ジヒドロピリミジン化合物、ならびにウイルス性疾患の治療用および予防用の薬剤を調製するための、その化合物の使用
【課題】新規なジヒドロピリミジン化合物を提供する。
【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩または水和物と、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法と、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩もしくは水和物の、薬剤として特にＢ型肝炎の治療と予防のための薬剤としての使用に関する。
【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩または水和物と、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法と、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩もしくは水和物の、薬剤として特にＢ型肝炎の治療と予防のための薬剤としての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のジヒドロピリミジン化合物と、その化合物を調製する方法と、その化合物を含む医薬組成物と、その化合物またはその薬理学的に許容可能な塩もしくは水和物の、薬剤として特にＢ型肝炎（ＨＢ）の治療用および予防用の薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によって起こる世界中に蔓延している深刻な感染性疾患であり、肝硬変と肝臓がんの発生に密接に関係している。中国はＨＢのリスクが大きい地域である。１９９２年〜１９９５年にかけて中国で行なわれたウイルス性肝炎の血清疫学調査の結果から、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を持つ人が中国の人口の９．７％にのぼることがわかった。そこから約１．３億人がＨＢＶのキャリアであると推定された。中国におけるウイルス性肝炎の疫学的状況の研究によると、ＨＢの年間発生数が１９９０年の２１．９／１０万人から２００３年の５３．３／１０万人へと増加しており、明らかな増加傾向を示している（Ｗａｎｇ Ｘｉａｏｊｕｎ、Ｚｈａｎｇ Ｒｏｎｇｚｈｅｎ、Ｈｕ Ｙｕａｎｓｈｅｎｇ他、Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２００４年、第１９巻（８）、２９０〜２９２ページ）。慢性ＨＢは人の健康に大きな影響を与えるだけでなく、家族および社会にとって大きな経済的負担となる。したがって慢性ＨＢは、中国における公衆衛生に関する大きな懸念事項の１つになっている。
【０００３】
慢性ＨＢの治療に役立つ薬として主に２つのタイプがあり、それは、免疫調節剤と、ＤＮＡポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤である（Ｌｏｏｍｂａ Ｒ．、Ｌｉａｎｇ Ｔ．Ｊ．、Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｔｈｅｒ．、２００６年、第１１巻（１）、１〜１５ページ）。前者には、インターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮ−α２ｂ、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））とペグ化インターフェロン−α２ａ（ペグ−ＩＦＮ−α２ａ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））などがあり、後者には、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、アデフォビル・ジピボキシル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））などがある。相対的には、臨床においてＨＢの治療に利用できる薬の数とタイプは、他の薬と比較してまだ限られている。したがって、安全かつ有効な新しい抗ウイルス薬の研究と開発、特にまったく新しい作用メカニズムを持つ薬の研究と開発を継続することが極めて重要である。
【０００４】
Ｄｅｒｅｓらは、Ｂａｙ４１−４１０９およびＢａｙ３９−５４９３で表わされる複素芳香族環置換されたジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物を報告している。これらの化合物は、ヌクレオキャプシドの正常な形成を阻止することによってＨＢＶの複製を抑制することができた。臨床前データから、Ｂａｙ４１−４１０９が相対的に優れた薬代謝パラメータを有することがわかった（Ｄｅｒｅｓ Ｋ．、Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｃ．Ｈ．、Ｐａｅｓｓｅｎｓ Ａ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、第２９９巻（５６０８号）、８９３〜８９６ページ）。ＨＡＰの作用メカニズムに関する研究により、ＨＡＰがヌクレオキャプシドを形成する二量体の間の角度を変化させ、その結果として膨張した不安定なヌクレオキャプシドが形成され、コア・タンパク質のアミノ酸残基１１３〜１４３との相互作用によりコア・タンパク質の分解が加速されることがわかった（Ｈａｃｋｅｒ Ｈ．Ｊ．、Ｄｅｒｅｓ Ｋ．、Ｍｉｌｄｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｍ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、第６６巻（１２）、２２７３〜２２７９ページ）。ＷＯ ９９／５４３２６とＷＯ ９９／５４３２９には、２−ピリジル置換されたジヒドロピリミジン化合物と２−チアゾリル置換されたジヒドロピリミジン化合物がそれぞれ開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なジヒドロピリミジン化合物：
【化１】
またはその薬理学的に許容可能な塩もしくは水和物に関する。一般式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アシル、またはベンゾイルを表わし、
Ｒ2は、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミノの中からなされ、
Ｒ3は、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルの中からなされ（そのアルキルは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、ハロゲン、一般式−Ｓ−Ｒ6で表わされる基、一般式ＮＲ7Ｒ8で表わされる基、一般式ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10で表わされる基、または一般式−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11で表わされる基で置換されていてもよく、これらの一般式において、
Ｒ6は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表わし、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、フェニル、ヒドロキシル置換されたフェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（このアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、またはヒドロキシル置換されたフェニルで置換されていてもよい）を表わし、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表わし、
Ｒ11は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシから選択された同じ基または異なる基で一置換または多置換されていてもよいフェニルを表わす）、
Ｒ4は、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし、
Ｒ12は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、または直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式で飽和もしくは不飽和の（Ｃ1〜Ｃ8）−ヒドロカルビルを表わし（そのヒドロカルビルは、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）2、Ｓ、およびＳＯ2からなるグループの中から選択された１個または２個の同じヘテロ鎖単位または異なるヘテロ鎖単位を含んでいてもよく、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、アラルキル、ヘテロアリール、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基によって置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす）、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表わす）、
Ｒ5は、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす（そのアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、または置換されたフェニルで置換されていてもよい）。
【０００６】
この明細書では、“（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル”という用語は、２〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルケニルを意味するが、３〜５個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルケニルであることが好ましい。例として、ビニル、プロペニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルなどがある。
【０００７】
この明細書では、“（Ｃ2〜Ｃ6）−アシル”という用語は、２〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアシルを意味するが、２〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアシルであることが好ましい。
【０００８】
この明細書では、“アリール”という用語は、通常は、置換された、または置換されていない５〜１４員のアリール環系を意味するか、縮合した２環または３環を含むアリール環系を意味する。例として、フェニル、ナフチルなどがある。
【０００９】
この明細書では、“（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル”という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直線状の基または分岐した基を意味する。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどがある。
【００１０】
この明細書では、“（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ”という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシを意味するが、１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシであることが好ましい。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどがある。
【００１１】
この明細書では、“（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ”という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルチオを意味するが、１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルチオであることが好ましい。
【００１２】
この明細書では、“（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル”という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシカルボニルを意味するが、１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシカルボニルであることが好ましい。例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【００１３】
本発明の化合物には、一般式（Ｉ）の化合物とその異性体（Ｉａ）、ならびにこれらの混合物が含まれる。Ｒ1が水素である場合には、異性体（Ｉ）と（Ｉａ）は、互変異性体が平衡した状態で存在する。
【００１４】
【化２】
【００１５】
本発明の化合物は立体異性体の形態で存在することができ、その立体異性体の形態は、鏡像異性体またはジアステレオマーの関係にある。本発明は、これらの鏡像異性体またはジアステレオマー、またはこれらの混合物に関する。ジアステレオマーと同様、ラセミ化合物を公知の方法を利用して分割し、単一のステレオマーにすることができる。
【００１６】
本発明の化合物は、塩の形態にすることもできる。本発明の化合物の薬理学的に許容可能な塩が好ましい。
【００１７】
薬理学的に許容可能な塩として、さまざまな無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、硝酸）を用いて形成される塩と、さまざまな有機酸（例えばマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パルミチン酸など）を用いて形成される塩などが挙げられる。
【００１８】
薬理学的に許容可能な塩としてはさらに、本発明の化合物の金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩）、アンモニアまたは有機アミン（例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、２−フェニルエチルアミンなど）を用いて形成されるアンモニウム塩などが挙げられる。
【００１９】
本発明のいくつかの化合物は、水やさまざまな有機溶媒を用いて結晶化または再結晶化させることができ、その場合にはさまざまな溶媒和物を形成することができる。本発明には、これらの化学量論的な溶媒和物、水和物が含まれるほか、凍結乾燥を利用して調製した場合にはさまざまな量の水を含む化合物も含まれる。
【００２０】
以下に示す一般式（Ｉ）の化合物、すなわち一般式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素、メチル、ベンゾイル、またはアセチルを表わし、
Ｒ2が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシルアミノの中からなされ、
Ｒ3が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＮＨＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6Ｈ4の中からなされ、
Ｒ4が、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし
Ｒ12は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わしていて、この基は、ピリジル、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシル、トリフルオロエチル、ベンジル、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基で置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わし、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、またはシクロプロピルを表わす）、
Ｒ5が、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす（このアルキルは、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボニル、フェニル、または置換されたフェニルで置換されていてもよい）化合物と、その塩または水和物が好ましい。
【００２１】
以下に示す一般式（Ｉ）の化合物、すなわち一般式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素、メチル、ベンゾイル、またはアセチルを表わし、
Ｒ2が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アシルアミノの中からなされ、
Ｒ3が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＮＨＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6Ｈ4の中からなされ、
Ｒ4が、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし、
Ｒ12は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わしていて、この基は、ピリジル、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシル、トリフルオロエチル、ベンジル、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基で置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、またはメチルを表わし、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、またはシクロプロピルを表わす）、
Ｒ5が、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルを表わす（このアルキルは、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルで置換されていてもよい）化合物と、その塩または水和物が好ましい。
【００２２】
以下に示す一般式（Ｉ）の化合物、すなわち一般式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素またはアセチルを表わし、
Ｒ2が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、アミノ、アセチルアミノの中からなされ、
Ｒ3が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、ニトロ、メトキシ、メチルの中からなされ、
Ｒ4が、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素を表わし、
Ｒ12は、炭素原子が３個までの直鎖または分岐鎖のアルキルを表わし、
Ｒ13とＲ14は、それぞれ、水素またはα−メチルベンジルを表わす）、
Ｒ5が、水素、メチル、またはベンジルを表わす化合物と、その塩または水和物が特に好ましい。
【００２３】
本発明による一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物の選択は、
（１）２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（６）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（７）１−アセチル−２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（８）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（９）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１０）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１１）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１２）２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１３）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１４）２−（チアゾル−４−イル）−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１５）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１６）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１７）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１８）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１９）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２０）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２１）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２２）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２３）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２４）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２５）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２６）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２７）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２８）２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（２９）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３０）２−（２−アセチルアミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３１）２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３２）２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３３）２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３４）２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３５）２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３６）２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３７）２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３８）２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３９）２−（２，４−ジメチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（４０）２−（２，４−ジメチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４１）２−（２−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４２）２−（チアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４３）２−（２−アセチルアミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４４）２−（２−アミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４５）２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４６）２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（４７）２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（４８）２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４９）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５０）２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５１）２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５２）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５３）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５４）２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５５）２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（５６）２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５７）２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸イソプロピル；
（５８）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５９）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（６０）Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミド；
（６１）Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミド；および
（６２）４−Ｒ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルからなるグループからなされ、またはその薬理学的に許容可能な塩もしくは水和物の中からなされる。
【００２４】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、
Ａ）適切な不活性溶媒の中で、塩基または酸を添加する条件または添加しない条件にて、一般式（ＩＩ）のアミジン：
【化３】
（Ｒは上に定義したのと同じである）またはその塩を、一般式（ＩＩＩ）のアルデヒド：
【化４】
（Ｒ3は上に定義したのと同じである）および一般式（ＩＶ）の化合物：ＣＨ3ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ4（ＩＶ）（Ｒ4は上に定義したのと同じである）と反応させるステップ、または
Ｂ）適切な不活性溶媒の中で、塩基または酸を添加する条件または添加しない条件にて、２０〜１５０℃の温度で、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物：
【化５】
（Ｒ3とＲ4は上に定義したのと同じである）を一般式（ＩＩ）の化合物と反応させるステップ、または
Ｃ）一般式（ＩＩＩ）のアルデヒド：
【化６】
（Ｒ3は上に定義したのと同じである）を一般式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
（Ｒ4は上に定義したのと同じである）および一般式（ＩＩ）のアミジンと反応させるステップ、または
Ｄ）アンモニウム塩の存在下で、一般式（ＩＩＩ）のアルデヒドを一般式（ＩＶ）の化合物および一般式（ＶＩＩＩ）のイミノエーテル：
【化８】
（Ｒは上に定義したのと同じであり、Ｒ’はＣ1〜Ｃ4アルキルである）と反応させるステップを含む方法によって調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ｒ1がアセチルである化合物は、不活性溶媒の中で、無機塩基または有機塩基の存在下にて、２０〜１５０℃の温度で、上記の方法に従って得られた化合物を塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させることによって調製できる。
【００２６】
本発明の方法の例は、以下の反応スキームを用いて示される。
【００２７】
【化９】
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【化１１】
【００３０】
反応スキームＡ、Ｂ、Ｃのすべてに関し、適切な溶媒は、不活性な任意の有機溶媒である。そのような溶媒で好ましいものとして、アルコール（例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール）、エーテル（例えばジオキサン、エチルエーテル、ＴＨＦ、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルホスファミドなどがある。
【００３１】
反応温度は比較的広い範囲で変えることができる。通常は２０〜１５０℃の温度で反応させるが、溶媒の沸点で反応させることが好ましい。
【００３２】
反応は大気圧下または加圧下で実施することができる。通常は、大気圧下で反応させる。
【００３３】
反応は、塩基または酸を添加した条件下で実施するか、塩基または酸なしの条件下で実施できるが、比較的弱い酸（例えば酢酸、ギ酸）の存在下で実施することが好ましい。
【００３４】
出発物質としての一般式（ＩＩ）のアミジンは公知の場合もあるし、文献に記載されている公知の方法に従って対応するシアノ化合物から調製することもできる（参考：Ｄｉａｎａ， Ｇ．Ｄ．、Ｙａｒｉｎｓｋｙ， Ａ．、Ｚａｌａｙ， Ｅ．Ｓ．他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９６９年、第１２巻（９）、７９１〜７９３ページ；Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ， Ｒ．Ｓ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９０年、第３１巻（１４）、１９６９〜１９７２ページ；Ｂｏｅｒｅ， Ｒ．Ｊ．、Ｏａｋｌｅｙ， Ｒ．Ｔ．、Ｒｅａｄ， Ｒ．Ｖ．、Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第３３１巻、１６１〜１６７ページ；Ｊｕｄｋｉｎｓ， Ｂ．Ｄ．、Ａｌｌｅｎ， Ｄ．Ｇ．、Ｃｏｏｋ， Ｔ．Ａ．、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６年、第２６巻（２３）、４３５１〜４３６７ページ；Ｔｏｍｍａｓｉ， Ｒ．Ａ．、Ｍａｃｃｈｉａ， Ｗ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ， Ｄ．Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、５９４７〜５９５０ページ）。
【００３５】
出発物質としての一般式（ＩＩＩ）のアルデヒドは公知であるか、文献に記載されている公知の方法に従って調製することができる（参考：Ｔ．Ｄ． ＨａｒｒｉｓとＧ．Ｐ． Ｒｏｔｈ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７９年、第４４巻、１４６ページ；ドイツ国特許第２１６５２６０号、１９７２年７月；ドイツ国特許第２４０１６６５号、１９７４年７月；Ｍｉｊａｎｏ他、ＣＡ、１９６３年、第５９巻、１３９２９ｃ；Ｅ． Ａｄｌｅｒ、Ｈ．Ｄ． Ｂｅｃｋｅｒ、Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．、１９６１年、第１５巻、８４９ページ；Ｅ．Ｐ． Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ、Ｍ． Ｍａｒｄｉｎ、Ｃｈ． Ｉｓｓｉｄｏｒｉｄｉｓ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５６年、第７８巻、２５４３ページ）。
【００３６】
出発物質としての一般式（ＩＶ）のβ−ケトカルボキシレートは公知であるか、文献に記載されている公知の方法に従って調製することができる（参考：Ｄ． Ｂｅｒｍａｎ、「ジケテンとアルコール、フェノール、チオールの反応」、フーベン−ヴァイル社、『有機化学の方法』、第ＶＩＩ巻、２３０ページ〜、１９６８年；Ｙ． Ｏｉｋａｗａ、Ｋ． Ｓｕｇａｎｏ、Ｏ． Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第４３巻、２０８７ページ）。
【００３７】
出発物質としての一般式（Ｖ）または一般式（ＶＩ）のスチビレン−β−ケトンエステルは、文献に記載されている公知の方法に従って調製することができる（参考：Ｇ． Ｊｏｎｅｓ、「クネベナーゲル縮合」、『有機反応』、第ＸＶ巻、２０４ページ〜、１９６７年）。
【００３８】
出発物質としての一般式（ＶＩＩ）のエナミノカルボキシレートと一般式（ＶＩＩＩ）のイミノエーテルは公知であるか、文献に記載されている公知の方法に従って調製することができる（参考：Ｓ．Ａ． Ｇｌｃｋｍａｎ、Ａ．Ｃ． Ｃｏｐｅ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９４５年、第６７巻、１０１７ページ）。
【００３９】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、従来法に従って個別に合成するか、コンビナトリアル化学の混合−分割法または並列合成法に従って複数のライブラリ（各ライブラリには少なくとも２種類、または５〜１，０００種類の化合物が含まれていて、最適な数は１０〜１００種類である）により合成することができる。すなわちこの化合物は、液相法または固相法に従って合成することができる。
【００４０】
一般式（Ｉ）の化合物の調製に関するより詳細な情報に関しては実施例を参照されたい。
【００４１】
本発明による化合物の抗ウイルス効果は、Ｓｅｌｌｓらが記載している方法（Ｍ．Ａ． Ｓｅｌｌｓ、Ｍ．Ｌ． Ｃｈｅｎ、Ｇ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１９８７年、第８４巻、１００５〜１００９ページ）とＫｏｒｂａらが記載している方法（Ｂ．Ｅ． Ｋｏｒｂａ、Ｊ．Ｌ． Ｇｅｒｉｎ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９２年、第１９巻、５５〜７０ページ）に従って調べることができる。
【００４２】
抗ウイルス試験は、９６セルの微量滴定プレートで実施した。プレートの第１列には、対照として培地とＨｅｐＧ２．２．１５細胞だけが含まれていた。
【００４３】
最初に、試験化合物の貯蔵溶液（５０ミリモル）をＤＭＳＯに溶かし、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を増殖させるための培地を用いてさらに希釈した。通常は、本発明の化合物を１００μｇ／ｍｌの試験濃度（第１試験濃度）にて微量滴定プレートの第２列の各細胞に吸引によって移した後、増殖培地＋２％ウシ胎仔血清（２５μｌ）を用いて１回ごとに２倍に希釈し、最大で２10倍にした。
