説明

ジヒドロイソキノリンからのヘキサヒドロイソキノリンの調製

【課題】モルフィナンを調製するために使用される中間体の合成方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、モルフィナンの合成方法を対象とする。特に、テトラヒドロイソキノリンを生成するための3,4−ジヒドロイソキノリン中のイミン部分の不斉還元、続いてヘキサヒドロイソキノリンを生成するためのバーチ還元の方法を対象とする。様々な実施形態では、3,4−ジヒドロイソキノリンは、不安定な保護基で保護されたフェノール部分を含有する。他の実施形態では、イミン還元反応混合物は、テトラフルオロホウ酸銀を含有する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は一般に、モルフィナンを調製するために使用される中間体の合成方法に関する。さらに具体的には、本発明は、ヘキサヒドロイソキノリンおよびジヒドロイソキノリンからのそれらの類似体の合成を対象とする。
【背景技術】
【0002】
ヘキサヒドロイソキノリンおよびその誘導体は、ブプレノルフィン、コデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルフォンを含めた多くのモルフィナン化合物にとって重要な合成中間体である。一般に、これらの化合物は、オピオイド受容体アゴニストとしてのそれらの作用によって医薬の分野において疼痛緩和のために広範囲に使用されている鎮痛剤である。しかし、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソンは、オピオイド受容体アンタゴニストであり、オピオイド受容体アゴニストに起因する麻薬性/呼吸抑制の回復のために使用される。
【0003】
Rice(特許文献1)は、ジヒドロイソキノリンをシアノホウ水素化ナトリウムまたは水酸化ホウ素ナトリウムと還流45%メタノール中で1.5時間接触させることによる、ジヒドロイソキノリンのテトラヒドロイソキノリンへの還元について開示している。Riceは、出発物質のテトラヒドロイソキノリンが薄層クロマトグラフィーによって残らないようになるまで、−55℃〜−65℃で4時間、次いで−75℃で、液体アンモニア中のリチウムまたはナトリウムによるテトラヒドロイソキノリンのヘキサヒドロイソキノリンへのバーチ還元についてさらに開示している。ジヒドロイソキノリンのホウ素化水素還元はアキラル環境中で起こるため、このように得られたテトラヒドロイソキノリンは、さらなる反応の前に分割しなくてはならない。この分割によって追加のステップが加わり、生成物の半分は望ましくない立体化学を有するため所望のエナンチオマーの収率を減少させる。
【0004】
Uematsuら(非特許文献1)およびMeuzelaarら(非特許文献2)は、様々な非プロトン性溶媒中で5:2のギ酸−トリエチルアミン共沸塩混合物の存在下での、キラルルテニウム触媒によるジヒドロイソキノリンの不斉還元について開示している。これらの変換は典型的には、約3時間の反応時間を有する。したがって、より高い収率および鏡像体過剰率を有するより効率的な方法が望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】米国特許第4,521,601号
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】J.Am.Chem.Soc.1996年、113号、4916〜4917頁
【非特許文献2】Eur.J.Org.Chem.1999年、2315〜2321頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の様々な態様の中で、テトラフルオロホウ酸銀および水素源の存在下で式600に相当する3,4−ジヒドロイソキノリンを不斉触媒で処理するステップを含む、式700に相当する1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの調製方法がある。式600および700に相当する化学構造は、
【0008】
【化1】

であり、式中、RおよびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR111であり、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR211であり、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR311であり、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR411であり、RおよびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR511であり、R12は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR121であり、R13は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR511であり、R17は、水素またはアシルであり、R111は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R211は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、R212、R213およびR214は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R311は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、R312、R313およびR314は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R411は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、R412、R413およびR414は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R511は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R121は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
【0009】
他の態様は、式601に相当する3,4−ジヒドロイソキノリンを水素源の存在下で不斉触媒によって処理するステップを含む、式701に相当するテトラヒドロイソキノリンの調製方法である。式601および701に相当する化学構造は、
【0010】
【化2】

であり、式中、R、R、R、R、R、R、R、R12、R13、R17、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511およびR121は、式600および700に関連して上記定義の通りであり、R412アルキルまたはアリールであり(ただし、R412は、メチル以外である)、R、RまたはRの少なくとも1つは、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414である。
【0011】
また他の態様は、式704に相当するテトラヒドロイソキノリンを還元するステップを含む、式800に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法であり、
【0012】
【化3】

式中、R、R、R、R、R、R、R、R12、R13、R17、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511およびR121は、式600および700に関連して上記定義の通りであり、R21は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR215であり、R31は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR315であり、R41は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR415であり、R215は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R315は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R412は、水素、アルキルまたはアリールであり(ただし、R412は、フェニル以外である)、R415は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、Rはヒドロキシルであり、および/あるいはR、RまたはRの少なくとも1つは、ヒドロキシル、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414である。
【0013】
本発明のさらなる態様は、式703
【0014】
【化4】

に相当する化合物であり、式中、R、R、R、R、R、R、R、R12、R13、R17、R111、R211、R213、R212、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511およびR121は、式600および700に関連して上記定義の通りであり、R412は、アルキルまたはアリールであり(ただし、R412は、メチルまたはフェニル以外である)、R、RまたはRの少なくとも1つは、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414である。
【0015】
他の目的および特徴は、部分的に明らかであろうし、部分的に以下で指摘する。
また本発明は以下を提供する。
(項目1)
テトラフルオロホウ酸銀および水素源の存在下で、式600に相当する3,4−ジヒドロイソキノリンを不斉触媒で処理するステップを含む、式700に相当する1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの調製方法
【化20】

