説明

ジフェニル−ジヒドロ−イミダゾピリジノン

本発明は、式(1)の化合物およびその薬学的に許容される塩に関し、ここでX、R1、R2、Y1およびY2は、本明細書において記載された通りである。これらの化合物は、MDM2タンパク質とp53−様ペプチドとの相互作用を阻害し、したがって抗増殖活性を示す。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式1:
【0002】
【化1】

【0003】
[式中、X、R1、R2、Y1およびY2は、本明細書において記載された通りである。]
で表わされる化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、MDM2タンパク質とp53−様ペプチドとの相互作用を阻害し、それにより抗増殖活性を示す。
【背景技術】
【0004】
p53は、癌の発達に対する防御において中心的な役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。それは、細胞の統合性を保護し、そして増殖停止またはアポトーシスの誘導によって、永久的に損傷を受けた細胞のクローンの増殖を予防する。分子レベルにおいて、p53は、細胞周期およびアポトーシスの制御に関与している遺伝子の一団を活性化することができる転写因子である。p53は、細胞レベルでMDM2によって強く制御される強力な細胞周期阻害剤である。MDM2およびp53は、フィードバック制御ループを形成する。MDM2は、p53と結合し、そしてp53調節遺伝子を転写活性化するその能力を阻害することができる。さらに、MDM2は、p53のユビキチン依存性分解を媒介する。p53は、MDM2遺伝子の発現を活性化することができ、それによりMDM2タンパク質の細胞レベルが上昇する。このフィードバック制御ループは、MDM2およびp53の両方が、正常な増殖細胞において低レベルで維持されることを保証する。MDM2はまた、細胞周期制御において中心的役割を担うE2Fのための補助因子である。
【0005】
MDM2とp53(E2F)との比は、多くの癌において調節不全にされる。pl6INK4/pl9ARF遺伝子座において頻繁に生じる分子の欠陥は、例えば、MDM2タンパク質分解に影響を及ぼすことが示された。野生型p53を有する腫瘍細胞におけるMDM2−p53相互作用の阻害は、p53の蓄積、細胞周期の停止、および/またはアポトーシスを引き起こす。したがってMDM2拮抗薬は、単剤での、または広範囲に使用される他の抗腫瘍治療との併用での癌治療における新規手法を提供することができる。この方法の実現可能性は、MDM2−p53相互作用の阻害のための異なる高分子ツール(例えば、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド)の使用によって示された。MDM2はまた、p53の保存された結合領域を通じてE2Fと結合し、そしてサイクリンAのE2F−依存的転写を活性化し、そしてそれはMDM2拮抗薬がp53変異細胞において効果を有するだろうことを支持する。
【0006】
Wells他, J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161は、イミダゾリンの合成を報告している。Hunter他, Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, 669-77は、化学発光のために、以前研究された(McCapra他 Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121)海洋性化合物およびイソアマリン化合物の製造について報告している。Zupanc他 Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80は、EDTA誘導体の製造において、出発物質としてのトリアリールイミダゾリンの使用を報告している。
【0007】
Matsumotoによる欧州特許第363061号明細書は、イミダゾリン誘導体が免疫調節物質として有用であることを報告している。当該化合物は、低い毒性を有することが示された。関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡、エリトマトーデス、およびリウマチ病の治療および/または予防が関連づけられた。Choueiryらによる国際公開第00/78725号は、置換アミジン化合物の合成法を報告し、そしてイミダゾリン型化合物は糖尿病または糖処理の低下に関与する関連疾患の治療に有用であるかもしれない。
【0008】
2003年9月9日に刊行された米国特許第6,617,346Bl号明細書、および2004年5月11日に刊行された米国特許第6,734,302B2号明細書は、関連するラセミ体のシス−イミダゾリンについて開示している。
【発明の概要】
【0009】
上で言及されたように、本発明は、式1
【0010】
【化2】

【0011】
[式中、X、R1、R2、Y1およびY2は、本明細書において記載された通りである。]
で表わされる化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにそのエステルに関する。
【0012】
本発明は、MDM2−p53相互作用の小分子阻害剤である、キラルのシス−イミダゾリンを提供する。無細胞系アッセイおよび細胞系アッセイにおいて、本発明の化合物は、MDM2タンパク質とp53−様ペプチドとの相互作用をp53由来ペプチドよりも約100倍強く阻害することが示される。細胞系アッセイにおいて、これらの化合物は機構的活性を示す。野生型p53を有する癌細胞のインキュベートにより、p53タンパク質の蓄積、p53によって制御されるp21遺伝子の誘導、ならびにG1およびG2期における細胞周期停止が引き起こされ、インビトロにおいて野生型p53細胞に対する強い抗増殖活性がもたらされた。対照的にこれらの活性は、同等の化合物濃度において、変異型p53を有する癌細胞において観測されなかった。したがってMDM2拮抗薬の活性は、その作用機構と結びついていると考えられる。これらの化合物は、強力かつ選択的抗癌剤であり得る。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明は、式1
【0014】
【化3】