【００４４】
次に、増殖培地＋２％ウシ胎仔血清の中にＨｅｐＧ２．２．１５細胞（５×１０4細胞／ｍｌ）を懸濁させた懸濁液２２５μｌを９６セルの微量滴定プレートの各セルに添加した。
【００４５】
この試験混合物を３７℃、５％ＣＯ2の条件下で４日間にわたってインキュベートした。次に、上清を吸引によって除去した後、各セルに新たに調製した増殖培地を２２５μｌ添加した。本発明の化合物を２５μｌの溶液として再び添加した。得られた混合物をさらに４日間にわたってインキュベートした。
【００４６】
抗ウイルス効果を調べるために上清を回収する前に、光学顕微鏡法または生化学的検出法（例えばアラマー・ブルー染色またはトリパン・ブルー染色）を利用してＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞毒性の変化を調べた。
【００４７】
その後、上清を回収し、真空中で吸引して、（製造者から提供された利用の手引きに従って用いた）ナイロン膜で覆われた９６セルのドット・ブロット・チェンバーに入れた。
【００４８】
細胞毒性の測定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞毒性または細胞の抑制における、物質によって誘導される変化は、例えば光学顕微鏡法を利用して明らかにすることができ、その変化は細胞の形状の変化に現われる。物質によって誘導されるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるこのような変化（例えば細胞の溶解、キャビティの形成、細胞の形状の変化）は、処理していない細胞と比べて明らかであった。観察される細胞の病的変化を指標として、細胞の病的変化を８日後に顕微鏡で観察したときに完全な破壊を示すものを４とし、７５％の破壊を示すものを３とし、５０％の破壊を示すものを２とし、２５％の破壊を示すものを１とし、病的変化のないものを０とした。さまざまな濃度について細胞の病的変化の平均値と抑制率を計算した。ＲｅｅｄとＭｕｅｎｃｈの方法に従い、半数毒性濃度（ＴＣ50）と最大非毒性濃度（ＴＣ0）を計算した。
【００４９】
ＴＣ50は、５０％の細胞が対照としての対応する細胞と同様の形状であるときの本発明の化合物の濃度を意味する。
【００５０】
抗ウイルス活性の測定
上清をドット・ブロット装置のナイロン膜の上に移した（上記の説明を参照）後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の上清を変性させ（１．５ＭのＮａＣｌ／０．５ＭのＮａＯＨ）、中和し（３ＭのＮａＣｌ／０．５ＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５）、洗浄した（２×ＳＳＣ）。次に、この濾過膜を２〜４時間にわたって１２０℃に維持することにより、ＤＮＡを濾過膜上で加熱した。
【００５１】
ＤＮＡハイブリダイゼーション
通常は、ナイロン膜の上で処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞のウイルスＤＮＡを、非放射性のジゴキシゲニンで標識したＨＢ特異的ＤＮＡプローブを用いて検出した。そのとき、製造者から与えられた利用法に従って１回ごとにプローブにジゴキシゲニンを標識し、精製し、ハイブリダイズさせた。
【００５２】
簡単に説明すると、５×ＳＳＣと、１×遮断剤と、０．１％のＮ−ラウロイルサルコシンと、０．０２％のＳＤＳと、１００μｇの黒コイの精子ＤＮＡを用いて予備ハイブリダイゼーションとハイブリダイゼーションを実施した。６０℃にて３０分間にわたって予備ハイブリダイゼーションを行なった後、２０〜４０ｎｇ／ｍｌのジゴキシゲニンで標識した変性したＨＢＶ特異的ＤＮＡを用いて特異的ハイブリダイゼーション（６０℃にて１４時間）を実施した。次に、膜を洗浄した後、ジゴキシゲニン抗体を用いてＨＢＶのＤＮＡを検出した。
【００５３】
ジゴキシゲニンで標識したＤＮＡの免疫学的検出を、製造者から与えられた利用法に従って実施した。
【００５４】
簡単に説明すると、膜を洗浄し、（製造者から与えられた利用法に従って）遮断剤とあらかじめハイブリダイズさせ、次いでアルカリホスファターゼにあらかじめ結合させておいた抗ＤＩＧ抗体と３０分間にわたってハイブリダイズさせた。洗浄後、アルカリホスファターゼの基質であるＣＳＰＤを添加し、フィルタとともに５分間にわたって培養した後、プラスチック膜で覆い、３７℃にてさらに１５分間にわたって培養した。フィルタにＸ線を照射し、膜上のＨＢ特異的ＤＮＡの化学発光信号（信号強度に応じて１０分間〜２時間にわたって培養する）を検出し、それをもとにして半数抑制濃度（ＩＣ50）を計算した。
【００５５】
半数抑制濃度（ＩＣ50）は、処理していないサンプルと比べてＨＢ特異的バンドを５０％減らす本発明の化合物の濃度を意味する。
【００５６】
本発明の化合物は、比較的強い抗ウイルス効果を示す。このタイプの化合物は、ＨＢＶに対する予想外の抗ウイルス活性を有するため、ウイルスによって起こるさまざまな疾患、その中でも特にＨＢＶウイルスの感染によって起こる急性と慢性の疾患の治療に使用できる。ＨＢＶによって起こる慢性ウイルス疾患の結果として、さまざまな重篤度のさまざまな症状が生じる可能性がある。よく知られているように、慢性のＨＢＶ感染がもとになって肝硬変および／または肝細胞がんになる可能性がある。
【００５７】
本発明の化合物によって治療できる適応症の例として、感染性肝炎につながる可能性のある急性および慢性のウイルス感染症（例えばＨＢウイルス感染であり、その中でも特に慢性ＨＢウイルス感染と急性ＨＢウイルス感染が好ましい）などがある。
【００５８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、以下の任意の経路で投与することができる：経口、スプレーによる吸入、直腸、鼻腔、膣、局所、非経口（例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内（髄腔内）、脳室内もしくは心室内、胸骨内、頭蓋内への注入または輸液）。あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物は、外植したリザーバの助けを借りて投与することができる。その場合、経口、筋肉内、腹腔内、静脈内といった投与経路からの注入が好ましい。
【００５９】
本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物は、単位剤形にして投与することができる。剤形は、液体形態または固体形態が可能である。液体形態には、真の溶液、コロイド、粒子、エマルジョン、懸濁液が含まれる。他の剤形として、錠剤、カプセル、小錠（滴丸）、エーロゾル、丸剤、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、坐薬、注射用に凍結乾燥させた粉末、包接体、インプラント、パッチ、リニメントなどがある。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、一般に用いられるキャリアをさらに含むことができる。そのようなキャリアとして、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清タンパク質）、緩衝物質（例えばリン酸塩）、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物脂肪酸の部分グリセリンエステルの混合物、水、塩または電解質（例えば硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜蝋、ラノリンなどがある。医薬組成物に含まれるキャリアの量は１〜９８質量％が可能であり、通常は約８０質量％である。便宜上、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤などは、キャリアに直接溶かすことができる。
【００６１】
経口錠剤とカプセルは、賦形剤を含むことができる。それは例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、充填剤（ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酢酸など）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、サポナイト、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊剤（ジャガイモのデンプンなど）、許容可能な湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）である。錠剤は、薬剤学で知られている方法を利用して被覆してもよい。
【００６２】
経口溶液は、水と油の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシルとして製造すること、または使用前に水その他の媒体を添加する乾燥製品として製造することができる。この液体調製物は、従来からある添加剤を含むことができる。それは例えば、懸濁剤（ソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコース・シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム・ゲル、水素添加食用油脂など）；乳化剤（レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど）；（食用油も含みうる）非水性キャリア（アーモンド油、油脂（グリセリンなど）、エチレングリコール、エタノールなど）；防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸など）などである。望むのであれば、着香剤や着色剤も添加することができる。
【００６３】
坐薬は、従来からある坐薬用基質（例えばカカオバターやそれ以外のグリセリド）を含むことができる。
【００６４】
胃以外に投与するため、通常は、本発明の化合物と殺菌したキャリアとで液体剤形が作られる。好ましいキャリアは水である。選択したキャリアと薬の濃度に応じ、化合物は、キャリアに溶かすか、懸濁液にすることができる。注射溶液を作る場合には、化合物を最初に水に溶かした後、濾過し、殺菌してから密閉した瓶またはアンプルに詰める。
【００６５】
皮膚への局所塗布のため、本発明の化合物を適切な軟膏、ローション、クリームの形態にすることができる。その場合、活性成分は１種類以上のキャリアに懸濁するか溶かす。軟膏で使用するキャリアは、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化したワックス、水などである。ローションとクリームで使用するキャリアは、鉱油、モノステアリン酸ソルビタンエステル、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンザノール、水などである。
【００６６】
上記の調製物において、一般式（Ｉ）の活性化合物は、混合物の全質量を基準にして約０．１〜９９．５質量％の濃度で存在している。この濃度は、約０．５〜９５質量％であることが好ましい。
【００６７】
上記の調製物は、一般式（Ｉ）の化合物に加え、薬理学的に活性な他の化合物をさらに含むことができる。
【００６８】
一般に、ヒトの医学であれ獣医学であれ、本発明の活性化合物の合計用量は、２４時間ごとに体重１ｋｇ当たり約０．５〜５００ｍｇが望ましく１〜１００ｍｇが好ましいことが証明されている。適切な場合には、その薬の単一の用量を複数回投与することによって望む効果を実現する。単一の用量に含まれる活性化合物の量は、体重１ｋｇ当たり約１〜８０ｍｇが好ましく、１〜５０ｍｇがより好ましい。しかし用量は、治療する対象のタイプと体重、疾患の種類と重篤度、調製物のタイプ、薬の投与法、投与期間または投与間隔によって異なっていてもよい。
【００６９】
本発明の具体的な実施態様
以下の実施例は本発明の好ましい実施態様であり、いかなる形式であれ本発明を制限すると理解してはならない。
【００７０】
化合物の融点は、ＲＹ−１融点装置を用いて測定し、温度計は較正しなかった。質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺａｂＳｐｅｃ高分解能質量分析器（分解能１０００）を用いて測定した。1Ｈ−ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＥＣＡ−４００超伝導ＮＭＲ分光器を用いて測定した。動作周波数は、1Ｈ−ＮＭＲでは４００ＭＨｚ、13Ｃ−ＮＭＲでは１００ＭＨｚである。
【実施例】
【００７１】
例１
２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００７２】
【化１２】
【００７３】
２ミリモルの４−チアゾリルホルムアミジン（Ｄｉａｎａ， Ｇ．Ｄ．、Ｙａｒｉｎｓｋｙ， Ａ．、Ｚａｌａｙ， Ｅ．Ｓ．他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９６９年、第１２巻（９）、７９１〜７９３ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１４０〜１４２℃の黄色の結晶が０．２８ｇ得られた（収率３７％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．４９ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．９９ （１Ｈ， ｓ）；７．３６〜７．３９ （３Ｈ， ｍ）；８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９６Ｈｚ）；９．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９６Ｈｚ）；９．４７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３８０．２ （Ｍ＋１）。
【００７４】
例２
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００７５】
【化１３】
【００７６】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１８〜１２０℃の黄色っぽい顆粒が０．２２ｇ得られた（収率３２％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．４９ （３Ｈ， ｓ）；４．０３〜４．０５ （２Ｈ， ｍ）；５．６３ （１Ｈ， ｂｒ）；７．０２〜７．３４ （４Ｈ， ｍ）；８．３１ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２１ （１Ｈ， ｄ）；９．５４ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４６．３ （Ｍ＋１）。
【００７７】
例３
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００７８】
【化１４】
【００７９】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１８〜１２０℃の黄色っぽい結晶が０．２７ｇ得られた（収率３９％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．４９ （３Ｈ， ｓ）；４．０１〜４．０３ （２Ｈ， ｍ）；５．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３６）；７．１１〜７．３１ （４Ｈ， ｍ）；８．２５〜８．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９６）；９．２１〜９．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９６）；９．３５〜９．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３６）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４６．２ （Ｍ＋１）。
【００８０】
例４
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００８１】
【化１５】
【００８２】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベンズアルデヒドを用いることで、融点が１３３〜１３４℃の黄色のごつごつした結晶が０．２４ｇ得られた（収率３５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．２５ （３Ｈ， ｓ）；２．４９ （３Ｈ， ｓ）；４．００〜４．０２ （２Ｈ， ｍ）；５．４７〜５．５５ （１Ｈ， ｂｒ）；７．０１〜７．１７ （４Ｈ， ｍ）；８．２４〜８．３９ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２０ （１Ｈ， ｄ）；９．４０ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４２．１ （Ｍ＋１）。
【００８３】
例５
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００８４】
【化１６】
【００８５】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒドを用いることで、アモルファスな固体が０．２２ｇ得られた（収率３３％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．２４ （３Ｈ， ｓ）；２．３８〜２．４９ （３Ｈ， ｂｒ）；４．００〜４．０４ （２Ｈ， ｍ）；５．４４〜５．５４ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１〜７．１７ （４Ｈ， ｍ）；８．２３〜８．３７ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２０ （１Ｈ， ｓ）；９．２５〜９．４１ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４２．１ （Ｍ＋１）。
【００８６】
例６
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００８７】
【化１７】
【００８８】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１４０〜１４２℃の黄色い顆粒が０．２６ｇ得られた（収率３６％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１３〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３５〜２．４９ （３Ｈ， ｄ）；３．７０ （３Ｈ， ｓ）；４．０１〜４．０３ （２Ｈ， ｍ）；５．４６〜５．５８ （１Ｈ， ｄｓ， Ｊ＝３．３６）；６．８１〜６．８７ （３Ｈ， ｍ）；７．２０〜７．２２ （１Ｈ， ｍ）；８．２６〜８．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．９６）；９．２１〜９．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．９６）；９．３０〜９．４７ （１Ｈ， ｄｓ， Ｊ＝３．３６）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３５８．２ （Ｍ＋１）。
【００８９】
例７
１−アセチル−２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００９０】
【化１８】
【００９１】
０．２５ｇの２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（例６）を無水酢酸と還流下にて１時間にわたって反応させた後、得られた生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１３０〜１３１℃の黄色っぽい細い針状の結晶が０．２１ｇ得られた（収率７５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣＬ3）δ１．２６〜１．２９ （３Ｈ， ｔ）；１．９７ （３Ｈ， ｓ）；２．５８ （３Ｈ， ｓ）；３．７３ （３Ｈ， ｓ）；４．２３〜４．２４ （２Ｈ， ｍ）；６．６３ （１Ｈ， ｓ）；６．７３〜６．７５ （１Ｈ， ｍ）；６．９１〜６．９６ （２Ｈ， ｍ）；７．１３〜７．１７ （１Ｈ， ｔ）；８．０ （１Ｈ， ｓ）；８．８１〜８．８２ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４００．１ （Ｍ＋１）。
【００９２】
例８
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００９３】
【化１９】
【００９４】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、アモルファスな固体が０．１５ｇ得られた（収率２０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３８ （３Ｈ， ｓ）；３．７０ （３Ｈ， ｓ）；４．０１〜４．０４ （２Ｈ， ｍ）；５．４３〜５．５３ （１Ｈ， ｂｒ）；６．８４〜６．８６ （２Ｈ， ｍ）；７．１９〜７．２１ （２Ｈ， ｍ）；８．２３〜８．３７ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２０〜９．４１ （２Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３５８．２ （Ｍ＋１）。
【００９５】
例９
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００９６】
【化２０】
【００９７】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１８０〜１８３℃の黄色い顆粒が０．２１ｇ得られた（収率３０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１４〜１．１７ （３Ｈ， ｍ）；２．３４〜２．３８ （３Ｈ， ｄ）；４．０２〜４．０４ （２Ｈ， ｍ）；５．４１〜５．５２ （１Ｈ， ｍ）；６．５６〜６．６１ （１Ｈ， ｍ）；６．７０〜６．７３ （２Ｈ， ｍ）；７．０５〜７．０７ （１Ｈ， ｍ）；８．２４〜８．３８ （１Ｈ， ｍ）；９．２０〜９．４２ （３Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４３．９ （Ｍ＋１）。
【００９８】
例１０
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００９９】
【化２１】
【０１００】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が２１３〜２１６℃の黄色い顆粒が０．２５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３４〜２．３８ （３Ｈ， ｄ）；３．９９〜４．０２ （２Ｈ， ｍ）；５．３７〜５．４７ （１Ｈ， ｍ）；６．６４〜６．６７ （２Ｈ， ｍ）；７．０６〜７．０９ （２Ｈ， ｍ）；８．２２〜８．３７ （１Ｈ， ｍ）；９．１９〜９．３６ （３Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４４．１ （Ｍ＋１）。
【０１０１】
例１１
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１０５〜１０８℃の黄色い固体が０．２７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３６〜２．４０ （３Ｈ， ｓ）；４．０２〜４．０５ （２Ｈ， ｍ）；５．６１ （１Ｈ， ｂｒ）；７．２７〜７．２９ （４Ｈ， ｍ）；８．２９ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２２ （１Ｈ， ｓ）；９．３６〜９．５６ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３６１．９ （Ｍ＋１）。
【０１０４】
例１２
２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１２６〜１２８℃の黄色い顆粒が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０４〜１．０８ （３Ｈ， ｍ）；２．４２ （３Ｈ， ｂｒ）；３．９４〜３．９６ （２Ｈ， ｍ）；５．８９ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１１〜７．１５ （４Ｈ， ｍ）；８．２０ （１Ｈ， ｂｒ）；９．１９ （１Ｈ， ｄ）；９．４４ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４６．１ （Ｍ＋１）。
【０１０７】
例１３
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いることで、アモルファスな固体が０．３０ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３６〜２．３９ （３Ｈ， ｄ）；３．９９〜４．０４ （２Ｈ， ｍ）；５．４５〜５．６０ （１Ｈ， ｄ）；７．２８〜７．３８ （４Ｈ， ｍ）；８．２６〜８．４０ （１Ｈ， ｄ）；９．２１ （１Ｈ， ｓ）；９．３６〜９．５２ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３６１．９ （Ｍ＋１）。
【０１１０】
例１４
２−（チアゾル−４−イル）−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１１１】
【化２５】
【０１１２】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いることで、アモルファスな固体が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３８ （３Ｈ， ｄ）；４．０１〜４．０３ （２Ｈ， ｍ）；５．５７ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１９〜７．３９ （５Ｈ， ｍ）；８．２８ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２１ （１Ｈ， ｓ）；９．３１〜９．４５ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３６１．９ （Ｍ＋１）。
【０１１３】
例１５
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
２ミリモルの２−メチルチアゾリル−４−ホルムアミジン（Ｄｉａｎａ， Ｇ．Ｄ．、Ｙａｒｉｎｓｋｙ， Ａ．、Ｚａｌａｙ， Ｅ．Ｓ．他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９６９年、第１２巻（９）、７９１〜７９３ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１２３〜１２５℃の黄色の結晶が０．２８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．３７〜２．４３ （３Ｈ， ｄ）；２．６６〜２．６９ （３Ｈ， ｄ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．８９〜５．９７ （１Ｈ， ｍ）；７．１４〜７．１９ （１Ｈ， ｍ）；７．３３〜７．３９ （２Ｈ， ｍ）；７．９１〜８．１８ （１Ｈ， ｄ）；８．９１〜９．２７ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３９４．１ （Ｍ＋１）。
【０１１６】
例１６
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
例１５の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１７５〜１７８℃の無色の結晶が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１３〜１．１７ （３Ｈ， ｍ）；２．３３〜２．３７ （３Ｈ， ｄ）；２．６９〜２．７２ （３Ｈ， ｄ）；４．００〜４．０３ （２Ｈ， ｍ）；５．３４〜５．５０ （１Ｈ， ｍ）；６．５６〜６．６１ （１Ｈ， ｍ）；６．６８〜６．７２ （２Ｈ， ｍ）；７．０３〜７．０９ （１Ｈ， ｍ）；８．０１〜８．１６ （１Ｈ， ｄ）；９．０９〜９．３２ （２Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３５８．２ （Ｍ＋１）。
【０１１９】
例１７
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１２０】
【化２８】
【０１２１】
例１５の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が２０８〜２１０℃の黄色の円柱状結晶が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１６ （３Ｈ， ｍ）；２．３３〜２．３６ （３Ｈ， ｄ）；２．６８〜２．７１ （３Ｈ， ｄ）；３．９９〜４．０２ （２Ｈ， ｍ）；５．３４〜５．４５ （１Ｈ， ｄ， ｂｒ）；６．６５〜６．６７ （２Ｈ， ｍ）；７．０５〜７．０７ （２Ｈ， ｍ）；８．０〜８．１４ （１Ｈ， ｄ， ｂｒ）；９．０５〜９．３３ （２Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３５８．２ （Ｍ＋１）。
【０１２２】
例１８
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１２３】
【化２９】
【０１２４】
例１５の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１４３〜１４４℃の無色の針状結晶が０．２３ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１４ （３Ｈ， ｍ）；２．３６〜２．３９ （３Ｈ， ｄ）；２．６９〜２．７２ （３Ｈ， ｄ）；４．０１〜４．０５ （２Ｈ， ｍ）；５．４６〜５．５９ （１Ｈ， ｄ）；７．２３〜７．３６ （４Ｈ， ｍ）；８．０４〜８．１９ （１Ｈ， ｄ）；９．２６〜９．４１ （１Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３７６．２ （Ｍ＋１）。
【０１２５】
例１９
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】
例１５の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、油状の物質が得られた。その油状物質を例７の方法を利用してさらに反応させると、融点が１２７〜１３０℃の黄色い結晶が０．１８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２０〜１．２３ （３Ｈ， ｔ）；１．９０ （３Ｈ， ｓ）；２．４６ （３Ｈ， ｄ）；２．６８ （３Ｈ， ｓ）；４．２０〜４．２３ （２Ｈ， ｍ）；６．４５ （１Ｈ， ｓ）；７．０４〜７．１１ （３Ｈ， ｍ）；７．３２〜７．３７ （１Ｈ， ｍ）；８．２５ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４０２．１ （Ｍ＋１）。
【０１２８】
例２０
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１４０〜１４２℃の黄色い結晶が０．２０ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１８〜１．２２ （３Ｈ， ｔ）；１．８８ （３Ｈ， ｓ）；２．４６ （３Ｈ， ｓ）；２．６６ （３Ｈ， ｓ）；４．１７〜４．２０ （２Ｈ， ｍ）；６．４３ （１Ｈ， ｓ）；７．１０〜７．１５ （２Ｈ， ｍ）；７．２５〜７．２９ （２Ｈ， ｍ）；８．２２ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４０２．０ （Ｍ＋１）。
【０１３１】
例２１
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１３２】
【化３２】
【０１３３】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１３〜１１４℃の黄色のごつごつした結晶が０．１７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．２３〜１．２７ （３Ｈ， ｔ）；１．９７ （３Ｈ， ｓ）；２．２６ （３Ｈ， ｓ）；２．６１ （３Ｈ， ｓ）；２．７３ （３Ｈ， ｓ）；４．１７〜４．２４ （２Ｈ， ｍ）；６．６３ （１Ｈ， ｓ）；７．０１〜７．０３ （１Ｈ， ｍ）；７．１２〜７．１４ （３Ｈ， ｍ）；７．４８ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３９８．１ （Ｍ＋１）。
【０１３４】
例２２
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１３５】
【化３３】
【０１３６】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒドを用いることで、融点が１８７〜１８８℃の黄色の角柱状結晶が０．２１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１８〜１．２１ （３Ｈ， ｔ）；１．８９ （３Ｈ， ｓ）；２．２１ （３Ｈ， ｓ）；２．４４ （３Ｈ， ｓ）；２．６６ （３Ｈ， ｓ）；４．１５〜４．１８ （２Ｈ， ｍ）；６．４２ （１Ｈ， ｓ）；７．０６〜７．１３ （４Ｈ， ｍ）；８．１８ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３９８．１ （Ｍ＋１）。
【０１３７】
例２３
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１４〜１１６℃の黄色の角柱状結晶が０．１８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．２５〜１．２８ （３Ｈ， ｔ）；１．９８ （３Ｈ， ｓ）；２．６０ （３Ｈ， ｓ）；２．７２ （３Ｈ， ｓ）；３．７４ （３Ｈ， ｓ）；４．２２〜４．２４ （２Ｈ， ｍ）；６．６３ （１Ｈ， ｓ）；６．７３〜６．７６ （１Ｈ， ｑ）；６．８８〜６．９０ （１Ｈ， ｄ）；６．９４〜６．９５ （１Ｈ， ｄ）；７．１３〜７．１６ （１Ｈ， ｔ）；７．６３ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４１４．２ （Ｍ＋１）。
【０１４０】
例２４
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１３８〜１４０℃の黄色の円柱状結晶が０．１７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．２２〜１．２５ （３Ｈ， ｔ）；１．９５ （３Ｈ， ｓ）；２．６０ （３Ｈ， ｓ）；２．７２ （３Ｈ， ｓ）；３．７４ （３Ｈ， ｓ）；４．１６〜４．１９ （２Ｈ， ｍ）；６．６０ （１Ｈ， ｓ）；６．７４〜６．７７ （２Ｈ， ｍ）；７．２４〜７．２６ （２Ｈ， ｍ）；７．４２ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４１４．１ （Ｍ＋１）。
【０１４３】
例２５
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１４４】