[式中、
およびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR111であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR211であり、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR311であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR411であり、RおよびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR511であり、
12は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR121であり、
13は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR511であり、
17は、水素またはアシルであり、
111は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
211は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、
212、R213およびR214は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
311は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、
312、R313およびR314は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
411は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、
412、R413およびR414は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
511は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
121は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである]。
(項目2)
が、−OR211であり、
211が、水素、アルキル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、
212、R213およびR214が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目1に記載の方法。
(項目3)
が、−OR311であり、
311が、水素、アルキル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、
312、R313およびR314が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
が、−OR411であり、
411が、水素、アルキル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、
412、R413およびR414が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
12が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413およびR414が、メチルである、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
が、メトキシであり、Rが、ヒドロキシル、−OC(O)CH、−OC(O)Phまたは−OSOCHであり、Rが、メトキシであり、R、R、R、R、R12およびR13が、水素である、項目1に記載の方法。
(項目8)
3,4−ジヒドロイソキノリン1当量当たり約0.005g〜約0.015gのテトラフルオロホウ酸銀が使用される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
反応混合物の温度が約20℃〜約30℃である、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記不斉触媒が、金属または金属源とキラル配位子とを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記金属または金属源が、ルテニウム、ルテニウム錯体、オスミウム、オスミウム錯体、ロジウム、ロジウム錯体、イリジウム、イリジウム錯体およびこれらの組合せから選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記キラル配位子が、式670または680の構造を有する、項目10または11に記載の方法
【化21】

[式中、
671、R672およびR673は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
681は、アルキルまたはアリールである]。
(項目13)
前記キラル配位子が、(1S,2S)−(+)−N−4−トリルスルホニル−1,2−ジフェニルエチレン−1,2−ジアミンである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記水素源がギ酸−トリエチルアミン塩混合物である、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
ギ酸とトリエチルアミンの比が5対2である、項目14に記載の方法。
(項目16)
水素源の存在下で式601に相当する3,4−ジヒドロイソキノリンを不斉触媒で処理するステップを含む、式701に相当するテトラヒドロイソキノリンの調製方法
【化22】

[式中、
およびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR111であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR211であり、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR311であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR411であり、RおよびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR511であり、
12は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR121であり、
13は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR511であり、
17は、水素またはアシルであり、
111は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
211は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、
212、R213およびR214は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
311は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、
312、R313およびR314は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
411は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、
412は、アルキルまたはアリールであり(ただし、R412はメチル以外である)、R413およびR414は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
511は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
121は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
、RまたはRの少なくとも1つは、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414である]。
(項目17)
が、−OR211であり、
211が、水素、アルキル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、
212、R213およびR214が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目16に記載の方法。
(項目18)
が、−OR311であり、
311が、水素、アルキル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、
312、R313およびR314が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目16または17に記載の方法。
(項目19)
が、−OR411であり、
411が、水素、アルキル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、
413およびR414が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目16から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
12が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目16から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
213、R214、R312、R313、R314、R412、R413およびR414が、メチルである、項目16から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
が、メトキシであり、Rが、ヒドロキシル、−OC(O)Phまたは−OSOCHであり、Rが、メトキシであり、R、R、R、R、R12およびR13が、水素である、項目16に記載の方法。
(項目23)
反応混合物の温度が約20℃〜約30℃である、項目16から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記不斉触媒が、金属または金属源とキラル配位子とを含む、項目16から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記金属または金属源が、ルテニウム、ルテニウム錯体、オスミウム、オスミウム錯体、ロジウム、ロジウム錯体、イリジウム、イリジウム錯体およびこれらの組合せから選択される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記キラル配位子が、式670または680の構造を有する、項目24または25に記載の方法
【化23】

[式中、
671、R672およびR673は、独立に、アルキルまたはアリールであり、
681は、アルキルまたはアリールである]。
(項目27)
前記キラル配位子が、(1S,2S)−(+)−N−4−トリルスルホニル−1,2−ジフェニルエチレン−1,2−ジアミンである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記水素源がギ酸−トリエチルアミン塩混合物である、項目16から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
式704に相当するテトラヒドロイソキノリンを還元するステップを含む、式800に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法
【化24】

[式中、
およびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR111であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR211であり、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR311であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR411であり、RおよびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR511であり、
12は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR121であり、
13は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR511であり、
17は、水素またはアシルであり、
21は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR215であり、
31は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR315であり、
41は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR415であり、
111は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
211は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、
212、R213およびR214は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
215は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
311は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、
312、R313またはR314は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
315は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
411は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、
412は、水素、アルキルまたはアリールであり(ただし、R412はフェニル以外である)、
413およびR414は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R415は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
511は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
121は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
は、ヒドロキシルであり、および/あるいはR、RまたはRの少なくとも1つは、ヒドロキシル、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414である]。
(項目30)
が、−OR211であり、
211が、水素、アルキル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、
212、R213およびR214が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目29に記載の方法。
(項目31)
が、−OR311であり、
311が、水素、アルキル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、
312、R313およびR314が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目29または30に記載の方法。
(項目32)
が、−OR411であり、
411が、水素、アルキル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、
412が、アルキルまたはアリールであり(ただし、R412は、フェニル以外である)、
413およびR414が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目27から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
12が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目29から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413およびR414が、メチルである、項目29から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
が、メトキシであり、Rが、ヒドロキシル、−OC(O)CH、−OC(O)Phまたは−OSOCHであり、Rが、メトキシであり、R、R、R、R、R12およびR13が、水素である、項目29に記載の方法。
(項目36)
還元剤が、テトラヒドロイソキノリンをヘキサヒドロイソキノリンに還元し、前記還元剤が、アルカリ金属および/または電子源を含む、項目29から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記アルカリ金属が、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択され、前記電子源が、液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記還元剤が、リチウムおよび液体アンモニアを含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
式703に相当する化合物
【化25】

