ジペプチド類
【課題】 抗微生物性作用を有する薬剤の温血動物における許容性が改善されたジペプチド類を提供すること。
【解決手段】 本発明は、純粋なシクロペンタン−β−アミノ酸類と比較して向上した温血動物における許容性を有する、α−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸及び／又はそれらの誘導体の混合物、上記のα−アミノ酸類とシクロペンタン−β−アミノ酸のジペプチド類、ならびに上記の混合物とジペプチド類の混合物に関する。
【解決手段】 本発明は、純粋なシクロペンタン−β−アミノ酸類と比較して向上した温血動物における許容性を有する、α−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸及び／又はそれらの誘導体の混合物、上記のα−アミノ酸類とシクロペンタン−β−アミノ酸のジペプチド類、ならびに上記の混合物とジペプチド類の混合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬学的に活性なβ―アミノ酸類の許容性が改善されたジペプチド類に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロペンタン−及び−ペンテン−β−アミノ酸類は刊行物、特許文献１、特許文献２、特許文献３、非特許文献１から既知である。そのようなβ−アミノ酸化合物は抗微生物性、特に抗真菌性作用を有する。しかしこれらは副作用がなくはない。
【特許文献１】欧州特許出願公開第５７１８７０号明細書
【特許文献２】西独国特許出願公開第４３０２１５５号明細書
【特許文献３】特開平２−１７４７５３号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９１），４４（５），５４６−９
【発明の開示】
【０００３】
驚くべきことに、今回、α−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体の混合物、上記のα−アミノ酸類及び上記のシクロペンタン−β−アミノ酸類からのジペプチド類、ならびに上記の混合物と上記のジペプチド類の混合物がこれらの望ましくない副作用を持たない、あるいは低い程度にしか副作用を持たず、かくして温血動物における許容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）の改善が達成されることが見いだされた。
【０００４】
従って、本発明は、１種又はそれ以上のα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又はそれ以上のシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体を含む混合物に関する。「誘導体」という用語は、対応するアミノ酸類から誘導され、匹敵する作用を有する化合物、特に塩類を含む。
【０００５】
本発明の混合物のための好ましいα−アミノ酸類は、一般式（Ｉａ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は基−ＮＲ７Ｒ８を示し、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有する］
のα−アミノ酸類が好ましい。
【０００８】
特に好ましく適しているα−アミノ酸類は、一般式（Ｉａ）
【０００９】
【化２】
【００１０】
［式中、
Ｒ３は場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類である。
【００１１】
特別に好ましく適しているα−アミノ酸類は、一般式（Ｉａ）
【００１２】
【化３】
【００１３】
［式中、
Ｒ３はメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３の基を示し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類である。
【００１４】
挙げることができるそのようなα−アミノ酸類の例は：（Ｓ）−イソロイシン、（Ｓ）−アラニン及び（Ｓ）−プロリンである。
【００１５】
本発明の混合物に適したシクロペンタン−β−アミノ酸類は、一般式（Ｉｂ）
【００１６】
【化４】
【００１７】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアリールを示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類が好ましい。
【００１８】
特に好ましく適しているシクロペンタン−β−アミノ酸類は、一般式（Ｉｂ）
【００１９】
【化５】
【００２０】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類である。
【００２１】
特別に好ましく適しているシクロペンタン−β−アミノ酸類は、一般式（Ｉｂ）
【００２２】
【化６】
【００２３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類である。
【００２４】
挙げることができるそのようなシクロペンタン−β−アミノ酸類の例は：２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸及び１，２−シス−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸である。
【００２５】
本発明の好ましい混合物は、一般式（Ｉａ）
【００２６】
【化７】
【００２７】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は基−ＮＲ７Ｒ８を示し、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有する］
のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００２８】
【化８】
【００２９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアリールを示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００３０】
本発明の特に好ましい混合物は、一般式（Ｉａ）
【００３１】
【化９】
【００３２】
［式中、
Ｒ３は場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００３３】
【化１０】
【００３４】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００３５】
本発明の特別に好ましい混合物は、一般式（Ｉａ）
【００３６】
【化１１】
【００３７】
［式中、
Ｒ３はメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３の基を示し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００３８】
【化１２】
【００３９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００４０】
挙げることができるそのような混合物の例は：（Ｓ）−イソロイシンと２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、（Ｓ）−アラニンと２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、あるいは（Ｓ）−プロリンと１，２−シス−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸の混合物である。
【００４１】
混合物の場合、α−アミノ酸及び／又はその誘導体対シクロペンタン−β−アミノ酸及び／又はその誘導体のモル混合比は１：９９〜９９：１、好ましくは１：１０〜１０：１、特に好ましくは１：５〜５：１、及び特別に好ましくは１：３〜３：１の範囲内にある。
【００４２】
本発明の混合物は、通常、好ましくは微粉状の各成分を混合することにより得られる。
【００４３】
