【発明の詳細な説明】
技術分野 本発明は、ジヒドロナフタレン誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は（１）一般式（Ｉ）
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩、（２）それらの製造方法、および（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術 最近、脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究において、核内受容体であるペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下、ＰＰＡＲと略記する）が注目されている。ＰＰＡＲは、さまざまな動物種からｃＤＮＡがクローニングされ、複数のアイソフォーム遺伝子が見い出され、哺乳 類ではα、δ、γの３種類が知られている（J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51,157(1994)；Gene Expression., 4, 281(1995)；Biochem Biophys. Res.Commun., 224, 431(1996)；Mol. Endocrinology., 6, 1634(1992) 参照）。さらに、γ型は主に脂肪組織、免疫細胞、副腎、脾臓、小腸で、α型は主に脂肪組織、肝臓、網膜で発現し、δ型は主に組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている（Endocrinology., 137, 354(1996) 参照）。
ところで、以下に示したチアゾリジン誘導体は、インスリン非依存型糖尿病（NIDDM）に対する治療薬として知られており、糖尿病患者の高血糖を是正するために用いられる血糖降下剤である。また、高インスリン血症の是正または改善、耐糖能の改善、また血清脂質の低下に効果を示し、インスリン低抗性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。
また、これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲγ受容体であり、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させることが判明している（Endocrinology., 137, 4189(1996)；Cell., 83, 803(1995)；Cell., 83,813(1995)；J. Biol. Chem., 270, 12953(1995) 参照）。従って、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させるＰＰＡＲγ活性化剤（アゴニスト）は、血糖降下剤および／または脂質低下剤として有望であると考えられる。また、ＰＰＡＲγアゴニストはＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を亢進することが知られている(Genes & Development., 10, 974(1996))ことから、ＰＰＡＲγを活性化するのみならずＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。
核内受容体ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に関わっており(J. Biol. Chem. 272,5637(1997) およびCell., 83, 803(1995)参照)、これを活性化できるチアゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。最近、ヒトにおいて、チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、体重増加、肥満を惹起するとの報告がなされた (Lancet., 349, 952(1997)参照)。従って、ＰＰＡＲγ活性を抑制する拮抗剤（アンタゴニスト）やＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を減少したりできる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。ところで、Science.,274, 2100(1996)には、ＰＰＡＲγをリン酸化することによってその活性を抑制できる化合物が紹介されており、そのことからＰＰＡＲγ蛋白には結合しないものの、その活性を抑制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。
これらのことからＰＰＡＲγ受容体の活性化剤（アゴニスト）、また蛋白自身の発現を増加できるＰＰＡＲγ蛋白発現制御剤は血糖降下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
一方、ＰＰＡＲγ受容体の転写活性を抑制するアンタゴニスト、あるいは蛋白自身の発現を抑制できるＰＰＡＲγ蛋白制御剤は、血糖降下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、過食症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
また、以下に示すフィブレート系化合物、例えば、クロフィブレートは脂質低下剤として知られているが、フィブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲα受容体であることも判明している（Nature., 347, 645(1990)；J. SteroidBiochem. Molec.Biol., 51, 157(1994)；Biochemistry., 32, 5598(1993)参照）。これらのことから、フィブレート系化合物が活性化しうるＰＰＡＲα受容体の制御剤は、脂質低下作用を有していると考えられ、高脂血症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
これ以外にも、ＰＰＡＲαが関与する生物活性として、最近、ＷＯ９７３６５７９号明細書に抗肥満作用を有していることが報告された。また、J.Lipid Res., 39, 17(1998)にはＰＰＡＲα受応対の活性化によって高密度リポ蛋白（HDL）コレステロール上昇作用、そして、低密度リポ蛋白（LDL）コレステロールや超低密度リポ蛋白（VLDL）コレステロール、さらにはトリグリセドの低下作用を有していることが報告されている。Diabetes., 46,348(1997)にはフィブレート系化合物の一つ、ベザフィブレートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。従ってＰＰＡＲα受容体を活性化するアゴニストやＰＰＡＲα蛋白自身の発現を亢進するＰＰＡＲα制御剤は脂質低下剤、高脂血症治療薬として有用であるばかりでなく、ＨＤＬコレステロール上昇作用、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少作用、そして動脈硬化進展抑制やその治療、また肥満抑制効果が期待され、血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、シンドロームＸのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有望であると考えられる。
一方、ＰＰＡＲδ受容体を有意に活性化したリガンドやＰＰＡＲδ受容体が関与する生物活性の報告は少ない。
ＰＰＡＲδは、ときにＰＰＡＲβ、あるいはヒトの場合にはＮＵＣ１とも称されている。これまでにＰＰＡＲδの生物活性として、ＷＯ９６０１４３０号明細書にはｈＮＵＣ１Ｂ（ヒトNUC1と１アミノ酸異なるＰＰＡＲサブタイプ）がヒトＰＰＡＲαや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制できることが示されている。また、最近、ＰＰＡＲδ蛋白質に高い親和性を有し、ＰＰＡＲδを有意に活性化する化合物（アゴニスト）が見出され（ＷＯ９７２８１４９号明細書）、さらにそれらの化合物がＨＤＬ（高密度リポ蛋白）コレステロール上昇作用を有していることが報告された。従って、ＰＰＡＲδを活性化できるアゴニストには、ＨＤＬコレステロール上昇作用、それによる動脈硬化進展抑制やその治療、脂質低下剤や血糖降下剤としての応用が期待され、さらには高脂血症の治療、血糖降下剤、糖尿病の治療やシンドロールＸのリスクファクターの軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると考えられる。
例えば、ＷＯ９８２８２５４号明細書には、一般式（Ａ）
（式中、Ａ^Aは置換基を有していてもよいアリール基または複素環基を表わし、Ｘ^1Aは結合手、酸素原子等を表わし、Ｙ^1Aは置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキレン鎖を表わし、Ｘ^2Aは結合手、酸素原子等を表わし、Ｗは置換基を有していてもよいナフタレン環等を表わし、Ｂ^Aはカルボキシル基等を表わし、Ｘ^3Aは酸素原子等を表わし、Ｒ^3Aは置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基等を表わし、ｎＡは１〜４の整数を表わす。）で示される化合物またはその塩が血糖降下作用および資質低下作用を有することが記載されている（式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。）。
ＷＯ９９１１２５５号明細書には、一般式（Ｂ）
（式中、Ｒ^1BはＣ１〜８アルキル基等を表わし、Ｒ^2Bは−ＣＯＯＲ^3B基（基中、Ｒ^3Bは水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、Ａ^BはＣ１〜８アルキレン基等を表わし、Ｇ^Bは炭素環基、またはヘテロ環基を表わし（前記炭素環基およびヘテロ環基はＣ１〜８アルキル基等で置換されてよい。）、Ｅ^1BはＣ１〜８アルキレン基等を表わし、Ｅ^2Bは−Ｏ−基等を表わし、Ｅ^3Bは単結合等を表わし、Ｃｙｃ^1Bは飽和、一部飽和または不飽和の炭素環等を表わす。）で示される化合物、またはそれらの塩がペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御作用を有することが記載されている（式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。）。
また、該明細書の実施例３（３５）には、式（B-1）で示される化合物が記載されている。
発明の開示 本発明者らは、ＰＰＡＲの制御作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が目的を達することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）
（式中、Ｘは(1)単結合、または(2)Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、Ｙは(1)−Ｏ−基、または(2)−Ｓ−基を表わし、ＺはＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ａは(1)−Ｏ−基、または(2)−Ｓ−基を表わし、Ｒ¹は(1)ＣＯＯＲ⁵、(2)ＣＯＮＨ₂基、(3)ＣＯＮＨＯＨ基、(4)ＣＨ₂ＯＨ基、(5)ＣＨＯ基、(6)１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または(7)３，５−ジオキソイソオキサゾリン−４−イル基を表わし、Ｒ⁵は(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)Ｃ１〜８アルコキシ基、または(4)フェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシ基を表わし、Ｒ⁴は(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜８アルキル基を表わし、ＤはＤ¹、Ｄ²、またはＤ³を表わし、Ｄ¹はを表わし、ｒｉｎｇ１は一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールを表わし、Ｄ²はを表わし、ｒｉｎｇ２は酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｄ³はＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ⁶は(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基、(3)ニトロ基、(4)ＮＲ⁷Ｒ⁸基、(5)ハロゲン原子、(6)Ｃ１〜８アルコキシ基、(7)Ｃ１〜８アルキルチオ基、(8)ＣＦ₃基、(9)ＣＦ₃Ｏ基、(10)一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または(11)酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールを表わし、Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ独立して(1)水素原子、または(2)Ｃ１〜アルキル基を表わし、ｍは１〜３を表わす。）
で示されるジヒドロナフタレン誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩、（２）それらの製造方法、および（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
発明の詳細な説明 本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびこれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜５アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜２アルキレン基とはメチレン、エチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜３アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜３アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基とは、を意味する。
本明細書中、３，５−ジオキソイソオキサゾリジン−４−イル基とは、を意味する。
本明細書中、ｒｉｎｇ１およびＲ⁶によって表される、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。
本明細書中、ｒｉｎｇ２およびＲ⁶によって表わされる、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チイン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール等が挙げられる。
また、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールとしては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
本発明において、ＰＰＡＲ制御剤とは、ＰＰＡＲα型、γ型、δ型、αおよびγ型、αおよびδ型、γおよびδ型、α、γおよびδ型制御剤のすべてを包含する。また、本発明の好ましい制御様式は、ＰＰＡＲα型制御剤、ＰＰＡＲγ型制御剤、ＰＰＡＲδ型制御剤、ＰＰＡＲαおよびγ型制御剤、ＰＰＡＲαおよびδ型制御剤であり、特に好ましくは、ＰＰＡＲαおよびγ型制御剤である。
また、本発明のＰＰＡＲ制御剤には、ＰＰＡＲアゴニストおよびＰＰＡＲアンタゴニストも含まれる。好ましくは、ＰＰＡＲアゴニストであり、より好ましくはＰＰＡＲα型アゴニスト、ＰＰＡＲγ型アゴニスト、ＰＰＡＲδ型アゴニスト、ＰＰＡＲαおよびγ型アゴニスト、ＰＰＡＲαおよびδ型アゴニストであり、特に好ましくは、ＰＰＡＲαおよびγ型アゴニストである。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表わす。
本発明化合物は、公知の方式で非毒性塩に変換される。
非毒性塩は薬学的に許容され、水溶性のものが好ましい。
本発明化合物の非毒性塩としては、例えば、アルカリ金類（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
本発明には一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の溶媒和物、および上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
本明細書中、Ｘとして好ましくは、単結合、またはＣ１〜４アルキレン基であり、特に好ましくはＣ１〜４アルキレン基である。Ｃ１〜４アルキレン基として好ましくは、メチレン（−ＣＨ₂−）、エチレン（−（ＣＨ₂）₂−）、またはトリメチレン（−（ＣＨ₂）₃−）であり、特に好ましくはメチレン（−ＣＨ₂−）である。
本明細書中、Ｙとして好ましくは、−Ｏ−基、または−Ｓ−基であり、特に好ましくは−Ｏ−基である。
本明細書中、Ｚとして好ましくは、メチレン（−ＣＨ₂−）、またはエチレン（−（ＣＨ₂）₂−）であり、特に好ましくはエチレン（−（ＣＨ₂）₂−）である。
本明細書中、Ｒ¹として好ましくは、ＣＯＯＲ⁵基、ＣＨ₂ＯＨ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、特に好ましくはＣＯＯＲ⁵基である。
本明細書中、Ｒ²およびＲ³として好ましくは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、またはＣ１〜８アルコキシであり、特に好ましくは水素原子である。
本明細書中、Ｒ⁴として好ましくは、Ｃ１〜８アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
本明細書中、Ｄとして好ましくはＤ¹またはＤ²であり、特に好ましくはＤ¹である。
本明細書中、Ａとして好ましくは−Ｏ−基、または−Ｓ−基であり、特に好ましくは−Ｏ−基である。
本明細書中、ｒｉｎｇ１として好ましくは、一部または全部飽和されていてもよいＣ３〜７単環式炭素環アリールであり、特に好ましくはＣ３〜７単環式炭素環アリールであり、さらに好ましくはベンゼン環である。
本明細書中、ｒｉｎｇ２として好ましくは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロ環アリールであり、特に好ましくは酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜７員の単環式ヘテロ環アリールであり、特に好ましくは、ピリジン環、テトラヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、チオモルホリン環、モルホリン環、ピラゾール環、ピラジン環、１，３−ジオキサインダン環である。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（I-A）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（I-B）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、および一般式（I-C）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、表１〜表１３で示される化合物、実施例の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。
各表中、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ｐｒはプロピル基を表わし、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を表わし、ｔ−Ｂｕはターシャリブチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
（１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ¹がＣＯＯＲ⁵を表わし、かつＲ⁵がＣ１〜８アルキル基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA）
（式中，Ｒ^5-1はＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（IA）で示される化合物は、一般式（II）
（式中、Ｒ⁹は脱離基（ハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等）を表わし、Ｄ⁴はＤと同じ意味を表わすが、Ｄ⁴によって表わされる基に含まれるアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（III）
（式中、Ｒ¹⁰はＯＨ基またはＳＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトロヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスファアミド（ＨＭＰＡ）等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウム等）の存在下、０〜８０℃で行なわれる。
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行なうことができる。
アミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、（１）酸性条件下における脱保護反応、（２）加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、（１）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）中または有機溶媒の非存在下またはその水溶液中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（２）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
また、一般式（IA）で示される化合物のうち、Ｙが−Ｏ−基を表わす化合物、すなわち、一般式（IA-1）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（IV）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（III-1）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することもできる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ¹がＣＯＯＨを表わす化合物、すなわち、一般式（IB）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（IB）で示される化合物は、前記一般式（IA）で示される化合物を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
前記の加水分解反応は公知であり、例えば、（１）水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール、メタノール等）またはそれらの混合溶媒中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いるか、（２）アルカノール（メタノール、エタノール等）中、上記のアルカリを用いて無水条件で行なわれる。これらの反応は通常、０〜１００℃の温度で行なわれる。
また、一般式（ＩＢ）で示される化合物のうち、Ｒ²が水素原子を表わし、かつＲ³がＣ１〜８アルコキシ基を表わす化合物、すなわち、一般式（IB-1）
（式中、Ｒ^3-1はＣ１〜８アルコキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を加水分解反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することもできる。
この加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（(含水)メタノール、（含水）エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）またはそれらの混合溶媒中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）の水溶液存在下、室温〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ¹がＣＨ₂ＯＨ基を表わす化合物、すなわち、一般式（IC）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（IC）で示される化合物は、一般式（VI）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン等）中、還元剤（水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等）を用いて−７８〜８０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
（４）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ¹がＣＨＯ基を表わす化合物、すなわち、一般式（ID）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ID）で示される化合物は、一般式（VII）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この酸化反応は公知であり、例えば（１）スワン酸化（Swern oxidation）を用いる方法、（２）デス−マーチン試薬（Dess-Martin Reagent）を用いる方法，（３）テンポ試薬（TEMPO oxidation）を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、（１）スワン酸化を用いる方法は、例えば、不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（トリエチルアミン等）と−７８〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、等）中、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）の存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）テンポ試薬を用いる方法は、例えば、不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン等）中、テンポ試薬（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）の存在下、２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