[式中、
およびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR111であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR211であり、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR311であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR411であり、RおよびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR511であり、
12は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR121であり、
13は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR511であり、
17は、水素またはアシルであり、
111は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
211は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、
212、R213およびR214は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
311は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、
312、R313およびR314は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
411は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、
412は、アルキルまたはアリールであり(ただし、R412は、メチルまたはフェニル以外である)、
413およびR414は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、R511は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
121は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
、RまたはRの少なくとも1つは、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414である]。
(項目40)
が、−OR211であり、
211が、水素、アルキル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、
212、R213およびR214が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
が、−OR311であり、
311が、水素、アルキル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、
312、R313およびR314が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目39または40に記載の化合物。
(項目42)
が、−OR411であり、
411が、水素、アルキル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、
413およびR414が、独立に、アルキルまたはアリールである、項目39から41のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
12が、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである、項目39から42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R413およびR414が、メチルである、項目39から43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
が、メトキシであり、Rが、ヒドロキシル、−OC(O)CHCHまたは−OSOCHであり、Rが、メトキシであり、R、R、R、R、R、R12、R13が、水素である、項目39に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本発明は、光学活性なヘキサヒドロイソキノリンを調製するための改善された合成法を対象とする。本発明の様々な態様の中で、特定のジヒドロイソキノリン(式600および601)の段階的還元からの様々なヘキサヒドロイソキノリン(式800)の調製がある。例えば、様々な実施形態のいくつかにおいて、ジヒドロイソキノリンは、水素源、不斉触媒および任意選択でテトラフルオロホウ酸銀の存在下で還元され、光学活性なテトラヒドロイソキノリン(式700、701および702)が生成される。光学活性なテトラヒドロイソキノリンは、還元剤と接触することによって引き続いてバーチ還元を受けて、光学活性を失わずにヘキサヒドロイソキノリン(式800)が形成され得る。本発明の様々なジヒドロイソキノリン(式601)およびテトラヒドロイソキノリン(式701および702)は、中間体の反応および単離を促進させるために、エステル、アミドまたはスルホン酸エステル保護基で置換されている。
【0017】
一般に、上記の本発明の合成変換のための方法を、下記の反応スキーム1に示す。
【0018】
【化5】

これらの化合物および合成ステップの各々を、下記により詳細に説明する。
【0019】
ヘキサヒドロイソキノリン
上記のように反応スキーム1について、本発明の一態様は、式800
【0020】
【化6】

に相当するヘキサヒドロイソキノリンの調製方法であり、
式中、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR111であり、
、R、RおよびR13は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR512であり、
12は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR121であり、
17は、水素またはアシルであり、
21は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR215であり、
31は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR315であり、
41は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR415であり、
111は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
121は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
215は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
315は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
415は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
512は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
、R21、R31またはR41の少なくとも1つは、ヒドロキシルである。
【0021】
21は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR215であるが、様々な実施形態のいくつかにおいて、R21は、水素または−OR215である。これらの実施形態のいくつかでは、R215は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、R215は、水素またはアルキルである。さらに好ましくは、R215は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。様々な実施形態のいくつかでは、R215は、水素、メチルまたはフェニルである。
【0022】
同様にR31は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR315であるが、いくつかの実施形態では、R31は、水素または−OR315である。これらの実施形態のいくつかでは、R315は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、R315は、水素またはアルキルである。さらに好ましくは、R315は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。様々な実施形態のいくつかでは、R315は、水素、メチルまたはフェニルである。
【0023】
上で述べたように、R41は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR415であり、いくつかの実施形態では、R41は、水素または−OR415である。これらの実施形態のいくつかでは、R415は、水素、アルキルまたはアリールである。さらに好ましくは、R415は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。様々な実施形態のいくつかでは、R415は、水素、メチルまたはフェニルである。
【0024】
さらに、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR511であり、いくつかの実施形態では、Rは、水素または−OR511である。これらの実施形態のいくつかでは、R511は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、R511は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、さらに好ましくは、メチルである。
【0025】
上で述べたように、R12は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR121であり、いくつかの実施形態では、R12は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはハロである。好ましくは、R12は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。
【0026】
様々な実施形態の多くでは、R、R、RおよびR13は、水素である。
【0027】
組み合わせて、好ましい実施形態の中で、式800に相当するヘキサヒドロイソキノリンがあり、式中、R21は、水素または−OR215(式中、R215は、水素、アルキルまたはアリールである)である。いくつかの実施形態では、R215は、水素またはメチルである。これらの実施形態において、R31は、水素または−OR315である。様々な好ましい実施形態では、R315は、水素、アルキルまたはアリールであり、好ましくは、R315は、水素またはアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、R315は、水素またはメチルである。さらに、R41は、水素または−OR415である。様々な実施形態では、R415は、水素、アルキルまたはアリールであり、好ましくは、R415は、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、R415は、水素またはメチルである。またさらに、Rは、水素または−OR511である。これらの実施形態のいくつかでは、R511は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、好ましくは、水素またはメチルである。さらに、R12は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。これらの実施形態の多くでは、R、R、RおよびR13は、水素である。
【0028】
テトラヒドロイソキノリン
反応スキーム1に記載するように、式700に相当するテトラヒドロイソキノリンは、構造
【0029】
【化7】