本発明は、また、α−アミノ酸又はその誘導体、ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含むジペプチド類に関する。
【００４４】
本発明のジペプチド類のために適したα−アミノ酸類は、好ましくは、本発明の混合物の説明において上記で挙げた一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸類であり、ここで式（Ｉａ）におけるＸはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する（ｃｏｎｔｅｎｔ）。
【００４５】
本発明のジペプチド類のために適したシクロペンタン−β−アミノ酸類は、好ましくは本発明の混合物の説明において上記で挙げた一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類であり、ここで式（Ｉｂ）におけるＹはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する。
【００４６】
本発明は、好ましくは一般式（Ｉａ）
【００４７】
【化１３】
【００４８】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する］
のα−アミノ酸、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００４９】
【化１４】
【００５０】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含むジペプチド類に関する。
【００５１】
本発明のより好ましいジペプチド類は、
Ｒ３が場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ４及びＲ５が水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４が一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５が水素を示し、
Ｘがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示す
一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸、ならびに
Ｒ１及びＲ２が水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６が水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する
一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸を含む。
【００５２】
本発明の特に好ましいジペプチド類は、
Ｒ３がメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３の基を示し、
Ｒ４及びＲ５が水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４が一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５が水素を示し、
Ｘがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示す
一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸、ならびに
Ｒ１及びＲ２が水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６が水素を示し、
Ｙがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する
一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００５３】
以下のジペプチド類が特別に好ましい：
１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、及び
１，２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸。
【００５４】
本発明の混合物及びジペプチド類は本質的に純粋な立体異性体又は立体異性体混合物を含むことができる。
【００５５】
上記のα−アミノ酸類、シクロペンタン−β−アミノ酸類及びジペプチド類はそれらの塩類の形態で存在することができる。一般に、有機又は無機塩基類もしくは酸類との塩類、及び分子内塩類をここで挙げることができる。
【００５６】
加えることができる酸類は、好ましくは、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸及び臭化水素酸、特に塩酸、さらにリン酸、硝酸、硫酸、一−及び二官能基性カルボン酸類及びヒドロキシカルボン酸類、例えば酢酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、ならびにスルホン酸類、例えばｐ−トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸又はカンファースルホン酸を含む。
【００５７】
生理学的に許容し得る塩類は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウム塩類であることもできる。特に好ましいのは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩類、及び又、アンモニア又は有機アミン類、例えばエチレンアミン、ジ−もしくはトリエチレンアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又はフェネチルアミンから誘導されるアンモニウム塩類である。
【００５８】
本発明の混合物及びジペプチド類は、例えば像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又は像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体の形態で、あるいはジアステレオマー混合物として、又は純粋なシス−もしくはトランス−異性体として存在することができる。本発明は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及び純粋な異性体の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。立体異性体的に均一な化合物への分離は、例えばジアステレオマーエステル類及びアミド類を用いて、又は光学活性相上で行われる。ジアステレオマー塩類の結晶化も可能である。
【００５９】
本発明に関し、基（Ｒ５Ｒ４−Ｎ−ＣＨＲ３−ＣＯ−）により限定されるアミノ酸基はＬ−型で存在する。
【００６０】
本発明は本発明のジペプチド類の製造法にも関する。
【００６１】
これらは一般式（ＩＩ）
【００６２】
【化１５】
【００６３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］
の化合物を、最初に、溶媒中で及び塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
【００６４】
【化１６】
【００６５】
［式中、
Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有し、
Ｒ１０はアミノ保護基を示し、
Ｒ１１はペプチドの化学において通常の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシンイミドエステル基を示すか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって基
【００６６】
【化１７】
【００６７】
を示す］
の保護されたアミノ酸類との反応により一般式（ＩＶ）
【００６８】
【化１８】
【００６９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
