ジフェニル置換されたシクロアルカン
本発明は、抗アテローム動脈硬化症剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤および細胞保護剤として有用なＦＬＡＰ阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物および医薬として許容されるこの塩
【化１】
（式中、
ａは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｂおよびｃは、それぞれ、０、１および２から独立して選択される整数であり、
Ａは、メチレンまたはエチレン基を表し、
各Ｒ１ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒａ）２およびＣ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
または一方のＲ１ａ基は、オキソを表すことができ、および他方は前に定義された通りであり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、
（ｂ）ＮおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、
（ｃ）１個の硫黄および２−４個の窒素から選択される３−５個のヘテロ原子を含有する、８員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）３−４個の窒素原子を含有する、９員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロおよびピペリジニルから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、Ｒ１２で置換されていてもよく、ならびにＲ１３で置換されていてもよい。）、
（ｆ）フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および１−３つのフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される１−３つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ（Ｒ６ａは、（１）Ｒ１２で置換されていてもよく、およびＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（２）Ｒ１２で置換されていてもよく、およびＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（３）−Ｃ２−６アルキル−Ｒ１０からなる群から選択される。）、ならびに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ
からなる群から選択され、
ｐは、０、１および２から選択される整数であり、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ１４）２−からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＮ、フルオロ、および−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、フェニルおよびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）−ＯＨ、−ＮＨ２およびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）メチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＦ３およびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）０−３ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）１−５つのフルオロ、（ｏ）−ＣＦ３、（ｐ）−ＣＮ、ならびに（ｑ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ７は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｆおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）メチル、フェニル、−ＣＦ３、−Ｆおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ｆ）１個のＮおよび／または１個のＯを含有する４−６員の飽和の複素環（環は、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８中の窒素と結合しており、ならびに環は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ならびに環は、−ＣＨ２ＣＨ２−基で架橋されていてもよい。）、および（ｇ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員の複素環、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、（ｉ）ＮおよびＯから選択される、１から２個のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｒ８は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、（ａ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいアゼチジニル、（ｂ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいピロリジニル、（ｃ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいピペリジニル、（ｄ）＝Ｏで置換されていてもよいピペラジニル、ならびに（ｅ）メチルおよび−Ｆの１つ以上で置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ならびに
Ｙは、（ａ）１から４個のＮおよびゼロから１個のＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、（ｂ）１から２個のＮヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、（ｃ）１から４個のＮヘテロ原子を含有する、９員の二環式芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、ならびに（ｄ）１から４個のＮヘテロ原子を含有する、１０員の二環式の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、ならびに
Ｒ１１は、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル（１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）および−ＯＣ１−３アルキル（フェニルまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｒ１２は、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、ＨｅｔおよびＺ１からなる群から選択され、
Ｒ１３は、−ＯＨ、−ＮＨ２および１−５つの−Ｆからなる群から選択され、
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキル（１−３つのフルオロ基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
各Ｒａは、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニル（それぞれが、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの置換基で置換されていてもよく、ならびに１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）、
ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの置換基で置換されていてもよく、ならびに１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）、
ｄ）ＨｅｔおよびＨｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−（Ｈｅｔ部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの置換基で、炭素上で置換されていてもよく、ならびに存在する場合には窒素上で−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ１−４アシルから選択される基で置換されていてもよく、ならびにＨｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロからなる群から選択される要素で置換されていてもよい。）、
ｅ）Ｚ２およびＺ２−Ｃ１−４アルキレン−（Ｚ２−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。）
からなる群から独立して選択され、
各Ｒｂは、−Ｈおよび−Ｃ１−３アルキル（ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの要素で置換されていてもよい。）からなる群から独立して選択され、
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒｆ）２または−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｆ）２（Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒｆは、−Ｈおよび
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０アルケニルまたは−Ｃ３−１０アルキニル（１−３つのフルオロ基、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの要素で置換されていてもよい。）、
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキレン−（アリール部分は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６アルキルＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル基の１−２つ、ならびに１−３つの−Ｆ基、−Ｃｌ基または−Ｂｒ基で置換されていてもよく、ならびに