を有し、
式中、
およびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR111であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR211であり、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR311であり、
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR411であり、RおよびRは、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR511であり、
12は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR121であり、
13は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR511であり、
17は、水素またはアシルであり、
111は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
211は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214であり、
212、R213およびR214は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
311は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314であり、
312、R313およびR314は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
411は、水素、ヒドロカルビル、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414であり、
412、R413およびR414は、独立に、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
511は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
121は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
、R、RまたはRの少なくとも1つは、ヒドロキシルであり、あるいはR、RまたはRの少なくとも1つは、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213または−OSO214である。
【0030】
様々な実施形態では、テトラヒドロイソキノリン構造は、式701に相当し、式中、R、R、R、R、R、R、R、R12、R13、R111、R211、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R412、R413、R414、R511およびR121は、式700について上記のように定義され、R、RまたはRの少なくとも1つは、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414であり、R412は、アルキルまたはアリールである(ただし、R412はメチル以外である)。
【0031】
いくつかの実施形態では、テトラヒドロイソキノリン構造は、式702に相当し、式中、R、R、R、R、R、R、R、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511およびR121は、式700について上記のように定義され、R、RまたはRの少なくとも1つは、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414であり、R412は、アルキルまたはアリールである(ただし、R412はフェニル以外である)。
【0032】
他の実施形態では、テトラヒドロイソキノリン構造は、式703に相当し、式中、R、R、R、R、R、R、R、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511およびR121は、式700について上記のように定義され、R、RまたはRの少なくとも1つは、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414であり、R412は、アルキルまたはアリールである(ただし、R412は、メチルまたはフェニル以外である)。
【0033】
実施形態のいくつかでは、テトラヒドロイソキノリン構造は、式704に相当し、式中、R、R21、R31、R41、R、R、R、R12、R13、R111、R211、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R412、R413、R414、R512およびR121は、式800について上記のように定義され、R、R21、R31またはR41の少なくとも1つは、ヒドロキシルである。
【0034】
は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR211であるが、様々な実施形態のいくつかにおいて、Rは、水素または−OR211である。これらの実施形態のいくつかでは、R211は、水素、アルキル、アリール、−C(O)R212、−C(O)NHR213または−SO214である。好ましくは、R211は、水素、アルキルまたは−C(O)R212(式中、R212は、アルキルまたはアリールである)である。さらに好ましくは、R211は、−C(O)R212(式中、R212は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである)である。様々な実施形態のいくつかでは、R211は、−C(O)R212(式中、R212は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである)である。
【0035】
同様に、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR311であるが、いくつかの実施形態では、Rは、水素または−OR311である。これらの実施形態のいくつかでは、R311は、水素、アルキル、アリール、−C(O)R312、−C(O)NHR313または−SO314である。好ましくは、R311は、水素、アルキルまたは−C(O)R312(式中、R312は、アルキルまたはアリールである)である。さらに好ましくは、R311は、−C(O)R312(式中、R312は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである)である。様々な実施形態のいくつかでは、R311は、−C(O)R312(式中、R312は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである)である。
【0036】
上で述べたように、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR411であり、いくつかの実施形態では、Rは、水素または−OR411である。これらの実施形態のいくつかでは、R411は、水素、アルキル、アリール、−C(O)R412、−C(O)NHR413または−SO414である。好ましくは、R411は、水素、アルキルまたは−C(O)R412(式中、R412は、アルキルまたはアリールである)である。さらに好ましくは、R411は、−C(O)R412(式中、R412は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである)である。
【0037】
さらに、Rは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは−OR511であり、いくつかの実施形態では、Rは、水素または−OR511である。これらの実施形態のいくつかでは、R511は、水素、アルキルまたはアリールである。好ましくは、R511は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、さらに好ましくは、メチルである。
【0038】
上で述べたように、R12は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロまたは−OR121であり、いくつかの実施形態では、R12は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはハロである。好ましくは、R12は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。
【0039】
様々な実施形態の多くでは、R、R、RおよびR13は、水素である。
【0040】
組み合わせて、好ましい実施形態の中で、式700、701、702および703に相当するテトラヒドロイソキノリンがあり、式中、Rは、水素または−OR211(式中、R211は、水素、アルキルまたは−C(O)R212(式中、R212は、アルキルまたはアリールである)である)である。いくつかの実施形態では、R212は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。これらの実施形態において、Rは、水素または−OR311である。様々な好ましい実施形態では、R311は、水素、アルキル、アリールまたは−C(O)R312であり、好ましくは、R311は、水素、アルキルまたは−C(O)R312(式中、R312は、アルキルまたはアリールである)である。これらの実施形態のいくつかでは、R312は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらに、Rは、水素または−OR411である。様々な実施形態では、R411は、水素、アルキル、アリールまたは−C(O)R412であり、好ましくは、R411は、水素、アルキルまたは−C(O)R412(式中、R412は、アルキルまたはアリールである)である。いくつかの実施形態では、R412は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルである。あるいは、R412は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。またさらに、Rは、水素または−OR511である。これらの実施形態のいくつかでは、R511は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはフェニルであり、好ましくは、メチルである。さらに、R12は、水素、アルキル、アリル、ベンジルまたはハロである。これらの実施形態の多くでは、R、R、RおよびR13は、水素である。
【0041】
ジヒドロイソキノリン
上記のように反応スキーム1について、式600に相当する3,4−ジヒドロイソキノリンは、構造
【0042】
【化8】

を有し、式中、R、R、R、R、R、R、R、R12およびR13は、式700に関連して上記のように定義される。
【0043】
様々な実施形態では、ジヒドロイソキノリン構造は、式601に相当し、式中、R、R、R、R、R、R、R、R12、R13、R111、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、R411、R413、R414、R511およびR121は、式600について上記のように定義され、R、RまたはRの少なくとも1つは、−OC(O)R212、−OC(O)NHR213、−OSO214、−OC(O)R312、−OC(O)NHR313、−OSO314、−OC(O)R412、−OC(O)NHR413または−OSO414であり、R412は、アルキルまたはアリールである(ただし、R412はメチル以外である)。
【0044】
、R、R、R、R、R、R、R12およびR13について好ましい置換基および置換基の好ましい組合せを、式700に関連して上記で詳述する。
【0045】
一般に、式600および601の化合物は、参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第4,521,601号においてRiceによって記載された方法によって調製することができる。さらにこれらの化合物は、Kashdanら(J.Org.Chem.1982年、47号、2638〜2643頁)およびBeyermanら(J.Royal Netherlands Chem.Soc.1978年、97(5)号、127〜130頁)および同時係属の米国特許出願第60/874,131号(整理番号H−MP−00021)(参照により本明細書中に組み込まれている)に記載されている方法によって調製することができる。
【0046】
3,4−ジヒドロイソキノリンのテトラヒドロイソキノリンへの不斉還元
本発明の方法について、生成物(例えば、ヘキサヒドロイソキノリン)、反応物(例えば、3,4−ジヒドロイソキノリン)および中間体(例えば、テトラヒドロイソキノリン)の構造を、上記に記載する。この方法の最初のステップは、3,4−ジヒドロイソキノリン中のイミン部分を還元し、テトラヒドロイソキノリンを生成するステップを含む。このイミン還元反応混合物は、典型的には、3,4−ジヒドロイソキノリン、不斉触媒および水素源を含有する。イミン還元反応混合物は、テトラフルオロホウ酸銀を任意選択で含有する場合がある。
【0047】
このイミン還元反応は、テトラヒドロイソキノリン中に他のキラル中心を形成させ、したがって、この反応は不斉環境において起こることが好ましい。様々な実施形態では、本発明の方法は、不斉触媒を使用して、イミン部分の還元のための不斉環境を実現する。不斉触媒は、金属または金属源とキラル配位子とを含む。金属または金属源は、ルテニウム、ルテニウム錯体、オスミウム、オスミウム錯体、ロジウム、ロジウム錯体、イリジウム、イリジウム錯体およびこれらの組合せから選択される。キラル配位子は、式670または680
【0048】
【化9】

