説明

ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤及びピオグリタゾンの併用医薬組成物

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤及びピオグリタゾンの固定用量併用剤を含む医薬組成物、かかる医薬組成物の調製法、及びかかる医薬組成物による2型糖尿病の治療法に関する。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
2型糖尿病は、インスリン抵抗性及びインスリン分泌障害という二重の内分泌欠陥を含む複雑な病態生理から生じる、慢性及び進行性の疾患である。2型糖尿病の治療は、一般に食事療法及び運動から始まり、経口抗糖尿病単剤療法がそれに続けられる。多くの患者にとり、これらのレジメは、長期間の治療の間には糖血症が充分に管理されず、診断後の数年以内に併用療法の必要性を生じる。しかしながら、2種以上の経口抗糖尿病薬の同時処方は、多くの患者には従うことが複雑かつ困難な治療計画をもたらすことがある。2種以上の経口抗糖尿病薬を単一錠剤に組合せることで、患者の日々の療法に複雑さを加えることなく併用療法を提供する可能性のある手段が提供される。かかる製剤は、高血圧(ロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジドとの組合せであるハイザール(HYZAARTM))及びコレステロール低下(シンバスタチンとエゼチミブとの組合せであるバイトリン(VYTORINTM))などといった他の疾患適応症において充分に受け入れられてきた。有効で充分に耐えられる治療を選択することは、組合せ錠剤の設計における重要な工程である。さらに、成分が、相補的な作用機序及び適合性のある薬物動態プロフィールを有することが不可欠である。2種の経口抗糖尿病薬を含有する市販の組合せ錠剤の例は、グルコバンス(GlucovanceTM)(メトホルミン及びグリブリド)、アバンダメット(AvandametTM)(メトホルミン及びロシグリタゾン)及びメタグリプ(MetaglipTM)(メトホルミン及びグリピジド)を包含する。
【0002】
現在、リン酸シタグリプチン一水和物及び塩酸ピオグリタゾンは、2型糖尿病の治療用の別個の錠剤として各々市販されている。異なる(differst)標的に対して作用するリン酸シタグリプチン一水和物と塩酸ピオグリタゾンとの併用による2型糖尿病の治療は、リン酸シタグリプチン一水和物又は塩酸ピオグリタゾンのいずれか単独による治療に比較して優れた薬効を有する。本発明は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩と、塩酸ピオグリタゾンとを単一の錠剤中に含む医薬組成物を、2型糖尿病の治療における優れた薬効のために提供する。
【0003】
塩酸ピオグリタゾン(アクトス(ACTOS(登録商標))は、主としてインスリン抵抗性を低減することにより、2型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病又は成人発症型糖尿病としても知られる)の管理において使用されるチアゾリジンジオンPARP−γアゴニストである。薬理学的研究は、塩酸ピオグリタゾンが、筋肉及び脂肪組織においてインスリンに対する感受性を改善し、肝臓の糖新生を阻害し、かつ、循環中のインスリンレベルを低減するとともに血糖コントロールを改善することを示している。
【0004】
ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害剤は、2型糖尿病患者において血糖コントロールの治療又は改善のために開発中の新規なクラスの薬剤を代表する。2型糖尿病の治療用に現在臨床開発中である具体的なDPP−4阻害剤には、リン酸シタグリプチン(MK−0431)、ビルダグリプチン(LAF−237)、サクサグリプチン(BMS−47718)、アログリプチン(X)、カルメグリプチン(X)、メログリプチン(X)、デュトグリプチン(X)、デナグリプチン(X)、リナグリプチン(X)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK 823093、Roche 0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)及びPHX−1149(Phenomix)が含まれる。例えば、ヒト2型糖尿病に対するビルダグリプチン又はシタグリプチンの経口投与は、有意に低減されたHbA1cレベルを伴って、空腹時血糖値及び食後血糖変動を低減することが判明した。2型糖尿病の治療のためのDPP−4阻害剤の適用についての総説には、以下の刊行物が参照される:(1)デムス(H.−U.Demuth)ら、「Type 2 diabetes−Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors(ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤による2型糖尿病の治療)、Biochem.Biophys.Acta.」、2005年、第1751巻、p.33−44及び(2)オーグスチン(K.Augustyns)ら、「Inhibitors of proline−specific dipeptidyl peptidases:DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes(プロリン特異ジペプチジルペプチダーゼ:2型糖尿病の治療のための新規なアプローチとしてのDPP IV阻害剤)、Expert Opin.Ther.Patents」、2005年、第15巻、p.1387−1407。
【0005】
以下の構造式Iを有するリン酸シタグリプチンは、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのリン酸二水素塩である。
【0006】
【化1】

