ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体を含む頭皮および毛髪健康改善用組成物
本発明は、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体を有効成分として含む頭皮および毛髪健康改善用組成物に関する。前記頭皮および毛髪健康改善用組成物は、頭皮および毛髪で発生するフケ菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｉｓｔａ）の繁殖、酸化ストレス、炎症反応を安全でありながらも効果的に抑制することにより、脱毛予防、毛髪の生長促進、フケ防止、頭皮炎症の改善、頭皮の痒み症の抑制に優れた効果を提供する。また、本発明の組成物は、毛髪の表面の破壊および微生物による汚染を効果的に防止することにより、毛髪の外観を元気で美しく維持させる効果を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頭皮および毛髪の健康を維持および改善させるジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭皮および毛髪によって形成される空間は、高温多湿で微生物が生息するに適した環境を形成する。適切な衛生管理および生活習慣によって健康が維持される頭皮および毛髪組職は、血液循環、代謝作用、免疫作用などの均衡を図ることで、有害菌の繁殖を適切に抑制する。しかし、ホルモンの不均衡、各種ストレス、衛生管理の不備などの要因によって前記のような均衡が崩れると、頭皮および毛髪に多様な病理学的現象が発生することがある。例えば、頭皮および毛髪の表面組職に有害菌が繁殖して炎症反応が増加し、酸化ストレスが増加すると、頭皮および毛根の周辺に組職破壊、血液循環不良、細胞生長抑制、アレルギー現象などが現れる。これらの現象は、結局、脱毛、毛髪生長抑制、フケの過度の生成、頭皮炎症、痒み症などの原因となる。このような深刻な症状以外にも、前記のような頭皮および毛髪の特殊な環境は毛髪の表面を汚染させやすくすることにより、毛髪による美的外観を損なう。つまり、健康な状態においても、頭皮から分泌される汗、皮脂、その他のできもの、微生物などによって毛髪の表面が汚染し、毛髪の色沢、触感および匂いの質が低下しやすいため、前記のような病理学的条件でこのような汚染現象はさらに加速化する。
【０００３】
頭皮と毛髪の生理作用の恒常性を破る根本的な要因としては、ホルモンの不均衡、多様なストレスおよび衛生管理の不備などを挙げることができる。これらの要因は、人体と多様な条件で相互作用することにより、頭皮と毛髪に複雑な生理学的・生化学的不均衡をもたらし、究極的に多様な頭皮および毛髪に関連する症状を発生させる。
【０００４】
一方、これまで開発された頭皮および毛髪の健康改善を追求する主な製品は、頭皮および毛髪の健康に影響を及ぼす１つの要因の抑制のみを追求することで深刻な副作用を伴うことが報告されている。例えば、遺伝的な要因によって男性ホルモンのＤＨＴが過多発生する脱毛現象を防ぐためにＤＨＴ合成酵素抑制剤が開発されて販売されているが、副作用が大きく、頭皮と毛髪の生理の恒常性を根本的に解決するには限界があった。また、フケを低減させるために抗真菌剤を用いる製品が発売されているが、同じく副作用の恐れがあり、根本的な毛髪の健康改善には限界がある。また、人体安全性と全般的な健康を追求する点で漢方を応用した複合生薬処方が開発され製品化されている。しかし、このような製品は、合成成分を用いた製品に比べて人体安全性は優れているが、標準化が難しく、効果と複合成分との相関関係を導き出すことが困難であるため、効果を極大化させ、体系的に発展させるには限界があった。そのため、安全性と標準化が容易でありながらも、頭皮と毛髪の健康を害する主な要因を効果的に制御可能な成分の開発が要求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、従来技術の限界を克服し、より効果的に頭皮と毛髪の健康を改善するためのものであって、頭皮および毛髪の健康維持および改善において核心的な要素と言える抗菌、抗酸化および抗炎効果にすべて優れていながらも、毛髪との親和力も優れた成分を含むことにより、低濃度でも頭皮および毛髪の健康を効果的に維持改善させ、非常に安全な頭皮および毛髪健康改善用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体を有効成分として含む頭皮および毛髪健康改善用組成物を提供する。
【０００７】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、下記化学式１〜１０で表される化合物からなる群より選択される１種以上の化合物であり得る。
【０００８】
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【０００９】
前記化学式１〜１０において、Ｒは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、フェニル、Ｃ７〜Ｃ１２のフェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０のアルカノイル、Ｃ３〜Ｃ２０のアルケノイル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニルまたはトリヒドロキシフェニルである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体を含む頭皮および毛髪健康改善用組成物は、頭皮および毛髪で発生するフケ菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｉｓｔａ）の繁殖、酸化ストレス、炎症反応を安全でありながらも効果的に抑制することにより、脱毛予防、毛髪の生長促進、フケ防止、頭皮炎症の改善、頭皮の痒み症の抑制に優れた効果を提供する。また、本発明の組成物は、毛髪の表面の破壊および微生物による汚染を効果的に防止することにより、毛髪の外観を健康で美しく維持させる効果を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体を有効成分として含む頭皮および毛髪健康改善用組成物に関するものである。
【００１２】
本発明者らは、頭皮および毛髪の健康を害する生理、生化学的要因であるフケ菌、炎症、酸化ストレスの作用が互いに複合的に相乗作用するため、１つの要因の制御だけでは頭皮および毛髪の健康を効果的かつ安全に改善させることが困難であるということを認識し、有害菌、炎症反応および酸化ストレスの同時的かつ効果的な制御が可能な成分または組成を見出すことを目標として研究を進めた。また、持続的な使用から発生し得る生理的不均衡を予防可能な、絶対的な安全性が確保される成分または組成を見出すことを目標とした。
【００１３】
このような目標を達成するために、本発明者らは、刺激性／毒性のない天然物来由の構造を有する成分であって、毛髪および頭皮組職との親和力が優れると同時に、抗酸化、抗炎、抗菌作用が優れ、毛髪および頭皮組職において、有害菌の繁殖、炎症の発生、酸化ストレスをより効果的に長時間遮断可能な成分を見出すために努力を重ねた結果、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン骨格を有する天然化合物がこのような条件を非常によく満たすことを見出し、本発明に至った。
【００１４】
脱毛、毛髪生長抑制、フケの生成、炎症、痒み症などの根本的要因、つまり、ホルモンの不均衡、生活習慣による多様なストレス要因、衛生状態による二次的有害菌の発生、炎症反応、酸化ストレスなどの要因が増加すると、これらの作用がより複合的に作用し、アレルギー反応、血液循環不良、細胞代謝および生長抑制作用が現れる。そして、これらの原因によって、結局、脱毛、毛髪生長抑制、フケの生成、炎症、痒み症などの現象が発生する。
【００１５】
前記二次的要因の一つとして、フケの原因となる菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃａ）が最近知られるようになった（Ｃｈｒｉｓｔｉｎａ Ｍ．Ｇｅｍｍｅｒ，Ｔｈｏｍａｓ Ｌ．Ｄａｗｓｏｎ Ｊｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔ Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．９，ｐ３３５０−３３５７（２００２））。この菌は、頭皮に正常菌叢の一部として存在し、ストレス、気候の変化、汗、飲食などの環境的誘発要因によって過大増殖した場合、フケ、痒み症、脂漏性皮膚炎を誘発させることが報告された（Ｂｅｒｇｂｒａｎｔ Ｉ．Ｍ．Ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ａｎｄ Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｙｅａｓｔｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｙｃｏｌｏｇｙ．６：９５−１１２（１９９５））。また、フケが多く発生すると、痒みなどによって頭皮を過度に擦るようになり、これによって傷ができたり、場合によっては、二次的炎症を起こしたりし、脱毛の原因になったりもする。現在、フケ治療剤として、抗真菌剤のケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、亜鉛ピリチオン（ｚｉｎｃ ｐｙｒｉｔｈｉｏｎ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ピロクトンオラミン（Ｐｉｒｏｃｔｏｎｅ Ｏｌａｍｉｎｅ）などが主に使用されているが、前記抗真菌剤は、フケの治療によい効果を示すのに対し、人為的に合成された物質であるため、人体の安全性に対する疑問が提起されている。本発明者らは、持続的な研究により、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体がＭａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃａ菌を効果的に制御しながらも安全であることを確認した。
【００１６】
また、前述した二次的要因の一つである炎症反応は、有害菌の刺激によっても発生するが、これとは関係なく、高カロリーと運動不足で特徴付けられる、西欧化された生活習慣による代謝性症侯群によっても慢性的に発生し、精神的なストレスやショックによって一時的に発生することもある。炎症反応は、組職の退行化を加速化させ、細胞生長を抑制し、免疫体系を過度に敏感にすることにより、アレルギー現象をさらに刺激するなど、頭皮および毛髪組職の健康を害する。本発明者らは、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が炎症を効果的に制御しながらも安全であることを確認した。