この酸化反応としては、上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコールをケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。例えば、ジョーンズ酸化、ＰＣＣによる酸化、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる酸化または「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,(1989) page 604-614）に記載されたものが用いられる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
（５）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ¹がＣＯＮＨＯＨ基を表わす化合物、すなわち、一般式（IE）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（IE）で示される化合物は、一般式（VIII）
（式中、Ｒ¹¹はフェニル基またはＣ１〜８アルコキシ基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、Ｒ¹¹基の脱保護反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
Ｒ¹¹基の脱保護反応（酸性条件下での脱保護反応または加水素分解による脱保護反応）は公知であり、例えば以下に示す方法によって行なうことができる。
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、例えば有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨウ化トリメチルシリル等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
加水素分解による脱保護反応は公知であり、例えば不活性溶媒［エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネーニッケル等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。酸を用いる場合には、その塩を用いてもよい。
Ｄ⁴基中の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
（６）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ¹が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表わす化合物、すなわち、一般式（IF）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（IF）で示される化合物は、一般式（IX）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、アジド試薬を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン等）中、アジド試薬（トリメチルチンアジド、トリメチルシリルアジド、ナトリウムアジド等）を５０℃〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
（７）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ¹が３，５−ジオキソイソオキサゾリン−４−イル基を表わす化合物、すなわち、一般式（IG）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（IG）で示される化合物は、一般式（Ｘ）
（式中、Ｒ¹²はＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、ヒドロキシルアミンを反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、塩基（ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等）存在下、０℃〜５０℃でヒドロキシルアミンを反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
（８）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ¹がＣＯＮＨ₂基を表わす化合物、すなわち、一般式（IH）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（IH）で示される化合物は、一般式（XI）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とアンモニアをアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、（１）酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中またはそれらの混合溶媒中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、メチル・３−メチル−２−フルオロピリジニウム・トシレート、メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式（II）および（IV）で示される化合物は、公知化合物であるか、または公知の方法、または実施例記載の方法に準じて製造することができる。
例えば、一般式（IV）で示される化合物のうち、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノールは、J. Med. Chem., 35, 1853-1864(1992)記載の方法に従って製造することができる。
例えば、一般式（IV）で示される化合物のうち、２−（５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）オキサゾール−４−イル）エタノールは、J. Med. Chem., 41, 5037-5054(1998)記載の方法に従って製造することができる。
一般式（II）、（III）、（III-1）、（IV）、（Ｖ）、（VIII）、（IX）および（Ｘ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または公知の方法、または実施例記載の方法に準じて製造することができる。
例えば、一般式（II）、（III）、（III-1）、（IV）、（Ｖ）、（VIII）、（IX）および（Ｘ）で示される化合物は反応工程式１〜１０で示される方法によって製造することができる。
反応工程中、Ｒ¹³は水酸基の保護基（メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、ピバロイル基等）を表わし、Ｒ¹⁴はハロゲン原子を表わし、Ｘ¹はＣ１〜５アルキレン基を表わし、Ｘ²はＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｍｅはメチル基を表わし、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を表わし、（ＣＨ₂Ｏ）_nはパラホルムアルデヒドを表わし、ｎ−ＢｕＬｉはノルマルブチルリチウムを表わし、Ｐｈはフェニル基を表わし、Ｒ^2-1はＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ^3-2はＣ１〜８アルキル基を表わし、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表わし、Ｒ^2-2はフェニル基で置換されたＣ１〜８アルコキシを表わし、ｐ−ＴｓＯＨはパラトシル酸を表わし、ＴＭＳＣＮはシアン化トリメチルシリルを表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ｚ¹は単結合、またはＣ１〜３アルキレン基を表わし、Ｚ²はＣ１〜２アルキレン基を表わし、Ｒ^4-1はＣ１〜８アルキレン基を表わし、Ｚ³はＣ２〜３アルキレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式中、出発原料として用いた一般式（XII）、（XIV）、（XVII）、（XIX）、（XX）、（XXVIII）、（XXXV）、（XXXVII）、（XXXVIII）、（XXXIX）、（XXXX）、（XXXXIII）、（XXXXIV）、（XXXXVI）、（XXXXVII）、（XXXXIX）、（XXXXX）、（XXXXXII）、（XXXXXIX）、（XXXXXXI）、（XXXXXXII）および（XXXXXXIV）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ＰＰＡＲ制御活性を有することは以下の実験で証明された。
ＰＰＡＲαアゴニスト活性およびＰＰＡＲγアゴニスト活性の測定（１）ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体を用いたルシフェラーゼアッセイの材料の調製 全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、また酵母ワン（Ｏｎｅ）−ハイブリッド、またはトゥー（Ｔｗｏ）−ハイブリッドシステムで常法となっている手法を活用した。
チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターとして、PicaGene Basic Vector 2（商品名、東洋インキ社、カタログNo. 309-04821）からルシフェラーゼ構造遺伝子を切り出し、ＴＫプロモーターをもつｐＴＫβ（クロンテック社、カタログNo. 6179-1）から、必要最小のプロモーター活性として、ＴＫプロモーター（−１０５／＋５１）支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターｐＴＫ−Ｌｕｃ．を作成した。ＴＫプロモーター上流に、酵母の基本転写因子であるＧａｌ４蛋白の応答配列、ＵＡＳを４回繰り返したエンハンサー配列を挿入し、４ｘＵＡＳ−ＴＫ−Ｌｕｃ．を構築し、レポーター遺伝子とした。以下に用いたエンハンサー配列（配列番号１）を示す。
配列番号１：Ｇａｌ４蛋白応答配列を繰り返したエンハンサー配列５’−Ｔ（ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧ）ｘ４ ＡＧＣＴ−３’ 酵母Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域のカルボキシル末端に、核内受容体ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域を融合させた、キメラ受容体蛋白を発現するベクターを以下のように作成した。すなわち、ピカジーン・ベーシック・ベクター２（PicaGene Basic Vector 2）（商品名、東洋インキ社、カタログNo. 309-04821）を基本発現ベクターといて、プロモーター・エンハンサー領域はそのままに、構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交換した。
Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列をコードするＤＮＡ下流に、ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域をコードするＤＮＡが、フレームが合うように融合して、PicaGene Basic Vector 2のプロモーター・エンハンサー領域下流に挿入した。この際、発現したキメラ蛋白が核内に局在すべく、ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域のアミノ末端には、ＳＶ４０ Ｔ−抗原（antigen）由来の核移行シグナル、ＡｌａＰｒｏＬｙｓＬｙｓＬｙｓＡｒｇＬｙｓＶａｌＧｌｙ（配列番号２）を配し、一方、カルボキシ末端には発現蛋白質の検出用にエピトープタグシークエンスとして、インフルエンザのヘマグルチニンエピトープ、ＴｙｒＰｒｏＴｙｒＡｓｐＶａｌＰｒｏＡｓｐＴｙｒＡｌａ（配列番号３）と翻訳停止コドンを順に配するようなＤＮＡ配列とした。
ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝子部分は、R. Mukherjeeら（J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157(1994)参照）、M. E. Green ら（Gene Expression., 4, 281(1995)参照）、A. Elbrechtら（Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431(1996)参照またはA. Schmidtら（Mol. Endocrinology., 6, 1634(1992)参照）に記載された、ヒトＰＰＡＲの構造比較から、ヒトＰＰＡＲαリガンド結合領域：Ｓｅｒ¹⁶⁷−Ｔｙｒ⁴⁶⁸ヒトＰＰＡＲγリガンド結合領域：Ｓｅｒ¹⁷⁶−Ｔｙｒ⁴⁷⁸（ヒトＰＰＡＲγ1受容体、ヒトＰＰＡＲγ2受容体ではSer²⁰⁴-Tyr⁵⁰⁶に相当し、全く同じ塩基配列である。）をコードするＤＮＡを使用した。また、基本転写に対する影響をモニターすべく、ＰＰＡＲリガンド結合領域を欠失したＧａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列のみをコードするＤＮＡを有する発現ベクターも併せて調整した。
（２）ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体を用いたルシフェラーゼアッセイ 宿主細胞として用いたＣＶ−１細胞は常法に従って培養した。すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に牛胎児血清（GIBCO BRL社、カタログNo. 26140-061）を終濃度１０％になるように添加し、さらに終濃度５０U/ｍｌのペニシリンＧと５０μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、５％炭酸ガス中、３７℃で培養した。
レポーター遺伝子、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクターの両ＤＮＡを、宿主細胞内へ導入するトランスフェクションに際し、細胞を予め１０ｃｍディシュ(dish)に２×１０⁶cells播種しておき、血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、同培地１０ｍｌを加えた。レポーター遺伝子１０μｇ、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクター0.5μｇとリポフェクトアミン（LipofectAMINE、商品名、GIBCO BRL 社、カタログNo. 18324-012）５０μｌをよく混和し、上記培養ディシュ(dish)に添加した。３７℃で培養を５〜６時間続け、１０ｍｌの透析牛胎児血清（GIBCO BRL 社、カタログNo. 26300-061）２０％を含む培地を加えた。３７℃で一晩培養した後、細胞をトリプシン処理によって分散させ、8000 cells/１００ｍｌ ＤＭＥＭ−１０％透析血清/wellの細胞密度で９６穴プレートに再播種し、数時間培養し細胞が付着したとき、検定濃度の２倍濃度を含む本発明化合物のＤＭＥＭ−１０％透析血清溶液１００μｌを添加した。３７℃で４２時間培養し、細胞を溶解させ、常法に従ってルシフェラーゼ活性を測定した。
なお、本実験で、ＰＰＡＲαに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる陽性対照化合物カルバサイクリン（Eur. J. Biochem., 233, 242(1996)；Genes & Development., 10, 974(1996)参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を 1.0 としたときの、本発明化合物１０μＭ添加時の相対活性を表１に示した。
また、ＰＰＡＲγに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる、すでに血糖降下剤として上市されている、陽性対照化合物トログリタゾン（Cell., 83, 863(1995)、Endocrinology., 137, 4189(1996)およびJ. Med. Chem., 39, 665(1996)参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を 1.0 としたときの、本発明化合物１０μＭ添加時の相対活性を表２に示した。
さらに、有望化合物に対しては、３回行なって再現性を検討し、また、用量依存性の有無を確認した。
また、比較化合物として、以下に示す WO9911255 号明細書、実施例３（３５）記載の化合物を使用した。
本発明化合物の血糖および血中脂質の低下作用は、例えば以下の方法によって測定することができる。
血糖および血中脂質の低下作用（１）： 雄性ＫＫＡｙ／Ｔａ Ｊｃｌマウス（１群５匹）を８週齢で入荷後、個別ケージにて約１週間の予備飼育を行なう。予備飼育期間中は、固形飼料及び上水道水を給水瓶から自由摂取させる。次に３日間、粉末飼料に切り替えて馴化飼育を行ない、実験を開始する。実験開始当日（０日）、体重を測定し、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。血糖値を指標に層別無作為化法による群分けを行ない、１群５匹を割り付ける。翌日、午前に体重を測定し、以降６日間、本発明化合物を 0.03％（w/w）或いは 0.01％（w/w）、0.003％（w/w）含む飼料、もしくは粉末飼料を与えて飼育する。投与開始４日目、及び７日目午前に体重と摂餌量を測定し、平均摂餌量から投与用量を換算する。投与開始後６日目に尾静脈採血を行ない、血糖値、血漿中トリグリセリド（ＴＧ）値を測定する（飽食時血糖、ＴＧ値）。投与開始７日目の体重測定後、エーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血中インスリン・遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、及びＧＯＴ、ＧＰＴを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。外側左葉の一部から総ＲＮＡを抽出し、ノーザンブロット（Northern Blot）法によって二頭酵素の遺伝子発現レベルを測定する。なお、摂餌量はコントロール群（粉末飼料のみ）、本発明化合物群（化合物を 0.03％或いは 0.01％、0.003％含む粉末飼料)両者で有意な違いは認めず、平均摂取量から換算した投与量は 0.03％含有飼料投与群で約４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなる。
ＫＫＡｙ／Ｔａマウスにおける飽食時の血糖、血中インスリン、ＮＥＦＡ値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病、高脂血症、動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、この作用はＰＰＡＲγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加や肝の二頭酵素の発現量の増大はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
血糖および血中脂質の低下作用（２）： 雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラット（系統名 Crj-[ZUC]-fa/fa）、及び正常対照動物リーン（lean）ラット（系統名 Crj-[ZUC]-lean）を８週齢で購入後、個別ケージにて約２週間の予備飼育を行なう。予備飼育期間中は、固形飼料及び上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。また、投与開始５日前より経口ゾンデを用いて擬似投与を行ない、実験を開始する。この間、一般状態観察を実施し、特に異常の認められなかった１０週齢の動物を試験に供する。実験開始日の午前中に体重測定を行ない、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖・遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）・ＴＧ、並びにＨｂＡ１ｃ濃度を測定する。この中でＨｂＡ１ｃ値及び体重を指標にして層別無作為化法により１群５匹を割り付ける。加えて、他のパラメーターの平均値に偏りが生じないように任意に入れ替える。群分け翌日以降、午前中に体重を測定した後、この体重基にいて本発明化合物を１３日間連続で経口ゾンデを用いて強制経口投与する。なお、対照群及び正常対照群（leanラット）については媒体である 0.5％ ＭＣを投与する。
投与開始１、４、７、１０及び１３日目の午前中に摂餌量を測定し、平均摂餌量を算出する。投与開始７日目に尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖・ＮＥＦＡ・ＴＧ、並びにＨｂＡ１ｃ濃度を測定する。また、投与開始１４日目に経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施し、耐糖能改善作用を評価する。ＯＧＴＴは、その前日（投与開始後１３日目）より絶食とし、翌日（投与開始後１４日目）より採血を実施した後、４０％グルコース液を２ｇ／５ｍｌ／ｋｇ用量で経口投与する。糖負荷後、６０分及び１２０分後に尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。
ＯＧＴＴ終了後、給餌を再開し、投与開始１５日目にも本発明化合物を投与する。投与開始１６日目の午前中に体重を測定し、ラットをエーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血糖・血中インスリン・ＮＥＦＡ・ＴＧ、及びＧＯＴ、ＧＰＴを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。
Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおける飽食時の血糖、血中インスリン、ＮＥＦＡ、ＨｂＡ１ｃ値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病や高脂血症や動脈硬化症糖の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、ＯＧＴＴにおける空腹時血糖値の低下や耐糖能改善作用は糖尿病の予防および／または治療剤としての可能性を示唆する。これらの作用はＰＰＡＲγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
血糖および血中脂質の低下作用（３）： 入荷時年齢３〜４歳、平均体重約３ｋｇの雄性カニクイザルを購入し、法定検疫を実施した全ての動物を試験実施施設にてさらに約１ヶ月異常の期間、施設検疫及び馴化する。動物は、サルケージに個別収容し、市販固形飼料約１００ｇを１日１回給餌する。馴化が進むと動物は毎日ほぼ１時間以内に飼料を食べ終わるようになる。また、上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。次に、１４日間の予備飼育を行ない、試験開始前２週、及び１週に体重測定を実施後、後肢伏在静脈から採血し、血液学的検査（赤血球数・ヘマトクリット・血色素量・血小板数・白血球数の測定）及び血液化学的検査（ＧＯＴ・ＧＰＴ・アルカリフォスファターゼ・総蛋白質・尿中窒素・クレアチニン・クレアチニンキナーゼ・総ビリルビン・血糖・総コレステロール・ＨＤＬ・ＬＤＬ・ＴＧの測定）を実施する。加えて、一般状態を観察し、馴化及び予備飼育期間中順調に発育した個体を選別して使用する。また、予備飼育期間を含めて全動物の摂時量を毎日測定する。
各動物を順化期間終了日の体重に基いて層別無作為化法による群分けを行ない、１群３頭を割り付ける。投与開始１、３、７、１０、１４日目午前に体重を測定し、最も新しい体重に基いて本発明化合物を投与する。希釈液或いは本発明化合物３〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを含む薬液を栄養カテーテル及び注射筒を用いて１日１回、１４日間反復経鼻胃内投与する。投与開始後、１、７、１４日目の本発明化合物投与前に採血し、上述の血液学的検査及び血液化学的検査を実施し、本発明化合物は随時血糖値には影響しないことを確かめる。また、投与開始前３週、及び投与後１４日目の投与後、１、２、４時間及び給餌（１時間の摂取時間）後１、２、３時間に後肢伏在静脈或いは前腕皮静脈から採血し、血糖・ＴＧ値を測定する。
正常カニクイザルにおける空腹時血漿ＴＧ値の低下作用は高脂血症や動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。この作用はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが想定される。同様に、食餌負荷後のＴＧ上昇を抑制する点においてもこれは確認される。加えて、他の血液生化学的なパラメーターから毒性変化の有無が併せて評価できる。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
産業上の利用可能性［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、およびそれらの非毒性塩は、ＰＰＡＲを制御する作用を有しており、血糖降下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少剤、糖尿病やシンドロームＸのリスクファクター軽減剤としての応用が期待される。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、およびそれらの非毒性塩は特にＰＰＡＲαアゴニスト作用および／またはＰＰＡＲγアゴニスト作用を有しているため、血糖降下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇作用、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少作用、そして動脈硬化進展抑制やその治療、または肥満抑制効果が期待され、血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、シンドロームＸのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防剤としての応用が期待される。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物、およびそれらの非毒性の塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する際には、経口投与のための個体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態 以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例１３−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸 ３−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸（25.1ｇ；公知化合物（J. Chem. Soc. Perkin Trans I., 1739-1742(1987))参照）を塩酸・ピリジン（２００ｇ）に加え、１８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を放冷後、水で希釈し、水層を濃塩酸で酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（11.8ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.42(クロロホルム：メタノール＝6：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 9.21(s, 1H), 6.98(dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H), 6.71(d, J=7.6Hz, 1H), 6.70(d, J=7.8Hz, 1H), 5.82(t, J=4.4Hz, 1H), 2.68-2.50(m, 4H), 2.36(m, 2H), 2.12(m, 2H)。