【化３６】
【０１４５】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いることで、融点が１４０〜１４２℃の黄色の円柱状結晶が０．２０ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１９〜１．２２ （３Ｈ， ｔ）；１．８９ （３Ｈ， ｓ）；２．４５ （３Ｈ， ｓ）；２．６７ （３Ｈ， ｓ）；４．１８〜４．２０ （２Ｈ， ｍ）；６．４６ （１Ｈ， ｓ）；７．２１〜７．３０ （５Ｈ， ｍ）；８．２１ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３８４．１ （Ｍ＋１）。
【０１４６】
例２６
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１４７】
【化３７】
【０１４８】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１６９〜１７１℃の黄色の角柱状結晶が０．１９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．２３〜１．２６ （３Ｈ， ｔ）；１．９６ （３Ｈ， ｓ）；２．６０ （３Ｈ， ｓ）；２．７２ （３Ｈ， ｓ）；４．１７〜４．２３ （２Ｈ， ｍ）；６．６０ （１Ｈ， ｓ）；７．２０〜７．２９ （４Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４１８．０ （Ｍ＋１）。
【０１４９】
例２７
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１５０】
【化３８】
【０１５１】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１６４〜１６６℃の黄色の細い針状結晶が０．１８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１４〜１．１８ （３Ｈ， ｔ）；１．８５ （３Ｈ， ｓ）；２．４８ （３Ｈ， ｓ）；２．６２ （３Ｈ， ｓ）；４．０８〜４．１３ （２Ｈ， ｍ）；６．８３ （１Ｈ， ｓ）；７．０７〜７．０９ （２Ｈ， ｍ）；７．４４〜７．４６ （１Ｈ， ｍ）；８．０９ （１Ｈ， ｓ）。
【０１５２】
例２８
２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１５３】
【化３９】
【０１５４】
例１の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が１４４〜１４７℃の黄色のごつごつした結晶が０．２８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３９〜２．４６ （３Ｈ， ｄ）；３．４９〜３．５１ （３Ｈ， ｄ）；５．９８ （１Ｈ， ｓ）；７．１７〜７．２０ （１Ｈ， ｍ）；７．３３〜７．４０ （２Ｈ， ｍ）；８．１６ （１Ｈ， ｓ）；９．１９ （１Ｈ， ｓ）；９．５５ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３６５．１ （Ｍ+）。
【０１５５】
例２９
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】
例１５の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が１２８〜１３０℃の黄色っぽい結晶が０．２５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３７〜２．４５ （３Ｈ， ｄ）；２．６７〜２．７０ （３Ｈ， ｄ）；３．４８〜３．５０ （３Ｈ， ｄ）；５．８８〜５．９６ （１Ｈ， ｍ）；７．１４〜７．３９ （３Ｈ， ｍ）；７．１４〜７．１９ （１Ｈ， ｍ）；７．９２〜８．１９ （１Ｈ， ｄ）；９．０〜９．４ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９３．１ （Ｍ+）。
【０１５８】
例３０
２−（２−アセチルアミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１５９】
【化４１】
【０１６０】
ステップ１ ２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルの調製
７．８ｇ（４０ミリモル）のブロモピルビン酸エチルと、３．１ｇ（４０ミリモル）のチオ尿素を４０ｍｌのエタノールに溶かし、室温で反応させると、白色の固形物が沈澱した。それを濾過し、洗浄し、乾燥させると、融点が１７７〜１８１℃の２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルが７．５ｇ得られた（収率７４％）。
【０１６１】
ステップ２ ２−アミノチアゾール−４−カルボキサミドの調製
３．０ｇの２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルを１００ｍｌのアンモニア水に溶かし、２時間にわたって反応させ、濃縮し、放置すると、針状の結晶が沈澱した、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、融点が２０８〜２１１℃の２−アミノチアゾール−４−カルボキサミドが１．９ｇ得られた（収率７６％）。
【０１６２】
ステップ３ ２−アセチルアミノチアゾール−４−カルボキサミドの調製
４．０ｇ（２８ミリモル）の２−アミノチアゾール−４−カルボキサミドを４０ｍｌの氷酢酸に溶かし、そこに２．８ｍｌ（２９．６ミリモル）の無水酢酸を添加した後、還流下で２時間にわたって反応させ、自然に冷やすと、大量の固形物が沈澱した。それを濾過し、洗浄し、乾燥させると、融点が２５０℃を超える２−アセチルアミノチアゾール−４−カルボキサミドが４．７ｇ得られた（収率９２％）。
【０１６３】
ステップ４ ２−アセチルアミノ−４−シアノチアゾールの調製
５．１ｇ（２７．５ミリモル）の２−アセチルアミノチアゾール−４−カルボキサミドを２７ｍｌのピリジンに分散させ、１０．５ｇ（５５ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、室温にて１０時間にわたって反応させた後、１５０ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、融点が１８５〜１８８℃（酢酸エチル）の２−アセチルアミノ−４−シアノチアゾールが３．４５ｇ得られた（収率７５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ２．１８ （３Ｈ， ｓ）；８．３３ （１Ｈ， ｓ）；１２．５５ （１Ｈ， ｓ）。
【０１６４】
ステップ５ ２−アセチルアミノ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドの調製
１０ミリモルの２−アセチルアミノ−４−シアノチアゾールを１０ｍｌの無水メタノールに溶かし、１０ミリモルのナトリウムメトキシドを添加した。これら出発材料の反応が終了したら、２０ミリモルの塩化アンモニウムを添加し、密封状態で１２時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して無機塩を除去した後、得られた濾液を濃縮すると、２−アセチルアミノ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドが得られた。
【０１６５】
ステップ６ ２−（２−アセチルアミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの２−アセチルアミノ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを１０ｍｌの無水エタノールの中で還流下にて２０時間にわたって反応させ、濃縮した後、酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が２２０〜２２３℃の無色の結晶が０．３１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０４ （３Ｈ， ｍ）；２．１３ （３Ｈ， ｓ）；２．４０〜２．４２ （３Ｈ， ｄ）；３．９１〜３．９７ （２Ｈ， ｍ）；５．９７ （１Ｈ， ｓ）；７．１５〜７．３９ （３Ｈ， ｍ）；７．６４〜７．８３ （１Ｈ， ｄ）；８．３３〜８．９８ （１Ｈ， ｄ）；１２．３３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４３６．０ （Ｍ+）。
【０１６６】
例３１
２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１６７】
【化４２】
【０１６８】
０．３５ｇの２−（２−アセチルアミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（例３０）を６モル／リットルの塩酸溶液２ｍｌと５０℃にて２時間にわたって反応させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が９５〜１１０℃のアモルファスな黄色い固体が０．２５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０４ （３Ｈ， ｍ）；２．３９ （３Ｈ， ｓ）；３．８９〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．９１ （１Ｈ， ｂｒ）；７．０２〜７．３８ （６Ｈ， ｍ， ｂｒ）；８．８３ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９４．０ （Ｍ+）。
【０１６９】
例３２
２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１７０】
【化４３】
【０１７１】
ステップ１ ５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルの調製
２１ｇ（１２３ミリモル）の２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（例３０、ステップ１）を１５０ｍｌのアセトニトリルに添加し、１８．４ｇ（１３７ミリモル）のＮＣＳを何回かに分けて添加し、室温にて一晩にわたって反応させ、次いで１９ｍｌ（１３７ミリモル）の亜硝酸イソアミルを一滴ずつ素早く添加した後、添加が終了するまでさらに２時間にわたって反応を続けさせた。得られた反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルと水を添加し、濾過によって不溶性固形物を除去した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルが２０ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） １．４２〜１．４５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．４３〜４．４６ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；８．６８ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） １９１．０ （Ｍ+）。
【０１７２】
ステップ２ ５−クロロチアゾール−４−カルボキサミドの調製
２０ｇの５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルを１５０ｍｌのアンモニア水に添加し、撹拌しながら室温にて５時間にわたって反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が９．５ｇ得られた。それを酢酸エチルから再結晶させると、融点が２１３〜２１６℃の針状の結晶が５．８ｇ得られた（収率３０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ７．６９ （１Ｈ， ｓ）；７．８３ （１Ｈ， ｓ）；９．０５ （１Ｈ， ｓ）。
【０１７３】
ステップ３ ４−シアノ−５−クロロチアゾールの調製
５．８ｇ（３５．７ミリモル）の５−クロロチアゾール−４−カルボキサミドを３５ｍｌのピリジンに溶かし、１３．６ｇ（７１．４ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、一晩にわたって反応させた後、酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、５−クロロ−４−シアノチアゾールが３．１ｇ得られた（収率６０％）。それを放置すると融点が３６〜３９℃の針状結晶が沈澱した。13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ｐｐｍ） １１１．７２、１２６．６５、１３８．９６、１５２．５５。
【０１７４】
ステップ４ ５−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドの調製
１０ミリモルの５−クロロ−４−シアノチアゾールを１０ｍｌの無水メタノールに溶かし、１０ミリモルのナトリウムメトキシドを添加した。これら出発材料の反応が終了したら、２０ミリモルの塩化アンモニウムを添加し、密封状態で１２時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して無機塩を除去した後、得られた濾液を濃縮すると、５−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドが得られた。
【０１７５】
ステップ５ ２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの５−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１４９〜１５２℃の黄色っぽい固体が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０６ （３Ｈ， ｍ）；２．４２ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９７ （２Ｈ， ｍ）；６．０１ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１６〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；９．０８ （１Ｈ， ｓ）；９．５８ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１３．１ （Ｍ+）。
【０１７６】
例３３
２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１７７】
【化４４】
【０１７８】
ステップ１ ２−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルの調製
１７ｇ（１００ミリモル）の２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（例３０、ステップ１）を１５０ｍｌのアセトニトリルに添加し、１８．５ｇ（１１０ミリモル）の塩化第二銅二水和物を添加し、機械で撹拌しながら１８．５ｍｌ（１３０ミリモル）の亜硝酸イソアミルを一滴ずつゆっくりと添加し、添加が終了した後４時間にわたって反応を続けさせた。得られた反応混合物に酢酸エチルと水を添加し、濾過によって不溶性固形物を除去すると、層が分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、油状の液体が１６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） １．３９〜１．４３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．４０〜４．４４ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；８．０８ （１Ｈ， ｓ）。
【０１７９】
ステップ２ ２−クロロチアゾール−４−カルボキサミドの調製
１６ｇの２−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルを１２０ｍｌのアンモニア水に添加し、３時間にわたって反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、無色の細い針状結晶が５．６ｇ得られた（収率３４％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ７．６６ （１Ｈ， ｓ）；７．８５ （１Ｈ， ｓ）；８．２４ （１Ｈ， ｓ）；13Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6， ｐｐｍ） １２７．３５、１４８．４７、１５０．４６、１６１．０６。
【０１８０】
ステップ３ ２−クロロ−４−シアノチアゾールの調製
５．６ｇ（３４．４ミリモル）の２−クロロチアゾール−４−カルボキサミドを３５ｍｌのピリジンに溶かし、１３．１ｇ（６８．８ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、一晩にわたって反応させた後、１５０ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が７５〜７８℃の２−クロロ−４−シアノチアゾールが３．７ｇ得られた（収率７５％）。13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ｐｐｍ） １１２．７３、１２５．６２、１３２．３８、１５４．０４；ＭＳ （ＥＩ） １４４．０ （Ｍ+）。
【０１８１】
ステップ４ ２−クロロチアゾール−４−ホルムアミジンヒドロクロリドの調製
１０ミリモルの２−クロロ−４−シアノチアゾールを１０ｍｌの無水メタノールに溶かし、１０ミリモルのナトリウムメトキシドを添加した。これら出発材料の反応が終了したら、２０ミリモルの塩化アンモニウムを添加し、密封状態で１２時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して無機塩を除去した後、得られた濾液を濃縮すると、２−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドが得られた。
【０１８２】
ステップ５ ２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの２−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１４１〜１４３℃の黄色っぽい結晶が０．２８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．４２ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．９７ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１６〜７．４０ （３Ｈ， ｍ）；８．０９ （１Ｈ， ｓ）；９．５２ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１３．０ （Ｍ+）。
【０１８３】
例３４
２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１８４】
【化４５】
【０１８５】
例３３の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が１６０〜１６２℃の黄色い固体が０．２７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３６〜２．４４ （３Ｈ， ｄ）；３．４８〜３．５０ （３Ｈ， ｄ）；５．８７〜５．９５ （１Ｈ， ｄ）；７．１５〜７．４０ （３Ｈ， ｍ）；８．０８〜８．３２ （１Ｈ， ｄ）；９．２〜９．５７ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９９．０ （Ｍ+）。
【０１８６】
例３５
２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１８７】
【化４６】
【０１８８】
例３２の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が９８〜１００℃の黄色っぽい固体が０．２５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２４〜２．４３ （３Ｈ， ｍ）；３．４９〜３．５０ （３Ｈ， ｄ）；６．０１ （１Ｈ， ｓ）；７．１６〜７．４２ （３Ｈ， ｍ）；９．０８ （１Ｈ， ｓ）；９．６６ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９８．９ （Ｍ+）。
【０１８９】
例３６
２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１９０】
【化４７】
【０１９１】
例３２の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用い、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１８〜１２２℃の無色の固体が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３６ （３Ｈ， ｓ）；３．５８ （３Ｈ， ｓ）；５．４５〜５．６５ （１Ｈ， ｍ）；７．１０〜７．１７ （２Ｈ， ｍ）；７．３１〜７．３５ （２Ｈ， ｍ）；９．０９〜９．６４ （２Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＥＩ） ３６５．０ （Ｍ+）。
【０１９２】
例３７
２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１９３】
【化４８】
【０１９４】
ステップ１ ４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの調製
３．３ｇ（２０ミリモル）のクロロアセト酢酸エチルと１．８ｇ（３０ミリモル）のチオホルムアミドを４０ｍｌのエタノールに溶かし、還流下で８時間にわたって反応させた後、回転乾燥によって溶媒を除去し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、赤い油状の液体が得られた。精製していないその赤い油状の液体に６０ｍｌのアンモニア水を直接添加し、密封状態で２４時間にわたって反応させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮すると、固体が２．３ｇ得られた（収率８２％）。
【０１９５】
ステップ２ ４−メチル−５−シアノチアゾールの調製
７．０ｇ（５０ミリモル）の４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを５０ｍｌのピリジンに溶かし、１９ｇ（１００ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、一晩にわたって反応させた後、５００ｍｌの酢酸エチルと１５０ｍｌの水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、融点が３２〜３４℃の４−メチル−５−シアノチアゾールが２．２ｇ得られた（収率５５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） ２．６５ （３Ｈ， ｓ）；８．８８ （１Ｈ， ｓ）。
【０１９６】
ステップ３ 酢酸４−メチル−５−チアゾールホルムアミジンの調製
１．６ｇ（１２．９ミリモル）の４−メチル−５−シアノチアゾールを３０ｍｌの無水メタノールに溶かし、得られた溶液を一滴ずつ、２．７ｇ（３８．８ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミンを溶かした無水メタノール溶液に添加し、室温にて５時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して不溶性物質を除去し、得られた濾液を濃縮すると、油状物質が得られた。その油状物質を水に分散させると固体が沈澱した。それを濾過すると、融点が１５３〜１５４℃の細い針状の結晶が１．２ｇ得られた（収率６０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ５．８７ （２Ｈ， ｓ）、８．９１ （１Ｈ， ｓ）、９．８０ （１Ｈ，ｓ）；（Ｄ2Ｏ） ２．３６ （３Ｈ， ｓ）、８．７８ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） １５８．１ （Ｍ＋１）。
【０１９７】
０．８３ｇ（５．３ミリモル）のアミドキシムを２５ｍｌの氷酢酸に溶かし、０．７３ｍｌ（７．７ミリモル）の無水酢酸を添加し、１５分間にわたって反応させた。これらの材料の反応が終了した後、１０％Ｐｄ／Ｃを１００ｍｇ添加し、水素を充填し、大気圧下で４時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過し、得られた濾液を濃縮してほぼ乾燥状態にした後、アセトンを添加すると、無色の結晶が沈澱した。それを濾過すると、融点が１８２〜１８４℃の酢酸４−メチル−５−チアゾールホルムアミジンが０．７ｇ得られた（６６％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） １．７４ （３Ｈ， ｓ）；２．５３ （３Ｈ， ｓ）；９．１７ （１Ｈ， ｓ）；１０．０４ （３Ｈ， ｂｒ）。
【０１９８】
ステップ４ ２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
２ミリモルの酢酸４−メチル−５−チアゾールホルムアミジンと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸メチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１４５〜１４７℃の無色の結晶が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３４ （３Ｈ， ｓ）；２．３８ （３Ｈ， ｓ）；３．５０ （３Ｈ， ｓ）；５．９５ （１Ｈ， ｓ）；７．１２〜７．４９ （３Ｈ， ｍ）；９．０８ （１Ｈ， ｓ）；９．６１ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３７９．０ （Ｍ+）。
【０１９９】
例３８
２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２００】
【化４９】
【０２０１】
例３７の方法を利用するが、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを用いることで、融点が１３４〜１３９℃の無色の結晶が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．３４ （３Ｈ， ｓ）；２．３８ （３Ｈ， ｓ）；３．９３〜３．９６ （２Ｈ， ｍ）；５．９６ （１Ｈ， ｓ）；７．１９〜７．４２ （３Ｈ， ｍ）；９．０１ （１Ｈ， ｓ）；９．５７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９３．０ （Ｍ+）。
【０２０２】
例３９
２−（２，４−ジメチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２０３】
【化５０】
【０２０４】
例３７の方法を利用するが、チオホルムアミドの代わりにチオアセトアミドを用いることで、融点が１１６〜１１８℃の無色の結晶が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２６ （３Ｈ， ｓ）；２．３７ （３Ｈ， ｓ）；２．５８ （３Ｈ， ｓ）；３．４９ （３Ｈ， ｓ）；５．９５ （１Ｈ， ｓ）；７．１６〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；９．５１ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９３．０ （Ｍ+）。
【０２０５】
例４０
２−（２，４−ジメチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２０６】
【化５１】
【０２０７】
例３７の方法を利用するが、チオホルムアミドの代わりにチオアセトアミドを用い、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを用いることで、融点が１１７〜１１９℃の無色の結晶が０．３１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．２７ （３Ｈ， ｓ）；２．３７ （３Ｈ， ｓ）；２．５８ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９６ （２Ｈ， ｍ）；５．９４ （１Ｈ， ｓ）；７．１７〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；９．４７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４０７．０ （Ｍ+）。
【０２０８】
例４１
２−（２−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２０９】
【化５２】
【０２１０】
ステップ１ ２−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルの調製
２．０ｇ（１４．６ミリモル）のホルミルクロロ酢酸メチル（Ａ． Ｇａｎｇｊｅｅ、Ａ． Ｖｉｄｗａｎｓ、Ｅ． Ｅｌｚｅｉｎ他、 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００１年、第４４巻、１９９３〜２００３ページ）と、１．６ｇ（２１．３ミリモル）のチオアセトアミドを１０ｍｌの水に溶かし、加熱し、５時間にわたって９５℃にて反応させた。反応生成物を酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル相を１つにまとめ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、２−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルが１．０ｇ得られた（収率４３％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） ２．７６ （３Ｈ， ｓ）、３．８９ （３Ｈ， ｓ）、８．２５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２１１】
ステップ２ ２−メチル−５−チアゾールアミドの調製
１．４ｇの２−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルを２５ｍｌのアンモニア水に添加し、室温にて３時間にわたって反応させた。反応生成物を冷却し、濾過し、水で洗浄すると、融点が２０２〜２０５℃の白色の粉末状の固体が０．９５ｇ得られた（７３％）。
【０２１２】
ステップ３ ２−メチル−５−シアノチアゾールの調製
３．９５ｇ（２７．８ミリモル）の２−メチル−５−チアゾールアミドを２２ｍｌのピリジンに溶かし、１０．６ｇ（５５．６ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、５０℃にて２時間にわたって反応させた後、２５０ｍｌの酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、２−メチル−５−シアノチアゾールが２．２ｇ得られた（収率６５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） ２．８０ （３Ｈ， ｓ）；８．１４ （１Ｈ， ｓ）。
【０２１３】
ステップ４ 酢酸２−メチルチアゾール−５−ホルムアミジンの調製
４．２ｇ（３３．９ミリモル）の２−メチル−５−シアノチアゾールを３０ｍｌの無水メタノールに溶かし、得られた溶液を一滴ずつ、２．６ｇ（３７．４ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミンを溶かした無水メタノール溶液に添加し、室温にて５時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して不溶性物質を除去し、得られた濾液を濃縮すると、油状物質が得られた。その油状物質にエチルエーテルを添加すると固体が沈澱した。それを濾過すると、アミドキシムが２．６ｇ得られた（収率４８％）。
【０２１４】
２．６ｇ（１６．５ミリモル）のアミドキシムを５０ｍｌの氷酢酸に溶かし、２．３ｍｌ（２４ミリモル）の無水酢酸を添加し、１５分間にわたって反応させた。これらの材料の反応が終了した後、１０％Ｐｄ／Ｃを０．５２ｇ添加し、水素を充填し、大気圧下で４時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過し、得られた濾液を濃縮してほぼ乾燥状態にした後、アセトンを添加すると、固体が沈澱した。それを濾過すると、酢酸２−メチルチアゾール−５−ホルムアミジンが２．７ｇ得られた（８１％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） １．７６ （３Ｈ， ｓ）；２．７１ （３Ｈ， ｓ）；８．２７ （１Ｈ， ｓ）；９．６５ （３Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＥＩ） １４１ （Ｍ+）。
【０２１５】
ステップ５ ２−（２−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの酢酸２−メチルチアゾール−５−ホルムアミジンと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１０７〜１１１℃の黄色っぽい固体が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０４ （３Ｈ， ｍ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；２．５９ （３Ｈ， ｓ）；３．８９〜３．９３ （２Ｈ， ｍ）；５．９０ （１Ｈ， ｓ）；７．１４〜７．４３ （３Ｈ， ｍ）；９．５２ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９３．０ （Ｍ+）。
【０２１６】
例４２
２−（チアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２１７】
【化５３】
【０２１８】
例４１の方法を利用するが、チオアセトアミドの代わりにチオホルムアミドを用いることで、融点が１２１〜１２５℃の黄色っぽい結晶が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０６ （３Ｈ， ｍ）；２．４４ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９４ （２Ｈ， ｍ）；５．９３ （１Ｈ， ｓ）；７．１５〜７．４４ （３Ｈ， ｍ）；８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．５６）；９．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．５６）；９．６ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３７９．０ （Ｍ+）。
【０２１９】
例４３
２−（２−アセチルアミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２２０】
【化５４】
【０２２１】
ステップ１ ２−アミノ−５−シアノチアゾールの調製