【0015】
[式中、
1およびY2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、−NO2、−C≡N、および−C≡CHからなる群から独立して選択され;
Xは、−SO2、−C=O、および−C=OCH2−からなる群から選択され;
1は、水素、ヘテロ環によって置換されたアルキルからなる群から選択され、当該ヘテロ環は、(C=O)Me、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニル、およびC=OR3によって置換されてもよく、ここでR3は、H、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり;
2は、置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される。]
で表わされる少なくとも一つの化合物を提供する。
【0016】
1の定義において、アリールは、C1-6−アルコキシ、またはSO2Meによって置換され得る。
【0017】
1の定義において、ヘテロアリールは、ベンジルによって置換され得る。
【0018】
1の定義において、ヘテロ環は、C1-6−アルキル、−(C=O)−C1-6アルキル、−(SO2)−C1-6−アルキル、C1-6−アルキレニル−ヘテロ環、C1-6−アルキレニル−NH−(SO2)−C1-6−アルキル、C1-6−アルキレニル−(SO2)−C1-6−アルキル、C1-6−アルキレニル−(C=O)−ヘテロ環、C1-6−アルキレニル−ヘテロアリール、または−(C=O)−C1-6−ハロアルキルによって置換され得る。
【0019】
2の定義において、アリールは、ハロ、−CN、C1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、C1-6−ハロアルコキシ、−(C=O)−C1-6−アルキル、または−(C=O)−OHによって置換され得る。
【0020】
2の定義において、ヘテロアリールは、C1-6−アルキルによって置換され得る。
【0021】
1およびY2が、ハロゲン、トリフルオロメチル、−NO2、−C≡N、および−C≡CHからなる群から独立して選択され;
Xが、−SO2、−C=O、および−C=OCH2からなる群から選択され;
1が、水素、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環;アルケニル、およびC=OR3からなる群から選択され、ここでR3は、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり;
2が、置換または無置換の、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される;
式1の化合物、および薬学的に許容される塩ならびにそのエステルも含まれる。
【0022】
好ましい化合物は、Y1およびY2が、−Cl、および−Brからそれぞれ独立して選択され、そしてXがSO2である式1の化合物である。
【0023】
1およびY2が、−Cl、および−Brからそれぞれ独立して選択され、そしてR2が、ハロゲンおよびCNによって二置換されたアリールである化合物がさらに好ましい。
【0024】
1およびY2が、−Cl、および−Brからそれぞれ独立して選択され、XがSO2であり、そしてR2が、カルボキシアルコキシによって一置換されたアリールである化合物がさらに好ましい。
【0025】
1およびY2が、−Cl、および−Brからそれぞれ独立して選択され、XがSO2であり、R2が、ハロゲンおよびCNによって二置換されるか、またはカルボキシアルコキシによって一置換されるアリールであり、そしてR1が水素または−COR3であり、ここでR3は、置換または無置換のヘテロ環である化合物がさらに好ましい。
【0026】
同様に好ましい化合物は、イミダゾロン環上の二つの水素原子が、それぞれシスの立体配置にある化合物である。当該化合物はラセミ体の形態であってもよく、そして光学活性であってもよい。
【0027】
特に好ましい化合物は、例えば:
rac−5−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
3−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル−5−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−4−[−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(2−クロロ−ベンゾイル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(チオフェン−3−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−ベンゼンスルホニル−rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(チオフェン−2−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−1−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−3−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル;
rac−シス−1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−2−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−イソブチリル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2)3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロプロパンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(3−クロロ−ベンゾイル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(フラン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
1-(2−クロロ−ベンゾイル)−2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロペンタンカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(3−クロロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン
6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
N−(2−{4−[rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−メタンスルホンアミド;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−[4−(3−エタンスルホニルプロピル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
1-[rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチル;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド;
6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シス−2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−]ピリジン−5−オン;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル;
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−安息香酸メチル;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル;
rac−3−[シス−6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル;
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(2−イミダゾール-1−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−安息香酸メチル;
3−{(2R*,3S*)ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリル;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−3−[(6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−6−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピオニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリル;
3−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
3−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−アセチル−6−(−1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(2−メチル−プロペニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イルメチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−3−[シス−6−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル、および
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸
である。
【0028】
「有効量」とは、疾患の症状を予防、緩和、または寛解させるために、あるいは治療されるべき対象を延命するために有効である量を意味する。
【0029】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【0030】
「ヘテロ原子」とは、N、O、およびSから選択される原子を意味する。
【0031】
「IC50」とは、特定の測定された活性の50%を阻害するために必要とされる特定の化合物濃度を意味する。IC50は特に、以下に記載されるように測定され得る。
【0032】
「アルキル」とは、直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素を示す。
【0033】
「シクロアルキル」は、3〜8個の原子を含む、非芳香族の、部分的または完全に飽和の一価環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルである。
【0034】
「低級アルキル」基は、C1-6アルキル基を示し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、2−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。一般的に、低級アルキルは、好ましくはC1−C4アルキル、そしてより好ましくはC1−C3アルキルである。
【0035】
「アルコキシ」は、−O−アルキルを示す。「低級アルコキシ」は、−O−低級アルキルを示す。
【0036】
「アリール」は、一価の、単環式または二環式の芳香族炭素環式炭化水素基であって、好ましくは6〜10員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル、およびキシリルを含むが、それらに限定されない。
【0037】
「ヘテロアリール」は、二環までを含む芳香族ヘテロ環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、およびテトラゾリルを含むが、それらに限定されない。
【0038】
二環であるアリールまたはヘテロアリールの場合において、一方の環がアリールであり、他方がヘテロアリールであってもよく、そして両方が置換されるか、または置換されないことは理解されるべきである。
【0039】
「ヘテロ環」は、置換または無置換の、5〜8員の単環式または二環式の、芳香族または非芳香族炭化水素であって、ここで1〜3個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄原子から選択されるヘテロ原子によって置換されるものを意味する。例は、ピロリジン−2−イル;ピロリジン−3−イル;ピペリジニル;モルホリン−4−イルなどを含む。
【0040】
「ヘテロ原子」は、N、O、およびSから選択される原子を意味する。
【0041】
式I、またはII、またはIII の化合物、およびそれらの塩は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有し、したがってラセミ混合物または異なる立体異性体として存在してもよい。様々な異性体は、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーによって単離され得る。本発明は、全ての立体異性体を含む。
【0042】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所的(口腔、および舌下を含む)、直腸、膣内、および/または非経口的投与に好適なものを含む。当該製剤は、好都合には、単位投薬剤形で存在してもよく、そして薬学の分野において周知の任意の方法によって製造されてもよい。単一の投薬剤形を製造するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるべき患者に依存して、および特定の投与形式に依存して変化するだろう。単一の投薬剤形を製造するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は一般的に、治療効果を生む式IまたはIIまたはIII の化合物の量であろう。一般的に100%中、この量は約1%〜約99%の活性成分の範囲であり、好ましくは約5%〜約70%の範囲であり、最も好ましくは約10%〜約30%の範囲だろう。
【0043】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と担体との、および場合により一つまたはそれ以上の付属的成分とを結合させる段階を含む。一般的に当該製剤は、本発明の化合物と液体担体、もしくは微粉化した担体、または両方とを一様におよび密に結合させ、その後必要があれば製造物を成型することによって製造される。
【0044】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェット(cachet)、サチェット(sachet)、丸薬、錠剤、(香味料成分、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する)ロゼンジ、粉末剤、顆粒の形態で、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、または(不活性成分、例えばゼラチン、およびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用する)パスティール(pastille)、および/またはうがい薬などの形態であって、各々が活性成分としてあらかじめ決められた量の本発明の化合物を含んで存在してもよい。本発明の化合物はまた、急速静注薬で、舐剤で、またはペースト剤で投与されてもよい。
【0045】
「薬学的に許容されるエステル」とは、カルボキシル基を有する式1を従来法によりエステル化した化合物のことであり、ここで当該エステルは式1の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そしてインビボで(生物中で)対応する活性のカルボン酸へと開裂される。
【0046】
エステル、および医薬化合物の送達のためのエステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H 編 (Elsevier, 1985)において利用可能である。同様に、H. Ansel他, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第六版、1995) 108-109ページ; Krogsgaard-Larsen他, Textbook of Drug Design and Development (第二版、1996)152-191ページを参照。
【0047】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そして好適な無毒性の有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩または塩基付加塩のことである。実例の酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸由来のもの、ならびに有機酸、例えばp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸など由来のものを含む。実例の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および4級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム由来のものを含む。化合物の物理学的および化学的安定性、吸湿性、流動性、ならびに溶解性を改善するための、医薬化合物(すなわち薬剤)の塩への化学修飾は、薬学化学者に周知の技術である。例えば、H. Ansel他, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第六版、1995)196ページ、および1456〜1457ページを参照。
【0048】
薬学的に許容される担体、賦形剤などのような、「薬学的に許容される」とは、薬理学的に許容される、および特定の化合物が投与される対象にとって実質的に無毒性であることを意味する。
【0049】
示された本明細書において、種々の基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、(例えば、ベンゾジオキシル基を形成する)ジオキソ−低級アルキレン、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF3、NH2、N(H,低級アルキル)、N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル−NH、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、NH2−低級アルコキシ、N(H,低級アルキル)−低級アルコキシ、N(低級アルキル)2−低級アルコキシ、ベンジルオキシ−低級アルコキシ、モノもしくはジ−低級アルキルで置換されたアミノ−スルホニル、およびハロゲン、ヒドロキシ、NH2、N(H,低級アルキル)、またはN(低級アルキル)2で場合により置換され得る低級アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の、好ましくは1〜3個の置換基によって置換されてもよい。アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、カルボキシ、カルボキシ低級アルコキシ、およびCNである。
【0050】
例示されたような本発明の化合物は、有利に約0.050μM〜約10μMのIC50を示す。
【0051】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患、特に腫瘍性疾患の治療または制御に有用である。これらの化合物および前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳房、結腸、肺および前立腺腫瘍の治療または制御において有用であり得る。
【0052】
本発明の化合物の治療的に有効な量とは、疾患の症状を予防、緩和、または寛解させるために、あるいは治療されるべき対象を延命するために有効である量を意味する。治療的に有効な量の決定は、当技術分野の範囲内である。
【0053】
本発明の化合物の治療的に有効な量または用量は、広範囲で変化することができ、そして当技術分野において既知の方法で決定されてもよい。かかる用量は、投与されるべき特定の化合物(複数)、投与経路、治療されるべき健康状態、および治療されるべき患者を含む、各々の特定の場合における個々の要求で調整されるだろう。一般的に、約70Kgの体重の成人への経口または非経口投与の場合において、約10mg〜約10,000mgの、好ましくは約200mg〜約1000mgの一日投与量が好適であり、ただし示された上限は超えてもよい。一日投与量は、単回投与で、または分割投与で、または(持続注入として与えられてもよい)非経口投与で投与され得る。
【0054】
本発明はまた、少なくとも1つの式Iの化合物、もしくは薬学的に許容される塩、またはそのエステル、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【0055】
本発明の化合物は、以下のスキーム1に従って製造され得る。
【0056】
【化4】