【００１７】
さらに、前記二次的要因の一つである酸化ストレスは、紫外線、公害物質の作用によって発生し、頭皮組職のＤＮＡ、細胞膜、蛋白質を攻撃して毛髪および頭皮組職を破壊し、炎症を起こすことにより、頭皮および毛髪の健康を害する。本発明者らは、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が酸化ストレスを効果的に制御しながらも安全であることを確認した。
【００１８】
また、このような二次的要因は、生活習慣や環境から持続的に供給されて継続して毛髪および頭皮を刺激するため、これらの要因が頭皮および毛髪に作用することを最小化させることができる方法、例えば、これらの有害要因を制御可能で、同時に、頭皮および毛髪にコーティングされてより効果的に防御可能な成分の開発が必要になる。本発明者らは、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が毛髪親和力に非常に優れていることを確認した。
【００１９】
前記要因（有害菌、炎症、酸化ストレス）は、互いに複合的に相乗作用して持続されてさらに悪化するという悪循環をもたらすことにより、脱毛の促進、毛髪生長抑制、フケの過度の生成、頭皮炎症、痒み症などの現象を引き起こす。したがって、前記のような複合的な要因に対してすべて優れた効果を提供するジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、脱毛の促進、毛髪生長抑制、フケの過度の生成、頭皮炎症、痒み症などに非常に優れた効果を提供する。
【００２０】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、既存の抗菌、抗酸化、抗炎活性を有する化合物が刺激性および毒性が強く、繰り返し使用すると、頭皮の健康に悪影響を及ぼしていたのとは異なり、毒性や刺激性がないだけでなく、むしろ他の成分による刺激も緩和させる機能を提供するという特徴を有する。また、頭皮と毛髪組職との親和力により、少量の使用量でも頭皮と毛髪組職に抗菌、抗酸化、抗炎機能を集中することが可能であるため、危険な要因（微生物、活性酸素、炎症反応）を効果的に根本的に遮断するか除去するという特徴を有する。さらに、既存の抗菌剤は、毒性および刺激性によって頭皮および毛髪組職にとどまる時間を最小化しなければならず、耐性も発生させる問題があったが、本発明の組成物は、毒性および刺激性がないため、頭皮および毛髪組職で微生物が繁殖できないように抗菌層を形成しても問題がなく、耐性も発生しないという特徴を有する。
【００２１】
本発明において、前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、下記化学式１〜１０で表される化合物からなる群より選択される１種以上の化合物であり得る。
【００２２】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【００２３】
前記化学式１〜１０において、Ｒは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、フェニル、Ｃ７〜Ｃ１２のフェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０のアルカノイル、Ｃ３〜Ｃ２０のアルケノイル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニルまたはトリヒドロキシフェニルである。
【００２４】
前記Ｒは、それぞれ独立に、水素；メチル；エテニル；ベンジル；アセチルまたはオレオイル（ｏｌｅｏｙｌ）；４−ヒドロキシフェニル；２，４−ヒドロキシフェニル；または２，４，６−トリヒドロキシフェニルであることが好ましい。より好ましくは水素である。
【００２５】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物において、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、前記化学式３、化学式５、化学式６および化学式８からなる群より選択される２種以上の化合物で構成されるものであり得、この時、前記化学式３、５、６および８において、Ｒ＝Ｈであることが好ましい。
【００２６】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、前記誘導体の総重量に対して、化学式３の化合物１０〜６０重量％、化学式５の化合物１５〜６０重量％、化学式６の化合物１０〜４０重量％および化学式８の化合物５〜３０重量％を含んで構成され得る。
【００２７】
また、前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、誘導体の総重量に対して、化学式３の化合物１２〜３８重量％、化学式５の化合物１８〜５７重量％、化学式６の化合物１０〜３０重量％および化学式８の化合物１０〜３０重量％を含んで構成されることがより好ましい。
【００２８】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、前記化学式３、化学式５、化学式６および化学式８からなる群より選択される２種以上の化合物のほか、前記化学式１、化学式２、化学式４、化学式９および化学式１０からなる群より選択される１種以上の化合物をさらに含んで構成され得る。この場合、前記化学式１、化学式２、化学式４、化学式９および化学式１０からなる群より選択される１種以上の化合物は、前記誘導体の総重量に対して、０．１〜５０重量％含まれることが好ましい。
【００２９】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、医学的用途としてのみならず、化粧料として使用されてもよい。例えば、本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、脱毛防止および毛髪の生長促進用医薬品、脱毛防止および毛髪の生長促進機能を有する化粧品などを含む。前記化粧品は、具体的には、頭髪化粧品を意味し、シャンプー、リンス、ローション、トニック、エッセンス、せっけん、ジェル、ムースなどを挙げることができる。
【００３０】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、頭皮や毛髪に直接適用する外用剤の形態で投与可能であり、医薬組成物および化粧料組成物の各分野で通常使用される賦形剤と共に多様な剤形を形成することができる。
【００３１】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物に含まれるジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体の１日の使用量は、１〜１００ｍｇ程度が好ましい。使用量は前記範囲に限定されるものではない。本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、脱毛予防、毛髪の生長促進、フケ防止、頭皮炎症の改善、頭皮の痒み症の抑制などの用途に使用可能である。また、前記組成物は、毛髪の表面の破壊および汚染を効果的に防止することにより、毛髪の表面の健康増進および毛髪の管理を容易にする用途にも使用可能である。
【００３２】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物に含まれるジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、通常のすべての方法によって得ることができ、市販の試薬を用いて合成することもでき、天然物、特に、海藻類から抽出および分離して得ることもできる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。しかし、下記の実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲が下記の実施例によって限定されるものではない。下記の実施例は、本発明の範囲内で当業者によって適切に修正、変更可能である。
【００３４】
実施例１：ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体の分離精製
１−１：褐藻類からのポリフェノール混合物の抽出
大黄（Ｅｉｓｅｎｉａ ｂｉｃｙｃｌｉｓ、１ｋｇ）を、新鮮な状態で、搾汁機を用いて繊維質を除去した後、９５％のエチルアルコール（４Ｌ）を追加し、常温で３０分間撹拌して溶液のみを濾過した後、乾燥し、５８ｇの褐色粉末を得た。得られた乾燥粉末を２０倍量の蒸溜水（５０℃）に溶解させた後、ＰＶＰＰ（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）樹脂（前記乾燥粉末の重量の１０倍）と混合して撹拌した後（５０℃、１ｈｒ）、溶液を濾過して除去し、十分な量の蒸溜水（重量比でＰＶＰＰ樹脂の５倍以上）で洗浄した。洗浄されたＰＶＰＰ樹脂に９５％のエタノール（重量比でＰＶＰＰ樹脂の３倍量）を加え、常温で３０分間撹拌した後、濾過し、溶液を取って乾燥し、８ｇの黒褐色粉末を得た。フォリン試薬を用いてポリフェノールの総含有量を測定した結果、９６．７％となった。
【００３５】
１−２：精製されたポリフェノール混合物からのジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体の分離
前記実施例１で得られたポリフェノール混合物を、０．２μｍの膜濾過紙で濾過し、高速液体クロマトグラフィーにローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）した。高速液体クロマトグラフィーにおいて、カラムはＨＰ ＯＤＳ Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを、溶媒としては蒸溜水とメタノールを使用し、溶媒の供給は、１．０ｍｌ／分の流速で、メタノール１５％から７０％まで、３０分間にわたり、線形勾配（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）をかけて１０種の活性物質を分離した。各化合物は、化学式１〜１０のジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体であることを確認した。