参考例２３−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステル 無水メタノール（４０ｍｌ）を−１０℃に冷却し、アルゴンガス気流下、塩化チオニル（5.92ｍｌ）をゆっくり滴下し、−１０℃で２０分間撹拌した。この溶液に参考例１で製造した化合物（11.8ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ベンゼンで２回共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（10.6ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.72(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.06(dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.70(d, J=7.8Hz, 1H), 5.88(t, J=4.4Hz, 1H), 4.93(s, 1H), 3.68(s, 3H), 2.82-2.62(m, 4H), 2.58-2.49(m, 2H), 2.26(m, 2H)。
参考例３５−ピバロイルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン ５−ヒドロキシ−１−テトラロン（30.0ｇ）のピリジン（１８０ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（1.13ｇ）を加えた後、氷冷下、塩化ピバロイル（25.0ｍｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（45.4ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.42(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.95(dd,J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 2.79(t, J=6.0Hz, 2H), 2.65(dd, J=7.6, 6.0Hz, 2H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.40(s, 9H)。
参考例４２−（１−ヒドロキシ−５−ピバロイルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステル 亜鉛（16.9ｇ）の無水ベンゼン（６０ｍｌ）懸濁液にヨウ素（触媒量）を加え、還流した後、参考例３で製造した化合物（45.4ｇ）およびブロモ酢酸・エチルエステル（25.0ｍｌ）の無水ベンゼン（１２０ｍｌ）溶液を滴下し、一晩還流した。室温まで放冷後、反応混合物を氷水に加え、濃塩酸を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（33.5ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.52(ヘキサン：酢酸エチル＝85：15)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.42(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.17(t, J=8.0Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 4.16(q, J=7.0Hz, 2H), 4.10-3.90(br, 1H), 2.80(d, J=14.0Hz, 1H), 2.76(d, J=14.0Hz, 1H), 2.68-2.40(m, 2H), 2.12-1.44(m, 4H), 1.35(s, 9H), 1.24(t, J=7.0Hz, 3H)。
参考例５２−（５−ピバロイルオキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステル 参考例４で製造した化合物（33.5ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・水和物（1.52ｇ）を加え、１時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（13.2ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.56(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.18(t, J=8.0Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.0,1.0Hz, 1H), 6.01(t, J=4.5Hz, 1H), 4.14(q, J=7.0Hz, 2H),3.44-3.40(m, 2H), 2.63(t, J=8.0Hz, 2H), 2.36-2.23(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.22(t, J=7.0Hz, 3H)。
参考例６２−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステル 氷冷下、参考例５で製造した化合物（13.2ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液にナトリウムエチラートのエタノール溶液（２０ｍｌ、2.6Ｍ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸および氷の混合物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製した。得られたオイルをヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で結晶化した。さらに、得られた結晶をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（7.73ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.00(t, J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 6.63(dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 5.98(t, J=4.5Hz, 1H), 5.25(brs, 1H), 4.15(q, J=7.0Hz, 2H), 3.44-3.41(m, 2H), 2.74(t, J=8.0Hz, 2H), 2.36-2.23(m, 2H), 1.23(t, J=7.0Hz, 3H)。
参考例７５−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）ペンタン酸 （４−カルボキシブチル）トリフェニルホスフィニウムブロマイド（25.0ｇ）の無水テトラヒドロフラン（200ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（12.7ｇ）を加え、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物に５−メトキシ−１−テトラロン（5.0ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および氷の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)。
参考例８５−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）ペンタン酸・メチルエステル 参考例７で製造した化合物の無水ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（5.3ｍｌ）および炭酸カリウム（17.6ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.80ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.72(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.18(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.10(t, J=7.6Hz, 1H), 6.70(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 5.96(brt, J=7.2Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.71(t, J=6.4Hz, 2H), 2.48-2.18(m, 6H), 1.89-1.71(m, 4H)。
参考例９５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸 参考例８で製造した化合物（6.83ｇ）およびピリジン・塩酸塩（３９ｇ）の混合物を１８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.12(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)。
参考例１０５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸・メチルエステル −３０℃で、メタノール（２５ｍｌ）に塩化チオニル（1.9ｍｌ）を加え、−２０℃で１５分間撹拌した。反応溶液に参考例９で製造した化合物のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（4.91ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.48(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.08(t, J=7.8Hz, 1H), 6.86(brd, J=7.8Hz, 1H), 6.68(dd, J=7.8, 1.0Hz, 1H), 5.85(t, J=4.4Hz, 1H), 4.96(brs, 1H), 3.66(s, 3H), 2.70(t, J=8.0Hz, 2H), 2.49-2.17(m, 6H), 1.89-1.45(m, 4H)。
参考例１１Ｎ’−（（１Ｅ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）−２，４，６−トリイソプルベンゼンスルホノヒドラジド ２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（36.8ｇ）および５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（20.0ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に濃塩酸（4.3ｍｌ）を室温で加え、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、１時間撹拌した。析出した結晶をろ取した。ろ取物を冷メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（49.2ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.28(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.57(br, 1H), 7.56(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16(s, 2H), 6.99(t, J=8.1Hz, 1H), 6.71(d, J=8.1Hz, 1H), 4.37 - 4.24(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.69(t, J=6.0Hz, 2H), 2.43(t, J=6.6Hz, 2H), 1.96 - 1.85(m, 2H), 1.30(d, J=6.9Hz, 12H), 1.23(d, J=6.9Hz, 6H)。
参考例１２５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドナフタレン−１−イルメタノール 参考例１１で製造した化合物（49.2ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５１０ ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２２１ｍｌ、1.56Ｍ in hexane）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで昇温した後、０℃で３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物にパラホルムアルデヒド（11.7ｇ）を加え、室温まで昇温した後、１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（15.7ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.28(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 9.17(brs, 1H), 6.94(t, J=8.1Hz, 1H), 6.74(d, J=8.1Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.1, 1.2Hz, 1H), 6.01(t, J=4.8Hz, 1H), 4.50(brs, 1H), 4.25(d, J=1.2Hz, 2H), 2.60(t, J=7.8Hz, 2H), 2.22 - 2.09(m, 2H)。
参考例１３５−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルメタノール 参考例１２で製造した化合物（15.7ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（3.75ｇ、63.1％）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（7.41ｍｌ）を氷冷下、滴下し、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に氷水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（15.1ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.16(t, J=7.8Hz, 1H), 7.05(d, J=7.8Hz, 1H), 7.00(d, J=7.8Hz, 1H), 6.14(t, J=4.5Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.51(brs, 2H), 3.49(s, 3H), 2.82(t, j=8.1Hz, 2H), 2.30(td, j=8.1, 4.5Hz, 2H), 1.46(brs, 1H)。
参考例１４１−ブロモメチル−５−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン 参考例１３で製造した化合物（7.53ｇ）およびトリフェニルホスフィン（9.59ｇ）の塩化メチレン（１１０ｍｌ）溶液に氷冷下、四臭化炭素（12.1ｇ）を加え、氷冷下、４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒（５：１）を加えてトリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.32）ｇを得た。
TLC：Rf 0.76(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.20(t, J=8.1Hz, 1H), 7.12(d, J=8.1Hz, 1H), 7.03(d, J=8.1Hz, 1H), 6.30(t, J=4.8Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.36(s, 2H), 3.49(s, 3H), 2.83(t, J=8.7Hz, 2H), 2.31(td, J=8.7, 4.8Hz, 2H)。
参考例１５２，２−ジメチル−３−（５−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステル ２−メチルプロパン酸・メチルエステル（5.11ｍｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に氷冷下、リチウムジイソプロピルアミド（22.3ｍｌ）を滴下し、３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、参考例１４で製造した化合物（6.32ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（7.02ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.55(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.10(t, J=8.1Hz, 1H), 6.97(d, J=8.1Hz, 1H), 6.94(d, J=8.1Hz, 1H), 5.85(t, J=4.5Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.74(t, J=7.8Hz, 2H), 2.72(s, 2H), 2.17(td, J=7.8, 4.5Hz, 2H), 1.15(s, 6H)。
参考例１６２，２−ジメチル−３−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステル 参考例１５で製造した化合物（6.78ｇ）のメタノール（１１０ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（8.4ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（5.78ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.03(t, J=8.1Hz, 1H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 6.65(dd, J=1.2, 8.1Hz, 1H), 5.85(t, J=4.5Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 3.46(s, 3H), 2.71(d, J=1.2Hz, 2H), 2.67(t, J=8.1Hz, 2H), 2.20(td, J=8.1, 4.5Hz, 2H), 1.56(s, 6H)。
参考例１７１−シクロプロピリデン−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 氷冷下、（３−ブロモプロピル）トリフェニルホスフィニウムブロマイド（19.8ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（9.58ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に５−メトキシ−１−テトラロン（5.0ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.66ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.86(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.56(d, J=7.8Hz, 1H), 7.13(t, J=7.8Hz, 1H), 6.70(d, J=7.8Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.76(t, J=6.4Hz, 2H), 2.66-2.56(m, 2H), 1.94-1.80(m, 2H), 1.51-1.40(m, 2H), 1.12-1.02(m, 2H)。
参考例１８１−（３−ブロモプロピル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン 参考例１７で製造した化合物（5.00ｇ）の酢酸（６０ｍｌ）溶液に４７％臭化水素水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（7.05ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.69(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.16(t, J=7.8Hz, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 5.92(t, J=4.6Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.44(t, J=6.6Hz, 2H), 2.74(t, J=7.6Hz, 2H), 2.65-2.55(m, 2H), 2.28-2.15(m, 2H), 2.13-1.98(m, 2H)。
参考例１９２，２−ジメチル−５−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸・メチルエステル 氷冷下、２−メチルプロパン酸・エチルエステル（3.30ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（16.5ＭＬ、2.0M）を加え、３０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に参考例１８で製造した化合物（3.00ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→２０：１）で精製し、下記物性値を有する粗製の標題化合物（3.68ｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.84(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)。
参考例２０２，２−ジメチル−５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸 参考例１９で製造した化合物（3.68ｇ）およびピリジン・塩酸塩（１７ｇ）の混合物を１８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)。
参考例２１２，２−ジメチル−５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸・メチルエステル 冷メタノール（１１ｍｌ）に塩化チオニル（0.86ｍｌ）を加え、−２０℃で１５分間撹拌した。反応溶液に参考例２０で製造した化合物のメタノール（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.02ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.66(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.05(t, J=8.0Hz, 1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H), 5.84(t, J=4.8Hz, 1H), 5.01(brs, 1H), 3.60(s, 3H), 2.70(t, J=8.0Hz, 2H), 2.44-2.32(m, 2H), 2.30-2.17(m, 2H), 1.75-1.34(m, 4H), 1.15(s, 6H)。
参考例２２２−ベンジルオキシ−３−（５−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸 アルゴンガス雰囲気下、２−ベンジルオキシ酢酸（0.30ｍｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（2.4ｍｌ）を−７８℃で滴下し、０℃で１０分間撹拌した。上記で得られた溶液を参考例１４で製造した化合物（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、−７８℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.33(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)。
参考例２３２−ベンジルオキシ−３−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステル 参考例２２で製造した化合物（９９ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（0.1ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.48(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)。