【0007】
1つの実施態様においては、リン酸シタグリプチンは、結晶性無水物又は一水和物の形態である。この実施態様の1つのクラスにおいては、リン酸シタグリプチンは、結晶性一水和物の形態である。シタグリプチン遊離塩基及び薬学的に許容されるその塩は、米国特許第6,699,871号に開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。結晶性リン酸シタグリプチン一水和物は、2005年1月13日公開の国際特許公報WO 2005/0031335に開示されている。リン酸シタグリプチン(MK−0431)の総説には、その合成及び薬理学的特性を含め、以下の刊行物が参照される:(1)ディーコン(C.F.Deacon)ら、「MK−431、Curr.Opin.Invest.Drugs」、2005年、第6巻、p.419−426及び(2)「MK−0431、Drugs of the Future」、2005年、第30巻、p.337−343。
【0008】
ビルダグリプチン(LAF−237)は、構造式IIを有する(S)−1−[(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)アミノ]アセチル−2−シアノ−ピロリジンの一般名である。ビルダグリプチンは、具体的には米国特許第6,166,063号において開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。
【0009】
【化2】

【0010】
サクサグリプチンは(BMS−47718)は、以下の構造式IIIのメタノプロリンニトリルである。サクサグリプチンは、具体的には米国特許第6,395,767号において開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。
【0011】
【化3】

