ジアミド型ヒドロゲル化剤
【課題】新規な化学構造を有するヒドロゲル化剤、及び、ヒドロゲルを提供すること。
【解決手段】式（１）で示されるベンズアミド誘導体、式（１）で示されるベンズアミド誘導体を有効成分として含むヒドロゲル化剤、及び、式（１）で示されるベンズアミド誘導体と水とを含んでなるヒドロゲル。（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは１から１００までの整数を、ｎは１から６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素原子を介して結合した炭素数８から２２までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から２２までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から２２までの炭化水素鎖を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。）
【解決手段】式（１）で示されるベンズアミド誘導体、式（１）で示されるベンズアミド誘導体を有効成分として含むヒドロゲル化剤、及び、式（１）で示されるベンズアミド誘導体と水とを含んでなるヒドロゲル。（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは１から１００までの整数を、ｎは１から６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素原子を介して結合した炭素数８から２２までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から２２までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から２２までの炭化水素鎖を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学構造を有するヒドロゲル化剤、及び、ヒドロゲルに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
低分子ゲルは、低分子化合物が分子間力による自己組織化により３次元ネットワークを形成することによって、溶媒分子を捕捉したゲルである（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
低分子ゲルは、ゲルを形成する低分子化合物の分子設計が可能なことから、分離膜、センサー、触媒、電子材料、バイオ素材等、様々な分野への応用が期待されている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
我々も、新規な構造を有する３，４，５−長鎖アルキルオキシベンズアミド誘導体を合成し（特許文献１参照）、その一部の化合物が有機溶媒をゲル化することを見出し、さらに、アミド結合の数を増やすことでゲル化能が高まることを見出した（特許文献２参照）。
【０００５】
しかし、バイオ素材への応用を考えた場合、有機溶媒をゲル化したオルガノゲルよりも、水をゲル化したヒドロゲルが望ましいことは明らかであるが、低分子が形成するヒドロゲルの報告は少ない（例えば、非特許文献３参照）。また、得られたヒドロゲルをバイオ素材として利用する場合、ヒドロゲル自体が生体適合性を持つことが望ましいが、こうした観点からの報告はほとんど無かった。
【０００６】
我々は、これまでに、エチレングリコールのオリゴマー又はポリマー誘導体を結合した３，４，５−長鎖アルキルオキシベンズアミド誘導体を合成し、これらの化合物が医療用材料等に生体適合性を付与する目的で使用できること（特許文献３参照）、また、これらの化合物が有機溶媒をゲル化すること（特許文献４参照）を開示したばかりでなく、さらに、これらの化合物がヒドロゲルを形成することを見出した（特許文献５参照）。しかし、目的や用途に応じてヒドロゲルの物性や調製法等を最適化するために、さらに新規な分子構造を有するヒドロゲル化剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−１２２８８９号公報
【特許文献２】特開２００４−２６２８０９号公報
【特許文献３】特開２００５−２３２０６１号公報
【特許文献４】特開２００５−２３２２７８号公報
【特許文献５】特開２００７−２１７５５１号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、１９９７年、９７巻、ｐ．３１３３−３１５９
【非特許文献２】アンゲバンテ・ヘミー・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、２０００年、３９巻、ｐ．２２６３−２２６６
【非特許文献３】ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、２００４年、１０４巻、ｐ．１２０１−１２１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、新規な化学構造を有するヒドロゲル化剤、及び、ヒドロゲルを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題に関して鋭意検討した結果、本発明者らは、式（１）で示されるエチレングリコールのオリゴマー又はポリマー誘導体を、複数のアミド結合を介して結合する新規なベンズアミド誘導体が、対応するアミド結合が１つだけのベンズアミド誘導体に比べて、ヒドロゲルを形成する能力が高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【化１】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは１から、好ましくは７から、１００までの整数を、ｎは１から、好ましくは２から、６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素を介して結合した炭素数８から２２まで、好ましくは１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素を介して結合した炭素数１から２２まで、好ましくは１８までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素を介して結合した炭素数１から２２まで、好ましくは１８までの炭化水素基を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。また、好ましくは、Ｒ１及びＲ３は酸素原子を介して結合した炭素数１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を表す。）
すなわち、本発明は、式（１）で示されるベンズアミド誘導体、式（１）で示されるベンズアミド誘導体を有効成分として含むヒドロゲル化剤、及び、式（１）で示されるベンズアミド誘導体と水とを含んでなるヒドロゲルを提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、分子の自己組織化により、エチレングリコールのオリゴマー又はポリマーを部分構造とする化合物がヒドロゲル化する希な分子種に、新たな分子構造の多様性を加えるものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のベンズアミド誘導体は、式（１）で表される化合物である。
【化２】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは１から、好ましくは７から、１００までの整数を、ｎは１から、好ましくは２から、６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素を介して結合した炭素数８から２２まで、好ましくは１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素を介して結合した炭素数１から２２まで、好ましくは１８までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素を介して結合した炭素数１から２２まで、好ましくは１８までの炭化水素基を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。また、好ましくは、Ｒ１及びＲ３は酸素原子を介して結合した炭素数１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を表す。）
なお、室温付近でのヒドロゲル形成の観点からｍは７以上（より好ましくは２０以上８０以下）、Ｒ１の炭素数は１２から１８まで、Ｒ２とＲ３の炭素数は１８以下が好ましく、合成工程の観点からｎは２以上が好ましい。
式（１）で示されるベンズアミド誘導体は、例えば、酸素を介して炭化水素基と結合した安息香酸誘導体と末端に保護されたカルボキシ基又はアミノ基を持つアミン誘導体をアミド縮合し（特開２００４−２６２８０９１）、脱保護の後、エチレングリコールのオリゴマー又はポリマーのアミン誘導体又はカルボン酸誘導体をアミド縮合することによって得られる。また、末端のＸとエチレングリコールのオリゴマー又はポリマーの間のアルキル鎖長、及び、Ｚとエチレングリコールのオリゴマー又はポリマーの間のアルキル鎖長は、下に記載のエチレングリコールのオリゴマー又はポリマーのアミン誘導体又はカルボン酸誘導体の合成法に準じて調整が可能である。
【００１３】
エチレングリコールのオリゴマー又はポリマーのアミン誘導体は、例えば、市販のエチレングリコールのオリゴマー又はポリマーの一端、又は、両端を、順次、トシル化又はメシル化、トシル基又はメシル基のヨウ素化、ヨウ素基のフタルイミドへの変換、ヒドラジンによる脱保護によって得られる。また、市販で入手できない長さのオリゴマーについては、オリゴエチレングリコールの一端を保護し、他の一端をトシル化して、合計が必要な長さとなるオリゴエチレングリコールと縮合の後、脱保護して得られる化合物（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２００４年、６９巻、ｐ．６３９−６４７）の一端、又は、両端を、順次、トシル化又はメシル化、トシル基又はメシル基のヨウ素化、ヨウ素基のフタルイミドへの変換、ヒドラジンによる脱保護によって得られる（バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９８０年、１９巻、ｐ．４５９５−４６００）。あるいは、トシル化又はメシル化に続いて、トシル基又はメシル基のアジド化、それに引き続く還元によっても同様の化合物が得られる。
【００１４】
エチレングリコールのオリゴマー又はポリマーのカルボン鎖誘導体は、同様に、例えば、末端に保護されたカルボキシ基を持つアルコールとのエーテル形成によって得られる。
【００１５】
３、４、５位に酸素原子を介して同じ炭化水素基を結合した安息香酸誘導体は、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸エステルをエーテル化の後、エステルを加水分解することによって得られる。
【００１６】