【0057】
スキーム1で示されるように、rac−シス−2,3−ビス−置換フェニル−2,8−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンのコア(4)は、4−トリアルキルシリルオキシ−ジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(2)を酢酸中90℃で反応させることによって合成される。4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(2)が好ましい;環形成反応のために、アセチル−ジヒドロ−ピラン−2,6−ジオンの使用が可能である。シス−2,3−ビス−置換フェニル−2,8−ジヒドロ−3H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン(6)のスルホンアミドおよびアミド誘導体はそれぞれ、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)中、有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、および触媒量の塩基性触媒、例えばN−,N−ジメチルアミノピリジンの存在下、スルホニルハライドまたは他のハライドとの反応によって得られる。
【0058】
以下のジアリール−ジアミンは、アベイラブル・ケミカルズ・ディレクトリに従って、市販されている。
【0059】
【表1】

【0060】
【表2】

【0061】
100個以上の式(7)のスルホニルクロリドが、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー・インク(ミルウォーキー、WI)、ランカスター・シンセシスLtd.(ランカシャー、UK)、TCIアメリカ(ポートランド、OR)、およびメイブリッジplc(ティンタジェル、コーンウォール、UK)のようなサプライヤーから市販されている。実例の目的のために、多くの市販のスルホニルクロリドが下の表中に示される。アベイラブル・ケミカルズ・ディレクトリ(MDLインフォメーション・システムズ、サンリアンドロ、CA)またはSciFinder(ケミカル・アブストラクツ・サービス、コロンバス、OH)を閲覧することによって、多くの他の例が発見され得る。
【0062】
【表3】

【0063】
式(7)のスルホニルクロリドはまた、有機合成の分野において周知である反応、例えば以下に記載された反応によって合成され得る。
【0064】
【化5】

【0065】
例えば、式(7)のスルホニルクロリドは、スキーム2に示されたような式(8)のスルホン酸から合成され得る。式(8)のベンゼンスルホン酸の塩素化は、それを塩素化剤、例えば塩化チオニル、またはオキシ塩化リンまたは五塩化リンを用いて、触媒量のN,N,−ジメチルホルムアミドの任意の追加での存在下において、塩素化剤の反応性に依存して約0℃〜約80℃の温度で処理することによって都合よく達成され得る。
【0066】
【化6】

【0067】
式(7)のスルホニルクロリドは、スキーム3で示されるような、式(10)の芳香族化合物の芳香族求電子置換によって合成され得る。当業者に知られているように、この方法は、特定の置換パターンを有するアリールスルホニルクロリドの製造に、例えばオルト/パラ位配向置換基が存在する場合において、オルトまたはパラ位へのスルホニル基の導入に好適である。反応は、式(10)の芳香族化合物を溶媒の非存在下、クロロスルホン酸で処理し、そして当該混合物を約70℃〜約100℃の温度で加熱することによって都合よく行なわれる。
【0068】
【化7】

【0069】
式(7)のスルホニルクロリドはまた、スキーム6で示されるように、式(11)のアニリンからジアゾ化/スルホニル化の反応順序で合成され得る。ジアゾ化反応は、式(11)のアニリンまたはその酸付加塩(例えば塩酸塩)を、水溶液中で、鉱酸、例えば塩酸または硫酸の存在下、亜硝酸アルカリ金属塩、例えば亜硝酸ナトリウムを用いて、10℃未満で、好ましくは0℃付近で処理することによって都合良く行なわれる。この方法で得られたジアゾニウム塩は、有機合成の分野で既知の種々の試薬および条件を使用してスルホニルクロリドへと直接的に変換され得る。P.J.Hogan(米国特許第6,531,605号明細書)の方法に従って、好適な試薬の例は、二酸化硫黄、または酢酸/水中における塩化銅(I)、または塩化チオニルおよび塩化銅(I)、または水中における塩化銅(II)を含む。例えば、スルホニル化反応は、好適な不活性溶媒、例えば氷酢酸中で、0℃付近で、二酸化硫黄および塩化銅(II)の混合物へ上で記載されたとおりに製造されたジアゾニウム塩溶液を加えることによって行なわれる。
【0070】
【化8】

【0071】
式(7)のスルホニルクロリドはまた、スキーム5に示されるように、酸化的塩素化反応によって式(12)のアリールベンジルスルフィドから合成され得る。当該反応は、好適な不活性溶媒、例えば酢酸と水との混合物中の、式(12)のアリールベンジルスルフィドの溶液または懸濁液へ塩素ガスを、室温付近でバブリングすることによって都合良く行なわれる。
【0072】
【化9】

【0073】
式(7)のスルホニルクロリドはまた、スキーム6に示されるように、式(13)のアリールブロミドから、金属−ハロゲン交換、その後のアリールスルホン酸塩を得るための有機金属中間体と二酸化硫黄との反応、その後のアリールスルホニルクロリドを得るためのスルフリルクロリドとの反応によって合成され得る。当該反応は、アリールリチウム中間体を得るために、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)の任意的追加的存在下、好適な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)、またはジエチルエーテル中で、低温(例えば−78℃付近)でアリールブロミドを有機金属試薬、例えばn−ブチルリチウムまたは好ましくはsec−ブチルリチウムを用いて処理することによって行なわれ得る。これはその後、単離せずに二酸化硫黄と溶媒、例えばジエチルエーテルとの混合物と共に、再度低温で、例えば約−78℃〜約−60℃の間で反応され得る。生じるアリールスルホン酸塩はその後、再度中間体を単離することなく、スルフリルクロリドを用いて0℃付近で処理することによってアリールスルホニルクロリドへと変換され得る。
【0074】
【化10】

【0075】
式(7)のスルホニルクロリドは、スキーム7において示されるように塩素を使用して酸化することによって、式(14)のアリールチオールから合成され得る。例えば当該反応は、式(14)のアリールチオールを塩素の不活性溶媒溶液、例えば氷酢酸溶液を用いて、0℃付近で処理することによって行なわれ得る。
【0076】
【化11】