最後に、アミノ保護基（Ｒ１０）を切断し、
適宜、立体異性体を分離し、
エステル類（式（Ｉｂ）においてＲ６≠Ｈ）の場合は酸を適したアルコール類と通常の方法により反応させる方法により製造することができる。
適宜、ジペプチド類を通常の方法により塩類に転化する。
【００７０】
本発明はの方法を例えば以下の式により例示することができる：
【００７１】
【化１９】
【００７２】
本発明に関してアミノ−保護基（Ｒ１０）はペプチドの化学において用いられる通常のアミノ−保護基である。
【００７３】
これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル又はベンジルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−ニトロベンジル又は２−ニトロフェニルスルフェニルが含まれる。Ｆｍｏｃ基が特に好ましい。
【００７４】
適した活性化カルボキシル基（Ｒ１１）は一般にカルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート、あるいはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩、あるいはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、あるいは無水プロパンホスホン酸、あるいはイソブチルクロロホルメート、あるいはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、あるいはヒドロキシスクシンイミドエステルとの付加物である。α−アミノ酸成分はさらにＬｅｕｃｈ無水物の形態で用いることもできる（式（ＩＩＩ）におけるＲ１０及びＲ１１が一緒になって基
【００７５】
【化２０】
【００７６】
を示す。
【００７７】
ヒドロキシスクシンイミドエステルが好ましい。
【００７８】
適した溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタン、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、あるいは石油留分又はジメチルホルムアミドが含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジメトキシエタンが好ましい。さらに水又は上記の溶媒と水の混合物を用いることができる。
【００７９】
さらに、例えばアルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、あるいは有機塩基類、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又はＮ−メチルモルホリンを用いることができる。Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
【００８０】
助剤及び塩基類は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モルに対して１．０モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
【００８１】
反応は一般に０℃〜１００℃の温度範囲内で、好ましくは０℃〜３０℃において、及び常圧において行われる。
【００８２】
反応は常圧下で、あるいは高圧又は減圧（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧下が好ましい。
【００８３】
一般にアミノ保護基はそれ自体既知の方法で、酸性又は塩基性条件下において、あるいは例えば有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル類、あるいはメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール類中でＰｄ／Ｃを用いた接触水添により還元的に切断される。
【００８４】
水素化は一般に０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度範囲内で行われる。
【００８５】
一般に水素化は２バール〜８バール、好ましくは３〜５バールの高圧下において行われる。
【００８６】
塩基類、例えばピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ｐ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はピペラジンがアミノ−保護基（Ｒ１０＝Ｆｍｏｃ）の切断のために適している。ピペリジンが好ましい。
【００８７】
助剤及び塩基類は一般式（ＩＶ）の化合物の１モル当たり１．０モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
【００８８】
反応は０℃〜１００℃の温度範囲内、好ましくは０℃〜３０℃において、及び常圧下で行われる。
【００８９】
反応は常圧下で、あるいは高圧又は減圧（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧下が好ましい。
【００９０】
一般式（ＩＩ）の化合物は既知である。
【００９１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物はいくつかの場合に既知であるか、又は通常の方法により製造することができる。
【００９２】
上記の製造法は単に例示のために示してある。Ｘ及びＹが一緒になって共有結合を示す本発明の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造はこれらの方法に制限されず、これらの方法のいかようの修正も同じ方法で製造のために用いることができる。
【００９３】
本発明の出発点は以下の機構の明確化であった。
【００９４】
記載の一般式（ＩＩ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類は、アミノ酸輸送体により種々の酵母種により堆積される。β−アミノ酸類の輸送は脂肪族アミノ酸類、特にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−メチオニン及びＬ−バリンにより阻害され得る。β−アミノ酸類はタンパク質生合成を阻害する。この阻害は脂肪族アミノ酸類の１つにより、特にＬ−イソロイシン又はＬ−アラニンにより拮抗され得る。混合物としての、及び／又はジペプチドとして共有結合したβ−アミノ酸及び天然に存在する拮抗アミノ酸を同時に投与すると、温血動物において起こる副作用を減少させ、同時に抗真菌性作用は生体内で保持される。
【００９５】
従って、本発明の化合物又は混合物は予期せぬ有用な薬理学的作用範囲を示す。
【００９６】
本発明の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又は混合物、ならびにそれらの酸付加塩類は生体内において抗微生物性、特に有力な抗真菌性作用を有する。同時に、それらの低い毒性の故に、それらは優れた許容性を有する。それらは皮膚生菌類、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びミクロスポロン・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ ｃａｎｉｓ）に対して、酵母菌類、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、エピデルモフィトン・フロコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）に対して、ならびにカビ類、例えばアスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）及びアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して広い抗真菌性作用範囲を有する。これらの微生物の列挙は、防除することができる微生物の制限を示すものでは全くなく、単に例示的なものである。従って化合物は皮膚真菌症及び全身性真菌症の処置に適している。
