説明

ジフェニル置換アルカン

本発明は5−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質阻害剤である式I:


の化合物を提供する。式Iの化合物はアテローム性動脈硬化症治療薬、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬及び細胞保護剤として有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】

[式中、

(a)N、S及びOから選択される2〜4個のヘテロ原子を含み、場合により(i)R、又は(ii)Rとオキソ(但しRはオキソ以外のものである)で置換された5員芳香族又は部分不飽和複素環;
(b)N及びOから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、場合により(i)R、(ii)Rとオキソ(但しRはオキソ以外のものである)、又は(iii)メチルとRで置換された6員芳香族又は部分不飽和複素環;
(c)1個の硫黄と2〜4個の窒素から選択される3〜5個のヘテロ原子を含み、環の1個の炭素が場合により=O、=S、−SMe、−NH、−CF、−Cl、場合により1〜3個のフルオロ又は−NH、−OH、−OC1−4アルキル及び−CNから選択される基で置換された−C1−4アルキルから選択される基で置換された8員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系;
(d)3〜4個の窒素原子を含み、環の1個の炭素が場合により=O、=S、−SMe、−NH、−CF、−Cl、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、場合により1〜3個のフルオロ又は−NH、−OH、−OC1−4アルキル、−CN及びR10から選択される基で置換された−C1−4アルキルから選択される基で置換された9員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系;
(e)各々場合によりR12で置換されており、場合によりR13で置換された−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニル、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基;
(f)場合によりフルオロ、−NH、−OH及び場合により1〜3個のフルオロで置換された−C1−3アルキルから構成される群から選択される1〜3個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル;
(g)−O−R6a;並びに
(h)−H、−OH、−CN、−CO、−C(O)NR、−NR、−NRSO、−NRC(O)R、−NRC(O)NR、−S(O)及び−S(O)NR
から構成される群から選択され;
pは0、1及び2から選択される整数であり;
は(a)場合により1〜5個のフルオロ又はヒドロキシで置換された−C1−6アルキル、(b)−C3−6シクロアルキル、及び(c)1−メチル−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択され;
は−H、−F、−OH及び場合により1〜5個のフルオロで置換された−C1−3アルキルから構成される群から選択され;
Xは−O−、−S−及び−CR2a3a−から構成される群から選択され;
2aは−H、−OH、場合により1〜3個のフルオロで置換された−OC1−6アルキル、−O−ベンジル及び−フルオロから構成される群から選択され;
3aは−H、フルオロ及び−C1−6アルキルから構成される群から選択され;
あるいはCR2a3aはカルボニルを表し:
は−H、場合により1〜3個のフルオロで置換された−C1−6アルキル及び−場合により1〜3個のフルオロで置換された−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択され;
は−H、フルオロ及びメチルから構成される群から選択され;
あるいはRとRはそれらが結合している炭素と共に一緒になって−C3−6シクロアルキル環(例えばシクロプロピル−1,1−ジイル)を表し;
dは0及び1から選択される整数であり;
は(a)場合により−OH、−NH、−N(CH、−NH(C=O)OBu、−CN、−O−C1−4アルキル及びフルオロから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換された−C1−6アルキル、(b)−C1−6アルキル−R10、(c)場合により−OH、−NH及びフルオロから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換された−OC1−6アルキル、(d)場合によりメチル、−OH、−NH、−NH(C=O)OBu、−CF及びフルオロから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、(e)−NR、(f)−SO1−3アルキル、(g)−(CH0−3CO−R、(h)−OH、(i)=O(オキソ)、(j)−SH、(k)=S、(l)−SMe、(m)−Cl、(n)1〜5個のフルオロ、(o)−CF、(p)−CN並びに(q)R10から構成される群から選択され;
6aは(1)場合によりR12で置換されており、場合によりR13で置換された−C1−6アルキル、(2)場合によりR12で置換されており、場合によりR13で置換された−C3−6シクロアルキル、及び(3)−C2−6アルキル−R10から構成される群から選択され;
は(a)−H、(b)場合により−F、−NH及び−OHから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換された−C1−6アルキル、(c)場合によりメチル、−CF、−F、−NH及び−OHから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、(d)場合により−F及び−OHから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換された−COC1−6アルキル、(e)場合によりメチル、フェニル、−CF、−F及び−OHから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換された−C(O)OC1−6アルキル、(f)1個のN及び/又は1個のOを含み、環の炭素原子を介して−NRの窒素と結合しており、場合によりメチル、−CF、−F、−CHCHF、−CHCHF、−CHCF、−NH及び−OHから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換されており、場合により−CHCH−基により架橋された4〜6員飽和複素環、(g)N、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含む5員不飽和複素環、並びに(h)ベンジルから構成される群から選択され;
は(a)−H、(b)場合により−F、−NH及び−OHから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換された−C1−6アルキル、並びに(c)場合によりメチル、−CF、−F、−NH及び−OHから構成される群から選択される1個以上の置換基で置換された−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択され;
あるいはRとRは一緒になって−(CH3−5−を表し、RとRが結合している窒素と結合して4〜6員環を形成し、前記環は場合により−CH、−CF、−F及び−OHから構成される群から選択される置換基で置換されており;
は−H、−C1−6アルキル及び−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択され;
10は(a)場合によりメチル、−F及び−OHの1個以上で置換されたアゼチジニル、(b)場合によりメチル、−F及び−OHの1個以上で置換されたピロリジニル、(c)場合によりメチル、−F及び−OHの1個以上で置換されたピペリジニル、(d)場合により=Oで置換されたピペラジニル、並びに(e)場合によりメチル及び−Fの1個以上で置換されたモルホリニルから構成される群から選択される複素環であり;