５位が水素で、３位と４位に酸素原子を介して同じ炭化水素基を結合した安息香酸誘導体は、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エステルを原料に、３位と４位を同時にエーテル化した後、エステルを加水分解することによって得られる。また、３位と４位に酸素原子を介して異なる炭化水素基を結合した安息香酸誘導体は、例えば、３位と４位の反応性の違いを利用して、４位を選択的にエーテル化し、続いて、３位を４位とは異なる炭化水素基によってエーテル化した後、エステルを加水分解することによって得られる。
【００１７】
５位に酸素原子を介して３位と４位とは異なる炭化水素基を有する安息香酸誘導体は、例えば、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸エステルの３位と４位をボロン酸誘導体の選択的な架橋を用いて保護し、５位をエーテル化の後、該ボロン酸誘導体を脱保護し、上記と同様の方法で、３位と４位のエーテル化と、それに続くエステルの加水分解によって得られる。
４位が水素で、３位と５位に酸素原子を介して同じ炭化水素基を結合した安息香酸誘導体は、３，５−ジヒドロキシ安息香酸エステルを原料に、３位と５位を同時にエーテル化した後、エステルを加水分解することによって得られる。また、３位と５位に酸素原子を介して異なる炭化水素基を有する安息香酸誘導体は、例えば、エーテル化の際の炭化水素化剤の当量を抑えて、片側がエーテル化されたものを単離し、残りの水酸基を異なる炭化水素化剤でエーテル化した後、エステルを加水分解することによって得られる。
【００１８】
４位に酸素原子を介して３位と５位とは異なる炭化水素基を有する安息香酸誘導体は、例えば、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸エステルの４位の反応性の差を利用して、まず、４位をエーテル化の後、上記と同様の方法で、３位と５位のエーテル化と、それに続くエステルの加水分解によって得られる。
【００１９】
式（１）で示されるベンズアミド誘導体は、そのまま単独で、あるいは、そのヒドロゲル化を妨げない物質との混合物として、ヒドロゲル化剤として用いることができる。
【００２０】
ヒドロゲルは、式（１）で示されるベンズアミド誘導体を有効成分として含むヒドロゲル化剤を、適当量、水に懸濁させ、そのままヒドロゲルを用いる温度まで加熱するか、又は、一旦、ヒドロゲル化剤が溶解する温度まで加熱の後、室温まで冷却するか、該冷却後再度加熱するか、若しくは、該冷却後さらに低い温度まで冷却することによって製造する。
【００２１】
以下に、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の記述に限定されるものではない。なお、以下において、ＥＤＣ・ＨＣｌは水溶性カルボジイミド塩酸塩の、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の、ＰＥＧはポリエチレングリコールの略号である。
【実施例】
【００２２】
＜合成例１＞
（一端をアミノ基に変換した分子量１５４０のＰＥＧの合成）
分子量１５４０のＰＥＧ（３．０８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後クロロホルム（１００ｍｌ）を加え、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で中和し、溶液を４％ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌの順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、一端がトシル化された分子量１５４０のＰＥＧ（３．３４６ｇ，１．９５ｍｍｏｌ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２，６−Ｈ ｏｆ ＴｓＯ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３，５−Ｈ ｏｆ Ｔｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２ＯＴｓ），３．８３〜３．４５（１３８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×６９），２．４５（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ３ ｏｆ Ｔｓ）。
【００２３】
一端がトシル化された分子量１５４０のＰＥＧ（３．３４６ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．１９０４ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を加え、３２時間加熱還流した。反応終了後室温に戻し、水（２０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを加え有機相を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別し、溶媒を留去して、一端がアジド化された分子量１５４０のＰＥＧ（２．８８９ｇ，１．８２ｍｍｏｌ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８３〜３．４５（１３８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×６９），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ３）。
【００２４】
一端がアジド化された分子量１５４０のＰＥＧ（２．８８９ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、触媒量の二酸化白金を加えＨ２気流下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、二酸化白金をセライト用いて除去した。溶媒を留去し、一端をアミノ基に変換した分子量１５４０のＰＥＧ（２．３５１ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８３〜３．４５（１３８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×６９），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）。
【００２５】
＜合成例２＞
（一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧの合成）
分子量２０００のＰＥＧ（４．００ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後クロロホルム（１００ｍｌ）を加え、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で中和し、溶液を４％ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌの順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、一端がトシル化された分子量２０００のＰＥＧ（４．１４０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，９６％）を得た。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２，６−Ｈ ｏｆ ＴｓＯ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３，５−Ｈ ｏｆ Ｔｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ２ＯＴｓ），３．８３〜３．４５（１７８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×８９），２．４５（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ３ ｏｆ Ｔｓ）。
【００２７】
一端がトシル化された分子量２０００のＰＥＧ（４．１４０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．１９５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、３２時間加熱還流した。反応終了後室温に戻し、水（２０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを加え、有機相を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別し、溶媒を留去して、一端がアジド化された分子量２０００のＰＥＧ（３．２８０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，８４％）を得た。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８３〜３．４５（１７８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×８９），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ３）。
【００２９】
一端がアジド化された分子量２０００のＰＥＧ（１．５３７ｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．３９４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で、２時間撹拌した。反応終了後、２８ ％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ）を加え２時間静置した。溶媒を留去し、一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧを含んだ生成物を得た。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８３〜３．４５（１７８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×８９），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）。
【００３１】
＜実施例１＞
（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝２９〜３２、ｎ＝２、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３のベンズアミド誘導体の合成）
グリシン（０．３７５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃に溶液を冷却しながら塩化チオニル（１．０７ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後６０℃まで加熱し、一晩加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．３７０ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，５８％）を得た。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２）。
【００３３】