【００３６】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【００３７】
前記化学式１〜１０において、Ｒは、水素である。
【００３８】
実施例２：毛髪親和力、抗酸化、抗炎および抗菌力の評価実験
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体と、抗酸化、抗炎または抗菌力に優れていることがよく知られた天然成分である、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ)、ＥＧＣＧ（Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ）、カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ）およびサリチル酸とに対して、毛髪親和力、抗酸化力、抗炎活性、抗菌力を比較評価し、その結果を下記表１に示した。
【００３９】
２−１：毛髪親和力の評価
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体の毛髪との親和力の評価を、次のように実施した。
【００４０】
男性５人および女性５人の理髪によって得られた毛髪（約１ｃｍの長さ）をそれぞれ１０ｇずつ計１００ｇ確保し、１ｍＭのＴＸ−１００水溶液（１Ｌ）に入れて常温で撹拌した後、洗浄液を除去し、残りの毛髪を１０Ｌの蒸溜水を用いて洗浄した後、４０℃の対流式オーブン（Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ Ｏｖｅｎ）で３０分間乾燥した。一方、実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体それぞれの試料をＤＭＳＯに溶かし、０．１ｗｔ％となるようにサンプル溶液を作った。１０ｍＬのリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０、０．１ｍＭ）にそれぞれ３０マイクロリットルのサンプル溶液を添加して十分に混合した後、それぞれ１ｇの用意された毛髪を添加し、４０℃で１０分間激しく撹拌した。毛髪が添加されていない各サンプル溶液に対しても、これと同様の過程を行った。それぞれの溶液から溶液のみを抽出し、それぞれの吸光度を２５４ｎｍ、２５℃で測定した。
【００４１】
各サンプルに対して、毛髪との相互作用が存在しない状態での溶液の吸光度をＡ１００とし、相互作用がある状態での吸光度をＡとし、次の式を用いて各サンプルの毛髪親和力を計算し、下記表１に示した。
毛髪親和力（％）＝１００×（Ａ１００−Ａ）／Ａ１００
【００４２】
２−２：抗酸化力の評価
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体に対する抗酸化力の評価を、次のように実施した。
【００４３】
ＤＰＰＨ試薬２ｍｇを正確に秤量し、ＥｔＯＨ１５ｍｌに溶かした溶液１．２ｍｌに、さらにＥｔＯＨ３ｍｌとＤＭＳＯ０．５ｍｌを混合し、ＤＰＰＨ溶液を製造した。そして、評価しようとする各試料をＤＭＳＯに溶かし、１００μｇ／ｍｌの濃度となるようにそれぞれの試料溶液を製造した。それぞれの試料溶液５０μｌと製造したＤＰＰＨ溶液を混合し、１０分間常温で反応させた後、５１８ｎｍで吸光度を測定した。試料を添加していない対照群の吸光度をＡ０、試料を添加した溶液の吸光度をＡとし、次の式によりＤＰＰＨラジカル消去活性を計算し、下記表１に示した。
ＤＰＰＨラジカル消去活性（％）＝１００×（Ａ０−Ａ）／Ａ０
【００４４】
２−３：抗炎効果の評価
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体に対する抗炎効果の評価を、次のように実施した。マウスの大食細胞ＲＡＷ２６４．７（Ｋｏｒｅａｎ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を、ＤＭＥＭ（１０％のウシ胎仔血清および１％のペニシリン／ストレプトマイシン）培地を用い、３７℃、５％のＣＯ２（ｆｕｌｌｙ ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｄ ａｉｒ）で培養した。培養された細胞を９６ウェルプレート（２００マイクロリットル／ウェル）に移し、ＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ、ｓｅｒｏｔｙｐｅ０５５：Ｂ５、最終濃度１ｍｇ／ｍＬ）およびＤＭＳＯに溶かし、１００μｇ／ｍｌの濃度となるように予め作っておいたそれぞれの試料溶液（最終濃度＝１０μｇ／ｍＬ）を添加し、１８時間培養した。ＬＰＳを処理していない溶液は陰性対照群、ＬＰＳを処理するものの、試料の代わりに生理食塩水を処理した溶液を陽性対照群として用いた。上澄液を分離した後、炎症反応の程度を表示するＰＧＥ２濃度（ｐｇ／ｍＬ）を、ＥＩＡキット製造会社（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で提示したガイドに従って測定し、次の式により相対的な抗炎症効果（％）を計算し、下記表１に示した。
陽性対照群におけるＰＧＥ２濃度をＣＭ、陰性対照群におけるＰＧＥ２濃度をＣ０、各試料の処理時におけるＰＧＥ２濃度をＣとしたとき：
抗炎症効果（％）＝１００×（ＣＭ−Ｃ）／（ＣＭ−Ｃ０）
【００４５】
２−４．抗菌活性の測定
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体の抗菌力の評価を、平板培地拡散法（Ａｇａｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いてフケの原因菌であるＭａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ真菌に対する抑制活性を測定することによって行った。抗菌活性は、各試料が含有された紙ディスク（ｐａｐｅｒ ｄｉｓｋ）を用いて平板培地拡散法で行った。まず、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ菌株を培養培地（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌｅｅｍｉｎｇ ａｎｄ Ｎｏｔｍａｎ ａｇａｒ ｍｅｄｉｕｍ、０．１％のポリペプトン、２．０％のグルコース、５．０％の麦芽エキス（Ｍａｌｔ ｅｘｔｒａｃｔ）、２．０％のｄｅｓｉｃｃａｔｅｄ ｏｘ ｂｉｌｅ、０．２％のグリセロール、１．０％のＴｗｅｅｎ４０および２．０％のａｇａｒ ｉｎ ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）を用いて３６℃の条件で培養した。一方、それぞれの試料５ｍｇをエタノール５０μｌに溶かした後、直径８ｍｍ、厚さ１．５ｍｍの環状紙に全体的に均一に広がるように吸収させ、溶媒を完全に蒸発させた後、培養したマラセチア真菌の菌株が接種されたｍＬＮＡ（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌｅｅｍｉｎｇ ａｎｄ Ｎｏｔｍａｎ ａｇａｒ ｍｅｄｉｕｍ）平板培地に上げて抗菌活性試験を行った。前記のような培養条件で４８時間培養した後、それぞれの試料が含浸された紙ディスクの周辺に形成された円形の生育阻止環の直径（ｍｍ）を測定した後、ディスクの直径（８ｍｍ）を引いて、２で除した値（阻害半径）で相対的な抗菌力を比較した。結果は、下記表１に示した。
【表１】
【００４６】
実施例３：組成物の製造
前記実施例１および２から、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体が毛髪親和力、抗菌力、抗炎効果および抗酸化効果においてすべて優れていることを確認した。特に、毛髪親和力、抗菌力および抗炎効果は、他の天然物に比べて顕著に優れていた。抗酸化効果も最高水準であった。このような結果から、本発明のジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、それぞれ使用しても、頭皮と毛髪の健康改善に優れた効果を示すことが期待された。そして、それらの組み合わせを通じてより優れた効果を示すことが期待された。したがって、各活性に優れた成分を選定し、組成物１〜５を製造した。各組成物の化学的組成は、下記表２のとおりである。
【表２】
【００４７】
実施例４：前記組成物の毛髪生長促進効果の評価
本発明にかかる組成物の毛髪生長効果をテストした。生後７週齢のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）の背中部位の毛を除去し、背中部位の皮膚が綺麗なものを選んで物質群ごとに５匹ずつを選定し、毎日、前記実施例３の１〜５の組成物を、それぞれのマウスグループあたり１５０μｌずつ、２１日間塗布した。比較群としては、実施例２の比較試料のうち比較的優れた効果を示したＥＧＣＧ、陰性対照群としては、何らかの試料も含まないようにして水／エタノール／１，３−ブチレングリコール（容積比：５／３／２）で構成された溶媒を使用した。塗布から２３日後、新たに伸びた毛の重量を測定して陰性対照群と比較し、その結果を下記表３に示した。
【表３】
【００４８】
表３から明らかなように、本発明にかかる組成物およびＥＧＣＧを含む場合、陰性対照群（水／エタノール／１，３−ブチレングリコール）を塗布した群より高い毛髪重量の平均値を示した。特に、毛髪親和力の高い成分が最小化された組成物５に比べて、毛髪親和力の高い成分が高く含有された組成物１〜４が全般的に高い毛髪成長促進効果があることを確認することができた。毛髪親和力、抗酸化力、抗炎および抗菌力の均衡を合わせた組成１が、毛髪成長促進効果に最も優れていた。
【００４９】
実施例５：前記組成物の頭皮炎症の緩和および抑制効果の測定
前記組成物の染毛剤の刺激による頭皮炎症の緩和および抑制効果を測定するために、ＭＥＳＴ（Ｍｏｕｓｅ Ｅａｒ Ｓｗｅｌｌｉｎｇ Ｔｅｓｔ）法を応用した。このために、実施例３の組成物１〜５を使用し、比較群としてＥＧＣＧを使用した。
【００５０】
動物としては、６−８週齢の雌ＣＦ−１マウスを用いた。マウスは、約２週間の適応期間を経て、すべて７つのグループに分けられ、各グループあたり１０匹とした。動物実験室は、２０±２℃、湿度５０±１０％を維持しながら、１２時間の周期で光を調節した。全体の実験期間にわたって動物食が供給され、水は自由に飲めるようにした。
【００５１】
マウスの腹部部位から毛を除去し、２５μｌのＦｒｅｕｎｄ’ｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ（ＦＣＡ）を腹部皮膚内の真皮層に２回注射した。マウスの腹部皮膚の角質層を強力テープを用いて除去した後、１００μｌの染毛剤をマウスの腹部皮膚内に塗布して３０分経過後、同量の前記組成物１〜５あるいは比較物質を皮膚に塗布した。３日後、同じ実験を繰り返した。実験を始めてから６日経過後、スウェリングされた耳（ｅａｒ ｓｗｅｌｌｉｎｇ）の厚さおよびスウェリングの発生頻度を測定した。