１４ｇ（１３５ミリモル）のホルミルクロロアセトニトリル（Ａ． Ｇａｎｇｊｅｅ、Ａ． Ｖｉｄｗａｎｓ、Ｅ． Ｅｌｚｅｉｎ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００１年、第４４巻、１９９３〜２００３ページ）と１０．３ｇ（１３５ミリモル）のチオ尿素を７５ｍｌの水の中で１５０℃にて５時間にわたって反応させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、固体が３．５ｇ得られた（収率２１％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ７．８３ （１Ｈ， ｓ）、８．１４ （２Ｈ， ｓ）。
【０２２２】
ステップ２ ２−アセチルアミノ−５−シアノチアゾールの調製
２．１４ｇの２−アミノ−５−シアノチアゾールを１０ｍｌの酢酸に溶かし、１．８ｍｌの無水酢酸を添加し、１００℃にて３０分間にわたって反応させた。反応生成物を冷却し、濾過すると、金属光沢のある粘土−固体が２．５ｇ得られた（収率８０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ２．２２ （３Ｈ， ｓ）、８．３６ （１Ｈ， ｓ）、１２．９５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２２３】
ステップ３ 酢酸２−アセチルアミノチアゾール−５−ホルムアミジンの調製
１．２５ｇの２−アセチルアミノ−５−シアノチアゾールを６０ｍｌのメタノールに分散させ、０．９５ｇの塩酸ヒドロキシルアミンを添加し、室温にて２４時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過し、得られた固体材料を水に分散させた後、濾過し、水で洗浄すると、粉末状のアミドキシムが１．３ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ２．１４ （３Ｈ， ｓ）、５．９４ （２Ｈ， ｓ）、７．７９ （１Ｈ， ｓ）、９．６３ （１Ｈ， ｓ）、１２．１１ （１Ｈ， ｓ）。
【０２２４】
１．１４ｇのアミドキシムを３０ｍｌの酢酸に分散させ、０．５２ｍｌの無水酢酸を添加し、室温にて１．５時間にわたって反応させた。これらの材料の反応が終了した後、１０％Ｐｄ／Ｃを０．２３ｇ添加し、水素を充填し、室温にて一晩にわたって反応させた。反応生成物を濾過し、得られた濾液を濃縮すると、粉末状の固体になった酢酸２−アセチルアミノチアゾール−５−ホルムアミジンが１．１ｇ得られた。
【０２２５】
ステップ４ ２−（２−アセチルアミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの酢酸２−アセチルアミノチアゾール−５−ホルムアミジンと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が２５０℃を超える黄色っぽい固体が０．３２ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．１４ （３Ｈ， ｓ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；２．５９ （３Ｈ， ｓ）；３．８９〜３．９４ （２Ｈ， ｍ）；５．８９ （１Ｈ， ｓ）；７．１４〜７．３９ （３Ｈ， ｍ）；８．１１ （１Ｈ， ｓ）；９．４３ （１Ｈ， ｓ）；１２．２２ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＥＩ） ４３６．０ （Ｍ+）。
【０２２６】
例４４
２−（２−アミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２２７】
【化５５】
【０２２８】
２−（２−アセチルアミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（例４３）を、６モル／リットルのＨＣｌを含むエタノールとともに還流させると、融点が１３２〜１３５℃の黄色っぽい固体が０．１５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．５０ （３Ｈ， ｓ）；３．９０〜３．９３ （２Ｈ， ｍ）；５．８２ （１Ｈ， ｓ）；７．１３〜７．５０ （５Ｈ， ｍ）；７．６９ （１Ｈ， ｓ）；９．１９ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９４．０ （Ｍ+）。
【０２２９】
例４５
２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２３０】
【化５６】
【０２３１】
ステップ１ ２−クロロ−５−シアノチアゾールの調製
３．４ｇ（２７ミリモル）の２−アミノ−５−シアノチアゾール（例４３）と５．１ｇ（３０ミリモル）の塩化第二銅二水和物を１００ｍｌのアセトニトリルに分散させた。この混合物を強く撹拌している中に、亜硝酸イソアミルをアセトニトリルに溶かした溶液５．７ｍｌを３０分間かけて一滴ずつ素早く添加した後、１０時間にわたって反応を継続させた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、濾過して不溶性物質を除去した。有機相を濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、液体が２．６ｇ得られた（収率６７％）。それを放置すると、融点が５４〜５７℃の針状の結晶が沈澱した。13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ｐｐｍ） １０８．１６、１１０．４１、１５０．５９、１５７．３６；ＭＳ （ＥＩ） １４４．１ （Ｍ+）。
【０２３２】
ステップ２ ２−クロロチアゾール−５−ホルムアミジンヒドロクロリドの調製
０．４３ｇの２−クロロ−５−シアノチアゾールを８ｍｌの無水メタノールに溶かし、０．１６ｇのナトリウムメトキシドを添加し、撹拌しながら１５分間にわたって反応させた後、０．４８ｇの塩化アンモニウムを添加し、密封状態でさらに２４時間にわたって反応させた。最後に、反応生成物を濾過して不溶性物質を除去し、得られた濾液を濃縮し、イソプロパノールから再結晶させると、黄色っぽい結晶性の固体が０．４７ｇ得られた（収率７９％）。
【０２３３】
ステップ３ ２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの２−クロロチアゾール−５−ホルムアミジンヒドロクロリドと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１５９〜１６２℃の黄色っぽい結晶が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０３ （３Ｈ， ｍ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．９１ （１Ｈ， ｓ）；７．１６〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；８．３１ （１Ｈ， ｓ）；９．６９ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１３．０ （Ｍ+）。
【０２３４】
例４６
２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２３５】
【化５７】
【０２３６】
例４５の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が２３０℃を超える黄色っぽい固体が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．４４ （３Ｈ， ｓ）；３．４８ （３Ｈ， ｓ）；５．８９ （１Ｈ， ｓ）；７．１５〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；８．３１ （１Ｈ， ｓ）；９．７３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９９．０ （Ｍ+）。
【０２３７】
例４７
２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２３８】
【化５８】
【０２３９】
例４５の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用い、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１７５〜１７８℃の黄色っぽい細い針状の結晶が０．２３ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３８ （３Ｈ， ｓ）；３．５６ （３Ｈ， ｓ）；５．５３ （１Ｈ， ｓ）；７．１２〜７．２８ （４Ｈ， ｍ）；８．３３ （１Ｈ， ｓ）；９．７３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３６５．０ （Ｍ+）。
【０２４０】
例４８
２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２４１】
【化５９】
【０２４２】
２ミリモルのメタンスルホン酸１Ｈ−イミダゾール−２−ホルムアミジン（Ｔｏｍｍａｓｉ， Ｒ．Ａ．、Ｍａｃｃｈｉａ， Ｗ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ， Ｄ．Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、５９４７〜５９５０ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１５７〜１６２℃の無色の細い針状の結晶が０．１９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；３．９１〜３．９３ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７Ｈｚ）；５．９９ （１Ｈ， ｓ）；７．０４〜７．４２ （５Ｈ， ｍ）；９．５９ （１Ｈ， ｓ）；１２．６９ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３６２．１ （Ｍ+）。
【０２４３】
例４９
２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２４４】
【化６０】
【０２４５】
２ミリモルのメタンスルホン酸Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−ホルムアミジン（Ｔｏｍｍａｓｉ， Ｒ．Ａ．、Ｍａｃｃｈｉａ， Ｗ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ， Ｄ．Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、５９４７〜５９５０ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１６６〜１６７℃の黄色っぽい円柱状の結晶が０．２３ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０３〜１．０６ （３Ｈ， ｍ）；２．４８ （３Ｈ， ｓ）；３．８１ （１Ｈ， ｓ）；３．９３〜３．９９ （２Ｈ， ｍ）；６．００ （１Ｈ， ｓ）；６．９９〜７．４２ （５Ｈ， ｍ）；９．５７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３７６．１ （Ｍ+）。
【０２４６】
例５０
２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２４７】
【化６１】
【０２４８】
２ミリモルのメタンスルホン酸Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−ホルムアミジン（Ｔｏｍｍａｓｉ， Ｒ．Ａ．、Ｍａｃｃｈｉａ， Ｗ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ， Ｄ．Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、５９４７〜５９５０ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１１４〜１１７℃の無色の顆粒が０．３１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０５ （３Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．４６ （３Ｈ， ｓ）；３．９１〜３．９６ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；５．４３〜５．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．３Ｈｚ）；５．８１〜５．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．３Ｈｚ）；６．００ （１Ｈ， ｓ）；６．９２〜７．５ （１０Ｈ， ｍ）；９．５７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４５２．１ （Ｍ+）。
【０２４９】
例５１
２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２５０】
【化６２】
【０２５１】
例５０の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１６２〜１６４℃の無色の細い針状の結晶が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１０〜１．１３ （３Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ）；２．４０ （３Ｈ， ｓ）；４．０〜４．０３ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ）；５．５２〜５．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．５６Ｈｚ）；５．６２ （１Ｈ， ｓ）；５．８１〜５．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．５６Ｈｚ）；６．９９〜７．５６ （１１Ｈ， ｍ）；９．５４ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１８．２ （Ｍ+）。
【０２５２】
例５２
２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２５３】
【化６３】
【０２５４】
例４９の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１２４〜１２７℃の黄色っぽい結晶が０．２７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０６ （３Ｈ， ｔ）；２．４７ （３Ｈ， ｓ）；３．８１ （３Ｈ， ｓ）；３．９３〜３．９６ （２Ｈ， ｍ）；６．０３ （１Ｈ， ｓ）；６．９８ （１Ｈ， ｍ）；７．２２〜７．４５ （５Ｈ， ｍ）；９．５３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３５８．０ （Ｍ+）。
【０２５５】
例５３
２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２５６】
【化６４】
【０２５７】
例４９の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１３４〜１３６℃の黄色っぽい結晶が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１６ （３Ｈ， ｍ）；２．３９ （３Ｈ， ｓ）；３．８６ （３Ｈ， ｓ）；４．００〜４．０５ （２Ｈ， ｍ）；５．６７ （１Ｈ， ｓ）；７．０２〜７．１６ （３Ｈ， ｍ）；７．２９〜７．４０ （３Ｈ， ｍ）；９．５２ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３４２．３ （Ｍ+）。
【０２５８】
例５４
２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２５９】
【化６５】
【０２６０】
例４８の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１２１〜１２５℃の無色の固体が０．２２ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；３．９１〜３．９４ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７Ｈｚ）；６．０３ （１Ｈ， ｓ）；７．０４〜７．３８ （６Ｈ， ｍ）；９．５４ （１Ｈ， ｓ）；１２．６７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３４４．２ （Ｍ+）。
【０２６１】
例５５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２６２】
【化６６】
【０２６３】
２ミリモルの２，６−ジフルオロベンズアミジンヒドロクロリド（Ｂｏｅｒｅ， Ｒ．Ｊ．、Ｏａｋｌｅｙ， Ｒ．Ｔ．、Ｒｅａｄ， Ｒ．Ｖ．、Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第３３１巻、１６１〜１６７ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸メチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１２６〜１２８℃の無色の細い針状の結晶が０．２１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８７ （３Ｈ， ｓ）；３．４５ （３Ｈ， ｓ）；５．９２ （１Ｈ， ｓ）；７．１０〜７．３８ （６Ｈ， ｍ）；９．８７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９４．０ （Ｍ+）。
【０２６４】
例５６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２６５】
【化６７】
【０２６６】
例５５の方法を利用するが、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを用いることで、融点が１６３〜１６５℃の無色の細い針状の結晶が０．１９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．１３〜１．１６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．４４ （３Ｈ， ｓ）；４．０４〜４．０６ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．１７ （１Ｈ， ｓ）；６．８８〜７．１３ （４Ｈ， ｍ）；７．３１〜７．４６ （３Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４０９ （Ｍ＋１）。
【０２６７】
例５７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸イソプロピルの調製
【０２６８】
【化６８】
【０２６９】
例５５の方法を利用するが、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用いることで、融点が１５５〜１５８℃の白色の毛房状の固体が０．１４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ０．９５〜０．９７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．２１〜１．２２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）；２．４５ （３Ｈ， ｓ）；４．９２〜４．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）；６．１７ （１Ｈ， ｓ）；６．８８〜７．０１ （３Ｈ， ｍ）；７．１０〜７．１２ （１Ｈ， ｍ）；７．３３〜７．４７ （２Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４２３．１ （Ｍ＋１）。
【０２７０】
例５８
２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２７１】
【化６９】
【０２７２】
２ミリモルの酢酸２，４，６−トリフルオロベンズアミジン（Ｊｕｄｋｉｎｓ， Ｂ．Ｄ．、Ａｌｌｅｎ， Ｄ．Ｇ．、Ｃｏｏｋ， Ｔ．Ａ．、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６年、第２６巻（２３）、４３５１〜４３６７ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸メチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１８４〜１８６℃の無色の細い針状の結晶が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．３２ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）；５．９７ （１Ｈ， ｓ）；７．２１〜７．４５ （５Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＥＩ） ４２６ （Ｍ+）。
【０２７３】
例５９
２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２７４】
【化７０】
【０２７５】
例５８の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が１１２〜１１４℃の無色の結晶が０．２７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３３ （３Ｈ， ｓ）；３．５１ （３Ｈ， ｓ）；５．９６ （１Ｈ， ｓ）；７．２０〜７．４３ （５Ｈ， ｍ）；９．９ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１２ （Ｍ+）。
【０２７６】
例６０
Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２７７】
【化７１】
【０２７８】
１．５８ｇ（１０ミリモル）の２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと２．０４ｇ（１０ミリモル）のＲ−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセチルアセトアミドを４０ｍｌのエタノールに溶かし、室温にて２日間にわたって撹拌した後、２．３４ｇ（１０ミリモル）の酢酸２，４，６−トリフルオロベンズアミジンを添加し、還流下で一晩にわたって反応させた。蒸発によって溶媒を除去した後、酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、混合物が４．７ｇ得られた。この混合物を酢酸エチルに溶かすと固体が沈澱した。それを５０％エタノールから再結晶させると、無色の針状の結晶が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３〜１．３３ （３Ｈ， ｍ）；１．９７ （３Ｈ， ｓ）；４．８１〜４．８８ （１Ｈ， ｍ）；５．９６ （１Ｈ， ｓ）；７．０４〜７．３９ （９Ｈ， ｍ）；７．５７〜７．６１ （１Ｈ， ｍ）；８．１１〜８．１３ （１Ｈ， ｄ）；９．２５ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ５０１ （Ｍ+）。
【０２７９】
例６１
Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２８０】
【化７２】
【０２８１】
例７の方法を利用し、例６０の化合物から無色の細い針状の結晶を得た。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３９〜１．４１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０）；２．０７ （３Ｈ， ｓ）；２．１０ （３Ｈ， ｓ）；４．９５〜４．９９ （１Ｈ， ｍ）；６．４７ （１Ｈ， ｓ）；７．０８〜７．３０ （８Ｈ， ｍ）；７．４５〜７．５１ （２Ｈ， ｍ）；８．７０〜８．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１２）；ＭＳ （ＥＩ） ５４３ （Ｍ+）。
【０２８２】
例６２
４−Ｒ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２８３】
【化７３】
【０２８４】
例５８の化合物の（−）−鏡像異性体がキラル分離によって無色の針状の結晶として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．３２ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９６ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；５．９７ （１Ｈ， ｓ）；７．２１〜７．４５ （５Ｈ， ｍ）；９．８６ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４２６ （Ｍ+）；［α］D＝−９２．３８（メタノール）。
【０２８５】
例６３
選択された化合物の細胞毒性と抗ウイルス活性の測定
本発明の化合物の細胞毒性と抗ウイルス活性を上に説明した方法に従って測定した。結果を表１に示してある。
【０２８６】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のジヒドロピリミジン化合物と、その化合物を調製する方法と、その化合物を含む医薬組成物と、その化合物またはその薬理学的に許容可能な塩もしくは水和物の、薬剤として特にＢ型肝炎（ＨＢ）の治療用および予防用の薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によって起こる世界中に蔓延している深刻な感染性疾患であり、肝硬変と肝臓がんの発生に密接に関係している。中国はＨＢのリスクが大きい地域である。１９９２年〜１９９５年にかけて中国で行なわれたウイルス性肝炎の血清疫学調査の結果から、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を持つ人が中国の人口の９．７％にのぼることがわかった。そこから約１．３億人がＨＢＶのキャリアであると推定された。中国におけるウイルス性肝炎の疫学的状況の研究によると、ＨＢの年間発生数が１９９０年の２１．９／１０万人から２００３年の５３．３／１０万人へと増加しており、明らかな増加傾向を示している（Ｗａｎｇ Ｘｉａｏｊｕｎ、Ｚｈａｎｇ Ｒｏｎｇｚｈｅｎ、Ｈｕ Ｙｕａｎｓｈｅｎｇ他、Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２００４年、第１９巻（８）、２９０〜２９２ページ）。慢性ＨＢは人の健康に大きな影響を与えるだけでなく、家族および社会にとって大きな経済的負担となる。したがって慢性ＨＢは、中国における公衆衛生に関する大きな懸念事項の１つになっている。
【０００３】
慢性ＨＢの治療に役立つ薬として主に２つのタイプがあり、それは、免疫調節剤と、ＤＮＡポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤である（Ｌｏｏｍｂａ Ｒ．、Ｌｉａｎｇ Ｔ．Ｊ．、Ａｎｔｉｖｉｒ． Ｔｈｅｒ．、２００６年、第１１巻（１）、１〜１５ページ）。前者には、インターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮ−α２ｂ、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））とペグ化インターフェロン−α２ａ（ペグ−ＩＦＮ−α２ａ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））などがあり、後者には、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、アデフォビル・ジピボキシル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））などがある。相対的には、臨床においてＨＢの治療に利用できる薬の数とタイプは、他の薬と比較してまだ限られている。したがって、安全かつ有効な新しい抗ウイルス薬の研究と開発、特にまったく新しい作用メカニズムを持つ薬の研究と開発を継続することが極めて重要である。
【０００４】
Ｄｅｒｅｓらは、Ｂａｙ４１−４１０９およびＢａｙ３９−５４９３で表わされる複素芳香族環置換されたジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物を報告している。これらの化合物は、ヌクレオキャプシドの正常な形成を阻止することによってＨＢＶの複製を抑制することができた。臨床前データから、Ｂａｙ４１−４１０９が相対的に優れた薬代謝パラメータを有することがわかった（Ｄｅｒｅｓ Ｋ．、Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｃ．Ｈ．、Ｐａｅｓｓｅｎｓ Ａ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、第２９９巻（５６０８号）、８９３〜８９６ページ）。ＨＡＰの作用メカニズムに関する研究により、ＨＡＰがヌクレオキャプシドを形成する二量体の間の角度を変化させ、その結果として膨張した不安定なヌクレオキャプシドが形成され、コア・タンパク質のアミノ酸残基１１３〜１４３との相互作用によりコア・タンパク質の分解が加速されることがわかった（Ｈａｃｋｅｒ Ｈ．Ｊ．、Ｄｅｒｅｓ Ｋ．、Ｍｉｌｄｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｍ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、第６６巻（１２）、２２７３〜２２７９ページ）。ＷＯ ９９／５４３２６とＷＯ ９９／５４３２９には、２−ピリジル置換されたジヒドロピリミジン化合物と２−チアゾリル置換されたジヒドロピリミジン化合物がそれぞれ開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規なジヒドロピリミジン化合物：
【化１】
またはその薬理学的に許容可能な塩もしくは水和物に関する。一般式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アシル、またはベンゾイルを表わし、
Ｒ2は、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミノの中からなされ、
Ｒ3は、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルの中からなされ（そのアルキルは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、ハロゲン、一般式−Ｓ−Ｒ6で表わされる基、一般式ＮＲ7Ｒ8で表わされる基、一般式ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10で表わされる基、または一般式−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11で表わされる基で置換されていてもよく、これらの一般式において、
Ｒ6は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表わし、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、フェニル、ヒドロキシル置換されたフェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（このアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、またはヒドロキシル置換されたフェニルで置換されていてもよい）を表わし、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表わし、
Ｒ11は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシから選択された同じ基または異なる基で一置換または多置換されていてもよいフェニルを表わす）、
Ｒ4は、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし、
Ｒ12は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、または直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式で飽和もしくは不飽和の（Ｃ1〜Ｃ8）−ヒドロカルビルを表わし（そのヒドロカルビルは、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）2、Ｓ、およびＳＯ2からなるグループの中から選択された１個または２個の同じヘテロ鎖単位または異なるヘテロ鎖単位を含んでいてもよく、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、アラルキル、ヘテロアリール、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基によって置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす）、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表わす）、
Ｒ5は、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす（そのアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、または置換されたフェニルで置換されていてもよい）。
【０００６】
この明細書では、“（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル”という用語は、２〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルケニルを意味するが、３〜５個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルケニルであることが好ましい。例として、ビニル、プロペニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルなどがある。
【０００７】
この明細書では、“（Ｃ2〜Ｃ6）−アシル”という用語は、２〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアシルを意味するが、２〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアシルであることが好ましい。
【０００８】
この明細書では、“アリール”という用語は、通常は、置換された、または置換されていない５〜１４員のアリール環系を意味するか、縮合した２環または３環を含むアリール環系を意味する。例として、フェニル、ナフチルなどがある。
【０００９】
この明細書では、“（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル”という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直線状の基または分岐した基を意味する。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどがある。
【００１０】