３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２００２年、１０巻、ｐ．４０１３−４０２２）（０．５７７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．１７０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２３０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．１５１ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、さらにトリエチルアミン（０．２２２ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた混合溶液を、反応溶液に加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、クロロホルムで希釈し、４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸メチル（０．４９９ｇ，０．７７０ｍｍｏｌ，７７％）を得た。
【００３４】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８７（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００３５】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸メチル（０．１００ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍｌ）と水（３ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（０．１ｇ）を加え、７８℃で一晩加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、２％ＨＣｌ（２０ｍｌ）、ジクロロメタン（１２ｍｌ）を加え、さらに５０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メタノールを加え、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸（０．９５５ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，９８％）を得た。
【００３６】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ２），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８７（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２５（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００３７】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸（０．０３１７ｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．００８５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０１１５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）に、一端をアミノ基に変換した分子量１５４０のＰＥＧ（過剰量の未精製物）を溶解し、滴下ロートを用いて反応溶液に滴下しながら、さらに２時間撹拌した。反応終了後、有機相を４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝２９〜３２、ｎ＝２、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３であるベンズアミド誘導体）（０．０２１５ｇ，０．０１０５ｍｍｏｌ，２１％）を得た。
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０８（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ２），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．８６−３．４９（１２８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２×３２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００３９】
＜実施例２＞
（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３のベンズアミド誘導体の合成）
実施例１の合成中間体であるＮ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸（０．０３１７ｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．００８５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０１１５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）に、一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧ（過剰量の未精製物）を溶解し、滴下ロートを用いて反応溶液に滴下しながら、さらに２時間撹拌した。反応終了後、溶液を４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３であるベンズアミド誘導体）（０．０８０９ｇ，０．０３１０ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０８（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ２），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．８６−３．４９（１８０Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２×４５），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００４１】
＜実施例３＞
（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝２、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３のベンズアミド誘導体の合成）
メタノール（５ｍｌ）を０℃に冷却しながら塩化チオニル（１．０７ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下後３０分間撹拌した。β−アラニン（０．４４５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．５４６ｇ，３．９１ｍｍｏｌ，７８％）を得た。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２）。
【００４３】
３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（０．２８９ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０８５ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１１５ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．１０５ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させ、試料が完全に溶解するまで、徐々にトリエチルアミンを加えた混合溶液を、先の反応溶液に加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶液をクロロホルムで希釈し、４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノプロピオン酸メチル（０．２３９ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
【００４４】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００４５】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノプロピオン酸メチル（０．２３９ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）と水（９ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（０．５ｇ）を加え、７８℃で一晩加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、２％ＨＣｌ（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えさらに５０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メタノールを加え、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノプロピオン酸（０．２１５ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
【００４６】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．９５（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．７２（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００４７】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノプロピオン酸（０．０６４８ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０１７０ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０２３０ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）に一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧ（過剰量の未精製物）を溶解し、滴下ロートを用いて反応溶液に滴下しながら、さらに２時間撹拌した。反応終了後、溶液を４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝２、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３であるベンズアミド誘導体）（０．１４９ｇ，０．０５６８ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