【００９７】
生体内活性試験
全身性マウスカンジダ症を生体内抗真菌性作用のための試験モデルとして用いた。：体重が２０ｇの雄ＣＦＷ１マウスに、動物当たり３ｘ１０５ＣＦＵのＣ．アルビカンスを注射することにより尾部静脈において感染させた。
【００９８】
未処置の標準動物はすべて、腎臓における肉芽腫形成を伴う全身性カンジダ症から、感染後（ｐ．ｉ．）１週間以内に死亡した。活性試験のために、０．２％濃度のグルコース寒天水溶液に溶解した調剤を毎日２回、感染動物に胃管により経口的に投与した。
【００９９】
１日量は体重１ｋｇ当たり（ＢＷ）２ｘ２５ｍｇ及び２ｘ５０ｍｇであり、処置の持続期間は５日間であった。
【０１００】
処置動物の生存率を感染後（ｐ．ｉ．）１０日目まで毎日記録した。この時点で未処置標準動物のいずれの動物も生存していなかった。
【０１０１】
調剤に関し、投薬量当たり、及び標準群当たりにそれぞれ１０個の動物を用いた。
【０１０２】
結果を表Ａに示す。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
別の場合、Ｗｉｓｔｅｒラットについて生体内活性を試験することもできる。これらは匹敵する処置の効果を達成するために、ＢＷのｋｇ当たりのｍｇに基づいて、必要な１日量がもっと低いであろう。この場合試験は以下の通りに行われる：
８週令の、特別に病原菌を含まない、体重が２００ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラットを外側尾部静脈を介し、０．５ｍｌのＰＢＳ中の５ｘ１０６ＣＦＵのカンジダ・アルビカンスに感染させた。これは８日以内に１００％の死亡率を生ずる。感染の１日後でさえ、動物はすでに内眼角における出血を示し；腎臓に加えて脳、心臓、肝臓、脾臓、網膜及び肺などの他の臓器系が冒される。物質は感染の日に開始され、５日間毎日２回経口的に、それぞれ１ｍｌのグルコース（５％）−寒天（０．２％）溶液中で投与される。
【０１０５】
本発明のジペプチド類又は混合物の優れた許容性を以下の方法で調べた。
【０１０６】
Ｗｉｓｔｅｒラットに対応する物質を毎日与え、体重パターンを記録した。単独のβ−アミノ酸、あるいは等モル量の、α−アミノ酸との対応する混合物又はジペプチドを投与した。５日間の処置期間の後、本発明のジペプチド類又は混合物が投与された場合、ラットの体重は同じままか、又はわずかに増加していたが、β−アミノ酸で処置された場合は体重が約５〜１０％減少していた。
【０１０７】
本発明は、また、本発明の混合物及び／又はジペプチド類、ならびに無毒性不活性な製薬学的賦形剤及び助剤を含む、病気、特に真菌症の防除のための薬剤に関する。
【０１０８】
適宜、単一の又は複数の活性化合物は１種又はそれ以上の上記の賦形剤中にマイクロカプセル封入された形態で存在することもできる。
【０１０９】
挙げることができる好ましい製薬学的調剤は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、溶液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、ならびにスプレーである。
【０１１０】
治療的活性化合物又は混合物は上記の製薬学的調剤中で、合計混合物の約０．１〜９９．５、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【０１１１】
上記の製薬学的調剤は、本発明の化合物に加えて他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
【０１１２】
活性化合物又は薬剤は経口的又は非経口的に投与することができる。
【０１１３】
一般に人間の医学及び獣医学の両方において所望の結果を得るために、２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇの合計量で、適宜、数回の個別の投薬量の形態で本発明の単一の又は複数の活性化合物を投与するのが有利であることが証明された。個別の投薬量は好ましくは体重１ｋｇ当たり約１〜約８０、特に３〜３０ｍｇの量で本発明の単一の又は複数の活性化合物を含む。
【０１１４】
本発明の薬剤は、通常、病気の防除のための同時の、分離された、又はずらされた使用のための組み合わせ調剤である。
【０１１５】
同時の使用のための組み合わせ調剤は、本発明の混合物の各成分が物理的混合物として存在する製品である。これらには特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、座薬及びアンプルが含まれる。溶液、懸濁液又は乳液としてのそのような混合物の使用も考えられる。本発明の混合物の各成分は一方で、以下でα−アミノ酸成分と呼ばれるα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに他方で、以下でβ−アミノ酸成分と呼ばれるシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体を含む。
【０１１６】
分離された使用のための組み合わせ調剤は、本発明の混合物の各成分が互いに空間的に分離された形態で存在する製品である。この要求を満たす錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬及び座薬がこれに特に適している。
【０１１７】
ずらされた使用のための組み合わせ調剤も考えられる。これらは本発明の混合物の各成分を時間を離して順に投与することを可能にする。そのような組み合わせ調剤のずらされた使用の場合、α−アミノ酸成分をβ−アミノ酸成分の投与に関して特定のやり方で投与することが考えられる。α−アミノ酸成分をβ−アミノ酸成分と同じ投与形態で、あるいは別の通常の投与形態で投与することができ、例えばβ−アミノ酸成分を静脈内に投与することができ、α−アミノ酸成分を経口的に、又は静脈内に投与することができる。
【０１１８】
ずらされた使用の場合、α−アミノ酸成分の部分投薬量のみを、β−アミノ酸成分の投与に対する上記の時間的関連性で投与し、α−アミノ酸成分の合計投薬量の残りの量をβ−アミノ酸の投与の後のある時間内に１又はそれ以上の部分投薬量として投与する方法に従うこともできる。
【実施例】
【０１１９】
出発化合物
実施例Ｉ
（−）−１，２−シス−２−（（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソロイシル）−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】
６００ｍｌのジメトキシエタン中のＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソロイシンヒドロキシスクシンイミドエステル（８９．２ｇ、０．１９８モル）の溶液を、４８０ｍｌの水中の（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（３５．１ｇ、０．１９８モル）及び重炭酸ナトリウム（３３．３６ｇ、０．３９７モル）の溶液に室温で滴下する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いで反応バッチを希塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ジエチルエーテルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。生成物をジエチルエーテル／石油エーテル上で結晶化させる。
収量：７０ｇ（理論値の７４％）
融点：２０７℃
［α］２０Ｄ＝−２４．１（クロロホルム中でｃ＝１．１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｃｍ，６Ｈ）；０．９８−１．１５，１．４０−１．５１，１．５２−１．８０（３ｍ，３Ｈ）；２．４０−２．８４（ｍ，４Ｈ）；３．１２（ｃｍ，１Ｈ）；４．１０−４．４８（ｍ，４Ｈ）；４．６１（ｃｍ，１Ｈ）；４．９０（ｃｍ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．８０（３ｍ，９Ｈ）