の構造を有することができ、式中、R671、R672およびR673は、独立に、アルキルまたはアリールあり、R681は、アルキルまたはアリールである。
【0049】
様々な好ましい実施形態では、キラル配位子は、670の構造を有する場合があり、式中、R672およびR673はフェニルであり、R671はアリールである。これらの実施形態のいくつかでは、R671は、トリル、メシチルまたはナフチルの場合がある。様々な好ましい実施形態では、キラル配位子は、どのエナンチオマーが所望の生成物であるかによって、(1S,2S)−(+)−N−4−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレン−1,2−ジアミンまたは(1R,2R)−(−)−N−4−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレン−1,2−ジアミンの場合がある。他の実施形態では、キラル配位子は、680の構造を有する場合があり、式中、R681は、トリル、メシチル、2,4,6−トリイソプロピルフェニルまたはナフチルである。特定の実施形態では、R681は、p−トリル、2,4,6−トリイソプロピルフェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチルの場合がある。
【0050】
様々な好ましい実施形態では、不斉触媒は、ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体を含むルテニウム源と、(1S,2S)−(+)−N−4−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレン−1,2−ジアミンを含むキラル配位子とを含む。典型的には、約0.005g〜約0.015gの不斉触媒(出発物質の3,4−ジヒドロイソキノリン1g当たり)が、イミン還元反応混合物中に存在する。
【0051】
イミン還元反応の速度は、使用する不斉触媒(例えば、金属または金属源およびキラル配位子)の濃度に直接比例する。例えば、より多い量の不斉触媒を含有するイミン還元反応混合物は、より少ない量の不斉触媒を含有する反応混合物よりも反応時間は短い。
【0052】
実施形態のいくつかでは、イミン還元のための水素源は、(アルコールおよびギ酸を含めた)プロトン性化合物を含む。好ましくは、水素源は、カルボン酸を含むプロトン性化合物である。特に、水素源は、ギ酸−トリエチルアミン共沸塩混合物を含み、好ましくはこの混合物は、約5:2のギ酸とトリエチルアミンとの比を有する。3,4−ジヒドロイソキノリンの1当量に対して、約3当量〜約3.5当量のトリエチルアミンおよび約7.5当量〜約8当量のギ酸を使用する。
【0053】
様々な好ましい実施形態では、反応混合物は、テトラフルオロホウ酸銀を含有することができる。典型的には、テトラフルオロホウ酸銀は、不斉触媒と同様の量で存在し、典型的には、イミン還元反応混合物中に存在する出発物質の3,4−ジヒドロイソキノリン1g当たり約0.005g〜約0.015gの範囲のテトラフルオロホウ酸銀である。テトラフルオロホウ酸銀の添加は、反応速度を増加させる。例えば、テトラフルオロホウ酸銀の存在下では、還元の反応時間は、テトラフルオロホウ酸銀の非存在下での還元の反応時間より約30%〜約50%短い。
【0054】
ギ酸およびトリエチルアミンを反応混合物に加えると、発熱が起こる。この発熱の後に、反応混合物を冷却し、3,4−ジヒドロイソキノリンおよび不斉触媒を加える。イミン還元は、約10℃〜約40℃、好ましくは、約20℃〜約30℃、さらに好ましくは、約24℃〜約26℃の温度で起こる。イミン還元反応混合物を、約4時間〜約24時間、好ましくは約18時間反応させる。
【0055】
イミン還元反応混合物は典型的には、非プロトン性極性溶媒を含む。この溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、ハロゲン化炭素(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N−メチルピロリジノン(NMP)およびこれらの組合せから選択することができる。好ましくは、溶媒は、アセトニトリルを含む。
【0056】
イミン還元が完了すると、生成物テトラヒドロイソキノリンが溶液から沈殿し、当技術分野において公知の方法によって単離することができる。例えば、生成物は、反応混合物を濾過し、引き続き固体生成物を溶媒で洗浄することによって回収することができる。
【0057】
テトラヒドロイソキノリンのヘキサヒドロイソキノリンへのバーチ還元
本発明の方法の第2のステップは、ヘキサヒドロイソキノリン(式800)を形成するテトラヒドロイソキノリン(式700、701、702および703)のバーチ還元である。バーチ還元は一般に、還元剤を使用してもたらされる。したがって、バーチ還元反応混合物は、テトラヒドロイソキノリンおよび還元剤を含む。例示的還元剤は、アルカリ金属と、液体アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミンおよびこれらの組合せの少なくとも1つとを含む。好ましくは、バーチ還元のための還元剤は、リチウム金属および液体アンモニアを含む。別の実施形態では、還元剤は、リチウム金属、ナトリウム金属、カリウム金属またはカルシウム金属と、メチルアミンまたはエチルアミンとを含む。
【0058】
バーチ還元反応混合物はまた典型的には、溶媒混合物を含む。この溶媒混合物は、イソプロピルアルコール(IPA)、t−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン(THF)、アンモニアおよびこれらの組合せを含む。好ましくは、溶媒は、IPA、THFおよびアンモニアを含み、いくつかの実施形態では、IPAとTHFと液体アンモニアとの比は、1対2対3である。使用する試薬によって、バーチ還元は、約−80℃〜約10℃の温度で起こる。液体アンモニアが試薬として使用される場合、還元は、約−80℃〜約−35℃で起こる。メチルアミンまたはエチルアミンが試薬として使用される場合、還元は、約−10℃〜約10℃の温度で起こる。バーチ還元反応混合物を、上記の温度で約10分〜約4時間維持する。
【0059】
典型的には、テトラヒドロイソキノリンを、テトラヒドロフランまたはt−ブチルアルコールなどの共溶媒中で懸濁させ、または溶解した。この混合物を−10℃に冷却し、メチルアミンを加え、温度を−10℃に維持した。リチウム金属を一部分ずつ充填し、十分なリチウム金属を充填した後、反応混合物を−10℃でさらに30分〜約2時間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、次いで水に加え、生成物ヘキサヒドロイソキノリンを沈殿物として生成させた。
【0060】
中間体の使用
上記の合成段階は、モルフィナンおよびその類似体の調製において重要である。モルフィナンの調製のための全体的な反応スキームは、その開示内容の全体が参照により組み込まれているRiceへの米国特許第4,368,326号において開示されている。本発明の実施において対象とするモルフィナンおよびその類似体(すなわち、モルフィナンは、N−(R17)またはN−(R17a17b)のX基を含有する)は、オピオイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり、一般に式(24)
【0061】
【化10】