【００４８】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８５（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．８６−３．４４（１８０Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２×４５），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８１（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２５（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００４９】
＜実施例４＞
（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝３、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３のベンズアミド誘導体の合成）
メタノール（５ｍｌ）を０℃に冷却しながら塩化チオニル（１．０７ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下後３０分間撹拌した。４−アミノ酪酸（０．４４５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、４−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（０．５５０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣ２ＣＨ２），１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２）。
【００５１】
３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（０．２８９ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０８５ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１１５ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後、４−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（０．１１５ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させ、試料が完全に溶解するまで、徐々にトリエチルアミンを加えた混合溶液を、先の反応溶液に加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶液をクロロホルムで希釈し、４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酪酸メチル（０．２２０ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ，６５％）を得た。
【００５２】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．４９（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣ２ＣＨ２），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００５３】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酪酸（０．２２０ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）と水（７ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（０．５ｇ）を加え、７８℃で一晩加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、２％ＨＣｌ（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えさらに５０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メタノールを加え、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酪酸（０．２０３ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ，９５％）を得た。
【００５４】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．９７（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８９（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．５３（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣ２ＣＨ２），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００５５】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酪酸（０．０６６２ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０１７０ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０２３０ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）に一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧ（過剰量の未精製物）を溶解し、滴下ロートを用いて反応溶液に滴下しながら、さらに２時間撹拌した。反応終了後、溶液を４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝３、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３であるベンズアミド誘導体）（０．１４６ｇ，０．０５５２ｍｍｏｌ，５５％）を得た。
【００５６】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．９７（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８９（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．７６−３．４７（１８０Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２×４５），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣ２ＣＨ２），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００５７】
＜実施例５＞
（実施例１の化合物のヒドロゲル形成）
実施例１で合成したベンズアミド誘導体を、純水中に分散させ、一端、１００℃に加熱の後、室温に戻した状態で、ヒドロゲル形成を観察した。
【００５８】
その結果、濃度１２ｍＭでは粘性が高く流動性のあるヒドロゲルを、濃度１５ｍＭ以上で固体状のヒドロゲルを形成することが倒置法により示された。また、対応するモノアミド型のヒドロゲル化剤（上記式（１）で言えば、Ｚが無く、ｐ＝０であるベンズアミド誘導体）が、濃度３３ｍＭでは粘性が高く流動性のあるヒドロゲルを、濃度３６ｍＭ以上で固体状のヒドロゲルを形成することと比較して、より低濃度で固体状のヒドロゲルを与えた。
【００５９】
なお、倒置法とは、溶液がゲル状態になったことをサンプル容器を倒置することによって確認する方法である。
【００６０】
＜実施例６＞
（実施例２、３及び４の化合物のヒドロゲル形成）
実施例２、３及び４で合成した各ベンズアミド誘導体を、６０ｍＭの水溶液として調製し、昇温によるヒドロゲル形成を倒置法により観測した。１分間に１℃ずつ温度を上昇させて行くと、それぞれ、４７℃、４７℃、４６℃でヒドロゲルを形成した。このゲル転移温度は、対応するモノアミド型のヒドロゲル化剤（上記式（１）で言えば、Ｚが無く、ｐ＝０であるベンズアミド誘導体）と大きな差異は見出せなかった。しかし、いずれも、３７℃に静置することで１時間以内にヒドロゲルを形成することが、倒置法により確認された。対応するモノアミド型のヒドロゲル化剤では、このような変化は見られず、より低い温度で、徐々にヒドロゲルを形成することが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明が提供するヒドロゲルは、生体適合性が知られるエチレングリコールのオリゴマー又はポリマー構造を有し、３次元細胞培養、細胞や蛋白質の分離・精製、蛋白質医薬品の徐放等に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学構造を有するヒドロゲル化剤、及び、ヒドロゲルに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
低分子ゲルは、低分子化合物が分子間力による自己組織化により３次元ネットワークを形成することによって、溶媒分子を捕捉したゲルである（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
低分子ゲルは、ゲルを形成する低分子化合物の分子設計が可能なことから、分離膜、センサー、触媒、電子材料、バイオ素材等、様々な分野への応用が期待されている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
我々も、新規な構造を有する３，４，５−長鎖アルキルオキシベンズアミド誘導体を合成し（特許文献１参照）、その一部の化合物が有機溶媒をゲル化することを見出し、さらに、アミド結合の数を増やすことでゲル化能が高まることを見出した（特許文献２参照）。
【０００５】
しかし、バイオ素材への応用を考えた場合、有機溶媒をゲル化したオルガノゲルよりも、水をゲル化したヒドロゲルが望ましいことは明らかであるが、低分子が形成するヒドロゲルの報告は少ない（例えば、非特許文献３参照）。また、得られたヒドロゲルをバイオ素材として利用する場合、ヒドロゲル自体が生体適合性を持つことが望ましいが、こうした観点からの報告はほとんど無かった。
【０００６】
我々は、これまでに、エチレングリコールのオリゴマー又はポリマー誘導体を結合した３，４，５−長鎖アルキルオキシベンズアミド誘導体を合成し、これらの化合物が医療用材料等に生体適合性を付与する目的で使用できること（特許文献３参照）、また、これらの化合物が有機溶媒をゲル化すること（特許文献４参照）を開示したばかりでなく、さらに、これらの化合物がヒドロゲルを形成することを見出した（特許文献５参照）。しかし、目的や用途に応じてヒドロゲルの物性や調製法等を最適化するために、さらに新規な分子構造を有するヒドロゲル化剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−１２２８８９号公報
【特許文献２】特開２００４−２６２８０９号公報
【特許文献３】特開２００５−２３２０６１号公報
【特許文献４】特開２００５−２３２２７８号公報