【0077】
式(7)のスルホニルクロリドは、スキーム8に記載された一連の反応を通じて式(15)のフェノールから合成され得る。式(15)のフェノールは、不活性溶媒中、塩基の存在下、N,N’−ジアルキルチオカルバモイルクロリドを用いた反応によって、式(16)のO−アリール−N,N’−ジアルキルチオカルバメートへと変換され得る。生じる式(16)のO−アリール−N,N’−ジアルキルチオカルバメートは、ニートで、高温、例えば250℃付近で加熱することによって、式(17)のS−アリール−N,N’−ジアルキルチオカルバメートへと転位され得る。式(17)のS−アリール−N,N’−ジアルキルチオカルバメートはその後、好適な不活性溶媒、例えばギ酸と水との混合物中で、0℃付近で塩素を使用した酸化によって式(7)のスルホニルクロリドへと変換され得る。スルホニルクロリドの製造のためのこの方法の使用の例は、V. Percec他 J. Org. Chem. 2001, 66, 2104において見られる。
【0078】
1000個超の酸クロリドが、アベイラブル・ケミカルズ・ディレクトリ中において市販として記載されている。酸クロリドはまた、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、対応する酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応によって利用することができる。かかる製造法は当業者に周知である。塩化チオニルを用いた酸クロリドの製造は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 第5版、B. S. Furniss他、Longman Scientific and Technical (1989) 692〜693ページに記載されている。
【0079】
【化12】

【0080】
N−1位で誘導化されたシス−2,3−ビス−フェニル−6−ヨード−1,2,3,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン(19)の形成は、シス−2,3−ビス−フェニル−l,2,3,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン(18)を、プロトン性溶媒、例えばメタノール中でN−ヨード−スクシンイミド(NIS)を用いて処理することによって可能である。6位が選択的にヨウ素化される。他のハロゲンがこの方法で(例えば、N−ブロモスクシンイミドとの反応によって)付加されてもよいが、ヨウ素化が好ましい。スキーム9に示されるような6−アミド誘導体(21)は、一酸化炭素を用いて、好ましくは50重量ポンド毎平方インチで、そして一級または二級アミンを用いてパラジウム触媒系下、好ましくはパラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン(Pd(PPh34)を用いて、塩基、好ましくはDIPEAの存在下、シス−2,3−ビス−フェニル−6−ヨード−1,2,3,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン誘導体(20)の反応によって形成されてもよい。反応混合物は1時間、例えば60℃で加熱される。
【0081】
N1位も誘導化されたシス−2,3−ビス−フェニル−6−ヨード−1,2,3,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンのコアの、6−アリール誘導体(23)を合成することは、下のスキーム10に従って、パラジウム触媒条件下、6−ヨード誘導体(22)とボロン酸との反応によって可能である。
【0082】
【化13】

【0083】
この方法の条件は、Modern Arene Chemistry 2002, 53〜106ページ中の「アレーン化学におけるアリールホウ素化合物との鈴木反応」と題された記事において、A. Suzukiによって概説された多くの刊行物中に開示されている。この反応を行なう時、鈴木反応における任意の従来の条件が利用され得る。
【0084】
一般的にこれらの反応は、金属触媒、例えばパラジウム触媒の存在下、任意の従来の有機溶媒および弱い無機塩基を利用して行なわれる。好ましい有機溶媒中に、極性非プロトン性溶媒がある。任意の従来の極性非プロトン性溶媒が、本発明の化合物を製造するときに使用され得る。好適な溶媒は、通常の、特により高沸点の溶媒、例えば、ジメトキシエタンである。弱い無機塩基は、炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり得る。
【0085】
この方法において使用される市販のボロン酸は、以下に記載される。
アベイラブル・ケミカルズ・データベース(ACD)は、700超の市販のアリールボロン酸が利用可能であることを示す。本発明の化合物の合成のために有用である幾つかのボロン酸が以下に記載されている。
【0086】
【表4】

【0087】
【表5】

【0088】
これらのボロン酸はまた、ACD中に必ずしも記載されていないかもしれない他のサプライヤーから利用可能である。
【0089】
【表6】

【0090】
式25の化合物の製造において有用であるフェニルボロン酸およびボロン酸エステルは、市販されているかまたはそれらは有機合成の分野において以下に記載されたもののような周知の反応によって合成され得る。アリールボロン酸およびアリールボロン酸エステルは、アリールハライド(24)を有機金属試薬、例えばn−ブチルリチウムで処理し、その後ボロントリイソプロポキシドまたは4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランを用いて処理し、その後当業者に周知であるような酸性処理によって形成される。
【0091】
【化14】

【0092】
スキーム12において示されるように、N−1位で誘導化されたシス−2,3−ビス−フェニル−6−ヨード−1,2,3,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンのコア(28)の、6−アミノメチル類縁体を合成することは可能である。N−1位で同様に誘導化されたシス−2,3−ビス−フェニル−6−ヨード−1,2,3,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン(22)は、非プロトン性溶媒中で、好ましくは1,2−ジメトキシエタン中で、2,2−ジメチルエテニルボロン酸、および無機塩基、好ましくは炭酸セリウム、およびパラジウム触媒、好ましくは[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl2(dppf))を用いて、1時間、好ましくは60℃で加熱して反応される。得られたオレフィン(26)は、溶媒混合物、例えばメタノールおよびジクロロメタン中で、オゾンを用いて対応するアルデヒドへと酸化される。オゾン分解反応の後処理により、6−カルボアルデヒド(27)を得る。このアルデヒド(27)は、THFのような溶媒中で過剰のアミンを用いて処理され;さらに反応混合物は、酢酸のような酸を用いて酸性化され;最後に還元剤であるシアノ水素化ホウ素ナトリウムがこの反応混合物へ加えられ、6−アミノメチル類縁体(28)への変換を達成する。
【0093】
【化15】

【0094】
この構造中に含まれる官能基の変換、例えばエステルから酸への変換は、当業者に既知の、有機化学における標準的な方法に従って行なわれる。
【0095】
式1の光学活性化合物を製造することが望まれる場合、式1のエナンチオマーは、超臨界液体キラルクロマトグラフィーを使用して分離され得る。キラル固定相のキラルパックODまたはADが使用され得る。絶対配置は、本発明に含まれる化合物において未だ決定されていない。
【0096】
以下の実施例および参照例は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の真の範囲は添付された特許請求の範囲中に記載されている。
【実施例】
【0097】
試薬をアルドリッチ、シグマ、メイブリッジ、アドバンスドケムテック、およびランカスター、または以下に示されたような他のサプライヤーから購入し、そしてさらなる精製なしで使用した。LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)スペクトルを、以下の機器を使用して記録した。マススペクトルの測定のために、当該システムはマイクロマス・プラットフォームIIスペクトロメーター:ポジティブモードでのESイオン化(マス・レンジ:150〜1200amu)からなる。同時クロマトグラフ分析分離を、以下のHPLCシステムを用いて達成した:ESインダストリーズ・クロメガボンド(ES Industries Chromegabond)WR C−18 3μ 120A(3.2×30mm)カラムカートリッジ;移動相A:水(0.02%TFA)および移動相B:アセトニトリル(0.02%TFA);グラジエント3分間で10%B〜90%B;平衡化時間1分;流速2mL/分。
【0098】
他に指示が無い場合には、化合物をHPLCメソッドAで精製した。
【0099】
HPLCメソッドA:
精製を必要とする試料を、ウォーターズ600LCポンプ、ウォーターズXterra C18カラム(5μm、19mm×50mm)、およびマイクロマスZQ質量分析装置を利用する、ウォーターズ・マス−ダイレクト精製システム(陽イオンエレクトロスプレーイオン化モードを使用)を用いて精製した。移動相A(水中0.1%ギ酸)およびB(アセトニトリル中0.1%ギ酸)を、グラジエントをかけて(流速20mL/分で、7分間かけて5%B〜30%B、その後1分間保持)使用した。ギ酸をトリフルオロ酢酸で置換したグラジエントも可能であり:酸添加剤の使用をしないグラジエントもまた可能である。
【0100】
超臨界液体クロマトグラフィー分離を、Mettler-Toledoマルチグラム・システムを使用して、以下の標準的な条件で行った:100bar、30℃、2.0ml/分、12mmのダイセルODカラム、超臨界液体CO2中で、40%メタノールまたは特定の化合物に対して好適である他のパーセンテージで溶出。塩基性アミノ基を有する検体の場合において、0,2%のイソプロピルアミンをメタノールへ加えた。
【0101】
【表7】