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ５（４７６．６）
実施例ＩＩ
１，２−シス−２−（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニル）アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２２】
【化２２】
【０１２３】
標題化合物を実施例Ｉの指示と同様にして、（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（２．２７ｇ、１６．１ミリモル）、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−（Ｓ）−アラニンヒドロキシスクシンイミドエステル（７．０ｇ、１７．２ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（１．４９ｇ、１７．７ミリモル）から製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／エタノール、９：１）により精製する。
収量：５．７ｇ（理論値の８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３０（ｄ，３Ｈ），２．４３−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｃｍ，１Ｈ），４．１２，４．２１，４．３４，４．５０（４ｃｍ，５Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３０，７．３９，７．６６，７．７９（４ｃｍ，８Ｈ）
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（４３４．５）
製造実施例
実施例１
（＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２４】
【化２３】
【０１２５】
ピペリジン（２００ｍｌ）中の実施例１からの化合物（２４．０ｇ、０．０５０モル）の溶液を室温で１時間撹拌する。反応が終了したら、ピペリジンを真空中で蒸留する。残留物を水に取り上げる。ジエチルエーテルで数回抽出した後、トルエンを加えながら水相を真空中で濃縮する。生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルから結晶化させる。
収量：８．５ｇ（理論値の６７％）
融点：１９８℃
［α］２０Ｄ＝＋２３．９（水中でｃ＝１．０８）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝０．７０−０．８８（ｍ，６Ｈ）；０．９１−１．１８，１．１９−１．４３，１．５３−１．７２（３ｍ，３Ｈ）；２．２３−２．６７（ｍ，４Ｈ）；２．８８（ｃｍ，１Ｈ）；３．２８（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｃｍ，１Ｈ）；４．８５（ｃｍ，２Ｈ）
Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３（２５４．３）
実施例２
（＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２６】
【化２４】
【０１２７】
標題化合物を実施例１の指示と同様にして、実施例ＩＩ（５．７ｇ、１３．１ミリモル）から製造する。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール、１：１）により精製し、メタノール／イソプロパノール／アセトンから結晶化させる。
収量：０．７ｇ（理論値の２５％）
融点：２１８℃
［α］２０Ｄ＝＋５．４（メタノール中でｃ＝０．６４）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．４９（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｃｍ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｃｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，１Ｈ），４．４９（ｃｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ，ｄ，２Ｈ）
Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３（２１２．３）
実施例３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸ｘ（Ｓ）−イソロイシン
【０１２８】
【化２５】
【０１２９】
（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（２５．０ｇ、１７７ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２３．２ｇ、１７７ミリモル）を沸点において水（２５０ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）中に溶解する。溶液を室温に冷まし、溶媒を真空中で６０℃において蒸留する。
収量：４８．２ｇ（理論値の１００％）
融点：２３０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９５（ｔ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），１．１８−１．３５，１．４０−１．５６（２ｍ，２Ｈ），１．９９（ｃｍ，１Ｈ），２．５２−２．６７，２．７３−２．８８（２ｍ，４Ｈ）；３．０９（ｃｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｃｍ，１Ｈ），５．０９（ｃｍ，２Ｈ）
Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４（２７２．３）
実施例４
（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２６．２ｇ、２００ミリモル）を微粉化し、次いで粉末形態で混合する。
実施例５
（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（６５．５ｇ、５００ミリモル）の混合物を実施例４の指示と同様にして製造する。
【０１３０】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
１． １種又はそれ以上のα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又はそれ以上のシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体を含む混合物。
２． 一般式（Ｉａ）
【０１３１】
【化２６】
【０１３２】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は基−ＮＲ７Ｒ８を示し、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有する］
のα−アミノ酸類を含むことを特徴とする上記１項に記載の混合物。
３． 一般式（Ｉｂ）
【０１３３】
【化２７】
【０１３４】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアリールを示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含むことを特徴とする上記１又は２項に記載の混合物。
４． 上記２項に記載のα−アミノ酸類及び上記３項に記載のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む上記１項に記載の混合物。
５． α−アミノ酸又はその誘導体、及びシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含むジペプチド。