【特許文献５】特開２００７−２１７５５１号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、１９９７年、９７巻、ｐ．３１３３−３１５９
【非特許文献２】アンゲバンテ・ヘミー・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、２０００年、３９巻、ｐ．２２６３−２２６６
【非特許文献３】ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、２００４年、１０４巻、ｐ．１２０１−１２１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、新規な化学構造を有するヒドロゲル化剤、及び、ヒドロゲルを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題に関して鋭意検討した結果、本発明者らは、式（１）で示されるエチレングリコールのオリゴマー又はポリマー誘導体を、複数のアミド結合を介して結合する新規なベンズアミド誘導体が、対応するアミド結合が１つだけのベンズアミド誘導体に比べて、ヒドロゲルを形成する能力が高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【化１】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは１から、好ましくは７から、１００までの整数を、ｎは１から、好ましくは２から、６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素を介して結合した炭素数８から２２まで、好ましくは１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素を介して結合した炭素数１から２２まで、好ましくは１８までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素を介して結合した炭素数１から２２まで、好ましくは１８までの炭化水素基を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。また、好ましくは、Ｒ１及びＲ３は酸素原子を介して結合した炭素数１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を表す。）
すなわち、本発明は、式（１）で示されるベンズアミド誘導体、式（１）で示されるベンズアミド誘導体を有効成分として含むヒドロゲル化剤、及び、式（１）で示されるベンズアミド誘導体と水とを含んでなるヒドロゲルを提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、分子の自己組織化により、エチレングリコールのオリゴマー又はポリマーを部分構造とする化合物がヒドロゲル化する希な分子種に、新たな分子構造の多様性を加えるものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のベンズアミド誘導体は、式（１）で表される化合物である。
【化２】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは１から、好ましくは７から、１００までの整数を、ｎは１から、好ましくは２から、６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素を介して結合した炭素数８から２２まで、好ましくは１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素を介して結合した炭素数１から２２まで、好ましくは１８までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素を介して結合した炭素数１から２２まで、好ましくは１８までの炭化水素基を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。また、好ましくは、Ｒ１及びＲ３は酸素原子を介して結合した炭素数１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を表す。）
なお、室温付近でのヒドロゲル形成の観点からｍは７以上（より好ましくは２０以上８０以下）、Ｒ１の炭素数は１２から１８まで、Ｒ２とＲ３の炭素数は１８以下が好ましく、合成工程の観点からｎは２以上が好ましい。
式（１）で示されるベンズアミド誘導体は、例えば、酸素を介して炭化水素基と結合した安息香酸誘導体と末端に保護されたカルボキシ基又はアミノ基を持つアミン誘導体をアミド縮合し（特開２００４−２６２８０９１）、脱保護の後、エチレングリコールのオリゴマー又はポリマーのアミン誘導体又はカルボン酸誘導体をアミド縮合することによって得られる。また、末端のＸとエチレングリコールのオリゴマー又はポリマーの間のアルキル鎖長、及び、Ｚとエチレングリコールのオリゴマー又はポリマーの間のアルキル鎖長は、下に記載のエチレングリコールのオリゴマー又はポリマーのアミン誘導体又はカルボン酸誘導体の合成法に準じて調整が可能である。
【００１３】
エチレングリコールのオリゴマー又はポリマーのアミン誘導体は、例えば、市販のエチレングリコールのオリゴマー又はポリマーの一端、又は、両端を、順次、トシル化又はメシル化、トシル基又はメシル基のヨウ素化、ヨウ素基のフタルイミドへの変換、ヒドラジンによる脱保護によって得られる。また、市販で入手できない長さのオリゴマーについては、オリゴエチレングリコールの一端を保護し、他の一端をトシル化して、合計が必要な長さとなるオリゴエチレングリコールと縮合の後、脱保護して得られる化合物（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２００４年、６９巻、ｐ．６３９−６４７）の一端、又は、両端を、順次、トシル化又はメシル化、トシル基又はメシル基のヨウ素化、ヨウ素基のフタルイミドへの変換、ヒドラジンによる脱保護によって得られる（バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９８０年、１９巻、ｐ．４５９５−４６００）。あるいは、トシル化又はメシル化に続いて、トシル基又はメシル基のアジド化、それに引き続く還元によっても同様の化合物が得られる。
【００１４】
エチレングリコールのオリゴマー又はポリマーのカルボン鎖誘導体は、同様に、例えば、末端に保護されたカルボキシ基を持つアルコールとのエーテル形成によって得られる。
【００１５】
３、４、５位に酸素原子を介して同じ炭化水素基を結合した安息香酸誘導体は、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸エステルをエーテル化の後、エステルを加水分解することによって得られる。
【００１６】
５位が水素で、３位と４位に酸素原子を介して同じ炭化水素基を結合した安息香酸誘導体は、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エステルを原料に、３位と４位を同時にエーテル化した後、エステルを加水分解することによって得られる。また、３位と４位に酸素原子を介して異なる炭化水素基を結合した安息香酸誘導体は、例えば、３位と４位の反応性の違いを利用して、４位を選択的にエーテル化し、続いて、３位を４位とは異なる炭化水素基によってエーテル化した後、エステルを加水分解することによって得られる。
【００１７】
５位に酸素原子を介して３位と４位とは異なる炭化水素基を有する安息香酸誘導体は、例えば、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸エステルの３位と４位をボロン酸誘導体の選択的な架橋を用いて保護し、５位をエーテル化の後、該ボロン酸誘導体を脱保護し、上記と同様の方法で、３位と４位のエーテル化と、それに続くエステルの加水分解によって得られる。
４位が水素で、３位と５位に酸素原子を介して同じ炭化水素基を結合した安息香酸誘導体は、３，５−ジヒドロキシ安息香酸エステルを原料に、３位と５位を同時にエーテル化した後、エステルを加水分解することによって得られる。また、３位と５位に酸素原子を介して異なる炭化水素基を有する安息香酸誘導体は、例えば、エーテル化の際の炭化水素化剤の当量を抑えて、片側がエーテル化されたものを単離し、残りの水酸基を異なる炭化水素化剤でエーテル化した後、エステルを加水分解することによって得られる。
【００１８】
４位に酸素原子を介して３位と５位とは異なる炭化水素基を有する安息香酸誘導体は、例えば、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸エステルの４位の反応性の差を利用して、まず、４位をエーテル化の後、上記と同様の方法で、３位と５位のエーテル化と、それに続くエステルの加水分解によって得られる。
【００１９】
式（１）で示されるベンズアミド誘導体は、そのまま単独で、あるいは、そのヒドロゲル化を妨げない物質との混合物として、ヒドロゲル化剤として用いることができる。
【００２０】
ヒドロゲルは、式（１）で示されるベンズアミド誘導体を有効成分として含むヒドロゲル化剤を、適当量、水に懸濁させ、そのままヒドロゲルを用いる温度まで加熱するか、又は、一旦、ヒドロゲル化剤が溶解する温度まで加熱の後、室温まで冷却するか、該冷却後再度加熱するか、若しくは、該冷却後さらに低い温度まで冷却することによって製造する。
【００２１】
以下に、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の記述に限定されるものではない。なお、以下において、ＥＤＣ・ＨＣｌは水溶性カルボジイミド塩酸塩の、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の、ＰＥＧはポリエチレングリコールの略号である。
【実施例】
【００２２】
＜合成例１＞
（一端をアミノ基に変換した分子量１５４０のＰＥＧの合成）
分子量１５４０のＰＥＧ（３．０８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後クロロホルム（１００ｍｌ）を加え、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で中和し、溶液を４％ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌの順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、一端がトシル化された分子量１５４０のＰＥＧ（３．３４６ｇ，１．９５ｍｍｏｌ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２，６−Ｈ ｏｆ ＴｓＯ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３，５−Ｈ ｏｆ Ｔｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２ＯＴｓ），３．８３〜３．４５（１３８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×６９），２．４５（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ３ ｏｆ Ｔｓ）。
【００２３】