に相当する化合物であり、式中、−A−A−A−A14−は、式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)または(Z)
【0062】
【化11】

に相当し、R11およびR22は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシまたはニトロであり、
14は、水素、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
17は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキレンシクロアルキル、アリル、アルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミドまたはベンジルであり、
17aおよびR17bは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはベンジルであり、
18およびR19は、独立に、水素、置換および非置換のアシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシまたはニトロであり、あるいはR18およびR19は、一緒になってケトを形成し、
33は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
61は、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり、
62およびR63は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシまたはアリールであり、一緒になってケトを形成し、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってケタール、ジチオケタールまたはモノケタールを形成し、
71およびR81は、独立に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはハロであり、
Xは、酸素、硫黄、−S(O)−、−S(O)−、−C(R18)(R19)−、−N(R17)−または−N(R17a17b)−である。
【0063】
特定の実施形態では、本発明によって生成した生成物および中間体は、式(24)に相当するモルフィナン化合物の調製において有用であり、式中、Xは、−N(R17)−であり、R17は、上記のように定義される。
【0064】
明確にするために、式(24)のA、A、AおよびA14に相当する式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)および(Z)の炭素原子を、(どの炭素原子が各々相当するかを矢印で示すことによって)各々同定した。さらに、式(24)の多環式環の結合点を示すために、くねった線を式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)および(Z)に含めた。
【0065】
種々の方法によって生成することのできる例示的モルフィナンには、例えば、ノルジヒドロコデイノン(すなわち、式(24)であって、式中、R11、R17およびR22は、水素であり、R33はメトキシであり、Xは−N(R17)−であり、−A−A−A−A14−は式(Y)(式中、R14は水素であり、R62およびR63は、一緒になってケトを形成し、R71およびR81は、水素である)に相当するもの)(下記の式(241)に相当する)、ジヒドロコデイノン(すなわち、式(24)であって、式中、R11およびR22は、水素であり、R17はメチルであり、R33はメトキシであり、Xは−N(R17)−であり、−A−A−A−A14−は式(Y)(式中、R14は水素であり、R62およびR63は、一緒になってケトを形成し、R71およびR81は、水素である)に相当するもの)(下記の式(242)に相当する)、ノルオキシモルホン(すなわち、式(24)であって、式中、R11、R17およびR22は、水素であり、R33はヒドロキシであり、Xは−N(R17)−であり、−A−A−A−A14−は式(Y)(式中、R14はヒドロキシであり、R62およびR63は、一緒になってケトを形成し、R71およびR81は、水素である)に相当するもの)(下記の式(243)に相当する)、ならびにその塩、中間体および類似体が挙げられる。
【0066】
【化12】


【0067】
定義
「アシル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、有機カルボン酸のCOOH基からヒドロキシル基を除くことによって形成される部分、例えば、RC(O)−(式中、Rは、R、RO−、RN−またはRS−であり、Rは、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Rは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである)を意味する。
【0068】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、酸素結合(O)を介して結合している上記のようなアシル基、例えば、RC(O)O−(式中、Rは、用語「アシル」に関連して定義した通りである)を意味する。
【0069】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に1〜8個の炭素原子と、20個までの炭素原子とを含有する低級アルキルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【0070】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に2〜8個の炭素原子と、20個までの炭素原子とを含有する低級アルケニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖または環式でよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【0071】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、好ましくは主鎖中に2〜8個の炭素原子と、20個までの炭素原子とを含有する低級アルキニルである基を説明する。それらは、直鎖または分岐鎖でよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【0072】
「芳香族」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、任意選択で置換された単環式または複素環式芳香族基を示す。これらの芳香族基は、好ましくは6〜14個の原子を環部分中に含有する単環式、二環式または三環式基である。「芳香族」という用語は、下記で定義される「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。
【0073】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどの、環部分中に6〜12個の炭素を含有する任意選択で置換された同素環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を示す。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【0074】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【0075】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味する。
【0076】
「ヘテロシクロ」または「複素環」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも1つの環中に少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは各環中に5個または6個の原子を有する、任意選択で置換された完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは1個または2個の酸素原子および/または1〜4個の窒素原子を環中に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロシクロ基には、下記で説明するような複素環式芳香族化合物が挙げられる。例示的置換基には、下記の基の1つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【0077】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは他の基の一部として、少なくとも1つの環中に少なくとも1個のヘテロ原子、各環中に好ましくは5個または6個の原子を有する任意選択で置換された芳香族基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは1個または2個の酸素原子および/または1〜4個の窒素原子を環中に有し、炭素を介して分子の残りに結合している。例示的ヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的置換基には、下記の基の1つまたは複数が挙げられる。ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【0078】
「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用する場合、もっぱら炭素および水素元素からなる有機化合物または基を説明する。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。これらの部分にはまた、アルカリル、アルケナリルおよびアルキナリルなどの他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。別段の指示がない限り、これらの部分は、好ましくは1〜20個の炭素原子を含む。
【0079】
本明細書に記載する「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含めた、炭素以外の少なくとも1個の原子で置換されているヒドロカルビル部分である。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。
【0080】
本発明を詳細に説明してきて、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲から逸脱することなく改変および変形が可能であることは明らかであろう。
【実施例】
【0081】
本発明をさらに例示するために、下記の非限定的実施例を提供する。
【0082】
(実施例1)
化合物611からの化合物711および化合物612からの化合物712の調製
【0083】
【化13】