【0012】
アログリプチン(SYR−322)は、2型糖尿病の治療のための研究下にある以下の構造式IVのDP−IV阻害剤である:
【0013】
【化4】

【0014】
本発明の製剤に有用な他のDP−IV阻害剤は、これに限定されないが:アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン及びビルダグリプチンを包含する。
【0015】
本発明は、湿式法により調製される、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4阻害剤)及びピオグリタゾンの固定用量併用剤医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、2つの医薬品有効成分の即時放出を提供する。1つの実施態様においては、本発明の医薬組成物は、錠剤、及びとりわけフィルムコート錠の剤形である。
【0016】
本発明はまた、湿式法による、DPP−4阻害剤及びピオグリタゾンの固定用量併用剤医薬組成物の調製法も提供する。湿式法には、流動層造粒及び高剪断造粒などの湿式造粒が含まれる。
【0017】
本発明の別の態様は、本発明の医薬組成物の治療有効量をかかる治療を要する宿主へ投与することによる、2型糖尿病の治療法を提供する。
【0018】
これらの及び他の態様は、以下の詳細な記載から容易に明らかとなるであろう。
【発明の概要】
【0019】
発明の要旨
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4阻害剤)及びピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる、固定用量併用剤を含む新規医薬組成物、かかる医薬組成物の調製法、及びかかる医薬組成物による2型糖尿病の治療法に関する。とりわけ本発明は、リン酸シタグリプチン及び塩酸ピオグリタゾンの固定用量併用剤を含む医薬組成物に関する。
【0020】
発明の詳細な記載
本発明の1つの態様は、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(DPP−4阻害剤)及びピオグリタゾンの固定用量併用剤の医薬投与のための剤形に関する。かかる剤形は、粉末か、又はこれに限定されないが、錠剤、カプセル及びサシェ剤を含む固形形式であってもよい。具体的な固形剤形は、DPP−4阻害剤及び塩酸ピオグリタゾン([(±)−5−[[4−[2−(5−エチル−2−ピリジニル)エトキシ]フェニル]−メチル]−2,4−]チアゾリジンジオン一塩酸塩としても知られる)の固定用量併用剤を含む錠剤に関する。
【0021】
本発明の1つの具体的な態様においては、医薬組成物は、(a)以下を含む顆粒内部分:(i)2つの医薬品有効成分のうちの1つとして、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩;(ii)第2の医薬品有効成分として塩酸ピオグリタゾン、及び(iii)結合剤;及び、(b)顆粒外部分、とを含む。本発明の1つの実施態様においては、顆粒内部分はさらに崩壊剤を含む。本発明の別の実施態様においては、顆粒外部分は:(a)希釈剤;(b)滑沢剤、及び(c)崩壊剤からなる群より選択される1つ以上の賦形剤を含む。本発明の別の実施態様においては、医薬組成物はまた、1つ以上の界面活性剤活性剤又は湿潤剤及び1つ以上の酸化防止剤を含有してもよい。
【0022】
本発明のこの態様の別の実施態様においては、DPP−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、P93/01、SYR322、GSK823093、Roche0730699、TS021、E3024及びPHX−1149からなる群より選択される。この実施態様の1つのクラスにおいては、DPP−4阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、DPP−4阻害剤は、シタグリプチンである。
【0023】
シタグリプチンの好適な薬学的に許容される塩は、上記構造式Iのリン酸二水素塩(リン酸シタグリプチン)である。リン酸二水素塩の好適な形態は、WO 2005/0031335に開示された結晶性一水和物である。
【0024】
シタグリプチン及び薬学的に許容されるその塩の調製は、米国特許第6,699,871号に開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。リン酸シタグリプチン一水和物の調製は、2005年1月13日公開の国際特許公報WO 2005/0031335に開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。
【0025】
本発明の医薬組成物へ組入れるためのDPP−4阻害剤の有効成分含量は、約1ミリグラムないし約250ミリグラムの活性成分量である。DPP−4阻害剤の好適な有効成分含量は、約25ミリグラムないし約200ミリグラムの活性成分量である。個別の有効成分含量は、25、50、75、100、150及び200ミリグラムのDPP−4阻害剤活性成分に相当する。「活性成分」により、無水物としての遊離塩基型のDPP−4阻害剤が意味される。
【0026】
本発明の固定用量併用剤医薬組成物中に含まれるシタグリプチン遊離塩基無水物(活性成分)の単位有効成分含量は、25、50、75、100、150又は200ミリグラムである。シタグリプチンの好適な有効成分含量は、50又は100ミリグラムである。シタグリプチン遊離塩基無水物に相当するリン酸シタグリプチン一水和物の量、すなわち32.13、64.25、96.38、128.5、192.75及び257ミリグラムが、医薬組成物においてそれぞれ使用される。
【0027】
本発明の医薬組成物へ組入れるためのピオグリタゾンの有効成分含量は、約1ミリグラムないし約100ミリグラムの活性成分量である。ピオグリタゾンの好適な有効成分含量は、約15ミリグラムないし約45ミリグラムの活性成分量である。個別の有効成分含量は、15、30及び45ミリグラムのピオグリタゾン活性成分に相当する。「活性成分」により、遊離塩基型のピオグリタゾンが意味される。
【0028】
本発明の固定用量併用剤医薬組成物中に含まれるピオグリタゾン(活性成分)の単位有効成分含量は、15ミリグラム、30ミリグラム及び45ミリグラムである。ピオグリタゾン遊離塩基(又は活性成分)に相当する塩酸ピオグリタゾンの量、すなわち16.53ミリグラム、33.06ミリグラム及び49.59ミリグラムが、医薬組成物においてそれぞれ使用される。これらのピオグリタゾンの単位有効成分含量は、米国において2型糖尿病の治療のために市販することが承認されている単位有効成分含量を意味する。
【0029】
本発明の固定用量併用剤におけるシタグリプチン及びピオグリタゾンの有効成分含量の具体的な実施態様は、以下の通りである:
(1)シタグリプチン 50ミリグラム(リン酸シタグリプチン一水和物 64.25ミリグラムに相当)及びピオグリタゾン 15ミリグラム(塩酸ピオグリタゾン 16.53ミリグラムに相当);
(2)シタグリプチン 50ミリグラム(リン酸シタグリプチン一水和物 64.25ミリグラムに相当)及びピオグリタゾン 30ミリグラム(塩酸ピオグリタゾン 33.06ミリグラムに相当);
(3)シタグリプチン 50ミリグラム(リン酸シタグリプチン一水和物 64.25ミリグラムに相当)及びピオグリタゾン 45ミリグラム(塩酸ピオグリタゾン 49.59ミリグラムに相当);
(4)シタグリプチン 100ミリグラム(リン酸シタグリプチン一水和物 128.5ミリグラムに相当)及びピオグリタゾン 15ミリグラム(塩酸ピオグリタゾン 16.53ミリグラムに相当);
(5)シタグリプチン 100ミリグラム(リン酸シタグリプチン一水和物 128.5ミリグラムに相当)及びピオグリタゾン 30ミリグラム(塩酸ピオグリタゾン 33.06ミリグラムに相当);
(6)シタグリプチン 100ミリグラム(リン酸シタグリプチン一水和物 128.5ミリグラムに相当)及びピオグリタゾン 45ミリグラム(塩酸ピオグリタゾン 49.59ミリグラムに相当)。
【0030】
本発明の医薬組成物は、湿式法により調製される。1つの実施態様においては、医薬組成物は、流動層造粒及び高剪断造粒などの湿式造粒法により調製される。この実施態様の1つのクラスにおいては、医薬組成物は流動層造粒により調製される。流動層造粒処理は、より高い直径方向強度を錠剤に与える。さらに、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン、結合剤及び任意で崩壊剤を含有する顆粒内部分を利用する湿式法は、リン酸シタグリプチン一水和物及び塩酸ピオグリタゾンの化学的安定性を増強する。とりわけ塩酸ピオグリタゾンは、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムなどの滑沢剤と反応し、結果として塩酸ピオグリタゾンのピオグリタゾン遊離塩基への不均化を生じることが判明している。塩酸ピオグリタゾン、リン酸シタグリプチン一水和物、結合剤及び任意で崩壊剤を含有する顆粒内部分を利用する流動層造粒法は、塩酸ピオグリタゾンのピオグリタゾン遊離塩基への不均化を最小化する。
【0031】
湿式法により得られる医薬組成物は、錠剤に圧縮されるか、カプセル封入されるか、又はサシェ内へ計量し得る。
【0032】
医薬組成物は、1つ以上の滑沢剤又は滑剤を含有する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化ヒマシ油、及びそれらの混合物が含まれる。1つの実施態様においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である。別の実施態様においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムとフマル酸ステアリルナトリウムとの混合物である。別の実施態様においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。別の実施態様においては、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。滑剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム及びタルクが含まれる。
【0033】
本発明の医薬組成物は、1つ以上の結合剤を含有してもよい。結合剤の実施態様は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース、スターチ1500、ポリビニルピロリドン(ポビドン)及びコポビドンを包含する。1つの実施態様においては、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。別の実施態様においては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である。別の実施態様においては、結合剤は、溶液状態のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である。別の実施態様においては、結合剤は、水溶液状態のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)である。
【0034】
本発明の医薬組成物はまた、任意で1つ以上の希釈剤を含有してもよい。希釈剤の例には、マンニトール、ソルビトール、第二リン酸カルシウム二水和物、無水第二リン酸カルシウム(無水リン酸二カルシウムとしても知られる)、微結晶セルロース及び粉末セルロースが含まれる。1つの実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、いくつかの供給業者から入手可能であり、FMCコーポレーションにより製造されるアビセル(Avicel)PH 101、アビセルPH 102、アビセルPH 103、アビセルPH 105及びアビセルPH 200を包含する。別の実施態様においては、希釈剤は、マンニトールである。別の実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物である。別の実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロース対マンニトールの、2:1ないし1:2混合物である。別の実施態様においては、希釈剤は、無水第二リン酸カルシウムである。無水第二リン酸カルシウムは、いくつかの供給業者から入手可能であり、A−TABTMを包含する。別の実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物である。別の実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロース対無水第二リン酸カルシウムの、2:1ないし1:2混合物である。別の実施態様においては、希釈剤は、マンニトールと無水第二リン酸カルシウムとの混合物である。
【0035】
本発明の医薬組成物はまた、任意で崩壊剤を含有してもよい。崩壊剤は、いくつかの化工デンプン、変性セルロースポリマー又はポリカルボン酸のうちの1つ、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMCカルシウム)及びクロスポビドンでよい。1つの実施態様においては、崩壊剤は:ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMCカルシウム)及びクロスポビドンから選択される。別の実施態様においては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0036】
本発明の医薬組成物はまた、任意で1つ以上の界面活性剤又は湿潤剤を含有してもよい。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性又は中性でよい。アニオン界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸塩及びタルクが混合されたラウリン酸ナトリウムを包含する。カチオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム及び臭化アルキルトリメチルアンモニウムを包含する。中性界面活性剤は、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール及びソルビタンエステルを包含する。湿潤剤の実施態様は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体及びステアリン酸ポリオキシエチレンを包含する。