６． 式（Ｉａ）におけるＸがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する、上記２項に記載の一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸を含む上記５項に記載のジペプチド。
７． 式（Ｉｂ）におけるＹがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する、上記３項に記載の一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸を含む上記５又は６項に記載のジペプチド。
８． 一般式（ＩＩ）
【０１３５】
【化２８】
【０１３６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］
の化合物を、最初に、溶媒中で及び塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
【０１３７】
【化２９】
【０１３８】
［式中、
Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有し、
Ｒ１０はアミノ保護基を示し、
Ｒ１１はペプチドの化学において通常の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシンイミドエステル基を示すか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって基
【０１３９】
【化３０】
【０１４０】
を示す］
の保護されたアミノ酸類との反応により一般式（ＩＶ）
【０１４１】
【化３１】
【０１４２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
最後に、アミノ保護基（Ｒ１０）を切断し、
適宜、立体異性体を分離し、エステル類（式（Ｉｂ）においてＲ６≠Ｈ）の場合は酸を適したアルコール類と通常の方法により反応させ、そして適宜、ジペプチド類をそれらの塩類に転化することを特徴とする上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類の製造法。
９． 病気、特に真菌症の処置のための上記１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類。
１０． 病気、特に真菌症の防除のための上記１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類を含む薬剤。
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬学的に活性なβ―アミノ酸類の許容性が改善されたジペプチド類に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロペンタン−及び−ペンテン−β−アミノ酸類は刊行物、特許文献１、特許文献２、特許文献３、非特許文献１から既知である。そのようなβ−アミノ酸化合物は抗微生物性、特に抗真菌性作用を有する。しかしこれらは副作用がなくはない。
【特許文献１】欧州特許出願公開第５７１８７０号明細書
【特許文献２】西独国特許出願公開第４３０２１５５号明細書
【特許文献３】特開平２−１７４７５３号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９１），４４（５），５４６−９
【発明の開示】
【０００３】
驚くべきことに、今回、α−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体の混合物、上記のα−アミノ酸類及び上記のシクロペンタン−β−アミノ酸類からのジペプチド類、ならびに上記の混合物と上記のジペプチド類の混合物がこれらの望ましくない副作用を持たない、あるいは低い程度にしか副作用を持たず、かくして温血動物における許容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）の改善が達成されることが見いだされた。
【０００４】
従って、本発明は、１種又はそれ以上のα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又はそれ以上のシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体を含む混合物に関する。「誘導体」という用語は、対応するアミノ酸類から誘導され、匹敵する作用を有する化合物、特に塩類を含む。
【０００５】
本発明の混合物のための好ましいα−アミノ酸類は、一般式（Ｉａ）
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は基−ＮＲ７Ｒ８を示し、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有する］
のα−アミノ酸類が好ましい。
【０００８】
特に好ましく適しているα−アミノ酸類は、一般式（Ｉａ）
【０００９】
【化２】
【００１０】
［式中、
Ｒ３は場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類である。
【００１１】
特別に好ましく適しているα−アミノ酸類は、一般式（Ｉａ）
【００１２】
【化３】
【００１３】
［式中、
Ｒ３はメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３の基を示し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類である。
【００１４】
挙げることができるそのようなα−アミノ酸類の例は：（Ｓ）−イソロイシン、（Ｓ）−アラニン及び（Ｓ）−プロリンである。
【００１５】
本発明の混合物に適したシクロペンタン−β−アミノ酸類は、一般式（Ｉｂ）
【００１６】
【化４】
【００１７】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアリールを示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類が好ましい。
【００１８】
特に好ましく適しているシクロペンタン−β−アミノ酸類は、一般式（Ｉｂ）
【００１９】
【化５】
【００２０】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類である。
【００２１】
特別に好ましく適しているシクロペンタン−β−アミノ酸類は、一般式（Ｉｂ）
【００２２】
【化６】
【００２３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類である。
【００２４】
挙げることができるそのようなシクロペンタン−β−アミノ酸類の例は：２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸及び１，２−シス−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸である。
【００２５】
本発明の好ましい混合物は、一般式（Ｉａ）
【００２６】
【化７】
【００２７】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は基−ＮＲ７Ｒ８を示し、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有する］
のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００２８】
【化８】
【００２９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアリールを示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００３０】
本発明の特に好ましい混合物は、一般式（Ｉａ）
【００３１】
【化９】
【００３２】
［式中、
Ｒ３は場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００３３】