一端がトシル化された分子量１５４０のＰＥＧ（３．３４６ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．１９０４ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を加え、３２時間加熱還流した。反応終了後室温に戻し、水（２０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを加え有機相を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別し、溶媒を留去して、一端がアジド化された分子量１５４０のＰＥＧ（２．８８９ｇ，１．８２ｍｍｏｌ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８３〜３．４５（１３８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×６９），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ３）。
【００２４】
一端がアジド化された分子量１５４０のＰＥＧ（２．８８９ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、触媒量の二酸化白金を加えＨ２気流下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、二酸化白金をセライト用いて除去した。溶媒を留去し、一端をアミノ基に変換した分子量１５４０のＰＥＧ（２．３５１ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８３〜３．４５（１３８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×６９），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）。
【００２５】
＜合成例２＞
（一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧの合成）
分子量２０００のＰＥＧ（４．００ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後クロロホルム（１００ｍｌ）を加え、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で中和し、溶液を４％ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌの順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、一端がトシル化された分子量２０００のＰＥＧ（４．１４０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，９６％）を得た。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２，６−Ｈ ｏｆ ＴｓＯ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３，５−Ｈ ｏｆ Ｔｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ２ＯＴｓ），３．８３〜３．４５（１７８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×８９），２．４５（３Ｈ，ｓ，４−ＣＨ３ ｏｆ Ｔｓ）。
【００２７】
一端がトシル化された分子量２０００のＰＥＧ（４．１４０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．１９５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、３２時間加熱還流した。反応終了後室温に戻し、水（２０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタンを加え、有機相を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別し、溶媒を留去して、一端がアジド化された分子量２０００のＰＥＧ（３．２８０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，８４％）を得た。
【００２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８３〜３．４５（１７８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×８９），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ３）。
【００２９】
一端がアジド化された分子量２０００のＰＥＧ（１．５３７ｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．３９４ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で、２時間撹拌した。反応終了後、２８ ％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ）を加え２時間静置した。溶媒を留去し、一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧを含んだ生成物を得た。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８３〜３．４５（１７８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２×８９），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）。
【００３１】
＜実施例１＞
（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝２９〜３２、ｎ＝２、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３のベンズアミド誘導体の合成）
グリシン（０．３７５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、０℃に溶液を冷却しながら塩化チオニル（１．０７ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後６０℃まで加熱し、一晩加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．３７０ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，５８％）を得た。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２）。
【００３３】
３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（バイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２００２年、１０巻、ｐ．４０１３−４０２２）（０．５７７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．１７０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２３０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．１５１ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、さらにトリエチルアミン（０．２２２ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた混合溶液を、反応溶液に加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、クロロホルムで希釈し、４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸メチル（０．４９９ｇ，０．７７０ｍｍｏｌ，７７％）を得た。
【００３４】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８７（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００３５】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸メチル（０．１００ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍｌ）と水（３ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（０．１ｇ）を加え、７８℃で一晩加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、２％ＨＣｌ（２０ｍｌ）、ジクロロメタン（１２ｍｌ）を加え、さらに５０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メタノールを加え、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸（０．９５５ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，９８％）を得た。
【００３６】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ２），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８７（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２５（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００３７】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸（０．０３１７ｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．００８５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０１１５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）に、一端をアミノ基に変換した分子量１５４０のＰＥＧ（過剰量の未精製物）を溶解し、滴下ロートを用いて反応溶液に滴下しながら、さらに２時間撹拌した。反応終了後、有機相を４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝２９〜３２、ｎ＝２、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３であるベンズアミド誘導体）（０．０２１５ｇ，０．０１０５ｍｍｏｌ，２１％）を得た。