不活性雰囲気下で5Lの乾燥した反応器に、アセトニトリル(1.4L、無水)を加えた。アセトニトリルに、トリエチルアミン(455.8g、4.5モル)を導入した。反応フラスコを5℃に冷却した。98%ギ酸(548.1、8.75モル)を、温度を30℃未満に維持しながら滴下で添加した。ギ酸を加えた後、形成された塩溶液を1時間脱気した。化合物610(434.5、1.36モル)を全て一度に加え、続いて3.0gのジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体および3.0gの(1S,2S)−(+)−N−4−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエチレン−1,2−ジアミンを加えた。化合物610を出発物質として使用する場合、さらなる1.0当量の98%ギ酸を加え、Na塩をフェノールにin situで変換した。反応物は当初緑色となり、次いでゆっくりと黄色に変わった。反応混合物を室温で16時間撹拌した。HPLCは、反応が完了したことを示した。固体を濾過し、アセトニトリル(500mL)で洗浄し、続いて一晩乾燥(40℃、30Hg)させることによって、生成物である化合物711(460g、97.9%収率、97.3%アッセイ(assay)、99%e.e.(R))を単離した。典型的には、この反応の収率は95%であり、鏡像体過剰率は95%Rであった。この方法において、(1R,2R)−(−)−N−4−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエチレン−1,2−ジアミンを(1S,2S)−(+)−N−4−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエチレン−1,2−ジアミンで置換した場合、化合物711のS−エナンチオマーが生成された。
【0084】
鏡像異性的に高純度な化合物711を生成するために、反応物の一般比を維持しなくてはならない。例えば、約2当量のトリエチルアミンと5当量のギ酸の比が望ましい。したがって、一般に、約3.2〜3.3当量のトリエチルアミンと7.8〜7.9当量の98%ギ酸の比を使用した。典型的には、約0.5重量%〜1.5重量%のRu触媒およびキラル配位子を使用した。反応時間は、触媒および配位子添加に直接依存し、例えば、より低い触媒および配位子添加は、より長い反応時間をもたらす。
【0085】
(実施例2)
化合物711からの化合物811の調製
【0086】
【化14】

5Lの乾燥した反応フラスコに、化合物711(392.5g、1.14モル)、イソプロピルアルコール(500mL、無水)およびテトラヒドロフラン(1.0L、無水、阻害剤を含有しない)を加えた。得られたスラリーを、−60℃に冷却した。無水アンモニア(約1.5L)をスラリーに凝縮した。温度を−60℃に維持しながら混合物を30分間撹拌した。次いで、リチウム金属(30.2g、4.35モル)を、1時間の期間に亘って5分割して反応混合物に加えた。最後の添加の後、反応の色は青であった。HPLC分析は、反応が完了したことを示した。次いで、無水メタノール(400mL)を滴下で添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温までゆっくりと温め(よく撹拌しながら約8時間)、過剰なアンモニアを蒸発させた。蒸留水(750mL)を混合物に加えた。30分間撹拌した後、9.5〜10のpHまで氷酢酸をゆっくりと加えた。1時間撹拌した後、生成物である化合物811(330.1g、96%収率、98.6%e.e.(R))を、固体を蒸留水(1.0L)で洗浄し、真空下で乾燥(30C、30Hg、48時間)させた後、濾過によって単離した。
【0087】
一般に、イソプロピルアルコール(IPA)とテトラヒドロフラン(THF−無水)と液体アンモニアとの溶媒比は、約1対2対3である。リチウム金属の活性によって、約1〜30当量が使用される。電子移動(青色)が観察されるまでリチウム金属を加えた。
【0088】
(実施例3)
化合物611からの化合物711の調製
【0089】
【化15】

トリエチルアミン(1グラムの化合物611当たり1.06g)およびアセトニトリル(1グラムの化合物611当たり6mL)を、機械式撹拌機を備えた反応器に加えた。ギ酸(1グラムの化合物611当たり1.2g)を、反応器に4分割して加え、発熱が起こった。添加の間、反応温度を80℃未満に制御した。室温に冷却した後に、5当量のギ酸に対する2当量のトリエチルアミンの、アセトニトリル溶液が形成された。化合物611を加え、懸濁液が形成された。それを窒素で15分間フラッシュし、下記のRu触媒111(1グラムの化合物611当たり0.01g)を加えた。懸濁液を窒素で再び15分間フラッシュし、室温で10時間撹拌した。反応の終点をHPLCによって決定した(化合物711:611は、>99:1であった)。混合物が溶解するまで水(1グラムの化合物611当たり9mL)で希釈した。溶液に28%水酸化アンモニウム(1グラムの化合物611当たり1.0mL)を加え、沈殿物を生じさせた。混合物のpHを、水酸化アンモニウム(28%)で約9.3〜9.7にさらに調節した。このように得られた懸濁液を濾過し、得られた固体を水(3×1グラムの化合物611当たり1.0mL)で洗浄し、真空(20インチ)および流動窒素下で60℃において20時間乾燥させ、生成物をオフホワイトの固体として得た。収率は、80%〜95%の範囲であり、R:S比は95:5(90%e.e.)であった。
【0090】
(実施例4)
化合物611からの化合物711の調製
表1は、化合物611の化合物711への触媒による不斉還元の結果を示す。反応は、0.5mol%〜2mol%の触媒添加を使用して、アセトニトリル(CHCN)または塩化メチレン(CHCl)中で室温において行った。過剰なギ酸−トリエチルアミン(5:2)を、還元試薬として使用した。同量の(1S,2S)−(+)−N−4−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエチレン−1,2−ジアミンと、ジクロロ(p−シメン)ルテニウム(II)二量体(触媒111)、ジクロロ(ベンゼン)ルテニウム(II)二量体(触媒112)またはジクロロ(メシチレン)ルテニウム(II)二量体(触媒114)のいずれかとを合わせることによって触媒を調製した。不斉還元によって生じる収率およびエナンチオ選択性を、表1に一覧表示する。
【0091】
【表1】