参考例２４３−メトキシカルボニル−２−（４−メチルベンゾイルアミノ）プロパン酸 Ｌ−アスパラギン酸・β−メチルエステル・塩酸塩（１８４ｇ）を水（1.3Ｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２７７ｇ）を加えた後、テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）および４−メチルベンゾイルクロライド（１４６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、１５時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄した、水層を２Ｎ塩酸でｐＨ２〜３に中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物（２５５ｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.28(クロロホルム：メタノール＝5：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.71(d, J=8.1Hz, 2H), 7.34(d, J=7.8Hz, 1H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 5.08(ddd, J=7.5, 4.5, 4.5Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.18(dd, J=17.1, 4.5Hz, 1H), 3.00(dd, J=17.1, 4.5Hz, 1H), 2.40(s, 3H)。
参考例２５３−アセチル−３−（４−メチルベンゾイルアミノ）プロパン酸・メチルエステル 参考例２４で製造した化合物（２５５ｇ）のピリジン（４８０ｍｌ）溶液に、無水酢酸（４５３ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（3.52ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物を濃縮した。残渣を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、２Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.23(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)。
参考例２６２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）酢酸・メチルエステル 参考例２５で製造した化合物の無水酢酸（４５０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（８６ｍｌ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物を氷にあけた。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中性まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られたオイルを一晩放置した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、吸引ろ取し、下記物性値を有する標題化合物（１８３ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.61(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.87(d, J=8.1Hz, 2H), 7.23(d, J=8.1Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.57(s, 2H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H)。
参考例２７２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エタノール 水素化リチウムアルミニウム（18.6ｇ）を氷冷下、無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌ）に懸濁し、参考例２６で製造した化合物（１２０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、セライトでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を一晩放置した。得られた結晶をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（１０：１）で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（80.0ｇ）を得た。
TLC RF 0.18(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(m, 2H), 7.23(m, 2H), 3.92(br, 2H), 2.71(t, J=6.0Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 3H)。
実施例１３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステル 参考例２で製造した化合物（６００ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に参考例２７で製造した化合物（６１７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（1.02ｇ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９７８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：１→５：１→７：２）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1.00ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.59(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=8.1Hz, 2H) ,7.23(d, J=8.1Hz, 2H), 7.13(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 6.94-6.74(m, 2H), 5.87(dd, J=4.6, 4.6Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.85-2.63(m, 4H), 2.60-2.45(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H)。
実施例１（１）〜実施例１（４６）
参考例２で製造した化合物またはその代わりに相当するフェノール誘導体（参考例６、参考例１０、参考例１６、参考例２１、参考例２３および２−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステル）、および参考例２７で製造した化合物またはその代わりに相当するエタノール誘導体を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例１（１）
３−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.59(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.47-7.37(m, 3H),7.13(t, J=8.0Hz, 1H), 6.89(d, J=8.0Hz, 1H), 6.80(d, J=8.0Hz, 1H), 5.87(brt, J=4.5Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82-2.65(m, 4H), 2.58-2.47(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.27-2.11(m, 2H)。
実施例１（２）
３−（５−（２−（２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.16(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.74(dd, J=2.4, 0.8Hz, 1H), 7.99(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.13(d, J=8.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.0Hz, 1H), 6.81(d, J=8.0Hz, 1H), 6.52(dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 5.87(brt, J=4.6Hz, 1H), 4.24(t, J=6.8Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.14(s, 6H), 2.96(t, J=6.8Hz, 2H), 2.82-2.65(m, 4H), 2.57-2.47(m, 2H),2.34(s, 3H), 2.27-2.21(m, 2H)。
実施例１（３）
３−（５−（２−（２−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.49(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.51(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.43(d, J=1.6Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 6.94-6.76(m, 3H), 6.01(s, 2H), 5.87(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.96(t, J=6.6Hz, 2H), 2.84-2.62(m, 4H), 2.60-2.45(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.26-2.10(m, 2H)。
実施例１（４）
３−（５−（２−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.61(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.89(d, J=8.6Hz, 2H), 7.44(d, J=8.6Hz, 2H), 7.12(dd, J=8.2, 8.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.0Hz, 1H), 6.80(d, J=8.0Hz, 1H), 5.87(t, J=6.6Hz, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82-2.63(m, 4H), 2.58-2.47(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.34(s, 9H)。
実施例１（５）
３−（５−（２−（２−（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.75(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.76(d, J=1.8Hz, 1H), 8.04(dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.0, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.80(d, J=8.0Hz, 1H),6.64(d, J=8.8Hz, 1H), 5.87(m, 1H), 4.23(t, J=6.4Hz, 2H), 3.82(m, 4H), 3.59(m, 4H), 2.96(t, J=6.4Hz, 2H), 2.83-2.63(m, 4H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.08(m, 2H)。
実施例１（６）
３−（５−（２−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.80(d, J=9Hz, 2H), 7.15(m, 1H), 6.90-6.70(m, 4H), 5.90(t, J=4Hz, 1H), 4.25(t, J=7Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.00(s, 6H), 2.95(t, J=7Hz, 2H), 2.80-2.50(m, 6H), 2.35(s, 3H), 2.20(m, 2H)。
実施例１（７）
３−（５−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.15(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 6.90(d, J=7.5Hz, 1H), 6.80(d, J=7.5Hz, 1H), 5.90(t, J=4Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 4H), 3.00(m, 1H), 2.90(t, J=6Hz, 2H), 2.75(m, 2H), 2.65(t, J=8.5Hz, 2H), 2.55(t, J=8.5Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.35-1.20(m, 9H)。
実施例１（８）
３−（５−（２−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.73(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.10(d, J=8Hz, 2H), 7.70(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95-6.80(m, 2H), 5.85(m, 1H), 4.25(t, J=6Hz, 2H), 4.15(q, J=7Hz, 2H), 3.00(t, J=6Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.20(m,2H), 1.25(t, J=7Hz, 3H)。
実施例１（９）
３−（５−（２−（２−（４−トリフルオロメチルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.74(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.00(d, J=9Hz, 2H), 7.25(d, J=9Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 5.85(m, 1H), 4.25(t, J=6Hz, 2H), 4.15(q, J=7Hz, 2H), 3.00(t, J=6Hz, 2H), 2.80-2.60(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.20(m,2H), 1.26(t, J=7Hz, 3H)。
実施例１（１０）
３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.58(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.85(d, J=8Hz, 2H), 7.25(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 5.85(m, 1H), 4.25(t, J=7Hz, 2H), 4.15(q, J=10Hz, 2H), 3.00(t, J=7Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.25(t, J=10Hz, 3H)。
実施例１（１１）
３−（５−（２−（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.64(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.95(d, J=8Hz, 2H), 7.40(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 4.15(q, J=7Hz, 2H), 3.00(t, J=6Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.20(m,2H), 1.25(t, J=7Hz, 3H)。
実施例１（１２）
３−（５−（２−（２−（４−メチルチオフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.50(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.85(d, J=8Hz, 2H), 7.30(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.25(t, J=7Hz, 2H), 4.15(q, J=7Hz, 2H), 3.00(t, J=7Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.50(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.25(t, J=7Hz, 3H)。
実施例１（１３）
３−（５−（２−（２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.65(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.90(d, J=8Hz, 2H), 7.25(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.25(t, J=6Hz, 2H), 4.15(q, J=7Hz, 2H), 3.00-2.90(m, 3H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.20(m,2H), 1.20(d, J=8Hz, 6H), 1.20(t, J=7Hz, 3H)。
実施例１（１４）
３−（５−（２−（２−（４−プロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.65(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.80(d, J=8Hz, 2H), 7.25(d, J=8Hz, 2H), 7.10(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.75(m, 1H), 5.85(m, 1H), 4.25(t, J=6Hz, 2H), 4.15(q, J=7Hz, 2H), 3.00(t, J=6Hz, 2H), 2.80-2.60(m, 8H), 2.55(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.20(m,2H), 1.25(t, J=7Hz, 3H), 0.95(t, J=8Hz, 3H)。
実施例１（１５）
３−（５−（２−（２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキサインダン−５−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.61(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.75(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.15-7.05(m, 2H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.25(t, J=7Hz, 2H), 4.15(q, J=7Hz, 2H), 3.00(t, J=7Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.20(m,2H), 1.25(t, J=7Hz, 3H)。
実施例１（１６）
３−（５−（２−（２−（６−ジエチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.32(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.71(d, J=2.4Hz, 1H), 7.94(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.13(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.80(d, J=7.8Hz, 1H), 6.47(d, J=9.0Hz, 1H), 5.87(t, J=4.5Hz, 1H), 4.23(t, J=6.6Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 3.55(q, J=7.2Hz, 4H), 2.96(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82-2.62(m, 4H), 2.58-2.44(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.34-1.12(m, 9H)。
実施例１（１７）
３−（５−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）−５−メチルチゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.63(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.12(t, J=7.8Hz, 1H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 5.87(t, J=4.8Hz, 1H), 4.21(t, J=6.9Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 3.36(t, J=4.8Hz, 4H), 2.95(t, J=6.9Hz, 2H), 2.76(t, J=7.2Hz, 2H), 2.70(t, J=8.7Hz, 2H), 2.51(t, J=8.7Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 2.23 - 2.14(m, 2H), 1.70 - 1.53(m, 6H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（１８）
３−（５−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.47(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.13(t, J=7.8Hz, 1H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 5.87(t, J=4.5Hz, 1H), 4.21(t, J=6.9Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 3.41(t, J=5.1Hz, 4H), 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 2.76(t, J=8.1Hz, 2H), 2.69(t, J=8.4Hz, 2H), 2.55 - 2.45(m, 6H), 2.33(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.23 - 2.13(m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（１９）
３−（５−（２−（２−モルホリン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.36(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.13(t, J=8.1Hz, 1H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 5.87(t, J=4.8Hz, 1H), 4.21(t, J=6.6Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 3.79(t, J=4.8Hz, 4H), 3.37(t, J=4.8Hz, 4H), 2.96(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76(t, J=7.8Hz, 2H), 2.69(t, J=7.8Hz, 2H), 2.51(t, J=7.8Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.24 - 2.14(m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（２０）
３−（５−（２−（２−（チオモルホリン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.62(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.13(t, J=7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 5.87(t, J=4.5Hz, 1H), 4.20(t, J=6.6Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 3.77 - 3.70(m, 4H), 2.94(t, J=6.6Hz, 2H), 2.80 - 2.64(m, 8H), 2.50(t, J=7.8Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 2.23 - 2.13(m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（２１）
３−（５−（２−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.47(クロロホルム：メタノール＝19：1)；
NMR(CDCl₃）：δ 9.07(d, J=1.8Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.21(d, J=8.1Hz, 1H), 7.14(t, J=7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.80(d, J=7.8Hz, 1H), 5.87(t, J=4.2Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.75(t, J=9.0Hz, 2H), 2.69(t, J=8.4Hhz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.50(t, J=8.4Hz, 2H),2.38(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（２２）