【0037】
本発明の医薬組成物はまた、任意で、製剤に添加して化学安定性を与え得る酸化防止剤を含有してもよい。酸化防止剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールが豊富な天然物由来の抽出物、L−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)及びブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)からなる群より選択される。1つの実施態様においては、酸化防止剤は、BHT又はBHAである。
【0038】
本発明の医薬組成物のために好適な剤形は、圧縮法により調製される錠剤である。かかる錠剤は、二酸化チタン及び/又は他の着色剤、例えば酸化鉄、色素及びレーキなどを含有する、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物;二酸化チタン及び/又は他の着色剤、例えば酸化鉄、色素及びレーキなどを含有する、ポリビニルアルコール(PVA)とポリエチレングリコール(PEG)との混合物;又は任意の他の適切な即時放出用フィルムコーティング剤などを用いてフィルムコートされていてもよい。コートは、味覚マスキング及びさらなる安定性を最終錠剤に与える。市販されているフィルムコーティング剤は、カラコン(Colorcon)社により供給される製剤された粉末配合物であるオパドライ(Opadry(登録商標))である。本発明において有用なオパドライ(Opadry(登録商標))は、これに限定されないが、Opadry(登録商標)I(HPC/HPMC)、Opadry(登録商標)20A18334、Opadry(登録商標)II、Opadry(登録商標)II HP(PVA−PEG)又は別の適切なOpadry(登録商標)懸濁物(例えばポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン及びタルク、場合により着色剤を使用)を包含する。
【0039】
最後に、所望であれば甘味剤及び/又は着香剤を添加してもよい。
【0040】
本発明の1つの実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾン、及び
(iii)約1ないし8重量%の結合剤;並びに
(b)顆粒外部分、
を含む。
【0041】
この実施態様の1つのクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約1ないし8%の崩壊剤を含む。このクラスの1つのサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約2ないし4%の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約2.06ないし3.69%の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約2.06ないし2.53%の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0042】
この実施態様の別のクラスにおいては、顆粒外部分は:(a)希釈剤;(b)滑沢剤、及び(c)崩壊剤、からなる群より選択される1つ以上の賦形剤を含む。
【0043】
この実施態様の別のクラスにおいては、顆粒外部分は:(a)希釈剤;(b)滑沢剤及び(c)崩壊剤、からなる群より選択される1つ以上の賦形剤を含む。
【0044】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり;かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースであり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0045】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0046】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0047】
本発明の第2の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾン、及び
(iii)約1ないし8重量%の結合剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし9重量%の崩壊剤;
(ii)約0ないし80重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.1ないし10重量%の滑沢剤、
を含む。
【0048】
この実施態様の1つのクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約1ないし8%の崩壊剤を含む。このクラスの1つのサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約2ないし4%の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約2.06ないし3.69%の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約2.06ないし2.53%の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0049】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり;かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースであり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0050】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0051】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0052】
本発明の第3の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾン、及び
(iii)約1ないし8重量%の結合剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし9重量%の崩壊剤;
(ii)約0ないし80重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.1ないし10重量%の滑沢剤、
を含む。
【0053】
この実施態様の1つのクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約1ないし8%の崩壊剤を含む。このクラスの1つのサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約2ないし4%の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約2.06ないし3.69%の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約2.06ないし2.53%の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0054】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースであり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0055】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0056】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0057】
本発明の第4の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約1ないし8重量%の結合剤、及び
(iv)約1ないし8重量%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし9重量%の崩壊剤;
(ii)約0ないし80重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.1ないし10重量%の滑沢剤、
を含む。
【0058】
この実施態様の1つのクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり;かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースであり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0059】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0060】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0061】
本発明の第5の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約1ないし8重量%の結合剤、及び
(iv)約1ないし8重量%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし9重量%の崩壊剤;
(ii)約0ないし80重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.1ないし10重量%の滑沢剤、
を含む。
【0062】
この実施態様の1つのクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースであり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0063】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;崩壊剤は、クロスポビドンであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【0064】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0065】
本発明の第6の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約1ないし10重量%の結合剤、及び
(iv)約1ないし8%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし9重量%の崩壊剤;
(ii)約0ないし80重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.1ないし10重量%の滑沢剤、
を含む。
【0066】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0067】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0068】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0069】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0070】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0071】
本発明の第7の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約1ないし8重量%の結合剤、及び
(iv)約1ないし8%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし9重量%の崩壊剤;
(ii)約0ないし80重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.1ないし10重量%の滑沢剤、
を含む。
【0072】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0073】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0074】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0075】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0076】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0077】
本発明の第8の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約21ないし33重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約4ないし13重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約2ないし6重量%の結合剤、及び
(iv)約2ないし4%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし5重量%の崩壊剤;
(ii)約44ないし54重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.5ないし4重量%の滑沢剤、
を含む。
【0078】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0079】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0080】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0081】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0082】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0083】
本発明の第9の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約21.42ないし32.13重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約4.13ないし12.4重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約2.88ないし5.16重量%の結合剤、及び