この明細書では、“（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ”という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシを意味するが、１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシであることが好ましい。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどがある。
【００１１】
この明細書では、“（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ”という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルチオを意味するが、１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルチオであることが好ましい。
【００１２】
この明細書では、“（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル”という用語は、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシカルボニルを意味するが、１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルコキシカルボニルであることが好ましい。例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【００１３】
本発明の化合物には、一般式（Ｉ）の化合物とその異性体（Ｉａ）、ならびにこれらの混合物が含まれる。Ｒ1が水素である場合には、異性体（Ｉ）と（Ｉａ）は、互変異性体が平衡した状態で存在する。
【００１４】
【化２】
【００１５】
本発明の化合物は立体異性体の形態で存在することができ、その立体異性体の形態は、鏡像異性体またはジアステレオマーの関係にある。本発明は、これらの鏡像異性体またはジアステレオマー、またはこれらの混合物に関する。ジアステレオマーと同様、ラセミ化合物を公知の方法を利用して分割し、単一のステレオマーにすることができる。
【００１６】
本発明の化合物は、塩の形態にすることもできる。本発明の化合物の薬理学的に許容可能な塩が好ましい。
【００１７】
薬理学的に許容可能な塩として、さまざまな無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、硝酸）を用いて形成される塩と、さまざまな有機酸（例えばマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パルミチン酸など）を用いて形成される塩などが挙げられる。
【００１８】
薬理学的に許容可能な塩としてはさらに、本発明の化合物の金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩）、アンモニアまたは有機アミン（例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、２−フェニルエチルアミンなど）を用いて形成されるアンモニウム塩などが挙げられる。
【００１９】
本発明のいくつかの化合物は、水やさまざまな有機溶媒を用いて結晶化または再結晶化させることができ、その場合にはさまざまな溶媒和物を形成することができる。本発明には、これらの化学量論的な溶媒和物、水和物が含まれるほか、凍結乾燥を利用して調製した場合にはさまざまな量の水を含む化合物も含まれる。
【００２０】
以下に示す一般式（Ｉ）の化合物、すなわち一般式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素、メチル、ベンゾイル、またはアセチルを表わし、
Ｒ2が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシルアミノの中からなされ、
Ｒ3が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＮＨＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6Ｈ4の中からなされ、
Ｒ4が、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし
Ｒ12は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わしていて、この基は、ピリジル、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシル、トリフルオロエチル、ベンジル、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基で置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わし、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、またはシクロプロピルを表わす）、
Ｒ5が、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす（このアルキルは、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシカルボニル、フェニル、または置換されたフェニルで置換されていてもよい）化合物と、その塩または水和物が好ましい。
【００２１】
以下に示す一般式（Ｉ）の化合物、すなわち一般式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素、メチル、ベンゾイル、またはアセチルを表わし、
Ｒ2が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アシルアミノの中からなされ、
Ｒ3が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＯＮＨＣ6Ｈ5、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6Ｈ4の中からなされ、
Ｒ4が、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし、
Ｒ12は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表わしていて、この基は、ピリジル、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシル、トリフルオロエチル、ベンジル、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基で置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、またはメチルを表わし、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、またはシクロプロピルを表わす）、
Ｒ5が、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルを表わす（このアルキルは、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルで置換されていてもよい）化合物と、その塩または水和物が好ましい。
【００２２】
以下に示す一般式（Ｉ）の化合物、すなわち一般式（Ｉ）において、
Ｒ1が、水素またはアセチルを表わし、
Ｒ2が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、アミノ、アセチルアミノの中からなされ、
Ｒ3が、一置換または多置換の同じ置換基または異なる置換基を表わし、その置換基の選択は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、ニトロ、メトキシ、メチルの中からなされ、
Ｒ4が、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素を表わし、
Ｒ12は、炭素原子が３個までの直鎖または分岐鎖のアルキルを表わし、
Ｒ13とＲ14は、それぞれ、水素またはα−メチルベンジルを表わす）、
Ｒ5が、水素、メチル、またはベンジルを表わす化合物と、その塩または水和物が特に好ましい。
【００２３】
本発明による一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物の選択は、
（１）２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（６）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（７）１−アセチル−２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（８）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（９）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１０）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１１）２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１２）２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１３）２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１４）２−（チアゾル−４−イル）−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１５）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１６）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１７）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１８）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（１９）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２０）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２１）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２２）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２３）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２４）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２５）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２６）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２７）１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２８）２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（２９）２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３０）２−（２−アセチルアミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３１）２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３２）２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３３）２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３４）２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３５）２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３６）２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３７）２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３８）２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３９）２−（２，４−ジメチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（４０）２−（２，４−ジメチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４１）２−（２−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４２）２−（チアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４３）２−（２−アセチルアミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４４）２−（２−アミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４５）２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４６）２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（４７）２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（４８）２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４９）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５０）２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５１）２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５２）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５３）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５４）２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５５）２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（５６）２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５７）２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸イソプロピル；
（５８）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５９）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（６０）Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミド；
（６１）Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミド；および
（６２）４−Ｒ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルからなるグループからなされ、またはその薬理学的に許容可能な塩もしくは水和物の中からなされる。
【００２４】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、
Ａ）適切な不活性溶媒の中で、塩基または酸を添加する条件または添加しない条件にて、一般式（ＩＩ）のアミジン：
【化３】
（Ｒは上に定義したのと同じである）またはその塩を、一般式（ＩＩＩ）のアルデヒド：
【化４】
（Ｒ3は上に定義したのと同じである）および一般式（ＩＶ）の化合物：ＣＨ3ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ4（ＩＶ）（Ｒ4は上に定義したのと同じである）と反応させるステップ、または
Ｂ）適切な不活性溶媒の中で、塩基または酸を添加する条件または添加しない条件にて、２０〜１５０℃の温度で、一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物：
【化５】
（Ｒ3とＲ4は上に定義したのと同じである）を一般式（ＩＩ）の化合物と反応させるステップ、または
Ｃ）一般式（ＩＩＩ）のアルデヒド：
【化６】
（Ｒ3は上に定義したのと同じである）を一般式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
（Ｒ4は上に定義したのと同じである）および一般式（ＩＩ）のアミジンと反応させるステップ、または
Ｄ）アンモニウム塩の存在下で、一般式（ＩＩＩ）のアルデヒドを一般式（ＩＶ）の化合物および一般式（ＶＩＩＩ）のイミノエーテル：
【化８】
（Ｒは上に定義したのと同じであり、Ｒ’はＣ1〜Ｃ4アルキルである）と反応させるステップを含む方法によって調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ｒ1がアセチルである化合物は、不活性溶媒の中で、無機塩基または有機塩基の存在下にて、２０〜１５０℃の温度で、上記の方法に従って得られた化合物を塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させることによって調製できる。
【００２６】
本発明の方法の例は、以下の反応スキームを用いて示される。
【００２７】
【化９】
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【化１１】
【００３０】
反応スキームＡ、Ｂ、Ｃのすべてに関し、適切な溶媒は、不活性な任意の有機溶媒である。そのような溶媒で好ましいものとして、アルコール（例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール）、エーテル（例えばジオキサン、エチルエーテル、ＴＨＦ、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル）、氷酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルホスファミドなどがある。
【００３１】
反応温度は比較的広い範囲で変えることができる。通常は２０〜１５０℃の温度で反応させるが、溶媒の沸点で反応させることが好ましい。
【００３２】
反応は大気圧下または加圧下で実施することができる。通常は、大気圧下で反応させる。
【００３３】
反応は、塩基または酸を添加した条件下で実施するか、塩基または酸なしの条件下で実施できるが、比較的弱い酸（例えば酢酸、ギ酸）の存在下で実施することが好ましい。
【００３４】
出発物質としての一般式（ＩＩ）のアミジンは公知の場合もあるし、文献に記載されている公知の方法に従って対応するシアノ化合物から調製することもできる（参考：Ｄｉａｎａ， Ｇ．Ｄ．、Ｙａｒｉｎｓｋｙ， Ａ．、Ｚａｌａｙ， Ｅ．Ｓ．他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９６９年、第１２巻（９）、７９１〜７９３ページ；Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ， Ｒ．Ｓ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９０年、第３１巻（１４）、１９６９〜１９７２ページ；Ｂｏｅｒｅ， Ｒ．Ｊ．、Ｏａｋｌｅｙ， Ｒ．Ｔ．、Ｒｅａｄ， Ｒ．Ｖ．、Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第３３１巻、１６１〜１６７ページ；Ｊｕｄｋｉｎｓ， Ｂ．Ｄ．、Ａｌｌｅｎ， Ｄ．Ｇ．、Ｃｏｏｋ， Ｔ．Ａ．、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６年、第２６巻（２３）、４３５１〜４３６７ページ；Ｔｏｍｍａｓｉ， Ｒ．Ａ．、Ｍａｃｃｈｉａ， Ｗ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ， Ｄ．Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、５９４７〜５９５０ページ）。
【００３５】
出発物質としての一般式（ＩＩＩ）のアルデヒドは公知であるか、文献に記載されている公知の方法に従って調製することができる（参考：Ｔ．Ｄ． ＨａｒｒｉｓとＧ．Ｐ． Ｒｏｔｈ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７９年、第４４巻、１４６ページ；ドイツ国特許第２１６５２６０号、１９７２年７月；ドイツ国特許第２４０１６６５号、１９７４年７月；Ｍｉｊａｎｏ他、ＣＡ、１９６３年、第５９巻、１３９２９ｃ；Ｅ． Ａｄｌｅｒ、Ｈ．Ｄ． Ｂｅｃｋｅｒ、Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．、１９６１年、第１５巻、８４９ページ；Ｅ．Ｐ． Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ、Ｍ． Ｍａｒｄｉｎ、Ｃｈ． Ｉｓｓｉｄｏｒｉｄｉｓ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５６年、第７８巻、２５４３ページ）。
【００３６】
出発物質としての一般式（ＩＶ）のβ−ケトカルボキシレートは公知であるか、文献に記載されている公知の方法に従って調製することができる（参考：Ｄ． Ｂｅｒｍａｎ、「ジケテンとアルコール、フェノール、チオールの反応」、フーベン−ヴァイル社、『有機化学の方法』、第ＶＩＩ巻、２３０ページ〜、１９６８年；Ｙ． Ｏｉｋａｗａ、Ｋ． Ｓｕｇａｎｏ、Ｏ． Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第４３巻、２０８７ページ）。
【００３７】
出発物質としての一般式（Ｖ）または一般式（ＶＩ）のスチビレン−β−ケトンエステルは、文献に記載されている公知の方法に従って調製することができる（参考：Ｇ． Ｊｏｎｅｓ、「クネベナーゲル縮合」、『有機反応』、第ＸＶ巻、２０４ページ〜、１９６７年）。
【００３８】
出発物質としての一般式（ＶＩＩ）のエナミノカルボキシレートと一般式（ＶＩＩＩ）のイミノエーテルは公知であるか、文献に記載されている公知の方法に従って調製することができる（参考：Ｓ．Ａ． Ｇｌｃｋｍａｎ、Ａ．Ｃ． Ｃｏｐｅ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９４５年、第６７巻、１０１７ページ）。
【００３９】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、従来法に従って個別に合成するか、コンビナトリアル化学の混合−分割法または並列合成法に従って複数のライブラリ（各ライブラリには少なくとも２種類、または５〜１，０００種類の化合物が含まれていて、最適な数は１０〜１００種類である）により合成することができる。すなわちこの化合物は、液相法または固相法に従って合成することができる。
【００４０】
一般式（Ｉ）の化合物の調製に関するより詳細な情報に関しては実施例を参照されたい。
【００４１】
本発明による化合物の抗ウイルス効果は、Ｓｅｌｌｓらが記載している方法（Ｍ．Ａ． Ｓｅｌｌｓ、Ｍ．Ｌ． Ｃｈｅｎ、Ｇ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１９８７年、第８４巻、１００５〜１００９ページ）とＫｏｒｂａらが記載している方法（Ｂ．Ｅ． Ｋｏｒｂａ、Ｊ．Ｌ． Ｇｅｒｉｎ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９２年、第１９巻、５５〜７０ページ）に従って調べることができる。
【００４２】
抗ウイルス試験は、９６セルの微量滴定プレートで実施した。プレートの第１列には、対照として培地とＨｅｐＧ２．２．１５細胞だけが含まれていた。
【００４３】
最初に、試験化合物の貯蔵溶液（５０ミリモル）をＤＭＳＯに溶かし、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を増殖させるための培地を用いてさらに希釈した。通常は、本発明の化合物を１００μｇ／ｍｌの試験濃度（第１試験濃度）にて微量滴定プレートの第２列の各細胞に吸引によって移した後、増殖培地＋２％ウシ胎仔血清（２５μｌ）を用いて１回ごとに２倍に希釈し、最大で２10倍にした。
【００４４】
次に、増殖培地＋２％ウシ胎仔血清の中にＨｅｐＧ２．２．１５細胞（５×１０4細胞／ｍｌ）を懸濁させた懸濁液２２５μｌを９６セルの微量滴定プレートの各セルに添加した。
【００４５】
この試験混合物を３７℃、５％ＣＯ2の条件下で４日間にわたってインキュベートした。次に、上清を吸引によって除去した後、各セルに新たに調製した増殖培地を２２５μｌ添加した。本発明の化合物を２５μｌの溶液として再び添加した。得られた混合物をさらに４日間にわたってインキュベートした。
【００４６】
抗ウイルス効果を調べるために上清を回収する前に、光学顕微鏡法または生化学的検出法（例えばアラマー・ブルー染色またはトリパン・ブルー染色）を利用してＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞毒性の変化を調べた。
【００４７】
その後、上清を回収し、真空中で吸引して、（製造者から提供された利用の手引きに従って用いた）ナイロン膜で覆われた９６セルのドット・ブロット・チェンバーに入れた。
【００４８】
細胞毒性の測定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の細胞毒性または細胞の抑制における、物質によって誘導される変化は、例えば光学顕微鏡法を利用して明らかにすることができ、その変化は細胞の形状の変化に現われる。物質によって誘導されるＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるこのような変化（例えば細胞の溶解、キャビティの形成、細胞の形状の変化）は、処理していない細胞と比べて明らかであった。観察される細胞の病的変化を指標として、細胞の病的変化を８日後に顕微鏡で観察したときに完全な破壊を示すものを４とし、７５％の破壊を示すものを３とし、５０％の破壊を示すものを２とし、２５％の破壊を示すものを１とし、病的変化のないものを０とした。さまざまな濃度について細胞の病的変化の平均値と抑制率を計算した。ＲｅｅｄとＭｕｅｎｃｈの方法に従い、半数毒性濃度（ＴＣ50）と最大非毒性濃度（ＴＣ0）を計算した。
【００４９】
ＴＣ50は、５０％の細胞が対照としての対応する細胞と同様の形状であるときの本発明の化合物の濃度を意味する。
【００５０】
抗ウイルス活性の測定
上清をドット・ブロット装置のナイロン膜の上に移した（上記の説明を参照）後、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞の上清を変性させ（１．５ＭのＮａＣｌ／０．５ＭのＮａＯＨ）、中和し（３ＭのＮａＣｌ／０．５ＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５）、洗浄した（２×ＳＳＣ）。次に、この濾過膜を２〜４時間にわたって１２０℃に維持することにより、ＤＮＡを濾過膜上で加熱した。
【００５１】
ＤＮＡハイブリダイゼーション
通常は、ナイロン膜の上で処理したＨｅｐＧ２．２．１５細胞のウイルスＤＮＡを、非放射性のジゴキシゲニンで標識したＨＢ特異的ＤＮＡプローブを用いて検出した。そのとき、製造者から与えられた利用法に従って１回ごとにプローブにジゴキシゲニンを標識し、精製し、ハイブリダイズさせた。
【００５２】
簡単に説明すると、５×ＳＳＣと、１×遮断剤と、０．１％のＮ−ラウロイルサルコシンと、０．０２％のＳＤＳと、１００μｇの黒コイの精子ＤＮＡを用いて予備ハイブリダイゼーションとハイブリダイゼーションを実施した。６０℃にて３０分間にわたって予備ハイブリダイゼーションを行なった後、２０〜４０ｎｇ／ｍｌのジゴキシゲニンで標識した変性したＨＢＶ特異的ＤＮＡを用いて特異的ハイブリダイゼーション（６０℃にて１４時間）を実施した。次に、膜を洗浄した後、ジゴキシゲニン抗体を用いてＨＢＶのＤＮＡを検出した。
【００５３】
ジゴキシゲニンで標識したＤＮＡの免疫学的検出を、製造者から与えられた利用法に従って実施した。
【００５４】
簡単に説明すると、膜を洗浄し、（製造者から与えられた利用法に従って）遮断剤とあらかじめハイブリダイズさせ、次いでアルカリホスファターゼにあらかじめ結合させておいた抗ＤＩＧ抗体と３０分間にわたってハイブリダイズさせた。洗浄後、アルカリホスファターゼの基質であるＣＳＰＤを添加し、フィルタとともに５分間にわたって培養した後、プラスチック膜で覆い、３７℃にてさらに１５分間にわたって培養した。フィルタにＸ線を照射し、膜上のＨＢ特異的ＤＮＡの化学発光信号（信号強度に応じて１０分間〜２時間にわたって培養する）を検出し、それをもとにして半数抑制濃度（ＩＣ50）を計算した。
【００５５】
半数抑制濃度（ＩＣ50）は、処理していないサンプルと比べてＨＢ特異的バンドを５０％減らす本発明の化合物の濃度を意味する。
【００５６】
本発明の化合物は、比較的強い抗ウイルス効果を示す。このタイプの化合物は、ＨＢＶに対する予想外の抗ウイルス活性を有するため、ウイルスによって起こるさまざまな疾患、その中でも特にＨＢＶウイルスの感染によって起こる急性と慢性の疾患の治療に使用できる。ＨＢＶによって起こる慢性ウイルス疾患の結果として、さまざまな重篤度のさまざまな症状が生じる可能性がある。よく知られているように、慢性のＨＢＶ感染がもとになって肝硬変および／または肝細胞がんになる可能性がある。
【００５７】
本発明の化合物によって治療できる適応症の例として、感染性肝炎につながる可能性のある急性および慢性のウイルス感染症（例えばＨＢウイルス感染であり、その中でも特に慢性ＨＢウイルス感染と急性ＨＢウイルス感染が好ましい）などがある。
【００５８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、以下の任意の経路で投与することができる：経口、スプレーによる吸入、直腸、鼻腔、膣、局所、非経口（例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内（髄腔内）、脳室内もしくは心室内、胸骨内、頭蓋内への注入または輸液）。あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物は、外植したリザーバの助けを借りて投与することができる。その場合、経口、筋肉内、腹腔内、静脈内といった投与経路からの注入が好ましい。
【００５９】
本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物は、単位剤形にして投与することができる。剤形は、液体形態または固体形態が可能である。液体形態には、真の溶液、コロイド、粒子、エマルジョン、懸濁液が含まれる。他の剤形として、錠剤、カプセル、小錠（滴丸）、エーロゾル、丸剤、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、坐薬、注射用に凍結乾燥させた粉末、包接体、インプラント、パッチ、リニメントなどがある。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、一般に用いられるキャリアをさらに含むことができる。そのようなキャリアとして、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清タンパク質）、緩衝物質（例えばリン酸塩）、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物脂肪酸の部分グリセリンエステルの混合物、水、塩または電解質（例えば硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜蝋、ラノリンなどがある。医薬組成物に含まれるキャリアの量は１〜９８質量％が可能であり、通常は約８０質量％である。便宜上、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤などは、キャリアに直接溶かすことができる。
【００６１】
経口錠剤とカプセルは、賦形剤を含むことができる。それは例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、充填剤（ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酢酸など）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、サポナイト、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊剤（ジャガイモのデンプンなど）、許容可能な湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）である。錠剤は、薬剤学で知られている方法を利用して被覆してもよい。
【００６２】
経口溶液は、水と油の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシルとして製造すること、または使用前に水その他の媒体を添加する乾燥製品として製造することができる。この液体調製物は、従来からある添加剤を含むことができる。それは例えば、懸濁剤（ソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコース・シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム・ゲル、水素添加食用油脂など）；乳化剤（レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど）；（食用油も含みうる）非水性キャリア（アーモンド油、油脂（グリセリンなど）、エチレングリコール、エタノールなど）；防腐剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸など）などである。望むのであれば、着香剤や着色剤も添加することができる。
【００６３】
坐薬は、従来からある坐薬用基質（例えばカカオバターやそれ以外のグリセリド）を含むことができる。
【００６４】
胃以外に投与するため、通常は、本発明の化合物と殺菌したキャリアとで液体剤形が作られる。好ましいキャリアは水である。選択したキャリアと薬の濃度に応じ、化合物は、キャリアに溶かすか、懸濁液にすることができる。注射溶液を作る場合には、化合物を最初に水に溶かした後、濾過し、殺菌してから密閉した瓶またはアンプルに詰める。
【００６５】
皮膚への局所塗布のため、本発明の化合物を適切な軟膏、ローション、クリームの形態にすることができる。その場合、活性成分は１種類以上のキャリアに懸濁するか溶かす。軟膏で使用するキャリアは、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化したワックス、水などである。ローションとクリームで使用するキャリアは、鉱油、モノステアリン酸ソルビタンエステル、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンザノール、水などである。
【００６６】
上記の調製物において、一般式（Ｉ）の活性化合物は、混合物の全質量を基準にして約０．１〜９９．５質量％の濃度で存在している。この濃度は、約０．５〜９５質量％であることが好ましい。
【００６７】
上記の調製物は、一般式（Ｉ）の化合物に加え、薬理学的に活性な他の化合物をさらに含むことができる。
【００６８】