３−（５−（２−（２−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.56(クロロホルム：メタノール＝19：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.12(t, J=8.1Hz, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 5.85(m, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.97(t, J=6.6Hz, 2H), 2.75(t, J=7.5Hz, 2H), 2.68(t, J=8.4Hz, 2H), 2.50(t, J=8.4Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.31(s, 3H),2.23 - 2.13(m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（２３）
３−（５−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.63(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.12(t, J=7.8Hz, 1H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 5.90-5.84(m,1H), 4.21(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 3.90-3.72(m, 2H), 2.95(t, J=6.9Hz, 2H), 2.94-2.81(m, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.54-2.47(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.74-1.50(m, 3H), 1.34-1.20(m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例１（２４）
３−（５−（２−（２−（５−メチルピペラジン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.28(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 9.16(m, 1H), 8.51(m, 1H), 7.13(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 5.87(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.28(t, J=6.3Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 3.03(t, J=6.3Hz, 2H), 2.80-2.60(m, 7H), 2.53-2.46(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.22-2.13(m, 2H),1.24(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（２５）
３−（５−（２−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・エチルエステルTLC：Rf 0.63(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)。
実施例１（２６）
２−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステルTLC：Rf 0.42(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.01-7.94(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.11(t, J=8.0Hz, 1H), 6.82(d, J=8.0Hz, 1H), 6.80(d, J=8.0Hz, 1H), 5.98(t, J=4.6Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 3.42-3.39(m, 2H), 2.99(t, J=7.2Hz, 2H), 2.76(t, J=8.2Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 2.33-2.19(m, 2H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（２７）
２−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステルTLC：Rf 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=8.1Hz, 2H), 7.23(d, J=8.1Hz, 2H), 7.10(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.81(m, 2H), 5.97(t, J=4.5Hz, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76(t, J=8.4Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.27(m, 2H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（２８）
２−（５−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステルTLC：Rf 0.45(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.10(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.86-6.74(m, 2H), 5.98(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.15(q, J=6.9Hz, 2H), 4.15(t, J=8.4Hz, 2H), 3.40(d, J=1.2Hz, 2H), 2.99(sept., J=6.9Hz, 1H), 2.88(t, J=6.6Hz, 2H), 2.74(t, J=6.9Hz, 2H), 2.32-2.20(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.31(d, J=6.9Hz, 6H), 1.22(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例１（２９）
２−（５−（２−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステルTLC：Rf 0.63(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.94-7.84(m, 2H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.10(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.86-6.76(m, 2H), 5.98(t, J=4.5Hz, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 3.40(d, J=1.2Hz, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76(t, J=8.1Hz, 2H), 2.53(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32-2.20(m, 2H), 1.96-1.70(m, 5H), 1.54-1.26(m, 5H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（３０）
２−（５−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステルTLC：Rf 0.21(メタノール：酢酸エチル＝1：10)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.10(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H),5.98(brt, 1H), 4.20(t, J=6.9Hz, 2H), 4.13(q,J=6.9Hz, 2H), 3.44-3.36(m, 6H), 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 2.76(dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H), 2.50(m, 4H), 2.33(s, 3H),2.26(s, 3H), 2.31-2.21(m, 2H), 1.22(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例１（３１）
２−（５−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸・エチルエステルTLC：Rf 0.58(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.10(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.85-6.76(m, 2H), 5.98(dd, J=4.8, 4.8Hz, 1H), 4.20(t, J=6.6Hz, 2H), 4.13(q, J=7.2Hz, 2H), 3.40(m, 2H), 3.36(m, 4H), 2.95(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76(dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H), 2.33-2.20(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.70-1.54(m, 6H), 1.20(t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例１（３２）
５−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.52(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.12(t, J=8.0Hz, 1H), 6.87(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 5.84(t, J=4.4Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(t, J=7.8Hz, 2H), 2.43(t, J=7.6Hz, 2H), 2.38(s, 3H),2.32(t, J=7.8Hz, 2H), 2.25-2.11(m, 2H), 1.86-1.44(m, 4H)。
実施例１（３３）
５−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.41(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.85(d, J=8Hz, 2H), 7.25(d, J=8Hz, 2H), 7.10(m, 1H), 6.90-6.65(m, 2H), 5.85(t, J=7Hz, 1H), 4.25(t, J=7Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.00(t, J=7Hz, 2H), 2.70(t, J=8Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 12H), 1.80-1.50(m, 4H）。
実施例１（３４）
５−（５−（２−（２−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.31(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.55(dd, J=8, 1Hz, 1H), 7.45(d J=1Hz, 1H), 7.10(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 6.90-6.85(m, 3H), 6.00(s, 2H), 5.85(t, J=7Hz, 1H), 4.20(t, J=6.5Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.00(t, J=6.5Hz, 2H), 2.70, (t, J=8Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 9H), 1.80-1.50(m, 4H)。
実施例１（３５）
５−（５−（２−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸メチルエステルTLC：Rf 0.33(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.80(d, J=8Hz, 2H), 7.10(m, 1H), 6.90-6.70(m, 4H), 5.85(m, 1H), 4.20(t, J=6.5Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.00(s, 6H), 2.95(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.50-2.10(m, 6H), 1.80-1.50(m, 4H)。
実施例１（３６）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.62(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.48-7.34(m, 3H), 7.08(t, J=8.1Hz, 1H), 6.90(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77(d, J=8.1Hz, 1H), 5.83(t, J=4.8Hz, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.68(t, J=5.1Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 2.19 - 2.09(m, 2H), 1.13(s, 6H)。
実施例１（３７）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.73(d, J=2.4Hz, 1H), 7.99(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.90(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77(d, J=8.1Hz, 1H), 6.52(d, J=9.0Hz, 1H), 5.83(t, J=4.5Hz, 1H), 4.23(t, J=6.6Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 3.14(s, 6H), 2.96(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.68(t, J=8.1Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.13(s, 6H)。
実施例１（３８）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.63(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.08(dd, J=8.4, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.74(d, J=8.4Hz, 1H), 5.83(m, 1H), 4.16(t, J=6.6Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 2.99(quint., J=7.2Hz, 1H), 2.89(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.66(t, J=8.1Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.80-2.40(m, 2H), 1.31(d, J=7.2Hz, 6H), 1.14(s, 6H)。
実施例１（３９）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（６−（ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエスエルTLC：Rf 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.73(dd, J=2.4, 0.6Hz, 1H), 7.98(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 6.77(d, J=7.8Hz, 1H), 6.65(dd, J=9.0, 0.6Hz, 1H), 5.83(t, J=4.5Hz, 1H), 4.22(t, J=6.6Hz, 2H), 3.68-3.54(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.96(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.74-2.62(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.20-2.06(m, 2H), 1.78-1.54(m, 6H), 1.13(s, 6H)。
実施例１（４０）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.65(クロロホルム：メタノール＝8：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.76(dd, J=2.4, 0.9Hz, 1H), 8.04(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 6.77(d, J=7.8Hz, 1H), 6.65(dd, J=9.0, 0.9Hz, 1H), 5.83(t, J=4.5Hz, 1H), 4.23(t, J=6.6Hz, 2H), 3.86-3.78(m, 4H), 3.64-3.54(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.97(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76-2.62(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.13(m, 2H), 1.78-1.54(m, 2H), 1.14(s, 6H)。
実施例１（４１）
２，２−ジメチル−３（５−（２−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.53(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 9.08(d, J=1.8Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.1Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.90(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77(d, J=8.1Hz, 1H), 5.83(t, J=4.5Hz, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.67(t, J=8.1Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.14(m, 2H), 1.13(s, 6H)。
実施例１（４２）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（モルホリン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.40(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.08(dd, J=8.1, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.76(d, J=8.1Hz, 1H), 5.83(t, J=4.8Hz, 1H), 4.20(t, J=6.9Hz, 2H), 3.79(t, J=4.8Hz, 4H), 3.37(t, J=4.8Hz, 4H), 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.67(t, J=7.2Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.14(s, 6H)。
実施例１（４３）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.90(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.07(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.76(d, J=8.1Hz, 1H), 5.83(t, J=4.8Hz, 1H), 4.20(t, J=6.6Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 3.36(m, 4H), 2.95(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.68(t, J=8.4Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.61(m, 6H), 1.14(s, 6H)。
実施例１（４４）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（２−（チオモルホリン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.76(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.08(dd, J=8.1, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.75(d, J=8.1Hz, 1H), 5.83(t, J=4.8Hz, 1H), 4.19(t, J=6.6Hz, 2H), 3.76-3.73(m, 4H), 3.47(s, 3H), 2.94(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71-2.67(m, 8H), 2.25(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.14(s, 6H)。
実施例１（４５）
２，２−ジメチル−５−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.68(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.11(t, J=7.8Hz, 1H), 6.85(d, J=7.8Hz, 1H), 6.78(d, J=7.8Hz, 1H), 5.82(t, J=4.4Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(t, J=7.6Hz, 2H), 2.44-2.32(m, 2H), 2.24-2.11(m, 2H), 1.65-1.33(m, 4H), 1.14(s, 6H)。
実施例１（４６）
２−ベンジルオキシ−３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・メチルエステルTLC：Rf 0.27(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.87(m, 2H), 7.26-7.18(m, 7H), 7.08(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.84(d, J=8.1Hz, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 5.95(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.63(d, J=11.7Hz, 1H), 4.34(d, J=11.7Hz, 1H), 4.26(t, J=6.6Hz, 2H), 4.16(dd, J=9.0, 3.6Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.04-2.58(m, 6H), 2.38(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H)。
実施例２３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸 実施例１で製造した化合物（９５０ｍｇ）をメタノール（8.0ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（8.0ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.3ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に冷１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下乾燥した。残渣を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（７４５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.63(クロロホルム：メタノール＝8：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.79(d, J=8.2Hz, 2H), 7.29(d, J=8.2Hz, 2H), 7.14(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 6.97-6.78(m, 2H), 5.84(brt, 1H), 4.19(t, J=5.8Hz, 2H), 2.91(t, J=5.8Hz, 2H), 2.75-2.20(m, 6H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.20-1.94(m, 2H)。