【００３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０８（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ２），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．８６−３．４９（１２８Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２×３２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００３９】
＜実施例２＞
（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３のベンズアミド誘導体の合成）
実施例１の合成中間体であるＮ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酢酸（０．０３１７ｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．００８５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０１１５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）に、一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧ（過剰量の未精製物）を溶解し、滴下ロートを用いて反応溶液に滴下しながら、さらに２時間撹拌した。反応終了後、溶液を４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝１、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３であるベンズアミド誘導体）（０．０８０９ｇ，０．０３１０ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
【００４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０８（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ２），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．８６−３．４９（１８０Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２×４５），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００４１】
＜実施例３＞
（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝２、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３のベンズアミド誘導体の合成）
メタノール（５ｍｌ）を０℃に冷却しながら塩化チオニル（１．０７ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下後３０分間撹拌した。β−アラニン（０．４４５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．５４６ｇ，３．９１ｍｍｏｌ，７８％）を得た。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．８０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２）。
【００４３】
３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（０．２８９ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０８５ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１１５ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．１０５ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させ、試料が完全に溶解するまで、徐々にトリエチルアミンを加えた混合溶液を、先の反応溶液に加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶液をクロロホルムで希釈し、４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノプロピオン酸メチル（０．２３９ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
【００４４】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００４５】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノプロピオン酸メチル（０．２３９ｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）と水（９ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（０．５ｇ）を加え、７８℃で一晩加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、２％ＨＣｌ（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えさらに５０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メタノールを加え、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノプロピオン酸（０．２１５ｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
【００４６】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．９５（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．７２（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００４７】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノプロピオン酸（０．０６４８ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０１７０ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０２３０ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）に一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧ（過剰量の未精製物）を溶解し、滴下ロートを用いて反応溶液に滴下しながら、さらに２時間撹拌した。反応終了後、溶液を４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝２、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３であるベンズアミド誘導体）（０．１４９ｇ，０．０５６８ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
【００４８】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８５（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．８６−３．４４（１８０Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２×４５），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８１（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２５（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００４９】
＜実施例４＞
（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝３、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３のベンズアミド誘導体の合成）
メタノール（５ｍｌ）を０℃に冷却しながら塩化チオニル（１．０７ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）を滴下後３０分間撹拌した。４−アミノ酪酸（０．４４５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、４−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（０．５５０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣ２ＣＨ２），１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２）。
【００５１】
３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（０．２８９ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０８５ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１１５ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後、４−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（０．１１５ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させ、試料が完全に溶解するまで、徐々にトリエチルアミンを加えた混合溶液を、先の反応溶液に加えて室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶液をクロロホルムで希釈し、４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酪酸メチル（０．２２０ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ，６５％）を得た。
【００５２】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．００（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３），３．４９（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣ２ＣＨ２），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００５３】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酪酸（０．２２０ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）と水（７ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（０．５ｇ）を加え、７８℃で一晩加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、２％ＨＣｌ（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えさらに５０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、メタノールを加え、Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酪酸（０．２０３ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ，９５％）を得た。