Yは(a)1〜4個のNと0〜1個のSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、場合によりR11で置換された5員芳香族又は部分不飽和複素環、(b)1〜2個のNヘテロ原子を含み、場合によりR11で置換された6員芳香族又は部分不飽和複素環、(c)1〜4個のNヘテロ原子を含み、場合によりR11で置換された9員二環式芳香族又は部分不飽和複素環、及び(d)1〜4個のNヘテロ原子を含み、場合によりR11で置換された10員二環式芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され;
11は−F、−NH、−OH、−OC3−4シクロアルキル、場合により1〜3個のフルオロで置換された−C1−3アルキル、及び場合によりフェニル又は1〜3個のフルオロで置換された−OC1−3アルキルから構成される群から選択され;
12は−CO、−C(O)NR、−N(R、−NRSO、−NRC(O)R、−NRC(O)NR、−S(O)NR、−S(O)、−F、−CF、フェニル、Het及びZから構成される群から選択され;
13は−OH、−NH及び1〜5個の−Fから構成される群から選択され;
各Rは独立して(a)−H、(b)各々場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−OH、−OC1−4アルキル、シアノ、−NH、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)から構成される群から選択される1〜2個の置換基で置換された−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニル、(c)場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−C1−4アルキル、−OH、−OC1−4アルキル、−CN、−NH、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)及び−CFから構成される群から選択される1〜2個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、(d)Het及びHet−C1−4アルキレン−(ここで、Het部分は場合により−F、−OH、−COH、−C1−4アルキル、−CO1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−NH、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)、−NHC(O)C1−4アルキル、オキソ、−C(O)NHC1−4アルキル及び−C(O)N(C1−4アルキル)から構成される群から選択される1〜2個の置換基で炭素を置換されており、窒素が存在する場合には場合により−C1−4アルキル及び−C1−4アシルから選択される基で置換されており、Het−C1−4アルキレン−のアルキレン部分は場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−OH、−CN、−OC1−4アルキル、−NH、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)から構成される群から選択されるメンバーで置換されている)、(e)Z及びZ−C1−4アルキレン−(ここで、Z−C1−4アルキレン−のアルキレン部分は場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−OH、−CN、−OC1−4アルキル、−NH、−NHC1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)から構成される群から選択されるメンバーで置換されている)から構成される群から選択され;
各Rは独立して−Hと、場合によりNH、−OH、−F、−CN及び−CFから構成される群から選択される1〜2個のメンバーで置換された−C1−3アルキルから構成される群から選択され;
各Rは独立して−H、−F、−Cl、−OH、−CN、場合により1〜3個のフルオロで置換された−C1−4アルキル、及び場合により1〜3個のフルオロで置換された−OC1−4アルキルから構成される群から選択され;
Hetはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、β−ラクタミル、δ−ラクタミル、γ−ラクタミル及びテトラヒドロピラニルから構成される群から選択され;
は(a)Z、(b)1個の硫黄と2〜4個の窒素から選択される3〜5個のヘテロ原子を含み、環の1個の炭素が場合により=O、=S、−SMe、−NH、−CF、−Cl、場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−NH、−OH、−OC1−4アルキル及び−CNから選択される基で置換された−C1−4アルキルから選択される基で置換された8員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系、並びに(c)3〜4個の窒素原子を含み、環の1個の炭素が場合により=O、=S、−SMe、−NH、−CF、−Cl、場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−NH、−OH、−OC1−4アルキル及び−CNから選択される基で置換された−C1−4アルキルから選択される基で置換された9員芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系から構成される群から選択され;
は(a)2〜4個の窒素原子を含み、場合により環の1個の窒素が、場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−NH、−OH及び−CNから選択される基で置換された−C1−4アルキルから選択される基で置換されており、環の1個の炭素が場合により=O、=S、−SMe、−NH、−CF、−Cl、場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−NH、−OH、−OC1−4アルキル及び−CNから選択される基で置換された−C1−4アルキル、並びに場合により−OH又は1〜3個のフルオロで置換された−OC1−4アルキルから選択される基で置換された5員芳香族又は部分不飽和複素環、(b)1個の酸素又は1個の硫黄と1〜2個の窒素から選択される2〜3個のヘテロ原子を含み、環の1個の窒素が場合により、場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−NH、−OH及び−CNから選択される基で置換された−C1−4アルキルから選択される基で置換されており、環の1個の炭素が場合により=O、=S、−SMe、−NH、−CF、−Cl、場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−NH、−OH、−OC1−4アルキル及び−CNから選択される基で置換された−C1−4アルキル、並びに場合により−OH又は1〜3個のフルオロで置換された−OC1−4アルキルから選択される基で置換された5員芳香族又は部分不飽和複素環、並びに(c)1〜2個の窒素原子を含み、環の1個の窒素が場合により、場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−NH、−OH及び−CNから選択される基で置換された−C1−4アルキルから選択される基で置換されており、環の1個の炭素が場合により=O、=S、−SMe、−NH、−CF、−Cl、場合により1〜3個のフルオロで置換されており、場合により−NH、−OH、−OC1−4アルキル及び−CNから選択される基で置換された−C1−4アルキル、並びに場合により−OH又は1〜3個のフルオロで置換された−OC1−4アルキルから選択される基で置換された6員芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され;
但し、−(X−CR−Yが
【化2】