(iv)約2.06ないし3.69%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約3重量%の崩壊剤;
(ii)約44.4ないし53.8重量%の希釈剤、及び
(iii)約1ないし2重量%の滑沢剤、
を含む。
【0084】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0085】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0086】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0087】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0088】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0089】
本発明の第10の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約21ないし33重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約3ないし13重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約2ないし6重量%の結合剤、及び
(iv)約2ないし6%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし6重量%の崩壊剤;
(ii)約40ないし55重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.5ないし4重量%の滑沢剤、
を含む。
【0090】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0091】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0092】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0093】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0094】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0095】
本発明の第11の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約4ないし15重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約1ないし8重量%の結合剤、及び
(iv)約1ないし8%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし9重量%の崩壊剤;
(ii)約0ないし80重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.1ないし10重量%の滑沢剤、
を含む。
【0096】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0097】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0098】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0099】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0100】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0101】
本発明の第12の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約21ないし33重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約4ないし13.5重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約2ないし6重量%の結合剤、及び
(iv)約2ないし4%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし5重量%の崩壊剤;
(ii)約44ないし55重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.5ないし4重量%の滑沢剤、
を含む。
【0102】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0103】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0104】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0105】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0106】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0107】
本発明の第13の実施態様においては、医薬組成物は:
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約25.7ないし32.13重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約4.13ないし13.22重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約2.88ないし3.54重量%の結合剤、及び
(iv)約2.06ないし2.53%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約3重量%の崩壊剤;
(ii)約44.91ないし54.3重量%の希釈剤、及び
(iii)約1ないし2重量%の滑沢剤、
を含む。
【0108】
この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0109】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0110】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0111】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり;希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0112】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は:アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【0113】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約15ないし60重量%のリン酸シタグリプチンを含有する。このクラスの1つのサブクラスにおいては、組成物は、約21ないし33%のリン酸シタグリプチンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約21.42ないし32.13%のリン酸シタグリプチンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約25.7ないし32.13%のリン酸シタグリプチンを含有する。
【0114】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約15ないし60重量%のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの1つのサブクラスにおいては、組成物は、約21ないし33%のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約21.42ないし32.13%のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約25.7ないし32.13%のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約31%のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【0115】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの1つのサブクラスにおいては、組成物は、約4ないし13%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4.13ないし12.4%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4ないし4.5%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約8ないし8.5%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約10.75ないし11.25%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約12ないし12.5%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4ないし15%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4ないし13.5%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4.13ないし13.22%の塩酸ピオグリタゾンを含有する。
【0116】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約2ないし24重量%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの1つのサブクラスにおいては、組成物は、約4ないし13%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4.13ないし12.4%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4ないし4.5%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約8ないし8.5%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約10.75ないし11.25%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約12ないし12.5%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4ないし15%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4ないし13.5%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約4.13ないし13.22%のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【0117】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約0ないし80重量%の希釈剤を含有する。このクラスの1つのサブクラスにおいては、組成物は、約40ないし55%の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約43ないし55%の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約44ないし55%の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約44ないし54%の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約44.4ないし53.8%の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約44.91ないし54.3%の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約30ないし31%の第1の希釈剤と、13ないし24%の第2の希釈剤とを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約22ないし27.5%の第1の希釈剤と、22ないし27.5%の第2の希釈剤とを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物である。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの、1:1混合物である。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物である。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの、1:1混合物である。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースである。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、マンニトールである。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、無水第二リン酸カルシウムである。