一般に、ヒトの医学であれ獣医学であれ、本発明の活性化合物の合計用量は、２４時間ごとに体重１ｋｇ当たり約０．５〜５００ｍｇが望ましく１〜１００ｍｇが好ましいことが証明されている。適切な場合には、その薬の単一の用量を複数回投与することによって望む効果を実現する。単一の用量に含まれる活性化合物の量は、体重１ｋｇ当たり約１〜８０ｍｇが好ましく、１〜５０ｍｇがより好ましい。しかし用量は、治療する対象のタイプと体重、疾患の種類と重篤度、調製物のタイプ、薬の投与法、投与期間または投与間隔によって異なっていてもよい。
【００６９】
本発明の具体的な実施態様
以下の実施例は本発明の好ましい実施態様であり、いかなる形式であれ本発明を制限すると理解してはならない。
【００７０】
化合物の融点は、ＲＹ−１融点装置を用いて測定し、温度計は較正しなかった。質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺａｂＳｐｅｃ高分解能質量分析器（分解能１０００）を用いて測定した。1Ｈ−ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＥＣＡ−４００超伝導ＮＭＲ分光器を用いて測定した。動作周波数は、1Ｈ−ＮＭＲでは４００ＭＨｚ、13Ｃ−ＮＭＲでは１００ＭＨｚである。
【実施例】
【００７１】
例１
２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００７２】
【化１２】
【００７３】
２ミリモルの４−チアゾリルホルムアミジン（Ｄｉａｎａ， Ｇ．Ｄ．、Ｙａｒｉｎｓｋｙ， Ａ．、Ｚａｌａｙ， Ｅ．Ｓ．他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９６９年、第１２巻（９）、７９１〜７９３ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１４０〜１４２℃の黄色の結晶が０．２８ｇ得られた（収率３７％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．４９ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．９９ （１Ｈ， ｓ）；７．３６〜７．３９ （３Ｈ， ｍ）；８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９６Ｈｚ）；９．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９６Ｈｚ）；９．４７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３８０．２ （Ｍ＋１）。
【００７４】
例２
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００７５】
【化１３】
【００７６】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１８〜１２０℃の黄色っぽい顆粒が０．２２ｇ得られた（収率３２％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．４９ （３Ｈ， ｓ）；４．０３〜４．０５ （２Ｈ， ｍ）；５．６３ （１Ｈ， ｂｒ）；７．０２〜７．３４ （４Ｈ， ｍ）；８．３１ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２１ （１Ｈ， ｄ）；９．５４ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４６．３ （Ｍ＋１）。
【００７７】
例３
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００７８】
【化１４】
【００７９】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１８〜１２０℃の黄色っぽい結晶が０．２７ｇ得られた（収率３９％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．４９ （３Ｈ， ｓ）；４．０１〜４．０３ （２Ｈ， ｍ）；５．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３６）；７．１１〜７．３１ （４Ｈ， ｍ）；８．２５〜８．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９６）；９．２１〜９．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９６）；９．３５〜９．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．３６）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４６．２ （Ｍ＋１）。
【００８０】
例４
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００８１】
【化１５】
【００８２】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベンズアルデヒドを用いることで、融点が１３３〜１３４℃の黄色のごつごつした結晶が０．２４ｇ得られた（収率３５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．２５ （３Ｈ， ｓ）；２．４９ （３Ｈ， ｓ）；４．００〜４．０２ （２Ｈ， ｍ）；５．４７〜５．５５ （１Ｈ， ｂｒ）；７．０１〜７．１７ （４Ｈ， ｍ）；８．２４〜８．３９ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２０ （１Ｈ， ｄ）；９．４０ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４２．１ （Ｍ＋１）。
【００８３】
例５
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００８４】
【化１６】
【００８５】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒドを用いることで、アモルファスな固体が０．２２ｇ得られた（収率３３％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．２４ （３Ｈ， ｓ）；２．３８〜２．４９ （３Ｈ， ｂｒ）；４．００〜４．０４ （２Ｈ， ｍ）；５．４４〜５．５４ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１〜７．１７ （４Ｈ， ｍ）；８．２３〜８．３７ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２０ （１Ｈ， ｓ）；９．２５〜９．４１ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４２．１ （Ｍ＋１）。
【００８６】
例６
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００８７】
【化１７】
【００８８】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１４０〜１４２℃の黄色い顆粒が０．２６ｇ得られた（収率３６％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１３〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３５〜２．４９ （３Ｈ， ｄ）；３．７０ （３Ｈ， ｓ）；４．０１〜４．０３ （２Ｈ， ｍ）；５．４６〜５．５８ （１Ｈ， ｄｓ， Ｊ＝３．３６）；６．８１〜６．８７ （３Ｈ， ｍ）；７．２０〜７．２２ （１Ｈ， ｍ）；８．２６〜８．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．９６）；９．２１〜９．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．９６）；９．３０〜９．４７ （１Ｈ， ｄｓ， Ｊ＝３．３６）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３５８．２ （Ｍ＋１）。
【００８９】
例７
１−アセチル−２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００９０】
【化１８】
【００９１】
０．２５ｇの２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（例６）を無水酢酸と還流下にて１時間にわたって反応させた後、得られた生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１３０〜１３１℃の黄色っぽい細い針状の結晶が０．２１ｇ得られた（収率７５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣＬ3）δ１．２６〜１．２９ （３Ｈ， ｔ）；１．９７ （３Ｈ， ｓ）；２．５８ （３Ｈ， ｓ）；３．７３ （３Ｈ， ｓ）；４．２３〜４．２４ （２Ｈ， ｍ）；６．６３ （１Ｈ， ｓ）；６．７３〜６．７５ （１Ｈ， ｍ）；６．９１〜６．９６ （２Ｈ， ｍ）；７．１３〜７．１７ （１Ｈ， ｔ）；８．０ （１Ｈ， ｓ）；８．８１〜８．８２ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４００．１ （Ｍ＋１）。
【００９２】
例８
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００９３】
【化１９】
【００９４】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、アモルファスな固体が０．１５ｇ得られた（収率２０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３８ （３Ｈ， ｓ）；３．７０ （３Ｈ， ｓ）；４．０１〜４．０４ （２Ｈ， ｍ）；５．４３〜５．５３ （１Ｈ， ｂｒ）；６．８４〜６．８６ （２Ｈ， ｍ）；７．１９〜７．２１ （２Ｈ， ｍ）；８．２３〜８．３７ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２０〜９．４１ （２Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３５８．２ （Ｍ＋１）。
【００９５】
例９
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００９６】
【化２０】
【００９７】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１８０〜１８３℃の黄色い顆粒が０．２１ｇ得られた（収率３０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１４〜１．１７ （３Ｈ， ｍ）；２．３４〜２．３８ （３Ｈ， ｄ）；４．０２〜４．０４ （２Ｈ， ｍ）；５．４１〜５．５２ （１Ｈ， ｍ）；６．５６〜６．６１ （１Ｈ， ｍ）；６．７０〜６．７３ （２Ｈ， ｍ）；７．０５〜７．０７ （１Ｈ， ｍ）；８．２４〜８．３８ （１Ｈ， ｍ）；９．２０〜９．４２ （３Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４３．９ （Ｍ＋１）。
【００９８】
例１０
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【００９９】
【化２１】
【０１００】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が２１３〜２１６℃の黄色い顆粒が０．２５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３４〜２．３８ （３Ｈ， ｄ）；３．９９〜４．０２ （２Ｈ， ｍ）；５．３７〜５．４７ （１Ｈ， ｍ）；６．６４〜６．６７ （２Ｈ， ｍ）；７．０６〜７．０９ （２Ｈ， ｍ）；８．２２〜８．３７ （１Ｈ， ｍ）；９．１９〜９．３６ （３Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４４．１ （Ｍ＋１）。
【０１０１】
例１１
２−（チアゾル−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１０５〜１０８℃の黄色い固体が０．２７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３６〜２．４０ （３Ｈ， ｓ）；４．０２〜４．０５ （２Ｈ， ｍ）；５．６１ （１Ｈ， ｂｒ）；７．２７〜７．２９ （４Ｈ， ｍ）；８．２９ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２２ （１Ｈ， ｓ）；９．３６〜９．５６ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３６１．９ （Ｍ＋１）。
【０１０４】
例１２
２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１２６〜１２８℃の黄色い顆粒が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０４〜１．０８ （３Ｈ， ｍ）；２．４２ （３Ｈ， ｂｒ）；３．９４〜３．９６ （２Ｈ， ｍ）；５．８９ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１１〜７．１５ （４Ｈ， ｍ）；８．２０ （１Ｈ， ｂｒ）；９．１９ （１Ｈ， ｄ）；９．４４ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３４６．１ （Ｍ＋１）。
【０１０７】
例１３
２−（チアゾル−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いることで、アモルファスな固体が０．３０ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３６〜２．３９ （３Ｈ， ｄ）；３．９９〜４．０４ （２Ｈ， ｍ）；５．４５〜５．６０ （１Ｈ， ｄ）；７．２８〜７．３８ （４Ｈ， ｍ）；８．２６〜８．４０ （１Ｈ， ｄ）；９．２１ （１Ｈ， ｓ）；９．３６〜９．５２ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３６１．９ （Ｍ＋１）。
【０１１０】
例１４
２−（チアゾル−４−イル）−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１１１】
【化２５】
【０１１２】
例１の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いることで、アモルファスな固体が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１５ （３Ｈ， ｍ）；２．３８ （３Ｈ， ｄ）；４．０１〜４．０３ （２Ｈ， ｍ）；５．５７ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１９〜７．３９ （５Ｈ， ｍ）；８．２８ （１Ｈ， ｂｒ）；９．２１ （１Ｈ， ｓ）；９．３１〜９．４５ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３６１．９ （Ｍ＋１）。
【０１１３】
例１５
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
２ミリモルの２−メチルチアゾリル−４−ホルムアミジン（Ｄｉａｎａ， Ｇ．Ｄ．、Ｙａｒｉｎｓｋｙ， Ａ．、Ｚａｌａｙ， Ｅ．Ｓ．他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９６９年、第１２巻（９）、７９１〜７９３ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１２３〜１２５℃の黄色の結晶が０．２８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．３７〜２．４３ （３Ｈ， ｄ）；２．６６〜２．６９ （３Ｈ， ｄ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．８９〜５．９７ （１Ｈ， ｍ）；７．１４〜７．１９ （１Ｈ， ｍ）；７．３３〜７．３９ （２Ｈ， ｍ）；７．９１〜８．１８ （１Ｈ， ｄ）；８．９１〜９．２７ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３９４．１ （Ｍ＋１）。
【０１１６】
例１６
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
例１５の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１７５〜１７８℃の無色の結晶が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１３〜１．１７ （３Ｈ， ｍ）；２．３３〜２．３７ （３Ｈ， ｄ）；２．６９〜２．７２ （３Ｈ， ｄ）；４．００〜４．０３ （２Ｈ， ｍ）；５．３４〜５．５０ （１Ｈ， ｍ）；６．５６〜６．６１ （１Ｈ， ｍ）；６．６８〜６．７２ （２Ｈ， ｍ）；７．０３〜７．０９ （１Ｈ， ｍ）；８．０１〜８．１６ （１Ｈ， ｄ）；９．０９〜９．３２ （２Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３５８．２ （Ｍ＋１）。
【０１１９】
例１７
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１２０】
【化２８】
【０１２１】
例１５の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が２０８〜２１０℃の黄色の円柱状結晶が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１６ （３Ｈ， ｍ）；２．３３〜２．３６ （３Ｈ， ｄ）；２．６８〜２．７１ （３Ｈ， ｄ）；３．９９〜４．０２ （２Ｈ， ｍ）；５．３４〜５．４５ （１Ｈ， ｄ， ｂｒ）；６．６５〜６．６７ （２Ｈ， ｍ）；７．０５〜７．０７ （２Ｈ， ｍ）；８．０〜８．１４ （１Ｈ， ｄ， ｂｒ）；９．０５〜９．３３ （２Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３５８．２ （Ｍ＋１）。
【０１２２】
例１８
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１２３】
【化２９】
【０１２４】
例１５の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１４３〜１４４℃の無色の針状結晶が０．２３ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１〜１．１４ （３Ｈ， ｍ）；２．３６〜２．３９ （３Ｈ， ｄ）；２．６９〜２．７２ （３Ｈ， ｄ）；４．０１〜４．０５ （２Ｈ， ｍ）；５．４６〜５．５９ （１Ｈ， ｄ）；７．２３〜７．３６ （４Ｈ， ｍ）；８．０４〜８．１９ （１Ｈ， ｄ）；９．２６〜９．４１ （１Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３７６．２ （Ｍ＋１）。
【０１２５】
例１９
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】
例１５の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、油状の物質が得られた。その油状物質を例７の方法を利用してさらに反応させると、融点が１２７〜１３０℃の黄色い結晶が０．１８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２０〜１．２３ （３Ｈ， ｔ）；１．９０ （３Ｈ， ｓ）；２．４６ （３Ｈ， ｄ）；２．６８ （３Ｈ， ｓ）；４．２０〜４．２３ （２Ｈ， ｍ）；６．４５ （１Ｈ， ｓ）；７．０４〜７．１１ （３Ｈ， ｍ）；７．３２〜７．３７ （１Ｈ， ｍ）；８．２５ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４０２．１ （Ｍ＋１）。
【０１２８】
例２０
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１４０〜１４２℃の黄色い結晶が０．２０ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１８〜１．２２ （３Ｈ， ｔ）；１．８８ （３Ｈ， ｓ）；２．４６ （３Ｈ， ｓ）；２．６６ （３Ｈ， ｓ）；４．１７〜４．２０ （２Ｈ， ｍ）；６．４３ （１Ｈ， ｓ）；７．１０〜７．１５ （２Ｈ， ｍ）；７．２５〜７．２９ （２Ｈ， ｍ）；８．２２ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４０２．０ （Ｍ＋１）。
【０１３１】
例２１
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１３２】
【化３２】
【０１３３】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１３〜１１４℃の黄色のごつごつした結晶が０．１７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．２３〜１．２７ （３Ｈ， ｔ）；１．９７ （３Ｈ， ｓ）；２．２６ （３Ｈ， ｓ）；２．６１ （３Ｈ， ｓ）；２．７３ （３Ｈ， ｓ）；４．１７〜４．２４ （２Ｈ， ｍ）；６．６３ （１Ｈ， ｓ）；７．０１〜７．０３ （１Ｈ， ｍ）；７．１２〜７．１４ （３Ｈ， ｍ）；７．４８ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３９８．１ （Ｍ＋１）。
【０１３４】
例２２
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−メチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１３５】
【化３３】
【０１３６】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒドを用いることで、融点が１８７〜１８８℃の黄色の角柱状結晶が０．２１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１８〜１．２１ （３Ｈ， ｔ）；１．８９ （３Ｈ， ｓ）；２．２１ （３Ｈ， ｓ）；２．４４ （３Ｈ， ｓ）；２．６６ （３Ｈ， ｓ）；４．１５〜４．１８ （２Ｈ， ｍ）；６．４２ （１Ｈ， ｓ）；７．０６〜７．１３ （４Ｈ， ｍ）；８．１８ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３９８．１ （Ｍ＋１）。
【０１３７】
例２３
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１４〜１１６℃の黄色の角柱状結晶が０．１８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．２５〜１．２８ （３Ｈ， ｔ）；１．９８ （３Ｈ， ｓ）；２．６０ （３Ｈ， ｓ）；２．７２ （３Ｈ， ｓ）；３．７４ （３Ｈ， ｓ）；４．２２〜４．２４ （２Ｈ， ｍ）；６．６３ （１Ｈ， ｓ）；６．７３〜６．７６ （１Ｈ， ｑ）；６．８８〜６．９０ （１Ｈ， ｄ）；６．９４〜６．９５ （１Ｈ， ｄ）；７．１３〜７．１６ （１Ｈ， ｔ）；７．６３ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４１４．２ （Ｍ＋１）。
【０１４０】
例２４
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、融点が１３８〜１４０℃の黄色の円柱状結晶が０．１７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．２２〜１．２５ （３Ｈ， ｔ）；１．９５ （３Ｈ， ｓ）；２．６０ （３Ｈ， ｓ）；２．７２ （３Ｈ， ｓ）；３．７４ （３Ｈ， ｓ）；４．１６〜４．１９ （２Ｈ， ｍ）；６．６０ （１Ｈ， ｓ）；６．７４〜６．７７ （２Ｈ， ｍ）；７．２４〜７．２６ （２Ｈ， ｍ）；７．４２ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４１４．１ （Ｍ＋１）。
【０１４３】
例２５
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１４４】
【化３６】
【０１４５】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いることで、融点が１４０〜１４２℃の黄色の円柱状結晶が０．２０ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１９〜１．２２ （３Ｈ， ｔ）；１．８９ （３Ｈ， ｓ）；２．４５ （３Ｈ， ｓ）；２．６７ （３Ｈ， ｓ）；４．１８〜４．２０ （２Ｈ， ｍ）；６．４６ （１Ｈ， ｓ）；７．２１〜７．３０ （５Ｈ， ｍ）；８．２１ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ３８４．１ （Ｍ＋１）。
【０１４６】
例２６
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１４７】
【化３７】
【０１４８】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１６９〜１７１℃の黄色の角柱状結晶が０．１９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．２３〜１．２６ （３Ｈ， ｔ）；１．９６ （３Ｈ， ｓ）；２．６０ （３Ｈ， ｓ）；２．７２ （３Ｈ， ｓ）；４．１７〜４．２３ （２Ｈ， ｍ）；６．６０ （１Ｈ， ｓ）；７．２０〜７．２９ （４Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４１８．０ （Ｍ＋１）。
【０１４９】
例２７
１−アセチル−２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１５０】
【化３８】
【０１５１】
例１９の方法を利用するが、３−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１６４〜１６６℃の黄色の細い針状結晶が０．１８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１４〜１．１８ （３Ｈ， ｔ）；１．８５ （３Ｈ， ｓ）；２．４８ （３Ｈ， ｓ）；２．６２ （３Ｈ， ｓ）；４．０８〜４．１３ （２Ｈ， ｍ）；６．８３ （１Ｈ， ｓ）；７．０７〜７．０９ （２Ｈ， ｍ）；７．４４〜７．４６ （１Ｈ， ｍ）；８．０９ （１Ｈ， ｓ）。
【０１５２】
例２８
２−（チアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１５３】
【化３９】
【０１５４】
例１の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が１４４〜１４７℃の黄色のごつごつした結晶が０．２８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３９〜２．４６ （３Ｈ， ｄ）；３．４９〜３．５１ （３Ｈ， ｄ）；５．９８ （１Ｈ， ｓ）；７．１７〜７．２０ （１Ｈ， ｍ）；７．３３〜７．４０ （２Ｈ， ｍ）；８．１６ （１Ｈ， ｓ）；９．１９ （１Ｈ， ｓ）；９．５５ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３６５．１ （Ｍ+）。
【０１５５】
例２９
２−（２−メチルチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】
例１５の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が１２８〜１３０℃の黄色っぽい結晶が０．２５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３７〜２．４５ （３Ｈ， ｄ）；２．６７〜２．７０ （３Ｈ， ｄ）；３．４８〜３．５０ （３Ｈ， ｄ）；５．８８〜５．９６ （１Ｈ， ｍ）；７．１４〜７．３９ （３Ｈ， ｍ）；７．１４〜７．１９ （１Ｈ， ｍ）；７．９２〜８．１９ （１Ｈ， ｄ）；９．０〜９．４ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９３．１ （Ｍ+）。
【０１５８】
例３０
２−（２−アセチルアミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１５９】
【化４１】
【０１６０】
ステップ１ ２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルの調製
７．８ｇ（４０ミリモル）のブロモピルビン酸エチルと、３．１ｇ（４０ミリモル）のチオ尿素を４０ｍｌのエタノールに溶かし、室温で反応させると、白色の固形物が沈澱した。それを濾過し、洗浄し、乾燥させると、融点が１７７〜１８１℃の２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルが７．５ｇ得られた（収率７４％）。
【０１６１】
ステップ２ ２−アミノチアゾール−４−カルボキサミドの調製
３．０ｇの２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルを１００ｍｌのアンモニア水に溶かし、２時間にわたって反応させ、濃縮し、放置すると、針状の結晶が沈澱した、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、融点が２０８〜２１１℃の２−アミノチアゾール−４−カルボキサミドが１．９ｇ得られた（収率７６％）。
【０１６２】
ステップ３ ２−アセチルアミノチアゾール−４−カルボキサミドの調製
４．０ｇ（２８ミリモル）の２−アミノチアゾール−４−カルボキサミドを４０ｍｌの氷酢酸に溶かし、そこに２．８ｍｌ（２９．６ミリモル）の無水酢酸を添加した後、還流下で２時間にわたって反応させ、自然に冷やすと、大量の固形物が沈澱した。それを濾過し、洗浄し、乾燥させると、融点が２５０℃を超える２−アセチルアミノチアゾール−４−カルボキサミドが４．７ｇ得られた（収率９２％）。
【０１６３】
ステップ４ ２−アセチルアミノ−４−シアノチアゾールの調製
５．１ｇ（２７．５ミリモル）の２−アセチルアミノチアゾール−４−カルボキサミドを２７ｍｌのピリジンに分散させ、１０．５ｇ（５５ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、室温にて１０時間にわたって反応させた後、１５０ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、融点が１８５〜１８８℃（酢酸エチル）の２−アセチルアミノ−４−シアノチアゾールが３．４５ｇ得られた（収率７５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ２．１８ （３Ｈ， ｓ）；８．３３ （１Ｈ， ｓ）；１２．５５ （１Ｈ， ｓ）。
【０１６４】
ステップ５ ２−アセチルアミノ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドの調製
１０ミリモルの２−アセチルアミノ−４−シアノチアゾールを１０ｍｌの無水メタノールに溶かし、１０ミリモルのナトリウムメトキシドを添加した。これら出発材料の反応が終了したら、２０ミリモルの塩化アンモニウムを添加し、密封状態で１２時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して無機塩を除去した後、得られた濾液を濃縮すると、２−アセチルアミノ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドが得られた。
【０１６５】
ステップ６ ２−（２−アセチルアミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの２−アセチルアミノ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを１０ｍｌの無水エタノールの中で還流下にて２０時間にわたって反応させ、濃縮した後、酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が２２０〜２２３℃の無色の結晶が０．３１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０４ （３Ｈ， ｍ）；２．１３ （３Ｈ， ｓ）；２．４０〜２．４２ （３Ｈ， ｄ）；３．９１〜３．９７ （２Ｈ， ｍ）；５．９７ （１Ｈ， ｓ）；７．１５〜７．３９ （３Ｈ， ｍ）；７．６４〜７．８３ （１Ｈ， ｄ）；８．３３〜８．９８ （１Ｈ， ｄ）；１２．３３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４３６．０ （Ｍ+）。
【０１６６】
例３１
２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１６７】
【化４２】
【０１６８】
０．３５ｇの２−（２−アセチルアミノチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（例３０）を６モル／リットルの塩酸溶液２ｍｌと５０℃にて２時間にわたって反応させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が９５〜１１０℃のアモルファスな黄色い固体が０．２５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０４ （３Ｈ， ｍ）；２．３９ （３Ｈ， ｓ）；３．８９〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．９１ （１Ｈ， ｂｒ）；７．０２〜７．３８ （６Ｈ， ｍ， ｂｒ）；８．８３ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９４．０ （Ｍ+）。
【０１６９】
例３２
２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１７０】
【化４３】
【０１７１】
ステップ１ ５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルの調製
２１ｇ（１２３ミリモル）の２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（例３０、ステップ１）を１５０ｍｌのアセトニトリルに添加し、１８．４ｇ（１３７ミリモル）のＮＣＳを何回かに分けて添加し、室温にて一晩にわたって反応させ、次いで１９ｍｌ（１３７ミリモル）の亜硝酸イソアミルを一滴ずつ素早く添加した後、添加が終了するまでさらに２時間にわたって反応を続けさせた。得られた反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルと水を添加し、濾過によって不溶性固形物を除去した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルが２０ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） １．４２〜１．４５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．４３〜４．４６ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；８．６８ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） １９１．０ （Ｍ+）。