【表４】
【００５２】
表４から明らかなように、本発明にかかる前記組成物を染毛剤と共に処理した場合、耳のスウェリングの頻度が顕著に減少したことが分かり、耳の厚さも有意に減少し、炎症を緩和させる効果があることを確認することができた。これにより、本発明にかかる組成物は、染毛剤による炎症を緩和させる効果があると判断することができる。
【００５３】
実施例６：頭皮の痒み症
本発明にかかる組成物の痒み抑制効果をテストした。実施例３の組成物１〜５および比較物質（ＥＧＣＧ）の皮膚への適用を容易にするために、無毛マウスを用いた。無毛マウスは、すべて７週齢の雄を用い、各群あたり１０匹とした。組成物１〜３あるいは比較物質１００μｌを、１日２回、５日間処理した後、痒み誘発物質（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０）を生理食塩水に１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かし、真皮層内に注射した。注射後直ちに観察用檻に無毛マウスを入れた後、３０分間ビデオで撮影し、後ろ足で痒みの部位を掻く回数を測定して数字で表示した。前足で掻いたり口で噛むような行動は除き、後ろ足で注射部位を掻く行動のみを痒み行動の指標と見なして測定し、測定結果を下記表５に示した。
【表５】
【００５４】
表５から明らかなように、本発明にかかる実施例３の組成物１〜５で前処理した場合、掻く回数が減少し、痒みを抑制する効果があることを確認することができる。
【００５５】
実施例７：剤形物の製造
Ｉｎ ｖｉｖｏ実験で全般的に優れた効果を示した前記組成物を、日常生活で実際の頭皮および毛髪に適用できるように様々な種類の剤形に製造した。
【００５６】
７−１：下記表６の組成によるヘアトニックの製造
【表６】
【００５７】
７−２：下記表７の組成によるヘアシャンプーの製造
【表７】
【００５８】
７−３：下記表８の組成によるヘアリンスの製造
【表８】
【００５９】
７−４：下記表９の組成によるヘアローションの製造
【表９】
【００６０】
実施例８．脱毛防止効果（ヘアトニック）の評価
初期脱毛現象のある被検者２０人を対象として脱毛防止効果に関する実験を１２週進めた。前記実施例７の７−１の剤形例１および比較例１、比較例２のヘアトニックを、１日１回ずつ、１２週間使用し、１２週経過後、髪を洗う時に再度脱落毛を収集してその個数を数え、その結果を下記表１０に示した。
【表１０】
【００６１】
表１０から明らかなように、本発明にかかる剤形例１のヘアトニックで処理する場合、比較例１または２を処理した場合に比べて、脱落毛の個数が有意に減少することを確認した。
【００６２】
実施例９：フケ生成防止および痒み症予防効果の評価
９−１：フケ防止効果の測定
前記実施例７の７−２のヘアシャンプー（剤形例２、比較例３、または比較例４）に対して、フケ生成防止効果を測定した。
【００６３】
フケが比較的多い男女１０人を選定し、試験開始前に通常のシャンプーで洗髪して３日間累積したフケを採集し、採集されたフケの重量と、前記組成物（剤形例２）、サリチル酸（比較例３）またはＥＧＣＧ（比較例４）が含有されたヘアシャンプー水で１ヶ月間洗髪して３日間累積したフケの重量とを比較評価した。
【００６４】
この時、累積されたフケの採取は、被試験者の頭皮を、通常のシャンプー５ｇ程度を用いて試験者に洗浄させた後、約２〜３リットルの水で洗い流すようにした。洗い流した水を、８００マイクロの空隙大の濾過体で濾過後、濾過体位のフケの乾燥重量を測定し、次の式によりフケ減少率を求め、被試験者が感じるフケ改善効果をアンケート調査し、これを下記表１１に示した。
【００６５】
フケ減少率（％）＝［（試験開始前のフケの重量（ｍｇ）−試験開始１ヶ月後のフケの重量（ｍｇ））／試験開始前のフケの重量（ｍｇ）］×１００
【表１１】
【００６６】
表１１から明らかなように、本発明にかかる剤形例２のヘアシャンプーで処理する場合、比較例３または４で処理した場合に比べて、フケ防止効果が有意に増加することを確認した。
【００６７】
９−２：痒み症防止効果の評価
前記実施例７の７−２のヘアシャンプー（剤形例２、比較例３または比較例４）に対して、痒み症防止効果を測定した。
【００６８】
普通痒みを多く感じる男女を選定し、剤形例２、比較例３または比較例４の製品を、各製品あたり１０人ずつ、２日１回ずつ、８週間使用させた後、面談を通じて下記表１２の評価基準に従って評価し、表１３に評点の平均で示した。
【表１２】
【表１３】
【００６９】
表１３から明らかなように、本発明にかかる剤形例２のヘアシャンプーで処理する場合、比較例３または４で処理した場合に比べて、フケ防止、頭皮の痒み抑制効果が有意に増加することを確認した。
【００７０】
実施例１０．使用感改善効果の評価
２５〜５０歳の女性２０人を対象として、実施例７の７−２のヘアシャンプー（剤形例２、比較例３または比較例４）を一般的な使い方によって毛髪に使用し、乾燥３０分後に感じられるつや、滑らかさ、くしけずり感に対する満足度を評価するようにした。また、１２時間後に感じられるつや、滑らかさ、くしけずり感に対する満足度も評価するようにした。各参加者は、１週間の間隔で、３種の異なるシャンプーをすべて使用するが、どの種類のシャンプーであるか分からないようにした。
【００７１】
満足度の評価は、各項目に対して、最も高い水準は５、最も低い水準は１とし、５、４、３、２、１のうちの１つを選択させた。各項目あたりの評価点数の平均を比較し、下記表１４に示した。使用直後にはすべてのシャンプーの満足度が全般的に高く、剤形例２のシャンプーを使用する場合、満足度が相対的に高かった。しかし、１２時間経過後のつや、滑らかさおよびくしけずり感において、比較例３および４のシャンプーを使用した場合、満足感が顕著に減少したのに対し、剤形例２を使用した場合、満足感が非常に高い水準に維持された。したがって、本発明の組成物は、毛髪の満足的な触感を画期的に長時間維持させることが分かる。
【表１４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頭皮および毛髪の健康を維持および改善させるジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭皮および毛髪によって形成される空間は、高温多湿で微生物が生息するに適した環境を形成する。適切な衛生管理および生活習慣によって健康が維持される頭皮および毛髪組職は、血液循環、代謝作用、免疫作用などの均衡を図ることで、有害菌の繁殖を適切に抑制する。しかし、ホルモンの不均衡、各種ストレス、衛生管理の不備などの要因によって前記のような均衡が崩れると、頭皮および毛髪に多様な病理学的現象が発生することがある。例えば、頭皮および毛髪の表面組職に有害菌が繁殖して炎症反応が増加し、酸化ストレスが増加すると、頭皮および毛根の周辺に組職破壊、血液循環不良、細胞生長抑制、アレルギー現象などが現れる。これらの現象は、結局、脱毛、毛髪生長抑制、フケの過度の生成、頭皮炎症、痒み症などの原因となる。このような深刻な症状以外にも、前記のような頭皮および毛髪の特殊な環境は毛髪の表面を汚染させやすくすることにより、毛髪による美的外観を損なう。つまり、健康な状態においても、頭皮から分泌される汗、皮脂、その他のできもの、微生物などによって毛髪の表面が汚染し、毛髪の色沢、触感および匂いの質が低下しやすいため、前記のような病理学的条件でこのような汚染現象はさらに加速化する。
【０００３】
頭皮と毛髪の生理作用の恒常性を破る根本的な要因としては、ホルモンの不均衡、多様なストレスおよび衛生管理の不備などを挙げることができる。これらの要因は、人体と多様な条件で相互作用することにより、頭皮と毛髪に複雑な生理学的・生化学的不均衡をもたらし、究極的に多様な頭皮および毛髪に関連する症状を発生させる。
【０００４】
一方、これまで開発された頭皮および毛髪の健康改善を追求する主な製品は、頭皮および毛髪の健康に影響を及ぼす１つの要因の抑制のみを追求することで深刻な副作用を伴うことが報告されている。例えば、遺伝的な要因によって男性ホルモンのＤＨＴが過多発生する脱毛現象を防ぐためにＤＨＴ合成酵素抑制剤が開発されて販売されているが、副作用が大きく、頭皮と毛髪の生理の恒常性を根本的に解決するには限界があった。また、フケを低減させるために抗真菌剤を用いる製品が発売されているが、同じく副作用の恐れがあり、根本的な毛髪の健康改善には限界がある。また、人体安全性と全般的な健康を追求する点で漢方を応用した複合生薬処方が開発され製品化されている。しかし、このような製品は、合成成分を用いた製品に比べて人体安全性は優れているが、標準化が難しく、効果と複合成分との相関関係を導き出すことが困難であるため、効果を極大化させ、体系的に発展させるには限界があった。そのため、安全性と標準化が容易でありながらも、頭皮と毛髪の健康を害する主な要因を効果的に制御可能な成分の開発が要求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、従来技術の限界を克服し、より効果的に頭皮と毛髪の健康を改善するためのものであって、頭皮および毛髪の健康維持および改善において核心的な要素と言える抗菌、抗酸化および抗炎効果にすべて優れていながらも、毛髪との親和力も優れた成分を含むことにより、低濃度でも頭皮および毛髪の健康を効果的に維持改善させ、非常に安全な頭皮および毛髪健康改善用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体を有効成分として含む頭皮および毛髪健康改善用組成物を提供する。
【０００７】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、下記化学式１〜１０で表される化合物からなる群より選択される１種以上の化合物であり得る。
【０００８】
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【０００９】