【0102】
実施例1
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン
【0103】
【化16】

【0104】
3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−グルタル酸無水物(4.36g、17.8mmol)の酢酸(50ml)溶液へ、1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1,2−ジアミン(5g、17.8mmol)を加え、そして110℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチルで希釈した。pHを飽和NaHCO3を用いて塩基性に調節し、そして水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下濃縮した。FCC(5%メタノール/酢酸エチル)により、1を固体として得た(1.02g、収率16%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 5.96 (dd, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.89 (brs, 1H).
【0105】
1の類縁体の製造のための一般的方法:方法A
1(50mg、0.14mmol)のTHF(2mL)溶液へ、DIPEA(0.1mL、0.6mmol)およびDMAP(5mg、0.04mmol)を加え、その後塩化アセチル、イソシアネートまたはスルホニルクロリド(80μL、または固体であれば80mg)を加え、室温で一晩攪拌した。
【0106】
当該反応を、酢酸エチル(6ml)で希釈し、水(3ml)で洗浄し、減圧下乾燥した。
【0107】
分取HPLCにより表題化合物を得た。
【0108】
実施例2
【0109】
【化17】

【0110】
rac−5−[−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルを、一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量540.07と観測された;所望の分子量は539である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0111】
実施例3
【0112】
【化18】

【0113】
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;化合物を一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−シアノ−4−ベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量521.99と観測された;所望の分子量は521である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0114】
実施例4
【0115】
【化19】

【0116】
rac−4−[−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと4−シアノベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量521.91と観測された;所望の分子量は521である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0117】
実施例5
【0118】
【化20】

【0119】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量514.92と観測された;所望の分子量は514である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0120】
実施例6
【0121】
【化21】

【0122】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量533.08と観測された;所望の分子量は532である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0123】
実施例7
【0124】
【化22】

【0125】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2,5−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量557.09と観測された;所望の分子量は556.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0126】
実施例8
【0127】
【化23】

【0128】
rac−シス−1−(2−クロロ−ベンゾイル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−クロロベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量495.11と観測された;所望の分子量は494である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0129】
実施例9
【0130】
【化24】

【0131】
rac−シス−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−クロロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量531.06と観測された;所望の分子量は530である。LC/MSはUV214nMで測定され、90.55%の純度を示した。
【0132】
実施例10
【0133】
【化25】

【0134】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(チオフェン−3−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−チオフェンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量503.06と観測された;所望の分子量は502である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0135】
実施例11
【0136】
【化26】

【0137】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量501.09と観測された;所望の分子量は500である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0138】
実施例12
【0139】
【化27】

【0140】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量515.15と観測された;所望の分子量は514である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0141】
実施例13
【0142】
【化28】

【0143】
rac-シス−1−ベンゼンスルホニル-rac-シス−ビス−(4-クロロ−フェニル)-2,3-ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン-5-オンを一般的方法Aに従って、rac-シス−ビス− (4-クロロ−フェニル)-2,3-ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン-5-オンとベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量497.15と観測された;所望の分子量は496である。LC/MSはUV214nMで測定され、93.66%の純度を示した。
【0144】
実施例14
【0145】
【化29】

【0146】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2,6−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量533.06と観測された;所望の分子量は532である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0147】
実施例15
【0148】
【化30】

【0149】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(チオフェン−2−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとチオフェン−2−スルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量503.04と観測された;所望の分子量は502である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0150】
実施例16
【0151】
【化31】

【0152】
rac−シス−1−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−クロロ−2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量549.03と観測された;所望の分子量は548である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0153】
実施例17
【0154】
【化32】

【0155】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−フルオロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量529.07と観測された;所望の分子量は528である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0156】
実施例18
【0157】
【化33】

【0158】
rac−1−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量549.04と観測された;所望の分子量は548である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0159】
実施例19
【0160】
【化34】

【0161】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量527.14と観測された;所望の分子量は526.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、94.09%の純度を示した。
【0162】
実施例20
【0163】
【化35】

【0164】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−3−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとm−トルエンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量511.08と観測された;所望の分子量は510.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0165】
実施例21
【0166】
【化36】

【0167】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量527.07と観測された;所望の分子量は526.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0168】
実施例22
【0169】
【化37】

【0170】
rac−シス−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと5−クロロ−2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量549.06と観測された;所望の分子量は548である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0171】
実施例23
【0172】
【化38】

【0173】
rac−シス−1−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと4−クロロ−2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量549.04と観測された;所望の分子量は548である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0174】
実施例24
【0175】
【化39】

【0176】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量533.05と観測された;所望の分子量は532である。LC/MSはUV214nMで測定され、94.77%の純度を示した。
【0177】
実施例25
【0178】
【化40】

【0179】
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−クロロスルホニル−安息香酸メチルとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量554.9と観測された;所望の分子量は554である。LC/MSはUV214nMで測定され、91.42%の純度を示した。
【0180】
実施例26
【0181】
【化41】

【0182】
rac−シス−1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと5−クロロ−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量561.04と観測された;所望の分子量は560である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0183】
実施例27
【0184】
【化42】

【0185】
rac−シス−1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−クロロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量531.05と観測された;所望の分子量は530である。LC/MSはUV214nMで測定され、89.59%の純度を示した。
【0186】
実施例28
【0187】
【化43】

【0188】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量515.12と観測された;所望の分子量は514である。LC/MSはUV214nMで測定され、50.76%の純度を示した。
【0189】
実施例29
【0190】
【化44】

【0191】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−2−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとo−トルエンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量511.07と観測された;所望の分子量は510.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0192】
実施例30
【0193】
【化45】

【0194】
rac−シス−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと4−クロロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量531.05と観測された;所望の分子量は530である。LC/MSはUV214nMで測定され、74.86%の純度を示した。
【0195】
実施例31
【0196】
【化46】

【0197】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量479.18と観測された;所望の分子量は478.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0198】
実施例32
【0199】
【化47】

【0200】
rac−シス−1−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量549.05と観測された;所望の分子量は548である。LC/MSはUV214nMで測定され、93.31%の純度を示した。
【0201】
実施例33
【0202】
【化48】

【0203】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと4−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量529.06と観測された;所望の分子量は528である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0204】
実施例34
【0205】
【化49】

【0206】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと5−フルオロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量529.06と観測された;所望の分子量は528である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0207】
実施例35
【0208】
【化50】

【0209】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−メトキシベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量491.21と観測された;所望の分子量は490.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0210】
実施例36
【0211】
【化51】

【0212】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量581と観測された;所望の分子量は580である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0213】
実施例37
【0214】
【化52】

【0215】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−イソブチリル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとイソブチリルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量427.2と観測された;所望の分子量は426.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0216】
実施例38
【0217】
【化53】

【0218】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロプロパンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとシクロプロパンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量461.16と観測された;所望の分子量は460である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0219】
実施例39
【0220】
【化54】

【0221】
rac−シス−1−(3−クロロ−ベンゾイル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−クロロベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量495.11と観測された;所望の分子量は494である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0222】
実施例40
【0223】
【化55】

【0224】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量581.01と観測された;所望の分子量は580である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0225】
実施例41
【0226】
【化56】

【0227】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−フルオロベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量479.19と観測された;所望の分子量は478.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0228】
実施例42
【0229】
【化57】