【０１７２】
ステップ２ ５−クロロチアゾール−４−カルボキサミドの調製
２０ｇの５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルを１５０ｍｌのアンモニア水に添加し、撹拌しながら室温にて５時間にわたって反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が９．５ｇ得られた。それを酢酸エチルから再結晶させると、融点が２１３〜２１６℃の針状の結晶が５．８ｇ得られた（収率３０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ７．６９ （１Ｈ， ｓ）；７．８３ （１Ｈ， ｓ）；９．０５ （１Ｈ， ｓ）。
【０１７３】
ステップ３ ４−シアノ−５−クロロチアゾールの調製
５．８ｇ（３５．７ミリモル）の５−クロロチアゾール−４−カルボキサミドを３５ｍｌのピリジンに溶かし、１３．６ｇ（７１．４ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、一晩にわたって反応させた後、酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、５−クロロ−４−シアノチアゾールが３．１ｇ得られた（収率６０％）。それを放置すると融点が３６〜３９℃の針状結晶が沈澱した。13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ｐｐｍ） １１１．７２、１２６．６５、１３８．９６、１５２．５５。
【０１７４】
ステップ４ ５−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドの調製
１０ミリモルの５−クロロ−４−シアノチアゾールを１０ｍｌの無水メタノールに溶かし、１０ミリモルのナトリウムメトキシドを添加した。これら出発材料の反応が終了したら、２０ミリモルの塩化アンモニウムを添加し、密封状態で１２時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して無機塩を除去した後、得られた濾液を濃縮すると、５−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドが得られた。
【０１７５】
ステップ５ ２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの５−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１４９〜１５２℃の黄色っぽい固体が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０６ （３Ｈ， ｍ）；２．４２ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９７ （２Ｈ， ｍ）；６．０１ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１６〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；９．０８ （１Ｈ， ｓ）；９．５８ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１３．１ （Ｍ+）。
【０１７６】
例３３
２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１７７】
【化４４】
【０１７８】
ステップ１ ２−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルの調製
１７ｇ（１００ミリモル）の２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（例３０、ステップ１）を１５０ｍｌのアセトニトリルに添加し、１８．５ｇ（１１０ミリモル）の塩化第二銅二水和物を添加し、機械で撹拌しながら１８．５ｍｌ（１３０ミリモル）の亜硝酸イソアミルを一滴ずつゆっくりと添加し、添加が終了した後４時間にわたって反応を続けさせた。得られた反応混合物に酢酸エチルと水を添加し、濾過によって不溶性固形物を除去すると、層が分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、油状の液体が１６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） １．３９〜１．４３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．４０〜４．４４ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；８．０８ （１Ｈ， ｓ）。
【０１７９】
ステップ２ ２−クロロチアゾール−４−カルボキサミドの調製
１６ｇの２−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチルを１２０ｍｌのアンモニア水に添加し、３時間にわたって反応させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、無色の細い針状結晶が５．６ｇ得られた（収率３４％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ７．６６ （１Ｈ， ｓ）；７．８５ （１Ｈ， ｓ）；８．２４ （１Ｈ， ｓ）；13Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6， ｐｐｍ） １２７．３５、１４８．４７、１５０．４６、１６１．０６。
【０１８０】
ステップ３ ２−クロロ−４−シアノチアゾールの調製
５．６ｇ（３４．４ミリモル）の２−クロロチアゾール−４−カルボキサミドを３５ｍｌのピリジンに溶かし、１３．１ｇ（６８．８ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、一晩にわたって反応させた後、１５０ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が７５〜７８℃の２−クロロ−４−シアノチアゾールが３．７ｇ得られた（収率７５％）。13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ｐｐｍ） １１２．７３、１２５．６２、１３２．３８、１５４．０４；ＭＳ （ＥＩ） １４４．０ （Ｍ+）。
【０１８１】
ステップ４ ２−クロロチアゾール−４−ホルムアミジンヒドロクロリドの調製
１０ミリモルの２−クロロ−４−シアノチアゾールを１０ｍｌの無水メタノールに溶かし、１０ミリモルのナトリウムメトキシドを添加した。これら出発材料の反応が終了したら、２０ミリモルの塩化アンモニウムを添加し、密封状態で１２時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して無機塩を除去した後、得られた濾液を濃縮すると、２−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドが得られた。
【０１８２】
ステップ５ ２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの２−クロロ−４−チアゾールホルムアミジンヒドロクロリドと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１４１〜１４３℃の黄色っぽい結晶が０．２８ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．４２ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．９７ （１Ｈ， ｂｒ）；７．１６〜７．４０ （３Ｈ， ｍ）；８．０９ （１Ｈ， ｓ）；９．５２ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１３．０ （Ｍ+）。
【０１８３】
例３４
２−（２−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１８４】
【化４５】
【０１８５】
例３３の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が１６０〜１６２℃の黄色い固体が０．２７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３６〜２．４４ （３Ｈ， ｄ）；３．４８〜３．５０ （３Ｈ， ｄ）；５．８７〜５．９５ （１Ｈ， ｄ）；７．１５〜７．４０ （３Ｈ， ｍ）；８．０８〜８．３２ （１Ｈ， ｄ）；９．２〜９．５７ （１Ｈ， ｄ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９９．０ （Ｍ+）。
【０１８６】
例３５
２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１８７】
【化４６】
【０１８８】
例３２の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が９８〜１００℃の黄色っぽい固体が０．２５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２４〜２．４３ （３Ｈ， ｍ）；３．４９〜３．５０ （３Ｈ， ｄ）；６．０１ （１Ｈ， ｓ）；７．１６〜７．４２ （３Ｈ， ｍ）；９．０８ （１Ｈ， ｓ）；９．６６ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９８．９ （Ｍ+）。
【０１８９】
例３６
２−（５−クロロチアゾル−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１９０】
【化４７】
【０１９１】
例３２の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用い、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１１８〜１２２℃の無色の固体が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３６ （３Ｈ， ｓ）；３．５８ （３Ｈ， ｓ）；５．４５〜５．６５ （１Ｈ， ｍ）；７．１０〜７．１７ （２Ｈ， ｍ）；７．３１〜７．３５ （２Ｈ， ｍ）；９．０９〜９．６４ （２Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＥＩ） ３６５．０ （Ｍ+）。
【０１９２】
例３７
２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０１９３】
【化４８】
【０１９４】
ステップ１ ４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの調製
３．３ｇ（２０ミリモル）のクロロアセト酢酸エチルと１．８ｇ（３０ミリモル）のチオホルムアミドを４０ｍｌのエタノールに溶かし、還流下で８時間にわたって反応させた後、回転乾燥によって溶媒を除去し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、赤い油状の液体が得られた。精製していないその赤い油状の液体に６０ｍｌのアンモニア水を直接添加し、密封状態で２４時間にわたって反応させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮すると、固体が２．３ｇ得られた（収率８２％）。
【０１９５】
ステップ２ ４−メチル−５−シアノチアゾールの調製
７．０ｇ（５０ミリモル）の４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを５０ｍｌのピリジンに溶かし、１９ｇ（１００ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、一晩にわたって反応させた後、５００ｍｌの酢酸エチルと１５０ｍｌの水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、融点が３２〜３４℃の４−メチル−５−シアノチアゾールが２．２ｇ得られた（収率５５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） ２．６５ （３Ｈ， ｓ）；８．８８ （１Ｈ， ｓ）。
【０１９６】
ステップ３ 酢酸４−メチル−５−チアゾールホルムアミジンの調製
１．６ｇ（１２．９ミリモル）の４−メチル−５−シアノチアゾールを３０ｍｌの無水メタノールに溶かし、得られた溶液を一滴ずつ、２．７ｇ（３８．８ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミンを溶かした無水メタノール溶液に添加し、室温にて５時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して不溶性物質を除去し、得られた濾液を濃縮すると、油状物質が得られた。その油状物質を水に分散させると固体が沈澱した。それを濾過すると、融点が１５３〜１５４℃の細い針状の結晶が１．２ｇ得られた（収率６０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ５．８７ （２Ｈ， ｓ）、８．９１ （１Ｈ， ｓ）、９．８０ （１Ｈ，ｓ）；（Ｄ2Ｏ） ２．３６ （３Ｈ， ｓ）、８．７８ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＦＡＢ） １５８．１ （Ｍ＋１）。
【０１９７】
０．８３ｇ（５．３ミリモル）のアミドキシムを２５ｍｌの氷酢酸に溶かし、０．７３ｍｌ（７．７ミリモル）の無水酢酸を添加し、１５分間にわたって反応させた。これらの材料の反応が終了した後、１０％Ｐｄ／Ｃを１００ｍｇ添加し、水素を充填し、大気圧下で４時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過し、得られた濾液を濃縮してほぼ乾燥状態にした後、アセトンを添加すると、無色の結晶が沈澱した。それを濾過すると、融点が１８２〜１８４℃の酢酸４−メチル−５−チアゾールホルムアミジンが０．７ｇ得られた（６６％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） １．７４ （３Ｈ， ｓ）；２．５３ （３Ｈ， ｓ）；９．１７ （１Ｈ， ｓ）；１０．０４ （３Ｈ， ｂｒ）。
【０１９８】
ステップ４ ２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
２ミリモルの酢酸４−メチル−５−チアゾールホルムアミジンと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸メチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１４５〜１４７℃の無色の結晶が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３４ （３Ｈ， ｓ）；２．３８ （３Ｈ， ｓ）；３．５０ （３Ｈ， ｓ）；５．９５ （１Ｈ， ｓ）；７．１２〜７．４９ （３Ｈ， ｍ）；９．０８ （１Ｈ， ｓ）；９．６１ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３７９．０ （Ｍ+）。
【０１９９】
例３８
２−（４−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２００】
【化４９】
【０２０１】
例３７の方法を利用するが、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを用いることで、融点が１３４〜１３９℃の無色の結晶が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．３４ （３Ｈ， ｓ）；２．３８ （３Ｈ， ｓ）；３．９３〜３．９６ （２Ｈ， ｍ）；５．９６ （１Ｈ， ｓ）；７．１９〜７．４２ （３Ｈ， ｍ）；９．０１ （１Ｈ， ｓ）；９．５７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９３．０ （Ｍ+）。
【０２０２】
例３９
２−（２，４−ジメチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２０３】
【化５０】
【０２０４】
例３７の方法を利用するが、チオホルムアミドの代わりにチオアセトアミドを用いることで、融点が１１６〜１１８℃の無色の結晶が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．２６ （３Ｈ， ｓ）；２．３７ （３Ｈ， ｓ）；２．５８ （３Ｈ， ｓ）；３．４９ （３Ｈ， ｓ）；５．９５ （１Ｈ， ｓ）；７．１６〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；９．５１ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９３．０ （Ｍ+）。
【０２０５】
例４０
２−（２，４−ジメチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２０６】
【化５１】
【０２０７】
例３７の方法を利用するが、チオホルムアミドの代わりにチオアセトアミドを用い、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを用いることで、融点が１１７〜１１９℃の無色の結晶が０．３１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．２７ （３Ｈ， ｓ）；２．３７ （３Ｈ， ｓ）；２．５８ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９６ （２Ｈ， ｍ）；５．９４ （１Ｈ， ｓ）；７．１７〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；９．４７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４０７．０ （Ｍ+）。
【０２０８】
例４１
２−（２−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２０９】
【化５２】
【０２１０】
ステップ１ ２−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルの調製
２．０ｇ（１４．６ミリモル）のホルミルクロロ酢酸メチル（Ａ． Ｇａｎｇｊｅｅ、Ａ． Ｖｉｄｗａｎｓ、Ｅ． Ｅｌｚｅｉｎ他、 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００１年、第４４巻、１９９３〜２００３ページ）と、１．６ｇ（２１．３ミリモル）のチオアセトアミドを１０ｍｌの水に溶かし、加熱し、５時間にわたって９５℃にて反応させた。反応生成物を酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル相を１つにまとめ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、２−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルが１．０ｇ得られた（収率４３％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） ２．７６ （３Ｈ， ｓ）、３．８９ （３Ｈ， ｓ）、８．２５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２１１】
ステップ２ ２−メチル−５−チアゾールアミドの調製
１．４ｇの２−メチルチアゾール−５−カルボン酸メチルを２５ｍｌのアンモニア水に添加し、室温にて３時間にわたって反応させた。反応生成物を冷却し、濾過し、水で洗浄すると、融点が２０２〜２０５℃の白色の粉末状の固体が０．９５ｇ得られた（７３％）。
【０２１２】
ステップ３ ２−メチル−５−シアノチアゾールの調製
３．９５ｇ（２７．８ミリモル）の２−メチル−５−チアゾールアミドを２２ｍｌのピリジンに溶かし、１０．６ｇ（５５．６ミリモル）のｐ−トリルスルホニルクロリドを添加し、５０℃にて２時間にわたって反応させた後、２５０ｍｌの酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。得られた有機相を、水相が酸性になるまで希ＨＣｌで洗浄した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、２−メチル−５−シアノチアゾールが２．２ｇ得られた（収率６５％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） ２．８０ （３Ｈ， ｓ）；８．１４ （１Ｈ， ｓ）。
【０２１３】
ステップ４ 酢酸２−メチルチアゾール−５−ホルムアミジンの調製
４．２ｇ（３３．９ミリモル）の２−メチル−５−シアノチアゾールを３０ｍｌの無水メタノールに溶かし、得られた溶液を一滴ずつ、２．６ｇ（３７．４ミリモル）の塩酸ヒドロキシルアミンを溶かした無水メタノール溶液に添加し、室温にて５時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過して不溶性物質を除去し、得られた濾液を濃縮すると、油状物質が得られた。その油状物質にエチルエーテルを添加すると固体が沈澱した。それを濾過すると、アミドキシムが２．６ｇ得られた（収率４８％）。
【０２１４】
２．６ｇ（１６．５ミリモル）のアミドキシムを５０ｍｌの氷酢酸に溶かし、２．３ｍｌ（２４ミリモル）の無水酢酸を添加し、１５分間にわたって反応させた。これらの材料の反応が終了した後、１０％Ｐｄ／Ｃを０．５２ｇ添加し、水素を充填し、大気圧下で４時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過し、得られた濾液を濃縮してほぼ乾燥状態にした後、アセトンを添加すると、固体が沈澱した。それを濾過すると、酢酸２−メチルチアゾール−５−ホルムアミジンが２．７ｇ得られた（８１％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） １．７６ （３Ｈ， ｓ）；２．７１ （３Ｈ， ｓ）；８．２７ （１Ｈ， ｓ）；９．６５ （３Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＥＩ） １４１ （Ｍ+）。
【０２１５】
ステップ５ ２−（２−メチルチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの酢酸２−メチルチアゾール−５−ホルムアミジンと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１０７〜１１１℃の黄色っぽい固体が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０４ （３Ｈ， ｍ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；２．５９ （３Ｈ， ｓ）；３．８９〜３．９３ （２Ｈ， ｍ）；５．９０ （１Ｈ， ｓ）；７．１４〜７．４３ （３Ｈ， ｍ）；９．５２ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９３．０ （Ｍ+）。
【０２１６】
例４２
２−（チアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２１７】
【化５３】
【０２１８】
例４１の方法を利用するが、チオアセトアミドの代わりにチオホルムアミドを用いることで、融点が１２１〜１２５℃の黄色っぽい結晶が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０６ （３Ｈ， ｍ）；２．４４ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９４ （２Ｈ， ｍ）；５．９３ （１Ｈ， ｓ）；７．１５〜７．４４ （３Ｈ， ｍ）；８．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．５６）；９．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．５６）；９．６ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３７９．０ （Ｍ+）。
【０２１９】
例４３
２−（２−アセチルアミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２２０】
【化５４】
【０２２１】
ステップ１ ２−アミノ−５−シアノチアゾールの調製
１４ｇ（１３５ミリモル）のホルミルクロロアセトニトリル（Ａ． Ｇａｎｇｊｅｅ、Ａ． Ｖｉｄｗａｎｓ、Ｅ． Ｅｌｚｅｉｎ他、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００１年、第４４巻、１９９３〜２００３ページ）と１０．３ｇ（１３５ミリモル）のチオ尿素を７５ｍｌの水の中で１５０℃にて５時間にわたって反応させた。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、固体が３．５ｇ得られた（収率２１％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ７．８３ （１Ｈ， ｓ）、８．１４ （２Ｈ， ｓ）。
【０２２２】
ステップ２ ２−アセチルアミノ−５−シアノチアゾールの調製
２．１４ｇの２−アミノ−５−シアノチアゾールを１０ｍｌの酢酸に溶かし、１．８ｍｌの無水酢酸を添加し、１００℃にて３０分間にわたって反応させた。反応生成物を冷却し、濾過すると、金属光沢のある粘土−固体が２．５ｇ得られた（収率８０％）。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ２．２２ （３Ｈ， ｓ）、８．３６ （１Ｈ， ｓ）、１２．９５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２２３】
ステップ３ 酢酸２−アセチルアミノチアゾール−５−ホルムアミジンの調製
１．２５ｇの２−アセチルアミノ−５−シアノチアゾールを６０ｍｌのメタノールに分散させ、０．９５ｇの塩酸ヒドロキシルアミンを添加し、室温にて２４時間にわたって反応させた。反応生成物を濾過し、得られた固体材料を水に分散させた後、濾過し、水で洗浄すると、粉末状のアミドキシムが１．３ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） ２．１４ （３Ｈ， ｓ）、５．９４ （２Ｈ， ｓ）、７．７９ （１Ｈ， ｓ）、９．６３ （１Ｈ， ｓ）、１２．１１ （１Ｈ， ｓ）。
【０２２４】
１．１４ｇのアミドキシムを３０ｍｌの酢酸に分散させ、０．５２ｍｌの無水酢酸を添加し、室温にて１．５時間にわたって反応させた。これらの材料の反応が終了した後、１０％Ｐｄ／Ｃを０．２３ｇ添加し、水素を充填し、室温にて一晩にわたって反応させた。反応生成物を濾過し、得られた濾液を濃縮すると、粉末状の固体になった酢酸２−アセチルアミノチアゾール−５−ホルムアミジンが１．１ｇ得られた。
【０２２５】
ステップ４ ２−（２−アセチルアミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの酢酸２−アセチルアミノチアゾール−５−ホルムアミジンと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が２５０℃を超える黄色っぽい固体が０．３２ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．１４ （３Ｈ， ｓ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；２．５９ （３Ｈ， ｓ）；３．８９〜３．９４ （２Ｈ， ｍ）；５．８９ （１Ｈ， ｓ）；７．１４〜７．３９ （３Ｈ， ｍ）；８．１１ （１Ｈ， ｓ）；９．４３ （１Ｈ， ｓ）；１２．２２ （１Ｈ， ｂｒ）；ＭＳ （ＥＩ） ４３６．０ （Ｍ+）。
【０２２６】
例４４
２−（２−アミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２２７】
【化５５】
【０２２８】
２−（２−アセチルアミノチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（例４３）を、６モル／リットルのＨＣｌを含むエタノールとともに還流させると、融点が１３２〜１３５℃の黄色っぽい固体が０．１５ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０５ （３Ｈ， ｍ）；２．５０ （３Ｈ， ｓ）；３．９０〜３．９３ （２Ｈ， ｍ）；５．８２ （１Ｈ， ｓ）；７．１３〜７．５０ （５Ｈ， ｍ）；７．６９ （１Ｈ， ｓ）；９．１９ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９４．０ （Ｍ+）。
【０２２９】
例４５
２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２３０】
【化５６】
【０２３１】
ステップ１ ２−クロロ−５−シアノチアゾールの調製
３．４ｇ（２７ミリモル）の２−アミノ−５−シアノチアゾール（例４３）と５．１ｇ（３０ミリモル）の塩化第二銅二水和物を１００ｍｌのアセトニトリルに分散させた。この混合物を強く撹拌している中に、亜硝酸イソアミルをアセトニトリルに溶かした溶液５．７ｍｌを３０分間かけて一滴ずつ素早く添加した後、１０時間にわたって反応を継続させた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、濾過して不溶性物質を除去した。有機相を濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、液体が２．６ｇ得られた（収率６７％）。それを放置すると、融点が５４〜５７℃の針状の結晶が沈澱した。13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3， ｐｐｍ） １０８．１６、１１０．４１、１５０．５９、１５７．３６；ＭＳ （ＥＩ） １４４．１ （Ｍ+）。
【０２３２】
ステップ２ ２−クロロチアゾール−５−ホルムアミジンヒドロクロリドの調製
０．４３ｇの２−クロロ−５−シアノチアゾールを８ｍｌの無水メタノールに溶かし、０．１６ｇのナトリウムメトキシドを添加し、撹拌しながら１５分間にわたって反応させた後、０．４８ｇの塩化アンモニウムを添加し、密封状態でさらに２４時間にわたって反応させた。最後に、反応生成物を濾過して不溶性物質を除去し、得られた濾液を濃縮し、イソプロパノールから再結晶させると、黄色っぽい結晶性の固体が０．４７ｇ得られた（収率７９％）。
【０２３３】
ステップ３ ２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
２ミリモルの２−クロロチアゾール−５−ホルムアミジンヒドロクロリドと、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１５９〜１６２℃の黄色っぽい結晶が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０３ （３Ｈ， ｍ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ）；５．９１ （１Ｈ， ｓ）；７．１６〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；８．３１ （１Ｈ， ｓ）；９．６９ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１３．０ （Ｍ+）。
【０２３４】
例４６
２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２３５】
【化５７】
【０２３６】
例４５の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が２３０℃を超える黄色っぽい固体が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．４４ （３Ｈ， ｓ）；３．４８ （３Ｈ， ｓ）；５．８９ （１Ｈ， ｓ）；７．１５〜７．４１ （３Ｈ， ｍ）；８．３１ （１Ｈ， ｓ）；９．７３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９９．０ （Ｍ+）。
【０２３７】
例４７
２−（２−クロロチアゾル−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２３８】
【化５８】
【０２３９】
例４５の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用い、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１７５〜１７８℃の黄色っぽい細い針状の結晶が０．２３ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３８ （３Ｈ， ｓ）；３．５６ （３Ｈ， ｓ）；５．５３ （１Ｈ， ｓ）；７．１２〜７．２８ （４Ｈ， ｍ）；８．３３ （１Ｈ， ｓ）；９．７３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３６５．０ （Ｍ+）。
【０２４０】
例４８
２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２４１】
【化５９】
【０２４２】
２ミリモルのメタンスルホン酸１Ｈ−イミダゾール−２−ホルムアミジン（Ｔｏｍｍａｓｉ， Ｒ．Ａ．、Ｍａｃｃｈｉａ， Ｗ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ， Ｄ．Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、５９４７〜５９５０ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１５７〜１６２℃の無色の細い針状の結晶が０．１９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；３．９１〜３．９３ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７Ｈｚ）；５．９９ （１Ｈ， ｓ）；７．０４〜７．４２ （５Ｈ， ｍ）；９．５９ （１Ｈ， ｓ）；１２．６９ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３６２．１ （Ｍ+）。
【０２４３】
例４９
２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２４４】
【化６０】
【０２４５】
２ミリモルのメタンスルホン酸Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−ホルムアミジン（Ｔｏｍｍａｓｉ， Ｒ．Ａ．、Ｍａｃｃｈｉａ， Ｗ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ， Ｄ．Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、５９４７〜５９５０ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１６６〜１６７℃の黄色っぽい円柱状の結晶が０．２３ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０３〜１．０６ （３Ｈ， ｍ）；２．４８ （３Ｈ， ｓ）；３．８１ （１Ｈ， ｓ）；３．９３〜３．９９ （２Ｈ， ｍ）；６．００ （１Ｈ， ｓ）；６．９９〜７．４２ （５Ｈ， ｍ）；９．５７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３７６．１ （Ｍ+）。