前記化学式１〜１０において、Ｒは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、フェニル、Ｃ７〜Ｃ１２のフェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０のアルカノイル、Ｃ３〜Ｃ２０のアルケノイル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニルまたはトリヒドロキシフェニルである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体を含む頭皮および毛髪健康改善用組成物は、頭皮および毛髪で発生するフケ菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｉｓｔａ）の繁殖、酸化ストレス、炎症反応を安全でありながらも効果的に抑制することにより、脱毛予防、毛髪の生長促進、フケ防止、頭皮炎症の改善、頭皮の痒み症の抑制に優れた効果を提供する。また、本発明の組成物は、毛髪の表面の破壊および微生物による汚染を効果的に防止することにより、毛髪の外観を健康で美しく維持させる効果を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体を有効成分として含む頭皮および毛髪健康改善用組成物に関するものである。
【００１２】
本発明者らは、頭皮および毛髪の健康を害する生理、生化学的要因であるフケ菌、炎症、酸化ストレスの作用が互いに複合的に相乗作用するため、１つの要因の制御だけでは頭皮および毛髪の健康を効果的かつ安全に改善させることが困難であるということを認識し、有害菌、炎症反応および酸化ストレスの同時的かつ効果的な制御が可能な成分または組成を見出すことを目標として研究を進めた。また、持続的な使用から発生し得る生理的不均衡を予防可能な、絶対的な安全性が確保される成分または組成を見出すことを目標とした。
【００１３】
このような目標を達成するために、本発明者らは、刺激性／毒性のない天然物来由の構造を有する成分であって、毛髪および頭皮組職との親和力が優れると同時に、抗酸化、抗炎、抗菌作用が優れ、毛髪および頭皮組職において、有害菌の繁殖、炎症の発生、酸化ストレスをより効果的に長時間遮断可能な成分を見出すために努力を重ねた結果、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン骨格を有する天然化合物がこのような条件を非常によく満たすことを見出し、本発明に至った。
【００１４】
脱毛、毛髪生長抑制、フケの生成、炎症、痒み症などの根本的要因、つまり、ホルモンの不均衡、生活習慣による多様なストレス要因、衛生状態による二次的有害菌の発生、炎症反応、酸化ストレスなどの要因が増加すると、これらの作用がより複合的に作用し、アレルギー反応、血液循環不良、細胞代謝および生長抑制作用が現れる。そして、これらの原因によって、結局、脱毛、毛髪生長抑制、フケの生成、炎症、痒み症などの現象が発生する。
【００１５】
前記二次的要因の一つとして、フケの原因となる菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃａ）が最近知られるようになった（Ｃｈｒｉｓｔｉｎａ Ｍ．Ｇｅｍｍｅｒ，Ｔｈｏｍａｓ Ｌ．Ｄａｗｓｏｎ Ｊｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔ Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．９，ｐ３３５０−３３５７（２００２））。この菌は、頭皮に正常菌叢の一部として存在し、ストレス、気候の変化、汗、飲食などの環境的誘発要因によって過大増殖した場合、フケ、痒み症、脂漏性皮膚炎を誘発させることが報告された（Ｂｅｒｇｂｒａｎｔ Ｉ．Ｍ．Ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ａｎｄ Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｙｅａｓｔｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｙｃｏｌｏｇｙ．６：９５−１１２（１９９５））。また、フケが多く発生すると、痒みなどによって頭皮を過度に擦るようになり、これによって傷ができたり、場合によっては、二次的炎症を起こしたりし、脱毛の原因になったりもする。現在、フケ治療剤として、抗真菌剤のケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、亜鉛ピリチオン（ｚｉｎｃ ｐｙｒｉｔｈｉｏｎ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ピロクトンオラミン（Ｐｉｒｏｃｔｏｎｅ Ｏｌａｍｉｎｅ）などが主に使用されているが、前記抗真菌剤は、フケの治療によい効果を示すのに対し、人為的に合成された物質であるため、人体の安全性に対する疑問が提起されている。本発明者らは、持続的な研究により、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体がＭａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃａ菌を効果的に制御しながらも安全であることを確認した。
【００１６】
また、前述した二次的要因の一つである炎症反応は、有害菌の刺激によっても発生するが、これとは関係なく、高カロリーと運動不足で特徴付けられる、西欧化された生活習慣による代謝性症侯群によっても慢性的に発生し、精神的なストレスやショックによって一時的に発生することもある。炎症反応は、組職の退行化を加速化させ、細胞生長を抑制し、免疫体系を過度に敏感にすることにより、アレルギー現象をさらに刺激するなど、頭皮および毛髪組職の健康を害する。本発明者らは、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が炎症を効果的に制御しながらも安全であることを確認した。
【００１７】
さらに、前記二次的要因の一つである酸化ストレスは、紫外線、公害物質の作用によって発生し、頭皮組職のＤＮＡ、細胞膜、蛋白質を攻撃して毛髪および頭皮組職を破壊し、炎症を起こすことにより、頭皮および毛髪の健康を害する。本発明者らは、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が酸化ストレスを効果的に制御しながらも安全であることを確認した。
【００１８】
また、このような二次的要因は、生活習慣や環境から持続的に供給されて継続して毛髪および頭皮を刺激するため、これらの要因が頭皮および毛髪に作用することを最小化させることができる方法、例えば、これらの有害要因を制御可能で、同時に、頭皮および毛髪にコーティングされてより効果的に防御可能な成分の開発が必要になる。本発明者らは、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が毛髪親和力に非常に優れていることを確認した。
【００１９】
前記要因（有害菌、炎症、酸化ストレス）は、互いに複合的に相乗作用して持続されてさらに悪化するという悪循環をもたらすことにより、脱毛の促進、毛髪生長抑制、フケの過度の生成、頭皮炎症、痒み症などの現象を引き起こす。したがって、前記のような複合的な要因に対してすべて優れた効果を提供するジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、脱毛の促進、毛髪生長抑制、フケの過度の生成、頭皮炎症、痒み症などに非常に優れた効果を提供する。
【００２０】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、既存の抗菌、抗酸化、抗炎活性を有する化合物が刺激性および毒性が強く、繰り返し使用すると、頭皮の健康に悪影響を及ぼしていたのとは異なり、毒性や刺激性がないだけでなく、むしろ他の成分による刺激も緩和させる機能を提供するという特徴を有する。また、頭皮と毛髪組職との親和力により、少量の使用量でも頭皮と毛髪組職に抗菌、抗酸化、抗炎機能を集中することが可能であるため、危険な要因（微生物、活性酸素、炎症反応）を効果的に根本的に遮断するか除去するという特徴を有する。さらに、既存の抗菌剤は、毒性および刺激性によって頭皮および毛髪組職にとどまる時間を最小化しなければならず、耐性も発生させる問題があったが、本発明の組成物は、毒性および刺激性がないため、頭皮および毛髪組職で微生物が繁殖できないように抗菌層を形成しても問題がなく、耐性も発生しないという特徴を有する。
【００２１】
本発明において、前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、下記化学式１〜１０で表される化合物からなる群より選択される１種以上の化合物であり得る。
【００２２】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【００２３】
前記化学式１〜１０において、Ｒは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、フェニル、Ｃ７〜Ｃ１２のフェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０のアルカノイル、Ｃ３〜Ｃ２０のアルケノイル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニルまたはトリヒドロキシフェニルである。
【００２４】
前記Ｒは、それぞれ独立に、水素；メチル；エテニル；ベンジル；アセチルまたはオレオイル（ｏｌｅｏｙｌ）；４−ヒドロキシフェニル；２，４−ヒドロキシフェニル；または２，４，６−トリヒドロキシフェニルであることが好ましい。より好ましくは水素である。
【００２５】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物において、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、前記化学式３、化学式５、化学式６および化学式８からなる群より選択される２種以上の化合物で構成されるものであり得、この時、前記化学式３、５、６および８において、Ｒ＝Ｈであることが好ましい。
【００２６】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、前記誘導体の総重量に対して、化学式３の化合物１０〜６０重量％、化学式５の化合物１５〜６０重量％、化学式６の化合物１０〜４０重量％および化学式８の化合物５〜３０重量％を含んで構成され得る。
【００２７】
また、前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、誘導体の総重量に対して、化学式３の化合物１２〜３８重量％、化学式５の化合物１８〜５７重量％、化学式６の化合物１０〜３０重量％および化学式８の化合物１０〜３０重量％を含んで構成されることがより好ましい。