【化１０】
【００３４】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００３５】
本発明の特別に好ましい混合物は、一般式（Ｉａ）
【００３６】
【化１１】
【００３７】
［式中、
Ｒ３はメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３の基を示し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシルを示す］
のα−アミノ酸類、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００３８】
【化１２】
【００３９】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示し、
Ｙは水素を示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００４０】
挙げることができるそのような混合物の例は：（Ｓ）−イソロイシンと２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、（Ｓ）−アラニンと２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、あるいは（Ｓ）−プロリンと１，２−シス−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸の混合物である。
【００４１】
混合物の場合、α−アミノ酸及び／又はその誘導体対シクロペンタン−β−アミノ酸及び／又はその誘導体のモル混合比は１：９９〜９９：１、好ましくは１：１０〜１０：１、特に好ましくは１：５〜５：１、及び特別に好ましくは１：３〜３：１の範囲内にある。
【００４２】
本発明の混合物は、通常、好ましくは微粉状の各成分を混合することにより得られる。
【００４３】
本発明は、また、α−アミノ酸又はその誘導体、ならびにシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含むジペプチド類に関する。
【００４４】
本発明のジペプチド類のために適したα−アミノ酸類は、好ましくは、本発明の混合物の説明において上記で挙げた一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸類であり、ここで式（Ｉａ）におけるＸはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する（ｃｏｎｔｅｎｔ）。
【００４５】
本発明のジペプチド類のために適したシクロペンタン−β−アミノ酸類は、好ましくは本発明の混合物の説明において上記で挙げた一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類であり、ここで式（Ｉｂ）におけるＹはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する。
【００４６】
本発明は、好ましくは一般式（Ｉａ）
【００４７】
【化１３】
【００４８】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する］
のα−アミノ酸、ならびに一般式（Ｉｂ）
【００４９】
【化１４】
【００５０】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙはα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含むジペプチド類に関する。
【００５１】
本発明のより好ましいジペプチド類は、
Ｒ３が場合によりヒドロキシル又は、それ自身がヒドロキシルにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ４及びＲ５が水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４が一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５が水素を示し、
Ｘがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示す
一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸、ならびに
Ｒ１及びＲ２が水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６が水素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する
一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸を含む。
【００５２】
本発明の特に好ましいジペプチド類は、
Ｒ３がメチルを示すか、又は式−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３の基を示し、
Ｒ４及びＲ５が水素を示すか、
あるいは
Ｒ３及びＲ４が一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５が水素を示し、
Ｘがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合の内容を示す
一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸、ならびに
Ｒ１及びＲ２が水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６が水素を示し、
Ｙがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する
一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む。
【００５３】
以下のジペプチド類が特別に好ましい：
１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸、及び
１，２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸。
【００５４】
本発明の混合物及びジペプチド類は本質的に純粋な立体異性体又は立体異性体混合物を含むことができる。
【００５５】
上記のα−アミノ酸類、シクロペンタン−β−アミノ酸類及びジペプチド類はそれらの塩類の形態で存在することができる。一般に、有機又は無機塩基類もしくは酸類との塩類、及び分子内塩類をここで挙げることができる。
【００５６】
加えることができる酸類は、好ましくは、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸及び臭化水素酸、特に塩酸、さらにリン酸、硝酸、硫酸、一−及び二官能基性カルボン酸類及びヒドロキシカルボン酸類、例えば酢酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、ならびにスルホン酸類、例えばｐ−トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸又はカンファースルホン酸を含む。
【００５７】
生理学的に許容し得る塩類は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニウム塩類であることもできる。特に好ましいのは、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩類、及び又、アンモニア又は有機アミン類、例えばエチレンアミン、ジ−もしくはトリエチレンアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミン又はフェネチルアミンから誘導されるアンモニウム塩類である。
【００５８】