であり、Rが−H又は−C1−4アルキルであり、Rが−H又はメチルであるとき、Rは−CO、OH、CN、
【化3】

以外のものであり、
ここで、
15は−H、場合により1〜3個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、場合により1〜3個のフルオロで置換された−C3−6シクロアルキル、−COC1−6アルキル及び−COC3−6シクロアルキルから構成される群から選択され;
16は−H、場合により1〜3個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、及び場合により1〜3個のフルオロで置換された−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択され;
17は−H、場合により1〜3個のフルオロで置換された−C1−6アルキル、場合により1〜3個のフルオロで置換された−C3−6シクロアルキル、及び−CH−R18から構成される群から選択され;
18は場合により窒素をメチルで置換されたピロリジニル、場合により窒素をメチルで置換されたピペリジニル、及び場合により窒素をメチルで置換されたモルホリニルから構成される群から選択される]により表される化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項2】
Yが(a)1〜2個のNと0〜1個のSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、場合により上記に定義したようなR11で置換された5員芳香族複素環、及び(b)1〜2個のNヘテロ原子を含み、場合によりR11で置換された6員複素環から構成される群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
式Ia:
【化4】

(式中、Yはチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから構成される群から選択され、Yは場合により−F、−OCH及び−NHで置換されている)を有する請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
Xが−O−及び−CR2a3aから構成される群から選択される請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
−CR2a3aが−CH−、−CHF−、−CH(OH)−、−C(O)−、−CH(OC1−3アルキル)−、−CH(O−ベンジル)−及び−CH(OCH)−から構成される群から選択され、−CR−が−CH−、−CH(CH)−及び−CH(CHCH)−から構成される群から選択される請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
XがOであり、−CR−が−CH−、−CH(CH)−及び−CH(CHCH)−から構成される群から選択される請求項4に記載の化合物。
【請求項7】
が(a)場合により1〜3個のフッ素原子で置換された−C1−4アルキル、(b)−C3−6シクロアルキル、及び(c)1−メチル−C3−4シクロアルキルから構成される群から選択され、Rが−H、−C1−3アルキル及び−OHから構成される群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
(a)Rがメチルであり、Rプロピルであるか又は(b)Rが−Hであり、Rブチルである請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
式Ic:
【化5】