【0118】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物の顆粒内部分は、約1ないし8重量%の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの1つのサブクラスにおいては、組成物の顆粒内部分は、約2ないし6%の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒内部分は、約2ないし4%の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒内部分は、約2.06ないし3.69%の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒内部分は、約2.06ないし2.53%の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0119】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物の顆粒外部分は、約2ないし9重量%の崩壊剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒外部分は、約2ないし5%の崩壊剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒外部分は、約3%の崩壊剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【0120】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約0.1ないし10重量%の滑沢剤を含有する。このクラスの1つのサブクラスにおいては、組成物は、約0.5ないし4%の滑沢剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約1ないし2%の滑沢剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約1.5%の滑沢剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約2%の滑沢剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンであり、かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0121】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約1ないし10重量%の結合剤を含有する。このクラスの1つのサブクラスにおいては、組成物は、約1ないし8%の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約2ないし7%の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約2ないし6%の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約2.8ないし5.2%の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約2.88ないし5.16%の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約2.88ないし3.54%の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンであり、かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0122】
本発明のさらなる実施態様においては、医薬組成物は、商業展開に向けて想定されている:
(A)ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤 50mg/ピオグリタゾン 15mg力価の錠剤。
約8.27重量%の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩;約32.13重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤;約3.21重量%の結合剤;約49.1〜49.6重量%の希釈剤;約1ないし2重量%の滑沢剤及び約5.29重量%の崩壊剤。この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。
【0123】
(B)ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤 50mg/ピオグリタゾン 30mg力価の錠剤。
約11.02重量%の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩;約21.42重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤;約5.16重量%の結合剤;約53.72〜54.22重量%の希釈剤;約1ないし2重量%の滑沢剤及び約6.69重量%の崩壊剤。この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。別法として、約13.22重量%の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩;約25.70重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤;約3.1重量%の結合剤;約50.26〜52.26重量%の希釈剤;約1ないし2重量%の滑沢剤及び約5.21重量%の崩壊剤。この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。
【0124】
(C)ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤 100mg/ピオグリタゾン 15mg力
価の錠剤。
約4.13重量%の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩;約32.13重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤;約2.88重量%の結合剤;約53.8〜54.30重量%の希釈剤;約1ないし2重量%の滑沢剤及び約5.06重量%の崩壊剤。この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。
【0125】
(D)ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤 100mg/ピオグリタゾン 30mg力
価の錠剤。
約8.27重量%の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩;約32.13重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤;約3.21重量%の結合剤;約49.1〜49.6重量%の希釈剤;約1ないし2重量%の滑沢剤及び約5.29重量%の崩壊剤。この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。
【0126】
(E)ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤 100mg/ピオグリタゾン 45mg力価の錠剤。
約12.4重量%の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩;約32.13重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤;約3.54重量%の結合剤;約44.4〜44.9重量%の希釈剤;約1ないし2重量%の滑沢剤及び約5.53重量%の崩壊剤。この実施態様の1つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり;結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの1つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は、シタグリプチンである。
【0127】
本発明の医薬錠剤組成物はまた、医薬製剤技術の分野で周知の広く多様な賦形剤から選択される、1つ以上の追加の製剤成分を含有してもよい。医薬組成物の所望の特性に従い、任意の数の成分を、錠剤組成物の調製におけるそれらの既知の用途に基づき、単独で又は組合せて選択し得る。かかる成分は、これに限定されないが、希釈剤、圧縮助剤、滑剤、崩壊剤、滑沢剤、着香剤、調味料、甘味剤及び保存剤を包含する。
【0128】
用語「錠剤」は、本明細書で用いるとき、コートされているかコートされていないかにかかわらず、全ての形態及びサイズの圧縮された医薬剤形を包含することが意図されている。コーティングに使用し得る物質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、タルク、甘味剤、着色剤、着香剤を包含する。
【0129】
用語及び記号「重量%」及び「%」は、本明細書で用いるとき、錠剤全重量中の重量パーセントを指し、ここで、用語「錠剤全重量」は、顆粒内及び顆粒外部分の双方の重さを含むが、コーティングの重さは除く。
【0130】
用語「又はそれらの混合物」は、本明細書で用いるとき、賦形剤からなる群より選択される2つの賦形剤、又は賦形剤からなる群より選択される3つの賦形剤、又は賦形剤からなる群より選択される4つ以上の賦形剤の混合物を指す。
【0131】
1つの実施態様においては、本発明の医薬組成物は、湿式造粒(高剪断及び/又は流動層式)により調製される。この実施態様の1つのクラスにおいては、医薬組成物は、流動層湿式造粒により調製された。この実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、高剪断湿式造粒により調製された。造粒は、結合剤が、造粒溶液を介するか又は造粒ボウルへの添加を介するかのいずれかにより添加され、顆粒が形成されるプロセスである。湿式造粒法に含まれる工程は、以下を含む:
(1)活性医薬成分塩酸ピオグリタゾン及びDPP−4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を、造粒ボウルに添加し;
(2)任意選択の崩壊剤を、工程1に添加し;
(3)高剪断造粒では、結合剤(例えばポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロース)をドライで造粒ボウルに添加し、短時間ドライ混合し、続いて界面活性剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)を含むか又は含まない水を添加する。流動層造粒では、双方の医薬成分を造粒ボウルに添加し、界面活性剤を含むか又は含まない水中にヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤を含む造粒溶液を、流動化に際し添加し;
(4)高剪断造粒により調製された顆粒は、オーブン内でトレイ乾燥するか、又は流動層乾燥機内で乾燥する。流動層造粒により調製された顆粒については、顆粒は流動層乾燥機内で乾燥し;
(5)乾燥した粒子を、適切なミルで分級し;
(6)任意選択の希釈剤(例えば微結晶セルロース及び/又はマンニトール及び/又は無水第二リン酸カルシウム)を、適切なブレンダー内で、乾燥した顆粒とブレンドし;
(7)任意選択の崩壊剤(例えばクロスポビドン)を、工程6に添加し;
(8)滑沢剤又は滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウム)を、適切なブレンダー内で、工程5、6又は7からのブレンドに添加し;
(9)工程8からの潤滑化された顆粒混合物を、ボトル、サシェ又はカプセル内に充填するか、或いは所望の錠剤イメージに圧縮し;
(10)そして任意で、得られた錠剤をフィルムコートしてもよい。
【0132】
適切な湿式造粒法は、以下の工程を含む:
(1)結合剤溶液は、結合剤ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を水中に溶解することにより調製し;
(2)リン酸シタグリプチン及び塩酸ピオグリタゾンを、任意選択の崩壊剤クロスポビドンとともに流動層造粒機に装入し、HPC水溶液を用いて造粒し;
(3)顆粒を乾燥し;
(4)乾燥した顆粒を適切なミル装置を使用して脱塊状化し;
(5)顆粒を、顆粒外充填剤(微結晶セルロース又はマンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、或いは微結晶セルロース及びマンニトール、或いは微結晶セルロース及び無水第二リン酸カルシウム)及び崩壊剤クロスポビドンと、適切なブレンダー内で10分間ブレンドし;
(6)ブレンドした顆粒を、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを用いて、適切なブレンダー内で5分間潤滑化し;
(7)最終ブレンドを適切なタブレット成形機で錠剤化し;そして
(8)錠剤を、オパドライコーティングシステムを用いて、所望の重量増加までコートする。
【0133】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩と、ピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩との固定用量併用剤であって、双方の薬剤が単一の錠剤中で安定である、該固定用量併用剤を提供する。さらに具体的には、本発明は、単一の錠剤中の、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩と、塩酸ピオグリタゾンとの固定用量併用剤であって、塩酸ピオグリタゾンのピオグリタゾン遊離塩基への不均化による変換が最小化される、該固定用量併用剤を提供する。本発明はまた、本発明の1つの固定用量併用剤医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を要する宿主に経口投与することにより、2型糖尿病を治療する方法も提供する。1つの実施態様においては、かかる治療を要する宿主は、ヒトである。別の実施態様においては、医薬組成物は、錠剤の剤形である。固定用量併用剤を含む医薬組成物は、1日1回(QD)、1日2回(BID)、又は1日3回(TID)投与し得る。
【0134】
以下の実施例は、本発明の範囲内で実施態様をさらに記載及び実証する。実施例は、例示のみを目的として示すものであり、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の多くの変更が可能であることから、本発明を限定するものとして解釈されることを意図しない。
【0135】
実施例1
シタグリプチン 100ミリグラム及びピオグリタゾン 15ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0136】
【化5】