Ａｒ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロ基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキレン−（それぞれが、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの要素で、炭素上で置換されていてもよく、ならびに存在する場合には窒素上で−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アシルで置換されていてもよく、
ならびにＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１−２つで置換されていてもよい。）、
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−（前記ＨＡＲおよびＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−のＨＡＲ部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロ１−６アルコキシＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１−２つの要素で置換されており、ならびに
ＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１−２つで置換されていてもよい。）
からなる群から独立して選択され、
Ｈｅｔは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびβ−ラクタムイル、δ−ラクタムイル、γ−ラクタムイルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｚ１は、
ａ）Ｚ２、
ｂ）１個の硫黄および２−４個の窒素から選択される３−５個のヘテロ原子を含有する、８員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）
ｃ）３−４個の窒素原子を含有する、９員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）
からなる群から選択され、
Ｚ２は、
ａ）２−４個の窒素原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ならびに環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている。）、ならびに−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）、
ｂ）１個の酸素または１個の硫黄および１−２個の窒素から選択される２−３個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ならびに環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されていてもよい。）、および−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）、ならびに
ｃ）１−２個の窒素原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ならびに環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている。）、および−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）
からなる群から選択され、
ｄおよびｅは、それぞれ、ｄとｅを足した和が０から４となるように、０、１、および２から独立して選択される整数であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−フルオロ、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒｆ）２からなる群からそれぞれ独立して選択され（Ｒｆは、本請求項内で前に定義された通りである。）、ならびにＣＲ２ａＲ３ａのゼロまたは１つ、およびＣＲ４Ｒ５のゼロまたは１つは、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ＝ＮＲｆおよび３から７員のシクロアルキル環から選択される基を表すことができる。）。
【請求項２】
請求項１の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項３】
治療を必要とする患者に、請求項１の化合物を投与することを含む、ＦＬＡＰにより媒介される疾患または状態の治療のための方法。
【請求項４】
ＦＬＡＰにより媒介される疾患および状態の治療のための薬物の製造における、請求項１の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉを有する化合物および医薬として許容されるこの塩
【化１】
（式中、
ａは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｂおよびｃは、それぞれ、０、１および２から独立して選択される整数であり、
Ａは、メチレンまたはエチレン基を表し、
各Ｒ１ａは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒａ）２およびＣ１−６アルキルＮ（Ｒａ）２からなる群から独立して選択され、
または一方のＲ１ａ基は、オキソを表すことができ、および他方は前に定義された通りであり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、
（ｂ）ＮおよびＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、
（ｃ）１個の硫黄および２−４個の窒素から選択される３−５個のヘテロ原子を含有する、８員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）３−４個の窒素原子を含有する、９員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロおよびピペリジニルから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、Ｒ１２で置換されていてもよく、ならびにＲ１３で置換されていてもよい。）、
（ｆ）フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、および１−３つのフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される１−３つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ（Ｒ６ａは、（１）Ｒ１２で置換されていてもよく、およびＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（２）Ｒ１２で置換されていてもよく、およびＲ１３で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（３）−Ｃ２−６アルキル−Ｒ１０からなる群から選択される。）、ならびに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ
からなる群から選択され、
ｐは、０、１および２から選択される整数であり、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｃ（Ｒ１４）２−からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＮ、フルオロ、および−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−ＯＨ、フェニルおよびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）−ＯＨ、−ＮＨ２およびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）メチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＦ３およびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）０−３ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）１−５つのフルオロ、（ｏ）−ＣＦ３、（ｐ）−ＣＮ、ならびに（ｑ）Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ７は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｆおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）メチル、フェニル、−ＣＦ３、−Ｆおよび−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（ｆ）１個のＮおよび／または１個のＯを含有する４−６員の飽和の複素環（環は、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８中の窒素と結合しており、ならびに環は、メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ならびに環は、−ＣＨ２ＣＨ２−基で架橋されていてもよい。）、および（ｇ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員の複素環、（ｈ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）、（ｉ）ＮおよびＯから選択される、１から２個のヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ６の１つ以上で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｒ８は、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｃ）メチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２および−ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、（ａ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいアゼチジニル、（ｂ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいピロリジニル、（ｃ）メチル、−Ｆおよび−ＯＨの１つ以上で置換されていてもよいピペリジニル、（ｄ）＝Ｏで置換されていてもよいピペラジニル、ならびに（ｅ）メチルおよび−Ｆの１つ以上で置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ならびに
Ｙは、（ａ）１から４個のＮおよびゼロから１個のＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、（ｂ）１から２個のＮヘテロ原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、（ｃ）１から４個のＮヘテロ原子を含有する、９員の二環式芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）、ならびに（ｄ）１から４個のＮヘテロ原子を含有する、１０員の二環式の芳香族または部分不飽和の複素環（複素環は、Ｒ１１で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、ならびに