【００２８】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、前記化学式３、化学式５、化学式６および化学式８からなる群より選択される２種以上の化合物のほか、前記化学式１、化学式２、化学式４、化学式９および化学式１０からなる群より選択される１種以上の化合物をさらに含んで構成され得る。この場合、前記化学式１、化学式２、化学式４、化学式９および化学式１０からなる群より選択される１種以上の化合物は、前記誘導体の総重量に対して、０．１〜５０重量％含まれることが好ましい。
【００２９】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、医学的用途としてのみならず、化粧料として使用されてもよい。例えば、本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、脱毛防止および毛髪の生長促進用医薬品、脱毛防止および毛髪の生長促進機能を有する化粧品などを含む。前記化粧品は、具体的には、頭髪化粧品を意味し、シャンプー、リンス、ローション、トニック、エッセンス、せっけん、ジェル、ムースなどを挙げることができる。
【００３０】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、頭皮や毛髪に直接適用する外用剤の形態で投与可能であり、医薬組成物および化粧料組成物の各分野で通常使用される賦形剤と共に多様な剤形を形成することができる。
【００３１】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物に含まれるジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体の１日の使用量は、１〜１００ｍｇ程度が好ましい。使用量は前記範囲に限定されるものではない。本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物は、脱毛予防、毛髪の生長促進、フケ防止、頭皮炎症の改善、頭皮の痒み症の抑制などの用途に使用可能である。また、前記組成物は、毛髪の表面の破壊および汚染を効果的に防止することにより、毛髪の表面の健康増進および毛髪の管理を容易にする用途にも使用可能である。
【００３２】
本発明の頭皮および毛髪健康改善用組成物に含まれるジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、通常のすべての方法によって得ることができ、市販の試薬を用いて合成することもでき、天然物、特に、海藻類から抽出および分離して得ることもできる。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。しかし、下記の実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲が下記の実施例によって限定されるものではない。下記の実施例は、本発明の範囲内で当業者によって適切に修正、変更可能である。
【００３４】
実施例１：ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体の分離精製
１−１：褐藻類からのポリフェノール混合物の抽出
大黄（Ｅｉｓｅｎｉａ ｂｉｃｙｃｌｉｓ、１ｋｇ）を、新鮮な状態で、搾汁機を用いて繊維質を除去した後、９５％のエチルアルコール（４Ｌ）を追加し、常温で３０分間撹拌して溶液のみを濾過した後、乾燥し、５８ｇの褐色粉末を得た。得られた乾燥粉末を２０倍量の蒸溜水（５０℃）に溶解させた後、ＰＶＰＰ（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）樹脂（前記乾燥粉末の重量の１０倍）と混合して撹拌した後（５０℃、１ｈｒ）、溶液を濾過して除去し、十分な量の蒸溜水（重量比でＰＶＰＰ樹脂の５倍以上）で洗浄した。洗浄されたＰＶＰＰ樹脂に９５％のエタノール（重量比でＰＶＰＰ樹脂の３倍量）を加え、常温で３０分間撹拌した後、濾過し、溶液を取って乾燥し、８ｇの黒褐色粉末を得た。フォリン試薬を用いてポリフェノールの総含有量を測定した結果、９６．７％となった。
【００３５】
１−２：精製されたポリフェノール混合物からのジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体の分離
前記実施例１で得られたポリフェノール混合物を、０．２μｍの膜濾過紙で濾過し、高速液体クロマトグラフィーにローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）した。高速液体クロマトグラフィーにおいて、カラムはＨＰ ＯＤＳ Ｈｙｐｅｒｓｉｌカラムを、溶媒としては蒸溜水とメタノールを使用し、溶媒の供給は、１．０ｍｌ／分の流速で、メタノール１５％から７０％まで、３０分間にわたり、線形勾配（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）をかけて１０種の活性物質を分離した。各化合物は、化学式１〜１０のジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体であることを確認した。
【００３６】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【００３７】
前記化学式１〜１０において、Ｒは、水素である。
【００３８】
実施例２：毛髪親和力、抗酸化、抗炎および抗菌力の評価実験
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体と、抗酸化、抗炎または抗菌力に優れていることがよく知られた天然成分である、ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ)、ＥＧＣＧ（Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ）、カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎ）およびサリチル酸とに対して、毛髪親和力、抗酸化力、抗炎活性、抗菌力を比較評価し、その結果を下記表１に示した。
【００３９】
２−１：毛髪親和力の評価
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体の毛髪との親和力の評価を、次のように実施した。
【００４０】
男性５人および女性５人の理髪によって得られた毛髪（約１ｃｍの長さ）をそれぞれ１０ｇずつ計１００ｇ確保し、１ｍＭのＴＸ−１００水溶液（１Ｌ）に入れて常温で撹拌した後、洗浄液を除去し、残りの毛髪を１０Ｌの蒸溜水を用いて洗浄した後、４０℃の対流式オーブン（Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ Ｏｖｅｎ）で３０分間乾燥した。一方、実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体それぞれの試料をＤＭＳＯに溶かし、０．１ｗｔ％となるようにサンプル溶液を作った。１０ｍＬのリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０、０．１ｍＭ）にそれぞれ３０マイクロリットルのサンプル溶液を添加して十分に混合した後、それぞれ１ｇの用意された毛髪を添加し、４０℃で１０分間激しく撹拌した。毛髪が添加されていない各サンプル溶液に対しても、これと同様の過程を行った。それぞれの溶液から溶液のみを抽出し、それぞれの吸光度を２５４ｎｍ、２５℃で測定した。
【００４１】
各サンプルに対して、毛髪との相互作用が存在しない状態での溶液の吸光度をＡ１００とし、相互作用がある状態での吸光度をＡとし、次の式を用いて各サンプルの毛髪親和力を計算し、下記表１に示した。
毛髪親和力（％）＝１００×（Ａ１００−Ａ）／Ａ１００
【００４２】
２−２：抗酸化力の評価
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体に対する抗酸化力の評価を、次のように実施した。
【００４３】
ＤＰＰＨ試薬２ｍｇを正確に秤量し、ＥｔＯＨ１５ｍｌに溶かした溶液１．２ｍｌに、さらにＥｔＯＨ３ｍｌとＤＭＳＯ０．５ｍｌを混合し、ＤＰＰＨ溶液を製造した。そして、評価しようとする各試料をＤＭＳＯに溶かし、１００μｇ／ｍｌの濃度となるようにそれぞれの試料溶液を製造した。それぞれの試料溶液５０μｌと製造したＤＰＰＨ溶液を混合し、１０分間常温で反応させた後、５１８ｎｍで吸光度を測定した。試料を添加していない対照群の吸光度をＡ０、試料を添加した溶液の吸光度をＡとし、次の式によりＤＰＰＨラジカル消去活性を計算し、下記表１に示した。
ＤＰＰＨラジカル消去活性（％）＝１００×（Ａ０−Ａ）／Ａ０
【００４４】
２−３：抗炎効果の評価
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体に対する抗炎効果の評価を、次のように実施した。マウスの大食細胞ＲＡＷ２６４．７（Ｋｏｒｅａｎ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）を、ＤＭＥＭ（１０％のウシ胎仔血清および１％のペニシリン／ストレプトマイシン）培地を用い、３７℃、５％のＣＯ２（ｆｕｌｌｙ ｈｕｍｉｄｉｆｉｅｄ ａｉｒ）で培養した。培養された細胞を９６ウェルプレート（２００マイクロリットル／ウェル）に移し、ＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ、ｓｅｒｏｔｙｐｅ０５５：Ｂ５、最終濃度１ｍｇ／ｍＬ）およびＤＭＳＯに溶かし、１００μｇ／ｍｌの濃度となるように予め作っておいたそれぞれの試料溶液（最終濃度＝１０μｇ／ｍＬ）を添加し、１８時間培養した。ＬＰＳを処理していない溶液は陰性対照群、ＬＰＳを処理するものの、試料の代わりに生理食塩水を処理した溶液を陽性対照群として用いた。上澄液を分離した後、炎症反応の程度を表示するＰＧＥ２濃度（ｐｇ／ｍＬ）を、ＥＩＡキット製造会社（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）で提示したガイドに従って測定し、次の式により相対的な抗炎症効果（％）を計算し、下記表１に示した。
陽性対照群におけるＰＧＥ２濃度をＣＭ、陰性対照群におけるＰＧＥ２濃度をＣ０、各試料の処理時におけるＰＧＥ２濃度をＣとしたとき：
抗炎症効果（％）＝１００×（ＣＭ−Ｃ）／（ＣＭ−Ｃ０）
【００４５】
２−４．抗菌活性の測定