【0092】
(実施例5)
化合物613からの化合物711の調製
【0093】
【化16】

表2における結果は、化合物613(化合物611の塩)は、過剰な塩基を伴う表1の反応条件を使用して化合物711に直接還元できることを示す。表2の反応を、アセトニトリル中で化合物611(1.68mmol)、5:2のギ酸−トリエチルアミン(10.8mmol)および1mol%Ru触媒111と共に行った。
【0094】
【表2−1】

【0095】
【表2−2】


【0096】
(実施例6)
化合物611からの化合物713の調製
【0097】
【化17】

トリエチルアミン(1グラムの化合物611当たり1.06g)およびアセトニトリル(1グラムの化合物611当たり6mL)を、機械式撹拌機を備えた反応器に加えた。ギ酸(1グラムの化合物611当たり1.2g)を、反応器に4分割して加えた。ギ酸を加える間、発熱の反応温度を、80℃未満に制御した。反応混合物を室温に冷却し、ギ酸−トリエチルアミン(5:2)のアセトニトリル溶液が形成された。化合物611を溶液に加え、懸濁液が形成された。窒素で15分間フラッシュした後、Ru触媒111(1グラムの化合物611当たり0.01g)を加えた。懸濁液を再び窒素で15分間フラッシュし、室温で10時間撹拌した。反応混合物を100℃に2時間加熱し、化合物713が形成された。化合物713は、窒素に結合したホルミル基を有する。溶液を氷冷の水酸化アンモニウム溶液(1グラムの化合物611当たり20mL)中に注ぐことによって、化合物713を固体として単離した。
【0098】
(実施例7)
化合物711からの化合物811の調製
【0099】
【化18】

反応器に、イソプロピルアルコール(IPA)(1グラムの化合物711当たり2.0mL)、テトラヒドロフラン(THF)(1グラムの化合物711当たり4.0mL)および化合物711(検出限界(LOD)または<0.2%水まで予備乾燥)を加えた。懸濁液を、乾燥氷浴中で撹拌しながら−55℃に冷却した。液体アンモニア(1グラムの化合物711当たり10mL)を、反応器内で−55℃で濃縮した。反応混合物を−55℃で冷却し、窒素で15分間フラッシュした。ナトリウムt−ブトキシド(NaOt−Bu)(1グラムの化合物711当たり0.35g)を加え、さらに15分間撹拌した。リチウム(切断したもの、1グラムの化合物711当たり0.070g)を3分割して混合物(1/3×0.070g(各部分で1グラムの化合物711当たり))に加え、乾燥氷浴を使用することによって、および添加速度を制御することによって、反応混合物の温度を−45〜−55℃に維持した。全てのリチウムを加えるまで反応混合物を50分間撹拌した。反応混合物の青色が30分超続く場合は、反応は完了した。そうでない場合は、青色が30分間続くまでさらなるリチウムを加えた。反応完了が決定された後に、メタノール(1グラムの化合物711当たり1.0g)を加えた。反応混合物を−28℃から20℃に温め、アンモニアの大部分を除去し、次いで温度が20℃に到達した後さらに1時間撹拌した。窒素を20分間泡立てることによって水を脱気し、この脱気水(1グラムの化合物711当たり10mL)を、窒素下で上記の混合物に加えた。懸濁液を30分間撹拌し(pH=12.4)、溶液が形成された。酢酸水溶液(1グラムの化合物711当たり0.95mlの酢酸、および1グラムの化合物711当たり1.90mLのHO)を加え、懸濁液(pH=7.8)が形成された。懸濁液のpHを、28%水酸化アンモニウム(1グラムの化合物711当たり約0.25mL)で8.8〜9.2に調節した。懸濁液を1時間撹拌し、濾過した。反応器を水(1グラムの化合物711当たり3.0mL)で繰り返しすすぎ、次いで固体濾液を洗浄するためにこの水を使用した。固体を水(1グラムの化合物711当たり3.0mL)でさらに洗浄し、流動空気下で4時間乾燥させ、次いで真空下(20インチ)で60℃において20時間乾燥させ、生成物をオフホワイトの固体として約90%の収率で得た。
【0100】
(実施例8)
化合物711からの化合物811および815の調製
【0101】
【化19】

より高い温度でバーチ還元を行うために、低い沸点の試薬であるアンモニアを、より高い沸点の試薬、例えば、メチルアミン、エチルアミンまたはエチレンジアミンと交換した。メチルアミンおよびエチルアミンの両方は、電子移動試薬として所望の生成物を−10℃〜10℃で得ることができることが見出された。Li/NHMe/THF/t−BuOHが化合物711の還元のために使用される場合、80%収率の化合物811が固体として得られた。Li/NHEt/THF/t−BuOHが化合物711の還元のために使用される場合、化合物811は、50%〜70%の収率で形成された。還流させながらLi/NHCHCHNH/THF系中の化合物711の反応によって、望ましくない化合物815が形成された。
【0102】
本発明の要素またはその好ましい実施形態を紹介する場合、冠詞「a」、「an」、「the」および「前記」は、1つまたは複数の要素があることを意味すると意図される。「含む」、「含めた」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、記載された要素以外のさらなる要素がある場合があることを意味する。
【0103】
上記を考慮して、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有益な結果が得られることがわかるであろう。
【0104】
上記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができるため、上記の説明に含有されている全ての事柄は、例示的なものとして解釈され、限定的な意味としては解釈されないことを意図している。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書中に記載の発明。

【公開番号】特開2013−100367(P2013−100367A)
【公開日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2013−37044(P2013−37044)
【出願日】平成25年2月27日(2013.2.27)
【分割の表示】特願2009−541333(P2009−541333)の分割
【原出願日】平成19年12月10日(2007.12.10)
【出願人】(595181003)マリンクロッド エルエルシー (203)
【Fターム(参考)】