Ｒ１１は、−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル（１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）および−ＯＣ１−３アルキル（フェニルまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｒ１２は、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、ＨｅｔおよびＺ１からなる群から選択され、
Ｒ１３は、−ＯＨ、−ＮＨ２および１−５つの−Ｆからなる群から選択され、
Ｒ１４は、−Ｈおよび−Ｃ１−４アルキル（１−３つのフルオロ基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
各Ｒａは、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニルおよび−Ｃ２−６アルキニル（それぞれが、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの置換基で置換されていてもよく、ならびに１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）、
ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの置換基で置換されていてもよく、ならびに１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）、
ｄ）ＨｅｔおよびＨｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−（Ｈｅｔ部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの置換基で、炭素上で置換されていてもよく、ならびに存在する場合には窒素上で−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ１−４アシルから選択される基で置換されていてもよく、ならびにＨｅｔ−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロからなる群から選択される要素で置換されていてもよい。）、
ｅ）Ｚ２およびＺ２−Ｃ１−４アルキレン−（Ｚ２−Ｃ１−４アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。）
からなる群から独立して選択され、
各Ｒｂは、−Ｈおよび−Ｃ１−３アルキル（ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１−２つの要素で置換されていてもよい。）からなる群から独立して選択され、
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒｆ）２または−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒｆ）２（Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒｆは、−Ｈおよび
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０アルケニルまたは−Ｃ３−１０アルキニル（１−３つのフルオロ基、または−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの要素で置換されていてもよい。）、
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキレン−（アリール部分は、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキルＮＨ２、−Ｃ１−６アルキルＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル基の１−２つ、ならびに１−３つの−Ｆ基、−Ｃｌ基または−Ｂｒ基で置換されていてもよく、ならびに
Ａｒ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２および１−３つのフルオロ基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキレン−（それぞれが、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１−２つの要素で、炭素上で置換されていてもよく、ならびに存在する場合には窒素上で−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アシルで置換されていてもよく、
ならびにＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１−２つで置換されていてもよい。）、
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−（前記ＨＡＲおよびＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−のＨＡＲ部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロ１−６アルコキシＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１−２つの要素で置換されており、ならびに
ＨＡＲ−Ｃ１−６アルキレン−のアルキレン部分は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１−２つで置換されていてもよい。）
からなる群から独立して選択され、
Ｈｅｔは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびβ−ラクタムイル、δ−ラクタムイル、γ−ラクタムイルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｚ１は、
ａ）Ｚ２、
ｂ）１個の硫黄および２−４個の窒素から選択される３−５個のヘテロ原子を含有する、８員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）
ｃ）３−４個の窒素原子を含有する、９員の芳香族または部分不飽和のオルト縮合二環系（環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。）
からなる群から選択され、
Ｚ２は、
ａ）２−４個の窒素原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ならびに環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている。）、ならびに−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）、
ｂ）１個の酸素または１個の硫黄および１−２個の窒素から選択される２−３個のヘテロ原子を含有する、５員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されているＣ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ならびに環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されていてもよい。）、および−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）、ならびに
ｃ）１−２個の窒素原子を含有する、６員の芳香族または部分不飽和の複素環（環の１個の窒素は、−Ｃ１−４アルキル、ならびに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、ならびに環の１個の炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル（−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮおよび１−３つのフルオロから選択される基で置換されている。）、および−ＯＣ１−４アルキル（−ＯＨまたは１−３つのフルオロで置換されていてもよい。）から選択される基で置換されていてもよい。）
からなる群から選択され、
ｄおよびｅは、それぞれ、ｄとｅを足した和が０から４となるように、０、１、および２から独立して選択される整数であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−フルオロ、−フルオロＣ１−６アルキル、−フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒｆ）２からなる群からそれぞれ独立して選択され（Ｒｆは、本請求項内で前に定義された通りである。）、ならびにＣＲ２ａＲ３ａのゼロまたは１つ、およびＣＲ４Ｒ５のゼロまたは１つは、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ＝ＮＲｆおよび３から７員のシクロアルキル環から選択される基を表すことができる。）。
【請求項２】
請求項１の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項３】
治療を必要とする患者に、請求項１の化合物を投与することを含む、ＦＬＡＰにより媒介される疾患または状態の治療のための方法。
【請求項４】
ＦＬＡＰにより媒介される疾患および状態の治療のための薬物の製造における、請求項１の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１１−５００５６３（Ｐ２０１１−５００５６３Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２８８６９（Ｐ２０１０−５２８８６９）
【出願日】平成２０年１０月６日（２００８．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１５２２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４８５４７
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月６日（２００８．１０．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１５２２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４８５４７
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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