【0137】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 粉砕/脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。得られた潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、400mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液(例えばOpadry(登録商標)20A18334)を用いて約3%の重量増加までフィルムコートし、412mgのコート錠を得た。
【0138】
実施例2
シタグリプチン 100ミリグラム及びピオグリタゾン 45ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0139】
【化6】

【0140】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 粉砕/脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、次にロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、400mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液(例えばOpadry(登録商標)20A18334)を用いて約3%の重量増加までフィルムコートし、412mgのコート錠を得た。
【0141】
実施例3
シタグリプチン 100ミリグラム及びピオグリタゾン 45ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0142】
【化7】

【0143】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 粉砕/脱塊状化の後、微結晶セルロース及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、400mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液(例えばOpadry(登録商標)20A18334)を用いて約3%の重量増加までフィルムコートし、412mgのコート錠を得た。
【0144】
実施例4
シタグリプチン 100ミリグラム及びピオグリタゾン 30ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0145】
【化8】

【0146】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、次にロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、400mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液(例えばOpadry(登録商標)20A18334)を用いて約3%の重量増加までフィルムコートし、412mgのコート錠を得た。
【0147】
実施例5
シタグリプチン 100ミリグラム及びピオグリタゾン 15ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0148】
【化9】

【0149】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、400mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液(例えばOpadry(登録商標)20A18334)を用いて約3%の重量増加までフィルムコートし、412mgのコート錠を得た。
【0150】
実施例6
シタグリプチン 100ミリグラム及びピオグリタゾン 30ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0151】
【化10】

【0152】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、400mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液(例えばOpadry(登録商標)20A18334)を用いて約3%の重量増加までフィルムコートし、412mgのコート錠を得た。
【0153】
実施例7
シタグリプチン 100ミリグラム及びピオグリタゾン 45ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0154】
【化11】