【０２４６】
例５０
２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２４７】
【化６１】
【０２４８】
２ミリモルのメタンスルホン酸Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−ホルムアミジン（Ｔｏｍｍａｓｉ， Ｒ．Ａ．、Ｍａｃｃｈｉａ， Ｗ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ， Ｄ．Ｔ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、５９４７〜５９５０ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸エチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１１４〜１１７℃の無色の顆粒が０．３１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０〜１．０５ （３Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．４６ （３Ｈ， ｓ）；３．９１〜３．９６ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；５．４３〜５．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．３Ｈｚ）；５．８１〜５．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．３Ｈｚ）；６．００ （１Ｈ， ｓ）；６．９２〜７．５ （１０Ｈ， ｍ）；９．５７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４５２．１ （Ｍ+）。
【０２４９】
例５１
２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２５０】
【化６２】
【０２５１】
例５０の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１６２〜１６４℃の無色の細い針状の結晶が０．２６ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１０〜１．１３ （３Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ）；２．４０ （３Ｈ， ｓ）；４．０〜４．０３ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．２８Ｈｚ）；５．５２〜５．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．５６Ｈｚ）；５．６２ （１Ｈ， ｓ）；５．８１〜５．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．５６Ｈｚ）；６．９９〜７．５６ （１１Ｈ， ｍ）；９．５４ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１８．２ （Ｍ+）。
【０２５２】
例５２
２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２５３】
【化６３】
【０２５４】
例４９の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１２４〜１２７℃の黄色っぽい結晶が０．２７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０６ （３Ｈ， ｔ）；２．４７ （３Ｈ， ｓ）；３．８１ （３Ｈ， ｓ）；３．９３〜３．９６ （２Ｈ， ｍ）；６．０３ （１Ｈ， ｓ）；６．９８ （１Ｈ， ｍ）；７．２２〜７．４５ （５Ｈ， ｍ）；９．５３ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３５８．０ （Ｍ+）。
【０２５５】
例５３
２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２５６】
【化６４】
【０２５７】
例４９の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１３４〜１３６℃の黄色っぽい結晶が０．２４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１２〜１．１６ （３Ｈ， ｍ）；２．３９ （３Ｈ， ｓ）；３．８６ （３Ｈ， ｓ）；４．００〜４．０５ （２Ｈ， ｍ）；５．６７ （１Ｈ， ｓ）；７．０２〜７．１６ （３Ｈ， ｍ）；７．２９〜７．４０ （３Ｈ， ｍ）；９．５２ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３４２．３ （Ｍ+）。
【０２５８】
例５４
２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２５９】
【化６５】
【０２６０】
例４８の方法を利用するが、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いることで、融点が１２１〜１２５℃の無色の固体が０．２２ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１〜１．０５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４３ （３Ｈ， ｓ）；３．９１〜３．９４ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７Ｈｚ）；６．０３ （１Ｈ， ｓ）；７．０４〜７．３８ （６Ｈ， ｍ）；９．５４ （１Ｈ， ｓ）；１２．６７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３４４．２ （Ｍ+）。
【０２６１】
例５５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２６２】
【化６６】
【０２６３】
２ミリモルの２，６−ジフルオロベンズアミジンヒドロクロリド（Ｂｏｅｒｅ， Ｒ．Ｊ．、Ｏａｋｌｅｙ， Ｒ．Ｔ．、Ｒｅａｄ， Ｒ．Ｖ．、Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第３３１巻、１６１〜１６７ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸メチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１２６〜１２８℃の無色の細い針状の結晶が０．２１ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８７ （３Ｈ， ｓ）；３．４５ （３Ｈ， ｓ）；５．９２ （１Ｈ， ｓ）；７．１０〜７．３８ （６Ｈ， ｍ）；９．８７ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ３９４．０ （Ｍ+）。
【０２６４】
例５６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２６５】
【化６７】
【０２６６】
例５５の方法を利用するが、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸エチルを用いることで、融点が１６３〜１６５℃の無色の細い針状の結晶が０．１９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ１．１３〜１．１６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．４４ （３Ｈ， ｓ）；４．０４〜４．０６ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．１７ （１Ｈ， ｓ）；６．８８〜７．１３ （４Ｈ， ｍ）；７．３１〜７．４６ （３Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４０９ （Ｍ＋１）。
【０２６７】
例５７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸イソプロピルの調製
【０２６８】
【化６８】
【０２６９】
例５５の方法を利用するが、アセト酢酸メチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用いることで、融点が１５５〜１５８℃の白色の毛房状の固体が０．１４ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ０．９５〜０．９７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．２１〜１．２２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）；２．４５ （３Ｈ， ｓ）；４．９２〜４．９５ （１Ｈ， ｍ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）；６．１７ （１Ｈ， ｓ）；６．８８〜７．０１ （３Ｈ， ｍ）；７．１０〜７．１２ （１Ｈ， ｍ）；７．３３〜７．４７ （２Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＦＡＢ） ４２３．１ （Ｍ＋１）。
【０２７０】
例５８
２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２７１】
【化６９】
【０２７２】
２ミリモルの酢酸２，４，６−トリフルオロベンズアミジン（Ｊｕｄｋｉｎｓ， Ｂ．Ｄ．、Ａｌｌｅｎ， Ｄ．Ｇ．、Ｃｏｏｋ， Ｔ．Ａ．、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６年、第２６巻（２３）、４３５１〜４３６７ページ）と、２ミリモルの２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと、２ミリモルのアセト酢酸メチルと、２．２ミリモルの酢酸ナトリウムを、１０ｍｌの無水エタノールの中で、還流下にて２０時間にわたって反応させた後、濃縮し、次いで酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、融点が１８４〜１８６℃の無色の細い針状の結晶が０．２９ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．３２ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９５ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）；５．９７ （１Ｈ， ｓ）；７．２１〜７．４５ （５Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＥＩ） ４２６ （Ｍ+）。
【０２７３】
例５９
２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルの調製
【０２７４】
【化７０】
【０２７５】
例５８の方法を利用するが、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いることで、融点が１１２〜１１４℃の無色の結晶が０．２７ｇ得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３３ （３Ｈ， ｓ）；３．５１ （３Ｈ， ｓ）；５．９６ （１Ｈ， ｓ）；７．２０〜７．４３ （５Ｈ， ｍ）；９．９ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４１２ （Ｍ+）。
【０２７６】
例６０
Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２７７】
【化７１】
【０２７８】
１．５８ｇ（１０ミリモル）の２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドと２．０４ｇ（１０ミリモル）のＲ−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセチルアセトアミドを４０ｍｌのエタノールに溶かし、室温にて２日間にわたって撹拌した後、２．３４ｇ（１０ミリモル）の酢酸２，４，６−トリフルオロベンズアミジンを添加し、還流下で一晩にわたって反応させた。蒸発によって溶媒を除去した後、酢酸エチルと水を添加すると、層が分離した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィによって分離すると、混合物が４．７ｇ得られた。この混合物を酢酸エチルに溶かすと固体が沈澱した。それを５０％エタノールから再結晶させると、無色の針状の結晶が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３〜１．３３ （３Ｈ， ｍ）；１．９７ （３Ｈ， ｓ）；４．８１〜４．８８ （１Ｈ， ｍ）；５．９６ （１Ｈ， ｓ）；７．０４〜７．３９ （９Ｈ， ｍ）；７．５７〜７．６１ （１Ｈ， ｍ）；８．１１〜８．１３ （１Ｈ， ｄ）；９．２５ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ５０１ （Ｍ+）。
【０２７９】
例６１
Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２８０】
【化７２】
【０２８１】
例７の方法を利用し、例６０の化合物から無色の細い針状の結晶を得た。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３９〜１．４１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０）；２．０７ （３Ｈ， ｓ）；２．１０ （３Ｈ， ｓ）；４．９５〜４．９９ （１Ｈ， ｍ）；６．４７ （１Ｈ， ｓ）；７．０８〜７．３０ （８Ｈ， ｍ）；７．４５〜７．５１ （２Ｈ， ｍ）；８．７０〜８．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１２）；ＭＳ （ＥＩ） ５４３ （Ｍ+）。
【０２８２】
例６２
４−Ｒ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０２８３】
【化７３】
【０２８４】
例５８の化合物の（−）−鏡像異性体がキラル分離によって無色の針状の結晶として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０２〜１．０５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．３２ （３Ｈ， ｓ）；３．９２〜３．９６ （２Ｈ， ｍ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）；５．９７ （１Ｈ， ｓ）；７．２１〜７．４５ （５Ｈ， ｍ）；９．８６ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＩ） ４２６ （Ｍ+）；［α］D＝−９２．３８（メタノール）。
【０２８５】
例６３
選択された化合物の細胞毒性と抗ウイルス活性の測定
本発明の化合物の細胞毒性と抗ウイルス活性を上に説明した方法に従って測定した。結果を表１に示してある。
【０２８６】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
またはその薬理学的に許容可能な塩（一般式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アシル、またはベンゾイルを表わし、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミノの中から独立して選択される１または複数の置換基を表わし、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルの中から独立して選択される１または複数の置換基を表わし（そのアルキルは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、ハロゲン、一般式−Ｓ−Ｒ6で表わされる基、一般式ＮＲ7Ｒ8で表わされる基、一般式ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10で表わされる基、または一般式−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11で表わされる基で置換されていてもよく、これらの一般式において、
Ｒ6は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表わし、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、フェニル、ヒドロキシル置換されたフェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（このアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、またはヒドロキシル置換されたフェニルで置換されていてもよい）を表わし、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表わし、
Ｒ11は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシの中から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表わす）、
Ｒ4は、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし
Ｒ12は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、または直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式で飽和もしくは不飽和の（Ｃ1〜Ｃ8）−ヒドロカルビルを表わし（そのヒドロカルビルは、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）2、Ｓ、およびＳＯ2からなるグループの中から選択された１個または２個の同じヘテロ鎖単位または異なるヘテロ鎖単位を含んでいてもよく、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、アラルキル、ヘテロアリール、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基によって置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす）、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表わす）、
Ｒ5は、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす（そのアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、または置換されたフェニルで置換されていてもよい））。
【請求項２】
（１）２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３）２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４）２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（６）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；および
（７）２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
からなるグループから選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化２】
またはその薬理学的に許容可能な塩（一般式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アシル、またはベンゾイルを表わし、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミノの中から独立して選択される１または複数の置換基を表わし、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルの中から独立して選択される１または複数の置換基を表わし（そのアルキルは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、ハロゲン、一般式−Ｓ−Ｒ6で表わされる基、一般式ＮＲ7Ｒ8で表わされる基、一般式ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10で表わされる基、または一般式−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11で表わされる基で置換されていてもよく、これらの一般式において、
Ｒ6は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表わし、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、フェニル、ヒドロキシル置換されたフェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（このアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、またはヒドロキシル置換されたフェニルで置換されていてもよい）を表わし、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表わし、
Ｒ11は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシの中から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表わす）、
Ｒ4は、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わす（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし
Ｒ12は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、または直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式で飽和もしくは不飽和の（Ｃ1〜Ｃ8）−ヒドロカルビルを表わし（そのヒドロカルビルは、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）2、Ｓ、およびＳＯ2からなるグループの中から選択された１個または２個の同じヘテロ鎖単位または異なるヘテロ鎖単位を含んでいてもよく、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、アラルキル、ヘテロアリール、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基によって置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす）、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表わす））。
【請求項４】
（１）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３）Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミド；
（４）Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミド；および
（５）４−Ｒ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
からなるグループから選択される、請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩と、少なくとも１種類の薬理学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項６】
Ｂ型肝炎ウイルスの感染によって起こる急性または慢性の疾患の治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
またはその薬理学的に許容可能な塩（一般式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アシル、またはベンゾイルを表わし、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミノの中から独立して選択される１または複数の置換基を表わし、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルの中から独立して選択される１または複数の置換基を表わし（そのアルキルは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、ハロゲン、一般式−Ｓ−Ｒ6で表わされる基、一般式ＮＲ7Ｒ8で表わされる基、一般式ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10で表わされる基、または一般式−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11で表わされる基で置換されていてもよく、これらの一般式において、
Ｒ6は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表わし、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、フェニル、ヒドロキシル置換されたフェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（このアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、またはヒドロキシル置換されたフェニルで置換されていてもよい）を表わし、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表わし、
Ｒ11は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシの中から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表わす）、
Ｒ4は、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わし（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし
Ｒ12は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、または直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式で飽和もしくは不飽和の（Ｃ1〜Ｃ8）−ヒドロカルビルを表わし（そのヒドロカルビルは、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）2、Ｓ、およびＳＯ2からなるグループの中から選択された１個または２個の同じヘテロ鎖単位または異なるヘテロ鎖単位を含んでいてもよく、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、アラルキル、ヘテロアリール、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基によって置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす）、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表わす）、
Ｒ5は、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす（そのアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、または置換されたフェニルで置換されていてもよい））。
【請求項２】
（１）２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（３）２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（４）２−（Ｎ−ベンジル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（５）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（６）２−（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；および
（７）２−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
からなるグループから選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化２】
またはその薬理学的に許容可能な塩（一般式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アシル、またはベンゾイルを表わし、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルチオ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルオキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−ジアルキルアミノ、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミノの中から独立して選択される１または複数の置換基を表わし、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルの中から独立して選択される１または複数の置換基を表わし（そのアルキルは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、ハロゲン、一般式−Ｓ−Ｒ6で表わされる基、一般式ＮＲ7Ｒ8で表わされる基、一般式ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10で表わされる基、または一般式−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11で表わされる基で置換されていてもよく、これらの一般式において、
Ｒ6は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表わし、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、フェニル、ヒドロキシル置換されたフェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル（このアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、フェニル、またはヒドロキシル置換されたフェニルで置換されていてもよい）を表わし、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表わし、
Ｒ11は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシの中から独立して選択される１または複数の基で置換されていてもよいフェニルを表わす）、
Ｒ4は、一般式−ＸＲ12または−ＮＲ13Ｒ14によって表わされる基を表わす（これらの一般式において、
Ｘは酸素または結合を表わし
Ｒ12は、水素、直鎖もしくは分岐鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、または直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式で飽和もしくは不飽和の（Ｃ1〜Ｃ8）−ヒドロカルビルを表わし（そのヒドロカルビルは、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）2、Ｓ、およびＳＯ2からなるグループの中から選択された１個または２個の同じヘテロ鎖単位または異なるヘテロ鎖単位を含んでいてもよく、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、アラルキル、ヘテロアリール、または一般式−ＮＲ15Ｒ16で表わされる基によって置換されていてもよく、
Ｒ15とＲ16は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルを表わす）、
Ｒ13とＲ14は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、ベンジル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表わす））。
【請求項４】
（１）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル；
（２）２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチル；
（３）Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミド；
（４）Ｒ，Ｒ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１−アセチル−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボキサミド；および
（５）４−Ｒ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
からなるグループから選択される、請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩と、少なくとも１種類の薬理学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項６】
Ｂ型肝炎ウイルスの感染によって起こる急性または慢性の疾患の治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩の使用。
【公開番号】特開２０１２−１２１９２６（Ｐ２０１２−１２１９２６Ａ）
【公開日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５６６９１（Ｐ２０１２−５６６９１）
【出願日】平成２４年３月１４日（２０１２．３．１４）
【分割の表示】特願２００９−５１８７０２（Ｐ２００９−５１８７０２）の分割
【原出願日】平成１９年７月９日（２００７．７．９）
【出願人】（５０９０１１５９２）ベイジン モリキュール サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミティド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月１４日（２０１２．３．１４）
【分割の表示】特願２００９−５１８７０２（Ｐ２００９−５１８７０２）の分割
【原出願日】平成１９年７月９日（２００７．７．９）
【出願人】（５０９０１１５９２）ベイジン モリキュール サイエンス アンド テクノロジー カンパニー リミティド (2)
【Ｆターム（参考）】
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