【0230】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと(2,5−ジメトキシフェニル)アセチルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量535.21と観測された;所望の分子量は534.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0231】
実施例43
【0232】
【化58】

【0233】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(フラン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−フロイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量451.17と観測された;所望の分子量は450.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0234】
実施例44
【0235】
【化59】

【0236】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−メトキシベンゾイルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量491.17と観測された;所望の分子量は490.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0237】
実施例45
【0238】
【化60】

【0239】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロペンタンカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとシクロペンタンカルボニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量453.23と観測された;所望の分子量は452.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0240】
実施例46
【0241】
【化61】

【0242】
rac−シス−1−(3−クロロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量545.04と観測された;所望の分子量は544である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0243】
実施例47
【0244】
【化62】

【0245】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン
方法B:rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン(実施例8)(569mg、1.1mmol)の、メタノール(10mL)およびDCM(10mL)の溶液へ、N−ヨードスクシンイミド(NIS)(373mg、1.7mmol)を加え、そして室温で4時間攪拌した。
【0246】
当該溶媒を減圧下除去し、残渣を50%酢酸エチル/ヘキサン中で粉砕し、濾過し、残渣をヘキサンで2度洗浄した。減圧下で4時間乾燥した(504mg、収率71%)。
1H NMR (CDCL3): δ 7.95 (d, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.75 (d, 1H).
【0247】
実施例48
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル
【0248】
【化63】

【0249】
表題化合物を、一般的方法Bに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルとNISとの反応によって製造した。
1H NMR (CDCL3): δ 8.07 (d, 1H), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.10-7.05 (m, 4H), 6.81 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.72 (d, 1H), 5.27 (d, 1H).
【0250】
実施例49
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル
【0251】
【化64】

【0252】
表題化合物を、一般的方法Bに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルとNISとの反応によって製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.36-8.32 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.81 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.50 (d, 2H), 5.67 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.98 (s, 3H).
【0253】
方法C:封管中のヨウ化物(0.094mmol、1当量)のTHF(2mL)溶液へ、Pd(PPh34(0.028mmol、0.3当量)を加え、その後DIPEA(1.4mmol、15当量)およびアミン(0.468mmol、5当量)を加えた。反応容器に50psi一酸化炭素を封入し、そして65℃で1時間過熱した。
【0254】
溶媒を減圧下除去した。分取HPLCにより、表題化合物を得た。
【0255】
実施例50
【0256】
【化65】

【0257】
rac−シス−6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとN−アセチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量669.13と観測された;所望の分子量は668である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0258】
実施例51
【0259】
【化66】

【0260】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと4−[2−(ピペラジン−1−イル)−アセチル]モルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量754.3と観測された;所望の分子量は753である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0261】
実施例52
【0262】
【化67】

【0263】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとモルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量627.86と観測された;所望の分子量は627である。LC/MSはUV214nMで測定され、89%の純度を示した。
【0264】
実施例53
【0265】
【化68】

【0266】
N−(2−{4−[rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−メタンスルホンアミドを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとN−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−メタンスルホンアミドとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量748.2と観測された;所望の分子量は747である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0267】
実施例54
【0268】
【化69】

【0269】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと1−[2−(モルホリン−4−イル)−エチル]−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量740.3と観測された;所望の分子量は739である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0270】
実施例55
【0271】
【化70】

【0272】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量747.12と観測された;所望の分子量は746である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0273】
実施例56
【0274】
【化71】

【0275】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとN−メチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量640.96と観測された;所望の分子量は640である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0276】
実施例57
【0277】
【化72】

【0278】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと1−エタンスルホニルピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量719.18と観測された;所望の分子量は718である。LC/MSはUV214nMで測定され、88%の純度を示した。
【0279】
実施例58
【0280】
【化73】

【0281】
1−[rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオンを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと1−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量775.23と観測された;所望の分子量は774である。LC/MSはUV214nMで測定され、82%の純度を示した。
【0282】
実施例59
【0283】
【化74】

【0284】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとメタノールとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量572.93と観測された;所望の分子量は572である。LC/MSはUV214nMで測定され、92%の純度を示した。
【0285】
実施例60
【0286】
【化75】

【0287】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミドを一般的方法Cに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンとメチルアミンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量571.9と観測された;所望の分子量は571である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0288】
実施例61
【0289】
【化76】

【0290】
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルを一般的方法Cに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルとモルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量668.38と観測された;所望の分子量は667である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0291】
実施例62
【0292】
【化77】

【0293】
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−安息香酸メチルを一般的方法Cに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルと1−モルホリン−4−イル−2−ピペラジン−1−イル−エタノンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量794.14と観測された;所望の分子量は793である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0294】
実施例63
【0295】
【化78】

【0296】
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルを一般的方法Cに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルとN−メチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量681.02と観測された;所望の分子量は680である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0297】
実施例64
【0298】
【化79】

【0299】
rac−3−[シス−6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルを一般的方法Cに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルとN−アセチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量709.03と観測された;所望の分子量は708である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0300】
実施例65
【0301】
【化80】

【0302】
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルを一般的方法Cに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルと1−エタンスルホニルピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量759.11と観測された;所望の分子量は758である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0303】
実施例66
【0304】
【化81】

【0305】
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−安息香酸メチルを一般的方法Cに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチルと1−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量761.25と観測された;所望の分子量は760である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0306】
実施例67
【0307】
【化82】

【0308】
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリルを一般的方法Cに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルと1−モルホリン−4−イル−2−ピペラジン−1−イル−エタノンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量747.1と観測された;所望の分子量は746である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0309】
実施例68
【0310】
【化83】

【0311】
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルを一般的方法Cに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルとモルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量635.03と観測された;所望の分子量は634である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0312】
実施例69
【0313】
【化84】

【0314】
rac−3−[(6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルを一般的方法Cに従って、3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルとN−アセチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量676.1と観測された;所望の分子量は675である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0315】
実施例70
【0316】
【化85】

【0317】
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−6−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピオニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリルを一般的方法Cに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルと3,3,3−トリフルオロ−1−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量744.17と観測された;所望の分子量は743である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0318】
実施例71
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−アセチル−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン
ステップ1:rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−アセチル−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンの製造:
【0319】
【化86】

【0320】
氷浴で冷却されたrac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン(3.012g、8.44mmol)のDCM(100mL)溶液へ、DIPEA(3.12g、4.2mL、25.31mmol)およびDMAP(20mg、0.16mmol)を加え、その後アセチルクロリド(1.325g、1.2mL、16.87mmol)を加えた。当該反応を室温で4時間攪拌した。
【0321】
メタノール(10mL)を加えて反応を停止した。溶媒を減圧下除去した。
【0322】
FCC(10%MeOH/DCM)により、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを固体として得た(3.0g、収率89%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.48 (dd, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 1.96 (s, 3H).
【0323】
ステップ2:rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−アセチル−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンの製造
【0324】
【化87】

【0325】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン(3.0g、7.52mmol)のメタノール(100mL)溶液へ、NIS(2.0g、9.02mmol)を加え、そして室温で3時間攪拌した。
【0326】
溶媒を減圧下除去した。
【0327】
FCC(5%MeOH/DCM)により、褐色固体を得た(2.6g、収率66%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.35 (m, 2H), 5.99 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 1.93 (s, 3H).
【0328】
方法D:rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−アセチル−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン(45mg、0.086mmol)のDME(2mL)溶液へ、ボロン酸(80mg)、およびCs2CO3(100mg)、PdCl2(dppf)(10mg)を加え、そして60℃で1時間加熱した。
【0329】
当該反応を酢酸エチル(6mL)で希釈し、水(3mL)で洗浄し、減圧下乾燥した。
【0330】
分取HPLCにより、表題化合物を得た。
【0331】
実施例72
【0332】
【化88】