実施例２（１）〜実施例２（４１）
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例１（１）〜実施例１（９）、実施例１（１１）〜実施例１（２７）および実施例１（３２）〜実施例１（４６）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例２（１）
３−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.51(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.46-7.37(m, 3H), 7.13(t, J=8.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.0H, 1H), 6.81(d, J=8.0Hz, 1H), 5.89(brt, J=4.6Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.00(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83-2.52(m, 6H), 2.37(s, 3H), 2.27-2.12(m, 2H)。
実施例２（２）
３−（５−（２−（２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.47(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.73(dd, J=2.4, 0.4Hz, 1H), 8.00(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.12(t, J=8.0Hz, 1H), 6.89(d, J=8.0Hz, 1H), 6.80(d, J=8.0Hz, 1H), 6.53(dd, J=9.0, 0.4Hz, 1H), 5.89(brt, J=4.4Hz, 1H), 4.23(t, J=6.6Hz, 2H), 3.14(s, 6H), 2.97(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83-2.52(m, 6H), 2.34(s, 3H), 2.26-2.12(m, 2H)。
実施例２（３）
３−（５−（２−（２−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.61(クロロホルム：メタノール＝8：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.43(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.14(dd, J=8.0, 8.0Hz, 1H), 7.01(d, J=8.3Hz, 1H), 6.96-6.75(m, 2H), 6.09(s, 2H), 5.84(brt, 1H), 4.18(t, J=6.0Hz, 2H), 2.90(t, J=6.0Hz, 2H), 2.75-2.20(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.20-1.94(m, 2H)。
実施例２（４）
３−（５−（２−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.47(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.90(d, J=8.6Hz, 2H), 7.44(d, J=8.6Hz, 2H), 7.12(dd, J=7.8, 7.6Hz, 1H), 6.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.80(d, J=7.8Hz, 1H), 5.88(t, J=6.6Hz, 1H), 4.24(t, J=6.4Hz, 2H), 2.99(t, J=6.4Hz, 2H), 2.84-2.50(m, 6H), 2.35(s, 3H), 2.19(m, 2H), 1.33(s, 9H)。
実施例２（５）
３−（５−（２−（２−（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.32(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 8.61(d, J=2.4Hz, 1H), 7.97(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.4, 7.4Hz, 1H), 6.96-6.82(m, 3H), 5.84(t, J=4.4Hz, 1H), 4.17(t, J=6.4Hz, 2H), 3.68(m, 4H), 3.53(m, 4H), 2.89(t, J=6.4Hz, 2H), 2.69-2.45(m, 4H), 2.43-2.28(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.10(m, 2H)。
実施例２（６）
３−（５−（２−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.50(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.80(d, J=9Hz, 2H), 7.15(m, 1H), 6.90-6.70(m, 4H), 5.90(t, J=4Hz, 1H), 4.25(t, J=7Hz, 2H), 3.00(s, 6H), 2.95(t, J=7Hz, 2H), 2.80-2.50(m, 6H), 2.35(s, 3H), 2.20(m, 2H)。
実施例２（７）
３−（５−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.43(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.15(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 6.85(d, J=7.5Hz, 1H), 6.80(d, J=7.5Hz, 1H), 5.90(t, J=4Hz, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 3.00(m, 1H), 2.90(t, J=6Hz, 2H), 2.75(m, 2H), 2.65(t, J=8.5Hz, 2H), 2.55(t, J=8.5Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.30(d, J=6Hz, 6H)。
実施例２（８）
３−（５−（２−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.60(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 8.10(d, J=8Hz, 2H), 7.85(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95-6.85(m, 2H), 5.85(m, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 2.95(t, J=6Hz, 2H), 2.70-2.50(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.10(m, 2H)。
実施例２（９）
３−（５−（２−（２−（４−トリフルオロメチルオキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.51(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 8.00(d, J=9Hz, 2H), 7.50(d, J=9Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95-6.85(m, 2H), 5.85(m, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 2.95(t, J=6Hz, 2H), 2.70-2.50(m, 4H), 2.40(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.10(m, 2H)。
実施例２（１０）
３−（５−（２−（２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.60(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.95(d, J=8Hz, 2H), 7.60(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95(d, J=8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 2.95(t, J=6Hz, 2H), 2.65-2.50(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2.10(m, 2H)。
実施例２（１１）
３−（５−（２−（２−（４−メチルチオフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.49(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.80(d, J=8Hz, 2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95(d, J=8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.20(t, J=7Hz, 2H), 2.95(t, J=7Hz, 2H), 2.65-2.55(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 2H)。
実施例２（１２）
３−（５−（２−（２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.58(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.80(d, J=8Hz, 2H), 7.35(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.85(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 3.00-2.90(m, 3H), 2.65-2.50(m, 4H), 2.40-2.35(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.20(d, J=8Hz, 6H)。
実施例２（１３）
３−（５−（２−（２−（４−プロピルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.53(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.80(d, J=8Hz, 2H), 7.30(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.85(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 2.95(t, J=6Hz, 2H), 2.65-2.50(m, 8H), 2.40-2.35(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 2H), 0.90(t, J=8Hz, 3H)。
実施例２（１４）
３−（５−（２−（２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ジオキサインダン−５−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.51(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.85(m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.55(d, J=8Hz, 1H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J=8Hz, 1H), 6.85(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.20(t, J=7Hz, 2H), 2.95(t, J=7Hz, 2H), 2.65-2.50(m, 4H), 2.40-2.35(m, 2H), 2.35(s, 23H), 2.10(m, 2H)。
実施例２（１５）
３−（５−（２−（２−（６−ジエチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.54(クロロホルム：メタノール＝8：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 8.56(d, J=2.4Hz, 1H), 7.88(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 7.13(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.86(d, J=7.8Hz, 1H), 6.65(d, J=9.0Hz, 1H), 5.84(dd, J=4.2, 4.2Hz, 1H), 4.17(t, J=6.3Hz, 2H), 3.51(q, J=6.9Hz, 4H), 3.32(brs, 1H), 2.88(t, J=6.9Hz, 2H), 2.70-2.46(m, 4H), 2.36(t, J=7.2Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.10(t, J=6.9Hz, 6H)。
実施例２（１６）
３−（５−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・塩酸塩TLC：Rf 0.55(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 12.10(br, 1H), 7.13(t, J=8.1Hz, 1H), 6.87(d, J=8.1Hz, 1H), 6.85(d, J=8.1Hz, 1H), 5.85(t, J=4.5Hz, 1H), 4.13(t, J=6.6Hz, 2H), 3.39 - 3.22(m, 4H), 2.83(t, J=6.6Hz, 2H), 2.61(t, J=7.2Hz, 2H), 2.55(t, J=7.8Hz, 2H), 2.36(t, J=7.8Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.58 - 1.48(m, 6H)。
実施例２（１７）
３−（５−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・塩酸塩TLC：Rf 0.30(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 12.05(br, 1H), 7.13(t, J=8.1Hz, 1H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 6.85(d, J=8.1Hz, 1H), 5.85(t, J=4.2Hz, 1H), 4.13(t, J=6.6Hz, 2H), 3.27(t, J=4.8Hz, 4H), 2.84(t, J=6.6Hz, 2H), 2.61(t, J=7.5Hz, 2H), 2.55(t, J=8.1Hz, 2H), 2.41 - 2.32(m, 6H), 2.19(s, 6H), 2.14 - 2.04(m, 2H)。
実施例２（１８）
３−（５−（２−（２−（モルホリン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・塩酸塩TLC：Rf 0.45(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 12.02(br, 1H), 7.13(t, J=7.8Hz, 1H), 6.86(d, J=7.8Hz, 1H), 6.85(d, J=7.8Hz, 1H), 5.85(t, J=4.2Hz, 1H), 4.14(t, J=6.3Hz, 2H), 3.66(t, J=4.8Hz, 4H), 3.25(t, J=4.8Hz, 4H), 2.85(t, J=6.3Hz, 2H), 2.61(t, J=7.5Hz, 2H), 2.55(t, J=8.1Hz, 2H), 2.36(t, J=8.1Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.14 - 2.04(m, 2H)。
実施例２（１９）
３−（５−（２−（２−（チオモルホリン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・塩酸塩TLC：Rf 0.45(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 12.09(br, 1H), 7.13(t, J=7.8Hz, 1H), 6.86(d, J=7.8Hz, 1H), 6.85(d, J=7.8Hz, 1H), 5.85(t, J=4.2Hz, 1H), 4.14(t, J=6.6Hz, 2H), 3.67 - 3.58(m, 4H), 2.84(t, J=6.6Hz, 2H), 2.66 - 2.49(m, 8H), 2.36(t, J=8.1Hz, 2H), 2.19(s, 3H), 2.15 - 2.05(m, 2H)。
実施例２（２０）
３−（５−（２−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・塩酸塩TLC：Rf 0.48(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 12.09(br, 1H), 8.94(d, J=2.1Hz, 1H), 8.11(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.37(d, J=8.1Hz, 1H), 7.14(t, J=8.1Hz, 1H), 6.90(d, J=8.1Hz, 1H), 6.85(d, J=8.1Hz, 1H), 5.84(t, J=4.2Hz, 1H), 4.20(t, J=6.0Hz, 2H), 2.93(t, J=6.0Hz, 2H), 2.61(t, J=7.5Hz, 2H), 2.56(t, J=8.4Hz, 2H), 2.51(s, 3H), 2.40(t, J=7.5HZ, 2H), 2.35(s, 3H), 2.14 - 2.04(m, 2H)。
実施例２（２１） ３−（５−（２−（２−（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・塩酸塩TLC：Rf 0.39(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 12.09(br, 1H), 7.14(t, J=8.1Hz, 1H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 5.84(t, J=4.2Hz, 1H), 4.17(t, J=6.3Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.88(t, J=6.3Hz, 2H), 2.61(t, J=7.5Hz, 2H), 2.54(t, J=7.8Hz, 2H), 2.36(t, J=7.5Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.14 - 2.04(m, 2H)。
実施例２（２２）
３−（５−（２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.55(酢酸エチル)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.04(t, J=7.8Hz, 1H), 6.77(d, J=7.8Hz, 1H), 6.76(d, J=7.8Hz, 1H), 5.78-5.72(m, 1H), 4.04(t, J=6.6Hz, 2H), 3.70-3.58(m, 2H), 2.84-2.74(m, 2H), 2.80(bs, 1H), 2.74(t, J=6.6Hz, 2H), 2.55-2.40(m, 4H), 2.30-2.23(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.60-1.35(m, 3H), 1.14-0.94(m, 2H), 0.80(d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例２（２３）
３−（５−（２−（２−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.51(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 12.08(br, 1H), 9.06(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.14(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.90(d, J=8.1Hz, 1H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 5.84(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.22(t, J=6.3Hz, 2H), 2.97(t, J=6.3Hz, 2H), 2.65-2.52(m, 7H), 2.38(s, 3H), 2.40-2.32(m, 2H), 2.13-2.04(m, 2H)。
実施例２（２４）
３−（５−（２−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.40(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.12(t, J=7.8Hz, 1H), 6.87(d, J=7.8Hz, 1H), 6.80(d, J=7.8Hz, 1H), 5.92-5.84(m, 2H), 5.78-5.70(m, 1H), 4.21(t, J=6.9Hz, 2H), 3.86(dt, J=5.4, 2.7Hz, 2H), 3.54(t, J=5.7Hz, 2H), 2.97(t, J=6.9Hz, 2H), 2.80-1.60(br, 1H), 2.80-2.72(m, 2H), 2.70(t, J=8.1Hz, 2H), 2.60-2.54(m, 2H), 2.30-2.18(m, 4H), 2.26(s, 3H)。
実施例２（２５）
２−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸TLC：Rf 0.54(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.01-7.92(m, 2H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.09(t, J=8.0Hz, 1H), 6.83(d, J=8.0Hz, 1H), 6.76(d, J=8.0Hz, 1H), 6.00(t, J=4.8Hz, 1H), 4.20(t, J=6.4Hz, 2H), 3.43(brs, 2H), 2.98(t, J=6.4Hz, 2H), 2.75(t, J=8.0Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.32-2.18(m, 2H)。
実施例２（２６）
２−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸TLC：Rf 0.45(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H), 7.09(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.83(d, J=7.8Hz, 1H), 6.78(d, J=7.8Hz, 1H), 6.00(t, J=4.5Hz, 1H), 4.02(t, J=6.6Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 2.97(t, J=6.6Hz, 2H), 2.75(t, J=6.6Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.26(m, 2H)。
実施例２（２７）
５−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−ィル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸TLC：Rf 0.55(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.12(t, J=8.0Hz, 1H), 6.87(t, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 5.84(t, J=4.6Hz, 1H), 4.25(t, J=6.4Hz, 2H), 3.00(t, J=6.4Hz, 2H), 2.71(t, J=7.4Hz, 2H), 2.50-2.30(m, 7H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.78-1.45(m, 4H)。
実施例２（２８）
５−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸TLC：Rf 0.27(クロロホルム：メタノール＝20：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.85(d, J=8Hz, 2H), 7.20(d, J=8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.85(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 5.85(t, J=7Hz, 1H), 4.25(t, J=7Hz, 2H), 3.00(t, J=7Hz, 2H), 2.70(t, J=8Hz, 2H), 2.50-2.30(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.80-1.50(m, 4H)。
実施例２（２９）