実施例１で分離されたジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体の抗菌力の評価を、平板培地拡散法（Ａｇａｒ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いてフケの原因菌であるＭａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ真菌に対する抑制活性を測定することによって行った。抗菌活性は、各試料が含有された紙ディスク（ｐａｐｅｒ ｄｉｓｋ）を用いて平板培地拡散法で行った。まず、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ菌株を培養培地（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌｅｅｍｉｎｇ ａｎｄ Ｎｏｔｍａｎ ａｇａｒ ｍｅｄｉｕｍ、０．１％のポリペプトン、２．０％のグルコース、５．０％の麦芽エキス（Ｍａｌｔ ｅｘｔｒａｃｔ）、２．０％のｄｅｓｉｃｃａｔｅｄ ｏｘ ｂｉｌｅ、０．２％のグリセロール、１．０％のＴｗｅｅｎ４０および２．０％のａｇａｒ ｉｎ ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）を用いて３６℃の条件で培養した。一方、それぞれの試料５ｍｇをエタノール５０μｌに溶かした後、直径８ｍｍ、厚さ１．５ｍｍの環状紙に全体的に均一に広がるように吸収させ、溶媒を完全に蒸発させた後、培養したマラセチア真菌の菌株が接種されたｍＬＮＡ（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｌｅｅｍｉｎｇ ａｎｄ Ｎｏｔｍａｎ ａｇａｒ ｍｅｄｉｕｍ）平板培地に上げて抗菌活性試験を行った。前記のような培養条件で４８時間培養した後、それぞれの試料が含浸された紙ディスクの周辺に形成された円形の生育阻止環の直径（ｍｍ）を測定した後、ディスクの直径（８ｍｍ）を引いて、２で除した値（阻害半径）で相対的な抗菌力を比較した。結果は、下記表１に示した。
【表１】
【００４６】
実施例３：組成物の製造
前記実施例１および２から、ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体が毛髪親和力、抗菌力、抗炎効果および抗酸化効果においてすべて優れていることを確認した。特に、毛髪親和力、抗菌力および抗炎効果は、他の天然物に比べて顕著に優れていた。抗酸化効果も最高水準であった。このような結果から、本発明のジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、それぞれ使用しても、頭皮と毛髪の健康改善に優れた効果を示すことが期待された。そして、それらの組み合わせを通じてより優れた効果を示すことが期待された。したがって、各活性に優れた成分を選定し、組成物１〜５を製造した。各組成物の化学的組成は、下記表２のとおりである。
【表２】
【００４７】
実施例４：前記組成物の毛髪生長促進効果の評価
本発明にかかる組成物の毛髪生長効果をテストした。生後７週齢のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）の背中部位の毛を除去し、背中部位の皮膚が綺麗なものを選んで物質群ごとに５匹ずつを選定し、毎日、前記実施例３の１〜５の組成物を、それぞれのマウスグループあたり１５０μｌずつ、２１日間塗布した。比較群としては、実施例２の比較試料のうち比較的優れた効果を示したＥＧＣＧ、陰性対照群としては、何らかの試料も含まないようにして水／エタノール／１，３−ブチレングリコール（容積比：５／３／２）で構成された溶媒を使用した。塗布から２３日後、新たに伸びた毛の重量を測定して陰性対照群と比較し、その結果を下記表３に示した。
【表３】
【００４８】
表３から明らかなように、本発明にかかる組成物およびＥＧＣＧを含む場合、陰性対照群（水／エタノール／１，３−ブチレングリコール）を塗布した群より高い毛髪重量の平均値を示した。特に、毛髪親和力の高い成分が最小化された組成物５に比べて、毛髪親和力の高い成分が高く含有された組成物１〜４が全般的に高い毛髪成長促進効果があることを確認することができた。毛髪親和力、抗酸化力、抗炎および抗菌力の均衡を合わせた組成１が、毛髪成長促進効果に最も優れていた。
【００４９】
実施例５：前記組成物の頭皮炎症の緩和および抑制効果の測定
前記組成物の染毛剤の刺激による頭皮炎症の緩和および抑制効果を測定するために、ＭＥＳＴ（Ｍｏｕｓｅ Ｅａｒ Ｓｗｅｌｌｉｎｇ Ｔｅｓｔ）法を応用した。このために、実施例３の組成物１〜５を使用し、比較群としてＥＧＣＧを使用した。
【００５０】
動物としては、６−８週齢の雌ＣＦ−１マウスを用いた。マウスは、約２週間の適応期間を経て、すべて７つのグループに分けられ、各グループあたり１０匹とした。動物実験室は、２０±２℃、湿度５０±１０％を維持しながら、１２時間の周期で光を調節した。全体の実験期間にわたって動物食が供給され、水は自由に飲めるようにした。
【００５１】
マウスの腹部部位から毛を除去し、２５μｌのＦｒｅｕｎｄ’ｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｄｊｕｖａｎｔ（ＦＣＡ）を腹部皮膚内の真皮層に２回注射した。マウスの腹部皮膚の角質層を強力テープを用いて除去した後、１００μｌの染毛剤をマウスの腹部皮膚内に塗布して３０分経過後、同量の前記組成物１〜５あるいは比較物質を皮膚に塗布した。３日後、同じ実験を繰り返した。実験を始めてから６日経過後、スウェリングされた耳（ｅａｒ ｓｗｅｌｌｉｎｇ）の厚さおよびスウェリングの発生頻度を測定した。
【表４】
【００５２】
表４から明らかなように、本発明にかかる前記組成物を染毛剤と共に処理した場合、耳のスウェリングの頻度が顕著に減少したことが分かり、耳の厚さも有意に減少し、炎症を緩和させる効果があることを確認することができた。これにより、本発明にかかる組成物は、染毛剤による炎症を緩和させる効果があると判断することができる。
【００５３】
実施例６：頭皮の痒み症
本発明にかかる組成物の痒み抑制効果をテストした。実施例３の組成物１〜５および比較物質（ＥＧＣＧ）の皮膚への適用を容易にするために、無毛マウスを用いた。無毛マウスは、すべて７週齢の雄を用い、各群あたり１０匹とした。組成物１〜３あるいは比較物質１００μｌを、１日２回、５日間処理した後、痒み誘発物質（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０）を生理食塩水に１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かし、真皮層内に注射した。注射後直ちに観察用檻に無毛マウスを入れた後、３０分間ビデオで撮影し、後ろ足で痒みの部位を掻く回数を測定して数字で表示した。前足で掻いたり口で噛むような行動は除き、後ろ足で注射部位を掻く行動のみを痒み行動の指標と見なして測定し、測定結果を下記表５に示した。
【表５】
【００５４】
表５から明らかなように、本発明にかかる実施例３の組成物１〜５で前処理した場合、掻く回数が減少し、痒みを抑制する効果があることを確認することができる。
【００５５】
実施例７：剤形物の製造
Ｉｎ ｖｉｖｏ実験で全般的に優れた効果を示した前記組成物を、日常生活で実際の頭皮および毛髪に適用できるように様々な種類の剤形に製造した。
【００５６】
７−１：下記表６の組成によるヘアトニックの製造
【表６】
【００５７】
７−２：下記表７の組成によるヘアシャンプーの製造
【表７】
【００５８】
７−３：下記表８の組成によるヘアリンスの製造
【表８】
【００５９】
７−４：下記表９の組成によるヘアローションの製造
【表９】
【００６０】
実施例８．脱毛防止効果（ヘアトニック）の評価
初期脱毛現象のある被検者２０人を対象として脱毛防止効果に関する実験を１２週進めた。前記実施例７の７−１の剤形例１および比較例１、比較例２のヘアトニックを、１日１回ずつ、１２週間使用し、１２週経過後、髪を洗う時に再度脱落毛を収集してその個数を数え、その結果を下記表１０に示した。
【表１０】
【００６１】
表１０から明らかなように、本発明にかかる剤形例１のヘアトニックで処理する場合、比較例１または２を処理した場合に比べて、脱落毛の個数が有意に減少することを確認した。
【００６２】
実施例９：フケ生成防止および痒み症予防効果の評価
９−１：フケ防止効果の測定
前記実施例７の７−２のヘアシャンプー（剤形例２、比較例３、または比較例４）に対して、フケ生成防止効果を測定した。
【００６３】
フケが比較的多い男女１０人を選定し、試験開始前に通常のシャンプーで洗髪して３日間累積したフケを採集し、採集されたフケの重量と、前記組成物（剤形例２）、サリチル酸（比較例３）またはＥＧＣＧ（比較例４）が含有されたヘアシャンプー水で１ヶ月間洗髪して３日間累積したフケの重量とを比較評価した。
【００６４】
この時、累積されたフケの採取は、被試験者の頭皮を、通常のシャンプー５ｇ程度を用いて試験者に洗浄させた後、約２〜３リットルの水で洗い流すようにした。洗い流した水を、８００マイクロの空隙大の濾過体で濾過後、濾過体位のフケの乾燥重量を測定し、次の式によりフケ減少率を求め、被試験者が感じるフケ改善効果をアンケート調査し、これを下記表１１に示した。
【００６５】
フケ減少率（％）＝［（試験開始前のフケの重量（ｍｇ）−試験開始１ヶ月後のフケの重量（ｍｇ））／試験開始前のフケの重量（ｍｇ）］×１００
【表１１】
【００６６】
表１１から明らかなように、本発明にかかる剤形例２のヘアシャンプーで処理する場合、比較例３または４で処理した場合に比べて、フケ防止効果が有意に増加することを確認した。
【００６７】
９−２：痒み症防止効果の評価
前記実施例７の７−２のヘアシャンプー（剤形例２、比較例３または比較例４）に対して、痒み症防止効果を測定した。
【００６８】
普通痒みを多く感じる男女を選定し、剤形例２、比較例３または比較例４の製品を、各製品あたり１０人ずつ、２日１回ずつ、８週間使用させた後、面談を通じて下記表１２の評価基準に従って評価し、表１３に評点の平均で示した。
【表１２】
【表１３】
【００６９】
表１３から明らかなように、本発明にかかる剤形例２のヘアシャンプーで処理する場合、比較例３または４で処理した場合に比べて、フケ防止、頭皮の痒み抑制効果が有意に増加することを確認した。
【００７０】
実施例１０．使用感改善効果の評価
２５〜５０歳の女性２０人を対象として、実施例７の７−２のヘアシャンプー（剤形例２、比較例３または比較例４）を一般的な使い方によって毛髪に使用し、乾燥３０分後に感じられるつや、滑らかさ、くしけずり感に対する満足度を評価するようにした。また、１２時間後に感じられるつや、滑らかさ、くしけずり感に対する満足度も評価するようにした。各参加者は、１週間の間隔で、３種の異なるシャンプーをすべて使用するが、どの種類のシャンプーであるか分からないようにした。
【００７１】