【0333】
rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Dに従って、rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3,4−ジメトキシフェニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量535.16と観測された;所望の分子量は534.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0334】
実施例73
【0335】
【化89】

【0336】
rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Dに従って、rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量553.09と観測された;所望の分子量は552.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0337】
実施例74
【0338】
【化90】

【0339】
rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Dに従って、rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量553.11と観測された;所望の分子量は552.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0340】
実施例75
【0341】
【化91】

【0342】
rac−シス−1−アセチル−6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Dに従って、rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと1−ベンジル−lH−ピラゾール−4−ボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量555.17と観測された;所望の分子量は554.1である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0343】
実施例76
【0344】
【化92】

【0345】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Dに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量669.0と観測された;所望の分子量は668である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0346】
実施例77
【0347】
【化93】

【0348】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(2−メチル−プロペニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを一般的方法Dに従って、rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2,2−ジメチルエテニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量569.06と観測された;所望の分子量は568である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0349】
実施例78
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(2−メチル−プロペニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル
【0350】
【化94】

【0351】
表題化合物を、一般的方法Dに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルと2,2−ジメチルエテニルボロン酸との反応により製造した。当該化合物を、FCC(2.5%MeOH/DCM)によって単離した。所望の生成物を1HNMRによって特徴付けを行なった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.95 (m, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.10-7.03 (m, 4H), 6.84 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
【0352】
実施例79
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−ホルミル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル
【0353】
【化95】

【0354】
−78℃で冷却されたrac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(2−メチル−プロペニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル(134mg、0.24mmol)の10%メタノール−DCM(20mL)溶液へ、2mgのスーダンIII を染料として加えた。O3の流れを、スーダンIII が消えるまで溶液へ通した。過剰のO3を除去するために、窒素を3分間バブリングした。ピリジン(0.3mL)およびジメチルスルホキシド(1.5mL)を加え、そして−4℃で一晩保管した。
【0355】
当該溶媒を減圧下除去した。FCC(5%MeOH/DCM)により、油状物を得た(103mg、収率81%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.70 (dd, 1H), 7.11-7.08 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.86 (d, 1H), 5.49 (d, 1H).
【0356】
方法E:以下に示されたアルデヒド(35mg、0.064mmol)のTHF(5mL)溶液へ、アミン(5当量)を加え、その後酢酸(10μL)を加え、そして5分間攪拌した。NaCNBH3(3当量)を加え、そして1時間攪拌した。当該反応を酢酸エチル(200mL)で希釈し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてろ過した;ろ液を減圧下濃縮し、油状物を得た。
【0357】
分取HPLCにより、表題化合物を得た。
【0358】
実施例80
【0359】
【化96】

【0360】
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イルメチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルを一般的方法Eに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−ホルミル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルとモルホリンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量621.06と観測された;所望の分子量は620である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0361】
実施例81
【0362】
【化97】

【0363】
rac−3−[シス−6−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルを一般的方法Eに従って、rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−ホルミル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルとN−アセチル−ピペラジンとの反応により製造した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量662.12と観測された;所望の分子量は661である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0364】
実施例82
【0365】
【化98】

【0366】
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸
【0367】
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル(62mg、0.112mmol)のTHF(5mL)溶液へ、2N NaOH溶液(112μl、2当量)を加え、そして室温で一晩攪拌した。
【0368】
HPLCから、出発物質が消費されたため、2N HCl溶液(150μl)を、反応を停止させるために加えた。当該反応を減圧下濃縮乾固した。当該化合物を分取HPLCによって単離した。所望の生成物をLC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量540.96と観測された;所望の分子量は540である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。
【0369】
方法F:鏡像異性的に純粋な類縁体の分離および単離
ラセミ混合物を、実験方法の部の初めに記載したような単一のエナンチオマーへと分割するために、超臨界液体クロマトグラフィーを使用した。
【0370】
実施例83
【0371】
【化99】

【0372】
単一のエナンチオマー:実施例3において製造されたラセミ混合物の一番目に溶出されたエナンチオマー、3−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリルを、始めに、一般的方法Aに従ってrac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。ラセミ混合物を分取HPLCによって精製した。当該混合物をその後、DMSO中に溶解し、そして30mgの量を分取SFC(ダイセルOD 3X25 cm 35% MeOH 70ml/mn 220 nM)に注入することによってエナンチオマーへと分離した。一番目に溶出された化合物を実施例83として回収した。所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量521.89と観測された;所望の分子量は521である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。[α]D−18(c 1.0、DMSO)。
【0373】
実施例84および実施例85
【0374】
【化100】

【0375】
単一のエナンチオマー:実施例2において製造されたラセミ混合物の一番目におよび二番目に溶出されたエナンチオマー
【0376】
5−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルの2つのエナンチオマー(実施例84および85)を、最初に一般的方法Aに従って、ラセミ体のシス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応により製造した。当該化合物をDMSOに溶解し、そして分取SFC(ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM)に注入することによって単離した。二番目に溶出された化合物が実施例84、5−[(2R*,3S*)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルであった;所望の生成物を、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量539.8と観測された;所望の分子量は539である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。[α]D+109.0(c 1.0、DMSO)。一番目に溶出された化合物が、実施例85、5−[(2R*,3S*)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリルであった。
【0377】
実施例86
【0378】
【化101】

【0379】
単一のエナンチオマー:実施例5の、一番目に溶出された2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを、最初に一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって製造した。ラセミ混合物をその後、分取HPLCにより精製した。当該混合物をその後、DMSOに溶解し、そして分取SFC(ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM)に注入することによってエナンチオマーへと分離した。一番目に溶出された生成物を実施例86として回収し、LC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量514.9と観測された;所望の分子量は514である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。[α]D−118.0(c 1.0、DMSO)。
【0380】
実施例87
【0381】
【化102】

【0382】
単一のエナンチオマー:実施例5由来のラセミ混合物の、二番目に溶出された化合物、2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを、最初に一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとの反応によって製造した。ラセミ混合物をその後、分取HPLCにより精製した。当該混合物をその後、DMSOに溶解し、そして33mgの量を分取SFC(ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM)に注入することによってエナンチオマーへと分離した。二番目に溶出された生成物を実施例87として回収した。
【0383】
実施例88
【0384】
【化103】

【0385】
単一のエナンチオマー:実施例8由来のラセミ混合物の、一番目に溶出された化合物、1−(2−クロロ−ベンゾイル)2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを、最初に一般的方法Aに従って、rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンと2−クロロベンゾイルクロリドとの反応によって製造した。ラセミ混合物をその後、分取HPLCにより精製した。当該混合物をその後、DMSOに溶解し、そして33mgの量を分取SFC(ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM)に注入することによってエナンチオマーへと分離した。一番目に溶出された化合物を実施例88として回収した。[α]D−80.6(c 3.5、DMSO)。
【0386】
実施例89
【0387】
【化104】

【0388】
単一のエナンチオマー:実施例50由来のラセミ混合物の、一番目に溶出された化合物、6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを、実施例45のエナンチオマー混合物の分割により得た。当該混合物をその後、DMSOに溶解し、そして33mgの量を分取SFC(ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM)に注入することによってエナンチオマーへと分離した。一番目に溶出された化合物を実施例89として回収した。
【0389】
実施例90
【0390】
【化105】