【0155】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、400mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液(例えばOpadry(登録商標)20A18334)を用いて約3%の重量増加までフィルムコートし、412mgのコート錠を得た。
【0156】
実施例8
シタグリプチン 50ミリグラム及びピオグリタゾン 15ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0157】
【化12】

【0158】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。得られた潤滑化した混合物を、次にロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、200mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液を用いて約2〜5%の重量増加までフィルムコートし、重量約204mgないし210mgのコート錠を得た。
【0159】
実施例9
シタグリプチン 50ミリグラム及びピオグリタゾン 30ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0160】
【化13】

【0161】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。得られた潤滑化した混合物を、次にロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、250mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液を用いて約2〜5%の重量増加までフィルムコートし、重量約255mgないし262.5mgのコート錠を得た。
【0162】
実施例10
シタグリプチン 50ミリグラム及びピオグリタゾン 15ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0163】
【化14】

【0164】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、200mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液(例えばOpadry(登録商標)20A18334)を用いて約2〜5%の重量増加までフィルムコートし、重量約204mgないし210mgのコート錠を得た。
【0165】
実施例11
シタグリプチン 50ミリグラム及びピオグリタゾン 30ミリグラム/錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【0166】
【化15】

【0167】
製造法
顆粒内部分の調製: リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、60ないし130分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度55〜75℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加: 脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で10分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに5分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、250mgの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ(Opadry(登録商標))懸濁液(例えばOpadry(登録商標)20A18334)を用いて約2〜5%の重量増加までフィルムコートし、重量約255mgないし262.5mgのコート錠を得た。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
(a)以下を含む顆粒内部分
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾン、及び
(iii)約1ないし8重量%の結合剤;並びに
(b)顆粒外部分、
を含む医薬組成物。
【請求項2】
前記顆粒内部分がさらに約1ないし8%の崩壊剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記顆粒外部分が:(a)希釈剤;(b)滑沢剤、及び(c)崩壊剤、からなる群より選択される1つ以上の賦形剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項4】
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約15ないし60重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約2ないし24重量%の塩酸ピオグリタゾン、及び
(iii)約1ないし8重量%の結合剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし9重量%の崩壊剤;
(ii)約0ないし80重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.1ないし10重量%の滑沢剤、
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記顆粒内部分がさらに、約1ないし8%の崩壊剤を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記崩壊剤が、クロスポビドンであり;前記希釈剤が、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり;かつ前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記崩壊剤が、クロスポビドンであり;前記希釈剤が、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記崩壊剤が、クロスポビドンであり;前記希釈剤が、微結晶セルロースであり;かつ前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記崩壊剤が、クロスポビドンであり;前記希釈剤が、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項12】
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約21ないし33重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約3ないし13重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約2ないし6重量%の結合剤、及び
(iv)約2ないし6%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし6重量%の崩壊剤;
(ii)約40ないし55重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.5ないし4重量%の滑沢剤、
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項13】
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約21ないし33重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約4ないし13重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約2ないし6重量%の結合剤、及び
(iv)約2ないし4%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし5重量%の崩壊剤;
(ii)約44ないし54重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.5ないし4重量%の滑沢剤、
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項14】
(a)以下を含む顆粒内部分:
(i)約21ないし33重量%のジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤又は薬学的に許容されるその塩;
(ii)約4ないし13.5重量%の塩酸ピオグリタゾン;
(iii)約2ないし6重量%の結合剤、及び
(iv)約2ないし4%の崩壊剤;並びに
(b)以下を含む顆粒外部分:
(i)約2ないし5重量%の崩壊剤;
(ii)約44ないし55重量%の希釈剤、及び
(iii)約0.5ないし4重量%の滑沢剤、
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムであり;前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記希釈剤が、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり;かつ前記崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり;前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムであり;前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり;前記希釈剤が、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり;かつ前記崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、25、50、75、100、150又は200ミリグラムの単位有効成分含量で存在し、かつピオグリタゾンが、15、30又は45ミリグラムの単位有効成分含量で存在する、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、50又は100ミリグラムの単位有効成分含量で存在し、かつピオグリタゾンが、15、30又は45ミリグラムの単位有効成分含量で存在する、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、シタグリプチンである、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項20】
シタグリプチンが、50又は100ミリグラムの単位有効成分含量で存在し、かつピオグリタゾンが、15、30又は45ミリグラムの単位有効成分含量で存在する、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記組成物が、錠剤の剤形である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項22】
請求項1に記載の医薬組成物をヒトに経口投与することを含む、2型糖尿病をその必要のあるヒトにおいて治療する方法。
【請求項23】
着香剤、着色剤及び甘味剤からなる群より選択される1つ以上の薬剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項24】
湿式造粒法により調製される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、ビルダグリプチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、サクサグリプチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤が、アログリプチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の医薬組成物。

【公表番号】特表2012−530135(P2012−530135A)
【公表日】平成24年11月29日(2012.11.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−516113(P2012−516113)
【出願日】平成22年6月4日(2010.6.4)
【国際出願番号】PCT/US2010/037356
【国際公開番号】WO2010/147768
【国際公開日】平成22年12月23日(2010.12.23)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】