(式中、Yは1〜2個のNヘテロ原子を含む6員複素環であり、前記複素環はR11で置換されている)を有する請求項2に記載の化合物。
【請求項10】
が(a)場合により1〜3個のフッ素原子で置換された−C1−4アルキル、(b)−C3−6シクロアルキル、及び(c)1−メチル−C3−4シクロアルキルから構成される群から選択され、Rが−H、−C1−3アルキル及び−OHから構成される群から選択される請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
(a)Rがメチルであり、Rプロピルであるか又は(b)Rが−Hであり、Rブチルである請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
4−{[5−(4−{1,2−ジメチル−1−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル}フェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}モルホリン;
1−{[5−(4−{1,2−ジメチル−1−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル}フェニル)イソオキサゾール−3−イル]メチル}アゼチジン−3−オール;
3−(4−{1,2−ジメチル−1−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル}フェニル)−6−(メチルスルホニル)−ピリダジン;
3−(4−{1,2−ジメチル−1−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル}フェニル)−6−メチルピリダジン;
3−(4−{1,2−ジメチル−1−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル}フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン;
3−(4−{1,2−ジメチル−1−[4−(1,3−チアゾール−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル}フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリダジン;
2−[6−(4−{1,2−ジメチル−1−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル}フェニル)ピリダジン−3−イル]プロパン−2−オール;
2−[6−(4−{1,2−ジメチル−1−[4−(チアゾール−2−イルメトキシ)フェニル]プロピル}フェニル)ピリダジン−3−イル]プロパン−2−オール;
2−(4−{1−[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)フェニル]−1,2−ジメチルプロピル}フェニル)プロパン−2−オール;
2−(4−{1−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)フェニル]−1,2−ジメチルプロピル}フェニル)プロパン−2−オール;
2−[6−(4−{1−[4−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1,2−ジメチルプロピル}フェニル)ピリダジン−3−イル]プロパン−2−オール;
2−[6−(4−{1−[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)フェニル]−1,2−ジメチルプロピル}フェニル)ピリダジン−3−イル]プロパン−2−オール;
2−[6−(4−{1−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)フェニル]−1,2−ジメチルプロピル}フェニル)ピリダジン−3−イル]−プロパン−2−オール
から構成される群から選択される請求項1に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項13】
治療有効量の請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物。
【請求項14】
患者におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防方法であって、前記患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項15】
アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項16】
アテローム硬化性疾患イベントの危険の予防又は低減方法であって、アテローム硬化性疾患イベントを発症する危険のある患者に予防有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項17】
喘息の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項18】
喘息の予防方法であって、このような治療を必要とする患者に予防有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項19】
COPDの治療方法であって、このような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項20】
患者におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防用医薬の製造における請求項1から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項21】
アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造における請求項1から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項22】
アテローム硬化性疾患イベントを発症する危険のある患者におけるアテローム硬化性疾患イベントの危険の予防又は低減用医薬の製造における請求項1から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項23】
喘息の治療を必要とする患者における喘息の予防又は治療用医薬の製造における請求項1から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項24】
アレルギー性鼻炎の治療を必要とする患者におけるアレルギー性鼻炎の治療用医薬の製造における請求項1から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項25】
COPDの治療を必要とする患者におけるCOPDの治療用医薬の製造における請求項1から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項26】
治療有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物。
【請求項27】
治療有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも1種の他の治療活性剤と、医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物。
【請求項28】
哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防用医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する前記医薬組成物。

【公表番号】特表2010−530419(P2010−530419A)
【公表日】平成22年9月9日(2010.9.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−513206(P2010−513206)
【出願日】平成20年6月16日(2008.6.16)
【国際出願番号】PCT/US2008/007475
【国際公開番号】WO2008/156721
【国際公開日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】