【0391】
単一のエナンチオマー:実施例50由来のラセミ混合物の、二番目に溶出された化合物、6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンを、SFCクロマトグラフィーによって得た。実施例50の混合物を、DMSOに溶解し、そして33mgの量を分取SFC(ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM)に注入することによってエナンチオマーへと分離した。二番目に溶出された化合物を実施例90として回収した。
【0392】
実施例91
【0393】
【化106】

【0394】
単一のエナンチオマー:実施例68由来のラセミ混合物の、二番目に溶出された化合物、3−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル。当該化合物を、実施例68のラセミ混合物をDMSO中に溶解し、そして分取SFC(ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM)に注入することによって単離した。二番目に溶出された生成物を、実施例91として回収した。所望の生成物をLC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量634.9と観測された;所望の分子量は634である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。[α]D−18.0(c 1.0、DMSO)。
【0395】
実施例92
【0396】
【化107】

【0397】
単一のエナンチオマー:実施例68由来のラセミ混合物の、一番目に溶出された化合物、3−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル。当該化合物を、実施例68のラセミ混合物をDMSO中に溶解し、そして分取SFC(ダイセルOD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220nM)に注入することによって単離した。一番目に溶出された生成物を、実施例92として回収した。所望の生成物をLC/MS(M+H)によって特徴付け、分子量634.9と観測された;所望の分子量は634である。LC/MSはUV214nMで測定され、100%の純度を示した。旋光度を観測しなかった。
【0398】
実施例93
インビトロ活性アッセイ
p53とMDM2タンパク質との間の相互作用を阻害する化合物の能力を、組み換えGSTタグ−MDM2がp53のMDM相互作用領域と似ているタンパク質と結合する、HTRF(均一時間分解蛍光)アッセイによって測定した(Lane他)。GST−MDM2タンパク質と(そのN末端でビオチン化された)p53ペプチドとの結合を、ユーロピウム(Eu)−ラベル化された抗GST抗体と、ストレプトアビジン−複合化アロフィコシアニン(APC)との間のFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)によって記録した。
【0399】
90nMのビオチン化されたペプチド、160ng/mlのGST−MDM2、20nMのストレプトアビジン−APC(パーキン・エルマー・ワラック)、2nMのEuラベル化された抗GST抗体(パーキンエルマーワラック)、0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)、1mMジチオスレイトール(DTT)、および20mMトリス−ホウ酸食塩水(TBS)緩衝液を含む、総容量40μLの384ウェルプレート(コスター(Costar))中で試験を以下の通りに行なった:各々のウェルの反応緩衝液中へ、10μLのGST−MDM2(640ng/ml希釈標準溶液)を加えた。10μLの希釈された化合物(反応緩衝液中、1:5希釈)を各々のウェルへ加え、振盪により混合した。反応緩衝液中20μLのビオチン化されたp53ペプチド(180nM希釈標準溶液)を各々のウェルへ加え、そして振盪機にて混合した。37℃で1時間インキュベートした。0.2%BSAを有するTBS緩衝液中の、20μLのストレプトアビジン−APCおよびEu−抗GST抗体混合物(6nMのEu−抗GSTおよび60nMのストレプトアビジン−APC希釈標準溶液)を加え、室温で30分間振盪し、そしてTRFの可能なプレートリーダー(Victor5、パーキン・エルマー・ワラック)を使用して、665nmおよび615nmで測定した。特記されない限り、試薬をシグマ・ケミカルCo.から購入した。
【0400】
本発明の対象化合物に適用する生物学的活性を示すIC50は、約0.400μM〜約5μMの範囲にある。幾つかの実施例の具体的なデータは、以下の通りである:
【0401】
【表8】


【特許請求の範囲】
【請求項1】

【化1】

[式中、
1およびY2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、−NO2、−C≡N、および−C≡CHからなる群から独立して選択され;
Xは、−SO2、−C=O、および−C=OCH2−からなる群から選択され;
1は、水素、ヘテロ環によって置換されたアルキルからなる群から選択され、前記ヘテロ環は、(C=O)Me、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルケニル、およびC=OR3によって置換されてもよく、ここでR3は、H、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり;
2は、置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される。]
で表わされる化合物、および薬学的に許容される塩、ならびにそのエステル。
【請求項2】
1およびY2が、ハロゲン、トリフルオロメチル、−NO2、−C≡N、および−C≡CHからなる群から独立して選択され;
Xが、−SO2、−C=O、および−C=OCH2−からなる群から選択され;
1が、水素、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環;アルケニル、およびC=OR3からなる群から選択され、ここでR3は、アルコキシ、アミノ、シクロアミノ、ヘテロ環、または置換ヘテロ環であり;
2が、置換または無置換の、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択される;
請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容される塩、ならびにそのエステル。
【請求項3】
1およびY2が−Clまたは−Brであり、そしてXがSO2である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
1およびY2が−Clである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
2が、ハロゲンおよびCNによって二置換されるアリールである、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
2が、カルボキシアルコキシによって一置換されるアリールである、請求項4に記載の化合物。
【請求項7】
1が水素、または−COR3であり、ここでR3は、置換または無置換のヘテロ環である、請求項5に記載の化合物。
【請求項8】
イミダゾロン環上の二つの水素原子がそれぞれシスの立体配置にある、請求項5に記載の化合物。
【請求項9】
イミダゾロン環上の二つの水素原子がそれぞれシスの立体配置にある、請求項6に記載の化合物。
【請求項10】
5−[rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
3−2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
5−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−2−フルオロ−ベンゾニトリル;
2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−4−[−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン、および
rac−シス−1−(2−クロロ−ベンゾイル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
rac−シス−1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(チオフェン−3−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−ベンゼンスルホニル−rac−シス−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(チオフェン−2−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−5−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン、および
rac−1−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−3−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル;
rac−シス−1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン、および
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−2−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−イソブチリル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン、および
2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロプロパンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−(3−クロロ−ベンゾイル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(3−フルオロ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アセチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(フラン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−メトキシ−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
1−(2−クロロ−ベンゾイル)2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−シクロペンタンカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン、および
rac−シス−1−(3−クロロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−6−ヨード−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
N−(2−{4−[rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−メタンスルホンアミド;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン、および
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
1−[rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタン−1,2−ジオン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチル;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルアミド;
6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル;
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−安息香酸メチル;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル;
rac−3−[シス−6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸メチル、および
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−安息香酸メチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項17】
3−{(2R,3S)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリル;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−3−[(6−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−3−{シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−6−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピオニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル}−ベンゾニトリル;
3−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
3−[2R*,3S*−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(モルホリン−4−カルボニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−アセチル−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−1−アセチル−6−(1−ベンジル−lH−ピラゾール−4−イル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−(2−メチル−プロペニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−オン;
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イルメチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル;
rac−3−[シス−6−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−ベンゾニトリル、および
rac−3−[シス−2,3−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−1−スルホニル]−安息香酸からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
請求項1〜17のいずれか一項に記載の式1の化合物を含む医薬製剤。
【請求項19】
固形腫瘍、例えば乳房、結腸、肺および前立腺腫瘍の治療または制御において有用である医薬の製造のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
請求項1〜19項のいずれか一項に記載された発明。

【公表番号】特表2010−523616(P2010−523616A)
【公表日】平成22年7月15日(2010.7.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−502490(P2010−502490)
【出願日】平成20年4月2日(2008.4.2)
【国際出願番号】PCT/EP2008/053903
【国際公開番号】WO2008/125487
【国際公開日】平成20年10月23日(2008.10.23)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】