５−（５−（２−（２−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸TLC：Rf 0.20(クロロホルム：メタノール＝20：1)；
NMR(CDCl₃+CD₃OD)：δ 7.55(dd, J=8Hz, 1H), 7.45(d, J=1Hz, 1H), 7.15(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 6.90(d, J=7.5Hz, 1H), 6.85(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=7.5Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 5.85(t, J=4Hz, 1H), 4.20(t, J=6.5Hz, 2H), 2.95(t, J=6.5Hz, 2H), 2.70(t, J=8Hz, 2H), 2.50-2.20(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.80-1.45(m, 4H)。
実施例２（３０）
５−（５−（２−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸TLC：Rf 0.55(クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.80(d, J=8Hz, 2H), 7.10(m, 1H), 6.90-6.70(m, 4H), 5.85(m, 1H), 4.20(t, J=6.5Hz, 2H), 3.00(s, 6H), 2.95(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.50-2.10(m, 6H), 1.80-1.50(m, 4H)。
実施例２（３１）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 12.07(br, 1H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.09(t, J=8.1Hz, 1H), 6.96(d, J=8.1Hz, 1H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 5.84(t, J=4.2Hz, 1H), 4.19(t, J=6.3Hz, 2H), 2.93(t, J=6.3Hz, 2H), 2.65(s, 2H), 2.55(t, J=7.8Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.08 - 1.98(m, 2H), 0.99(s, 6H)。
実施例２（３２）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.62(ヘキサン：酢酸エチル＝1：19)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.73(d, J=2.7Hz, 1H), 8.05(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 7.08(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.96(d, J=7.8Hz, 1H), 6.76(d, J=7.8Hz, 1H), 6.58(d, J=8.7Hz, 1H), 5.91(t, J=4.5Hz, 1H), 4.23(t, J=6.3Hz, 2H), 3.20(s, 6H), 2.96(t, J=6.3Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 2.68(t, J=7.5Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.15(s, 6H)。
実施例２（３３）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・１／２カルシウム塩TLC：Rf 0.86(ヘキサン：酢酸エチル＝1：19)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.06(m, 1H), 7.58(d, J=7.5Hz, 1H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 5.88(m, 1H), 4.10(t, J=6.9Hz, 2H), 2.94(quint, J=6.9Hz, 1H), 2.79(t, J 6.6Hz, 2H), 2.63(s, 2H), 2.50(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.20(d, J=6.9Hz, 6H), 0.89(s, 6H)。
実施例２（３４）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（６−（ピリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・ナトリウム塩TLC：Rf 0.59(クロロホルム：メタノール＝8：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 8.57(d, J=2.1Hz, 1H), 7.90(dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.1, 7.5Hz, 1H), 6.97(d, J=7.5Hz, 1H), 6.87(d, J=9.0Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 5.84(t, J=4.5Hz, 1H), 4.15(t, J=6.3Hz, 2H), 3.68-3.50(m, 4H), 2.88(t, J=6.3Hz, 2H), 2.66-2.48(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.14-1.92(m, 2H), 1.70-1.38(m, 6H), 0.85(s, 6H)。
実施例２（３５）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・ナトリウム塩TLC：Rf 0.56(クロロホルム：メタノール＝8：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 8.61(d, J=2.1Hz, 1H), 7.97(dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.1, 7.5Hz, 1H), 6.97(d, J=8.1Hz, 1H), 6.91(d, J=9.0Hz, 1H), 6.81(d, J=7.5Hz, 1H), 5.84(t, J=4.5Hz, 1H), 4.1 6(t, J=6.0Hz, 2H), 3.76-3.62(m, 4H), 3.60-3.44(m, 4H), 2.89(t, J=6.0Hz, 2H), 2.64-2.48(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.14-1.92(m, 4H), 0.84(s, 6H)。
実施例２（３６）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.48(ヘキサン：酢酸エチル＝1：19)；
NMR(CDCl₃)：δ 9.05(d, J=1.8Hz, 1H), 8.13(dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.1Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.1, 8.1,Hz, 1H), 6.96(d, J=8.1Hz, 1H), 6.75(d, J=8.4Hz, 1H), 5.91(m, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 2.68(t, J=7.8Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.15(s, 6H)。
実施例２（３７）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（モルホリン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.72(ヘキサン：酢酸エチル＝1：19)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.08(dd, J=8.1, 7.5Hz, 1H), 6.95(d, J=7.5Hz, 1H), 6.76(d, J=8.1Hz, 1H), 5.90(t, J=4.8Hz, 1H), 4.21(t, J=6.6Hz, 2H), 3.79(t, J=4.8Hz, 4H), 3.39(m, 4H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 2.67(t, J=7.8Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.14(s, 6H)。
実施例２（３８）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.76(クロロホルム：メタノール＝19：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.07(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.94(d, J=7.8Hz, 1H), 6.76(d, J=7.8Hz, 1H), 5.90(t, J=4.8Hz, 1H), 4.20(t, J=6.9Hz, 2H), 3.36(m, 4H), 2.95(t, J=6.9Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 6.69( t, J=8.4Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.62(m, 6H), 1.14(s, 6H)。
実施例２（３９）
２，２−ジメチル−３−（５−（２−（２−（チオモルホリン−４−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.73(クロロホルム：メタノール＝19：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.08(dd, J=8.7, 8.7Hz, 1H), 6.95(d, J=8.7Hz, 1H), 6.76(d, J=8.7Hz, 1H), 5.91(m, 1H), 4.20(t, J=6.6Hz, 2H), 3.75(m, 4H), 2.94(t, J=6.6Hz, 2H), 2.77(s, 2H), 2.68(m, 6H), 2.25(s, 3H), 2.15(m, 2H), 1.15(s, 6H)。
実施例２（４０）
２，２−ジメチル−５−（５−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ペンタン酸TLC：Rf 0.49(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 8.01-7.92(m, 2H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.10(t, J=8.0Hz, 1H), 6.86(d, J=8.0Hz, 1H), 6.77(d, J=8.0Hz, 1H), 5.83(t, J=4.6Hz, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.7 0(t, J=7.8Hz, 2H), 2.46-2.32(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.24-2.11(m, 2H), 1.67-1.40(m, 4H),1.17(s, 6H)。
実施例２（４１）
２−ベンジルオキシ−３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.38(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(m, 2H), 7.34-7.12(m, 7H), 7.08(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 5.99(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.57(d, J=11.7Hz, 1H), 4.41(d, J=11.7Hz, 1H), 4.29-4.20(m, 2H), 4.16(dd, J=9.0, 3.6Hz, 1H), 3.10(m, 1H), 3.00(t, J=6.6Hz, 2H), 2.90-2.66(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.25-2.12(m, 2H)。
実施例３２−（５−（２−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エタノール 水素化リチウムアルミニウム（１４７ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（7.0ｍｌ）懸濁液に実施例１（２９）で製造した化合物（1.93ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を０℃にした後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（1.26ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.92-7.84(m, 2H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.13(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 7.89(d, J=8.1Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 5.95(t, J=4.5Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.82-3.68(m, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.78-2.66(m, 4H), 2.53(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.30-2.16(m, 2H), 1.96-1.70(m, 5H), 1.54-1.14(m, 5H)。
実施例３（１）〜実施例３（５）
実施例１（２９）で製造した化合物の代わりに実施例１（２７）、実施例１（２８）、実施例１（３０）、実施例１（３１）および実施例２で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例３（１）
２−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エタノールTLC：Rf 0.27(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 7.12(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 5.94(t, J=4.5Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.76(m, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.78-2.67(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.22(m, 2H)。
実施例３（２）
２−（５−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エタノールTLC：Rf 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.12(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.79(dd, J=7.8, 0.9Hz, 1H), 5.95(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.17(t, J=6.6Hz, 2H), 3.82-3.70(m, 2H), 2.99(sept., J=6.9Hz, 1H), 2.89(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76-2.66(m, 4H), 2.28-2.16(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.31(d, J=6.9Hz, 6H)。
実施例３（３）
２−（５−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エタノールTLC：Rf 0.26(メタノール：酢酸エチル＝1：5)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.12(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 5.95(brt, 1H), 4.22(t, J=6.6Hz, 2H), 3.76(t, J=6.6Hz, 2H), 3.40(brt, 4H), 2.96(t, J=6.6Hz, 2H), 2.76-2.67(m, 4H), 2.50(brt, 4H), 2.33(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.26-2.17(m, 2H)。
実施例３（４）
２−（５−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エタノールTLC：Rf 0.27(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.12(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 6.81(d, J=7.8Hz, 1H), 5.95(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.21(t, J=6.9Hz, 2H), 3.75(m, 2H), 3.36(m, 4H), 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 2.77-2.68(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.27-2.18(m, 2H), 1.72-1.53(m, 6H)。
実施例３（５）
３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパノールTLC：Rf 0.55(酢酸エチル：ヘキサン＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=8.1Hz, 2H), 7.23(d, J=8.1Hz, 2H), 7.12(t, J=7.8Hz, 1H), 6.91(d, J=7.8Hz, 1H), 6.80(d, J=7.8Hz, 1H), 5.90-5.84(m, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.68(t, J=6.6Hz, 2H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(t, J=7.8Hz, 2H), 2.52(t, J=7.8Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.78(quint, J=7.8Hz, 2H), 1.58(s, 1H)。
実施例４２−（５−（２−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）アセトアルデヒド 実施例３で製造した化合物（1.20ｇ）の酢酸エチル（１２ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（5.0ｍｌ）の混合溶液にジイソプロピルエチルアミン（2.7ｍｌ）を加え、三酸化硫黄・ピリジン錯体（1.25ｇ）のジメチルスルホキシド（6.5ｍｌ）溶液を−１０℃で滴下し、−１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物（1.57ｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.60(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
実施例４（１）〜実施例４（４）
実施例３で製造した化合物の代わりに実施例３（１）〜実施例３（４）で製造した化合物を用いて、実施例４と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例４（１）
２−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）アセトアルデヒドTLC：Rf 0.58(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 9.63(t, J=1.5Hz, 1H), 7.86(d, J=8.1Hz, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.12(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.83(d, J=7.8Hz, 1H), 6.73(d, J=7.8Hz, 1H), 6.02(t, J=4.5Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.43(m, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.78(t, J=8.4Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.31(m, 2H)。
実施例４（２）
２−（５−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）アセトアルデヒドTLC：Rf 0.62(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 9.64(t, J=2.4Hz, 1H), 7.12(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.81(d, J=7.8Hz, 1H), 6.73(d, J=7.8Hz, 1H), 6.03(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.18(t, J=6.6Hz, 2H), 3.48-3.40(m, 2H), 2.99(sept., J=6.9Hz, 1H), 2.89(t, J=6.6Hz, 2H), 2.77(t, J=8.1Hz, 2H), 2.36-2.16(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.31(d, J=6.9Hz, 6H)。
実施例４（３）
２−（５−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）アセトアルデヒドTLC：Rf 0.25(メタノール：酢酸エチル＝1：5)；
NMR(CDCl₃)：δ 9.64(t, J=2.4Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.82(d, J=8.1Hz, 1H), 6.73(d, J=8.1Hz, 1H), 6.03(brt, 1H), 4.22(t, J=6.9Hz, 2H), 3.46-3.37(m, 6H), 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 2.78(dd, J=8.4, 8.4Hz, 2H), 2.51(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.34-2.23(m, 2H)。
実施例４（４）
２−（５−（２−（２−ピペリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）アセトアルデヒドTLC：Rf 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 9.64(t, J=2.7Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.82(d, J=8.1Hz, 1H), 6.72(d, J=8.1Hz, 1H), 6.02(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.22(t, J=6.9Hz, 2H), 3.44(m, 2H), 3.36(m, 4H), 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 2.78(dd, J=8.1, 8.1Hz, 2H), 2.36-2.26(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.72-1.54(m, 6H)。
参考例２８２−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−（２−（（５−（２，２−ジエトキシエチル）−７，８−ジヒドロナフタレン−１−イル）オキシ）エチル）−５−メチルオキサゾール 実施例４で製造した化合物のエタノール（7.8ｍｌ）溶液にｐ−トシル酸・水和物（３００ｍｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.04ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.94-7.84(m, 2H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.12(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.93(d, J=7.8Hz, 1H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 5.97(t, J=4.5Hz, 1H), 4.64(m, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 3.74-3.58(m, 2H), 3.52-3.38(m, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.80-2.64(m, 4H), 2.53(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.96-1.70(m, 5H), 1.52-1.20(m, 5H), 1.16(t, J=6.9Hz, 6H)。