【００５４】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．９７（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８９（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．５３（２Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ２），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣ２ＣＨ２），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００５５】
Ｎ−（３，５−ビス（テトラデシルオキシ）−４−メトキシ）ベンゾイル−２−アミノ酪酸（０．０６６２ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．０１７０ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０２３０ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍｌ）に一端をアミノ基に変換した分子量２０００のＰＥＧ（過剰量の未精製物）を溶解し、滴下ロートを用いて反応溶液に滴下しながら、さらに２時間撹拌した。反応終了後、溶液を４％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をろ別して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（式（１）で、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＮＨＣＯ、ｋ＝０、ｍ＝４２〜４５、ｎ＝２、ｐ＝３、Ｒ１＝Ｒ３＝ＯＣ１４Ｈ２９、Ｒ２＝ＯＣＨ３であるベンズアミド誘導体）（０．１４６ｇ，０．０５５２ｍｍｏｌ，５５％）を得た。
【００５６】
白色粉末； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．９７（２Ｈ，ｓ，２，６−Ｈ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，ＮＨ），４．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＨ２），３．８９（３Ｈ，ｓ，４−ＯＣＨ３），３．７６−３．４７（１８０Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２ＣＨ２×４５），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣ２ＣＨ２），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣＣＨ２），１．４６（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ２ＣＨ２），１．２６（４０Ｈ，ｍ，３，５−ＯＣ３Ｃ１０Ｈ２０），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３，５−ＯＣ１３ＣＨ３）。
【００５７】
＜実施例５＞
（実施例１の化合物のヒドロゲル形成）
実施例１で合成したベンズアミド誘導体を、純水中に分散させ、一端、１００℃に加熱の後、室温に戻した状態で、ヒドロゲル形成を観察した。
【００５８】
その結果、濃度１２ｍＭでは粘性が高く流動性のあるヒドロゲルを、濃度１５ｍＭ以上で固体状のヒドロゲルを形成することが倒置法により示された。また、対応するモノアミド型のヒドロゲル化剤（上記式（１）で言えば、Ｚが無く、ｐ＝０であるベンズアミド誘導体）が、濃度３３ｍＭでは粘性が高く流動性のあるヒドロゲルを、濃度３６ｍＭ以上で固体状のヒドロゲルを形成することと比較して、より低濃度で固体状のヒドロゲルを与えた。
【００５９】
なお、倒置法とは、溶液がゲル状態になったことをサンプル容器を倒置することによって確認する方法である。
【００６０】
＜実施例６＞
（実施例２、３及び４の化合物のヒドロゲル形成）
実施例２、３及び４で合成した各ベンズアミド誘導体を、６０ｍＭの水溶液として調製し、昇温によるヒドロゲル形成を倒置法により観測した。１分間に１℃ずつ温度を上昇させて行くと、それぞれ、４７℃、４７℃、４６℃でヒドロゲルを形成した。このゲル転移温度は、対応するモノアミド型のヒドロゲル化剤（上記式（１）で言えば、Ｚが無く、ｐ＝０であるベンズアミド誘導体）と大きな差異は見出せなかった。しかし、いずれも、３７℃に静置することで１時間以内にヒドロゲルを形成することが、倒置法により確認された。対応するモノアミド型のヒドロゲル化剤では、このような変化は見られず、より低い温度で、徐々にヒドロゲルを形成することが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明が提供するヒドロゲルは、生体適合性が知られるエチレングリコールのオリゴマー又はポリマー構造を有し、３次元細胞培養、細胞や蛋白質の分離・精製、蛋白質医薬品の徐放等に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示されるベンズアミド誘導体。
【化１】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは１から１００までの整数を、ｎは１から６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素原子を介して結合した炭素数８から２２までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から２２までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から２２までの炭化水素基を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。）
【請求項２】
式（２）で示されるベンズアミド誘導体。
【化２】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは７から１００までの整数を、ｎは２から６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素原子を介して結合した炭素数１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。）
【請求項３】
式（２）で示されるベンズアミド誘導体。
【化３】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは７から１００までの整数を、ｎは２から６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１及びＲ３は酸素原子を介して結合した炭素数１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を表す。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のベンズアミド誘導体を有効成分として含むヒドロゲル化剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のベンズアミド誘導体と水とを含んでなるヒドロゲル。
【請求項１】
式（１）で示されるベンズアミド誘導体。
【化１】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは１から１００までの整数を、ｎは１から６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素原子を介して結合した炭素数８から２２までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から２２までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から２２までの炭化水素基を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。）
【請求項２】
式（２）で示されるベンズアミド誘導体。
【化２】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは７から１００までの整数を、ｎは２から６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１は酸素原子を介して結合した炭素数１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を、Ｒ３はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を表し、Ｒ２とＲ３は同時にＨではない。）
【請求項３】
式（２）で示されるベンズアミド誘導体。
【化３】
（式中で、ＸはＯＨ又はＮＨ２を、ＺはＮＨＣＯ又はＣＯＮＨのアミド結合を、ｋは０から４までの整数を、ｍは７から１００までの整数を、ｎは２から６までの整数を、ｐは１から６までの整数を表す。また、Ｒ１及びＲ３は酸素原子を介して結合した炭素数１２から１８までの炭化水素基を、Ｒ２はＨ、又は、酸素原子を介して結合した炭素数１から１８までの炭化水素基を表す。）
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のベンズアミド誘導体を有効成分として含むヒドロゲル化剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のベンズアミド誘導体と水とを含んでなるヒドロゲル。
【公開番号】特開２０１０−８３８５９（Ｐ２０１０−８３８５９Ａ）
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−４０３７１（Ｐ２００９−４０３７１）
【出願日】平成２１年２月２４日（２００９．２．２４）
【出願人】（５９３００６６３０）学校法人立命館 (359)
【出願人】（０００００００３３）旭化成株式会社 (901)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月２４日（２００９．２．２４）
【出願人】（５９３００６６３０）学校法人立命館 (359)
【出願人】（０００００００３３）旭化成株式会社 (901)
【Ｆターム（参考）】
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