満足度の評価は、各項目に対して、最も高い水準は５、最も低い水準は１とし、５、４、３、２、１のうちの１つを選択させた。各項目あたりの評価点数の平均を比較し、下記表１４に示した。使用直後にはすべてのシャンプーの満足度が全般的に高く、剤形例２のシャンプーを使用する場合、満足度が相対的に高かった。しかし、１２時間経過後のつや、滑らかさおよびくしけずり感において、比較例３および４のシャンプーを使用した場合、満足感が顕著に減少したのに対し、剤形例２を使用した場合、満足感が非常に高い水準に維持された。したがって、本発明の組成物は、毛髪の満足的な触感を画期的に長時間維持させることが分かる。
【表１４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体を有効成分として含むことを特徴とする、頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項２】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、下記化学式１〜１０で表される化合物からなる群より選択される１種以上の化合物で構成されることを特徴とする、請求項１に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
（前記化学式１〜１０において、Ｒは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、フェニル、Ｃ７〜Ｃ１２のフェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０のアルカノイル、Ｃ３〜Ｃ２０のアルケノイル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニルまたはトリヒドロキシフェニルである。）
【請求項３】
前記化学式１〜１０において、Ｒは、それぞれ独立に、水素、メチル、エテニル、ベンジル、アセチル、オレオイル（ｏｌｅｏｙｌ）、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ヒドロキシフェニルまたは２，４，６−トリヒドロキシフェニルであることを特徴とする、請求項２に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項４】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が、化学式３、化学式５、化学式６および化学式８からなる群より選択される２種以上の化合物で構成され、前記化学式３、５、６および８において、Ｒ＝Ｈであることを特徴とする、請求項２に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項５】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が、前記誘導体の総重量に対して、化学式３の化合物１０〜６０重量％、化学式５の化合物１５〜６０重量％、化学式６の化合物１０〜４０重量％および化学式８の化合物５〜３０重量％を含んで構成されることを特徴とする、請求項４に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項６】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、前記化学式１、化学式２、化学式４、化学式９および化学式１０からなる群より選択される１種以上の化合物をさらに含んで構成されることを特徴とする、請求項５に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項７】
前記化学式１、化学式２、化学式４、化学式９および化学式１０からなる群より選択される１種以上の化合物は、前記誘導体の総重量に対して、０．１〜５０重量％含まれることを特徴とする、請求項６に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項８】
脱毛防止および毛髪の生長促進に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項９】
フケ防止に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項１０】
頭皮の炎症改善に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項１１】
頭皮の痒み症改善に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項１２】
シャンプー、リンス、ローション、トニック、エッセンス、せっけん、ジェルおよびムースからなる群より選択される剤形に製造されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項１】
ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体を有効成分として含むことを特徴とする、頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項２】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン誘導体は、下記化学式１〜１０で表される化合物からなる群より選択される１種以上の化合物で構成されることを特徴とする、請求項１に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
（前記化学式１〜１０において、Ｒは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、Ｃ２〜Ｃ５のアルケニル、フェニル、Ｃ７〜Ｃ１２のフェニルアルキル、Ｃ２〜Ｃ２０のアルカノイル、Ｃ３〜Ｃ２０のアルケノイル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニルまたはトリヒドロキシフェニルである。）
【請求項３】
前記化学式１〜１０において、Ｒは、それぞれ独立に、水素、メチル、エテニル、ベンジル、アセチル、オレオイル（ｏｌｅｏｙｌ）、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ヒドロキシフェニルまたは２，４，６−トリヒドロキシフェニルであることを特徴とする、請求項２に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項４】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が、化学式３、化学式５、化学式６および化学式８からなる群より選択される２種以上の化合物で構成され、前記化学式３、５、６および８において、Ｒ＝Ｈであることを特徴とする、請求項２に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項５】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体が、前記誘導体の総重量に対して、化学式３の化合物１０〜６０重量％、化学式５の化合物１５〜６０重量％、化学式６の化合物１０〜４０重量％および化学式８の化合物５〜３０重量％を含んで構成されることを特徴とする、請求項４に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項６】
前記ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（ｄｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｅ）誘導体は、前記化学式１、化学式２、化学式４、化学式９および化学式１０からなる群より選択される１種以上の化合物をさらに含んで構成されることを特徴とする、請求項５に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項７】
前記化学式１、化学式２、化学式４、化学式９および化学式１０からなる群より選択される１種以上の化合物は、前記誘導体の総重量に対して、０．１〜５０重量％含まれることを特徴とする、請求項６に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項８】
脱毛防止および毛髪の生長促進に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項９】
フケ防止に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項１０】
頭皮の炎症改善に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項１１】
頭皮の痒み症改善に用いられることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【請求項１２】
シャンプー、リンス、ローション、トニック、エッセンス、せっけん、ジェルおよびムースからなる群より選択される剤形に製造されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の頭皮および毛髪健康改善用組成物。
【公表番号】特表２０１３−５１８８７５（Ｐ２０１３−５１８８７５Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５１９１３（Ｐ２０１２−５５１９１３）
【出願日】平成２３年１月３１日（２０１１．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１１／０００６５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９６６８８
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１１３１２３１１）ボタメディ インク (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月３１日（２０１１．１．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１１／０００６５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９６６８８
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１１３１２３１１）ボタメディ インク (2)
【Ｆターム（参考）】
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