参考例２９３−（５−（２−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）−２−エトキシプロパンニトリル 参考例２８で製造した化合物（1.00ｇ）の塩化メチレン（9.5ｍｌ）溶液にシアン化トリメチルシリル（0.76ｍｌ）および三フッ化ホウ素エーテル錯塩（0.14ｍｌ）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→７：１）で精製し、下記物性値を有する粗製の標題化合物（８３７ ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.27(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.94-7.84(m, 2H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.14(dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H), 6.88-6.76(m, 2H), 6.09(t, J=4.5Hz, 1H), 4.32-4.18(m, 3H), 3.80(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.10-2.44(m, 7H), 2.36(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.96-1.70(m, 5H), 1.52-1.14(m, 8H)。
実施例５２−エトキシ−３−（５−（２−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸 参考例２９で製造した化合物のエタノール（１１ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.8ｍｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を冷水にあけ、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を２Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（６７６ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.42(クロロホルム：メタノール＝8：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.94-7.84(m, 2H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.13(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.96(d, J=7.8Hz, 1H), 6.80(d, J=7.8Hz, 1H), 5.98(t, J=4.5Hz, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 4.04(dd, J=8.7, 4.2Hz, 1H), 3.54(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.90-2.44(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.26-2.12(m, 2H), 1.96-1.68(m, 5H), 1.52-1.16(m, 5H), 1.12(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例６（１）〜実施例６（４）
実施例４で製造した化合物の代わりに実施例４（１）〜４（１）で製造した化合物を用いて、参考例２８→参考例２９→実施例５と同様の操作に付することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例６（１）
２−エトキシ−３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.42(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=8.1Hz, 2H), 7.23(d, J=8.1Hz, 2H), 7.14(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.96(d, J=7.8Hz, 1H), 6.82(d, J=7.8Hz, 1H), 5.98(t, J=4.5Hz, 1H), 4.26 & 4.25(each t, J=6.6Hz, total 2H), 4.04(dd, J=9.0, 3.9Hz, 1H), 3.49(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.99(t, J=6.6Hz, 2H), 2.86 & 2.81(each t, J=6.6Hz, total 1H), 2.72-2.52(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.21(m, 2H), 1.12(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例６（２）
２−エトキシ−３−（５−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸・１／２カルシウム塩TLC：Rf 0.42(クロロホルム：メタノール＝8：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.07(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.98(d, J=7.8Hz, 1H), 6.81(d, J=7.8Hz, 1H), 5.85(dd, J=4.2, 4.2Hz, 1H), 4.09(t, J=6.3Hz, 2H), 3.74-3.46(m, 2H), 3.13(m, 1H), 3.02-2.56(m, 5H), 2. 54-2.30(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.16-1.94(m, 2H), 1.20(d, J=6.6Hz, 6H), 0.92(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例６（３）
２−エトキシ−３−（５−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.35(クロロホルム：メタノール＝5：1)；
NMR(CDCl₃+CD₃OD)：δ 7.11(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77(d, J=8.1Hz, 1H), 5.98(dd, J=4.2, 4.2Hz, 1H), 4.22(m, 2H), 3.98(dd, J=9.0, 4.5Hz, 1H), 3.66-3.46(m, 5H), 3.44-3.32(m, 1H), 3.02-2.45(m, 10H), 2.52(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.22-2.10(m, 2H), 1.10(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例６（４）
２−エトキシ−３−（５−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸TLC：Rf 0.45(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.12(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.94(d, J=8.1Hz, 1H), 6.79(d, J=8.1Hz, 1H), 5.98(dd, J=4.5, 4.5Hz, 1H), 4.20(m, 2H), 4.03(dd, J=9.0, 3.9Hz, 1H), 3.55(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.37(m, 4H), 3.06(m, 1H), 2.97(t, J=6.9Hz, 2H), 2.82(ddd, J=15.9, 7.5, 7.5Hz, 1H), 2.74-2.51(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.25-2.14(m, 2H), 1.72-1.55(m, 6H), 1.12(t, J=6.9Hz, 3H)。
実施例７２−エトキシ−３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパンアミド ３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）−２−エトキシプロパンニトリル（１４６ｍｇ；実施例４で製造した化合物の代わりに実施例４（１）で製造した化合物を用いて、参考例２８→参考例２９と同様の操作に付して製造した）のエタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.66ｍｌ）を加え、５時間還流した。室温まで放冷後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（７５ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.63(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=8.4Hz, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 7.14(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 7.04(d, J=7.8Hz, 1H), 6.81(d, J=7.8Hz, 1H), 6.55(brs, 1H), 5.97(t, J=4.5Hz, 1H), 5.37(br s, 1H), 4.26 & 4.25(each t, J=6.6Hz, total 2H), 3.88(dd, J=9.6, 3.0Hz, 1H), 3.41(m, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.89 & 2.84(each t, J=6.6Hz, total 1H), 2.62-2.48(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.22(m, 2H), 1.07(t, J=6.9Hz, 3H)。
参考例３０Ｎ−（１−メチル−１−メトキシエトキシ）−３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパンアミド 実施例２で製造した化合物（２０８ｍｇ）および２−アミノオキシ−２−メトキシプロパン（57.7ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３μｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２３９ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.44(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=7.8Hz, 2H), 7.55(s, 1H), 7.23(d, J=7.8Hz, 2H), 7.13(dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H), 6.88(m, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 1H), 5.92(m, 1H), 4.24(t, J=6.6Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.80(m, 2H), 2.70(t, J=8.1Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.17(m, 2H)。
実施例８Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパンアミド 参考例３０で製造した化合物（２３９ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（1.1ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで固化した。固化物をメタノールで結晶化し、下記物性値を有する本発明化合物（４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.48(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 10.35(s, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H), 6.88(m, 2H), 5.82(m, 1H), 4.19(t, J=6.3Hz, 2H), 2.91(t, J=6.3Hz, 2H), 2.67-2.53(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.15-2.03(m, 4H)。
実施例９Ｎ−ヒドロキシ−２−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）アセタミド 実施例２で製造した化合物の代わりに実施例２（２６）で製造した化合物を用いて参考例３０→実施例８と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC：Rf 0.36(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 10.47(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.79(d, J=8.1Hz, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 7.09(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 5.91(t, J=4.5Hz, 1H), 4.18(t, J=6.3Hz, 2H), 3.07(s, 2H), 2.91(t, J=6.3Hz, 2H), 2.59(t, J=8.4Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.13(m, 2H）。
実施例１０３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパンアミド 氷冷下、実施例２で製造した化合物（６２５ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）懸濁液に塩化オキサリル（1.31ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をベンゼンで共沸した。得られたオイルをテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、２８％アンモニア水を白色の沈殿物が生じるまで加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、下記物性値を有する本発明化合物（４０８ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.27(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.78(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(dd, J=8.7, 8.7Hz, 1H), 6.92-6.85(m, 2H), 6.73(br, 1H), 5.82(t, J=4.5Hz, 1H), 4.18(t, J=6.3Hz, 2H), 2.91(t, J=6.3Hz, 2H), 2.62-2.52(m, 4H), 2.19(m, 2H), 2.07(m, 2H)。
参考例３１３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパンニトリル 実施例１０で製造した化合物のジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、ピリジン（３６３μｌ）およびトリフルオロ酢酸（４２３μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５３３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.48(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=8.4Hz, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 2H), 7.14(dd, J=7.8, 7.5Hz, 1H), 6.83(d, J=7.5Hz, 1H), 6.77(d, J=7.5Hz, 1H), 5.98(t, J=4.5Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82-2.68(m, 4H), 2.53(t, J=7.8Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.24(m, 2H)。
実施例１１５−（２−（５−（２−（５−メチル−２−（４−メチルフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エチル）−１Ｈ−テトラゾール 参考例３１で製造した化合物（２１２ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、アジドトリメチルチン（１６３ｍｇ）を加え、アルゴンガス気流下、６時間還流した。放冷後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（８３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.43(クロロホルム：メタノール＝10：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.79(d, J=8.1Hz, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 7.15(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.94(d, J=7.8Hz, 1H), 6.92(d, J=7.8Hz, 1H), 5.81(d, J=4.5Hz, 1H), 4.19(t, J=6.6Hz, 2H), 3.02(m, 2H), 2.91(t, J=6.6Hz, 2H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.54(t, J=8.4Hz, 2H), 2.33(s, 6H), 2.04(m, 2H)。
参考例３２（（５−メトキシエトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル）マロン酸・ジエチルエステル 参考例１４で製造した化合物（４００ｍｇ）のエタノール（1.5ｍｌ）溶液にマロン酸・ジエチルエステル（0.28ｍｌ）およびナトリウムエトキシド(0.55ｍｌ、2.6M in EtOH) を加え、８０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸および水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.64(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
参考例３３（（５ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル）マロン酸・ジエチルエステル 氷冷下、参考例３２で製造した化合物のエタノール（５ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（0.7ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４２８ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.43(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.06(d, J=7.8Hz, 1H), 6.86(d, J=7.8Hz, 1H), 6.70(dd, J=7.8, 0.8Hz, 1H), 5.93(brt, J=4.6Hz, 1H), 5.27(brs, 1H), 4.19(q, J=7.2Hz, 4H), 3.63(t, J=7.8Hz, 1H), 3.06(dd, J=7.8, 1.0Hz, 2H), 2.67(t, J=7.8Hz, 2H), 2.38-2.15(m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 6H)。
参考例３４（（５−（２−（５−メチル−２−（４−メチルフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル）マロン酸・ジエチルエステル 参考例３３で製造した化合物（４５６ｍｇ）および参考例２７で製造した化合物（３７３ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５６１ｍｇ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５３９ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製した。得られた個体をジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、下記物性値を有する標題化合物（４２２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.54(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
NMR(CDCl₃)：δ 7.86(d, J=8.1Hz, 2H), 7.23(d, J=8.1Hz, 2H), 7.13(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 6.88(d, J=7.5Hz, 1H), 6.81(d, J=7.5Hz, 1H), 5.91(t, J=4.5Hz, 1H), 4.29(t, J=6.6Hz, 2H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 4.16(q, J=7.2Hz, 2H), 3.59(t, J=7.5Hz, 1H), 3.05(t, J=7.8Hz, 2H), 2.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.16(m, 2H), 1.23(t, J=7.2Hz, 6H)。
実施例１２４−（（５−（２−（５−メチル−２−（４−メチルフェニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）メチル）イソオキサゾリジン−３，５−ジオン ヒドロキシアミン・塩酸塩（87.5ｍｌ）の無水メタノール（１０ｍｌ）溶液に、アルゴンガス気流下、ナトリウムメチラートのメタノール溶液（５４２μｌ、２５ｗｔ％）を加え、室温で５分間撹拌した。不溶物をろ過した。アルゴンガス雰囲気下、ろ液に参考例３４で製造した化合物（４３４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸で希釈した。希釈液をジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をメタノールで再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（１２３ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.36(クロロホルム：メタノール：酢酸＝20：2：1)；
NMR(DMSO-d₆)：δ 7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.12(dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 6.98(d, J=7.8Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 5.66(t, J=4.5Hz, 1H), 4.18(t, J=6.3Hz, 2H), 3.08(br s, 2H), 2.91(t, J=6.3Hz, 2H), 2.56(t, J=8.1Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.09(m, 2H)。
［製剤例］
製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロン酸 …‥5.0g・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …‥0.2g・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …‥0.1g・微結晶セルロース …‥4.7g製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸 …‥2.0g・マンニトール …‥20g・蒸留水 ‥‥1000ｍｌ

【特許請求の範囲】
【請求項１】３−（５−（２−（２−（４−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロパン酸またはその非毒性塩。

【特許番号】特許第３４９１６３５号（Ｐ３４９１６３５）
【登録日】平成１５年１１月１４日（２００３．１１．１４）
【発行日】平成１６年１月２６日（２００４．１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００２−５５２９１５（Ｐ２００２−５５２９１５）
【出願日】平成１３年１２月２１日（２００１．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ０１／１１２５５
【国際公開番号】ＷＯ０２／０５１８２０
【国際公開日】平成１４年７月４日（２００２．７．４）
【審査請求日】平成１５年７月３１日（２００３．７．３１）
【早期審査対象出願】早期審査対象出願
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【参考文献】
【文献】国際公開９９／１１２５５（ＷＯ，Ａ１）