本発明の混合物及びジペプチド類は、例えば像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又は像と鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体の形態で、あるいはジアステレオマー混合物として、又は純粋なシス−もしくはトランス−異性体として存在することができる。本発明は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及び純粋な異性体の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ体は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。立体異性体的に均一な化合物への分離は、例えばジアステレオマーエステル類及びアミド類を用いて、又は光学活性相上で行われる。ジアステレオマー塩類の結晶化も可能である。
【００５９】
本発明に関し、基（Ｒ５Ｒ４−Ｎ−ＣＨＲ３−ＣＯ−）により限定されるアミノ酸基はＬ−型で存在する。
【００６０】
本発明は本発明のジペプチド類の製造法にも関する。
【００６１】
これらは一般式（ＩＩ）
【００６２】
【化１５】
【００６３】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］
の化合物を、最初に、溶媒中で及び塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
【００６４】
【化１６】
【００６５】
［式中、
Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有し、
Ｒ１０はアミノ保護基を示し、
Ｒ１１はペプチドの化学において通常の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシンイミドエステル基を示すか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって基
【００６６】
【化１７】
【００６７】
を示す］
の保護されたアミノ酸類との反応により一般式（ＩＶ）
【００６８】
【化１８】
【００６９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
最後に、アミノ保護基（Ｒ１０）を切断し、
適宜、立体異性体を分離し、
エステル類（式（Ｉｂ）においてＲ６≠Ｈ）の場合は酸を適したアルコール類と通常の方法により反応させる方法により製造することができる。
適宜、ジペプチド類を通常の方法により塩類に転化する。
【００７０】
本発明はの方法を例えば以下の式により例示することができる：
【００７１】
【化１９】
【００７２】
本発明に関してアミノ−保護基（Ｒ１０）はペプチドの化学において用いられる通常のアミノ−保護基である。
【００７３】
これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイル又はベンジルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−ニトロベンジル又は２−ニトロフェニルスルフェニルが含まれる。Ｆｍｏｃ基が特に好ましい。
【００７４】
適した活性化カルボキシル基（Ｒ１１）は一般にカルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート、あるいはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩、あるいはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、あるいは無水プロパンホスホン酸、あるいはイソブチルクロロホルメート、あるいはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、あるいはヒドロキシスクシンイミドエステルとの付加物である。α−アミノ酸成分はさらにＬｅｕｃｈ無水物の形態で用いることもできる（式（ＩＩＩ）におけるＲ１０及びＲ１１が一緒になって基
【００７５】
【化２０】
【００７６】
を示す。
【００７７】
ヒドロキシスクシンイミドエステルが好ましい。
【００７８】
適した溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタン、あるいは炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、あるいは石油留分又はジメチルホルムアミドが含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジメトキシエタンが好ましい。さらに水又は上記の溶媒と水の混合物を用いることができる。
【００７９】
さらに、例えばアルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、あるいは有機塩基類、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又はＮ−メチルモルホリンを用いることができる。Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
【００８０】
助剤及び塩基類は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の１モルに対して１．０モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
【００８１】
反応は一般に０℃〜１００℃の温度範囲内で、好ましくは０℃〜３０℃において、及び常圧において行われる。
【００８２】
反応は常圧下で、あるいは高圧又は減圧（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧下が好ましい。
【００８３】
一般にアミノ保護基はそれ自体既知の方法で、酸性又は塩基性条件下において、あるいは例えば有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル類、あるいはメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール類中でＰｄ／Ｃを用いた接触水添により還元的に切断される。
【００８４】
水素化は一般に０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度範囲内で行われる。
【００８５】
一般に水素化は２バール〜８バール、好ましくは３〜５バールの高圧下において行われる。
【００８６】
塩基類、例えばピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ｐ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はピペラジンがアミノ−保護基（Ｒ１０＝Ｆｍｏｃ）の切断のために適している。ピペリジンが好ましい。
【００８７】
助剤及び塩基類は一般式（ＩＶ）の化合物の１モル当たり１．０モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜１．２モルの量で用いられる。
【００８８】
反応は０℃〜１００℃の温度範囲内、好ましくは０℃〜３０℃において、及び常圧下で行われる。
【００８９】
反応は常圧下で、あるいは高圧又は減圧（例えば０．５〜５バール）下で行うことができ、常圧下が好ましい。
【００９０】
一般式（ＩＩ）の化合物は既知である。
【００９１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物はいくつかの場合に既知であるか、又は通常の方法により製造することができる。
【００９２】
上記の製造法は単に例示のために示してある。Ｘ及びＹが一緒になって共有結合を示す本発明の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造はこれらの方法に制限されず、これらの方法のいかようの修正も同じ方法で製造のために用いることができる。
【００９３】
本発明の出発点は以下の機構の明確化であった。
【００９４】
記載の一般式（ＩＩ）のシクロペンタン−β−アミノ酸類は、アミノ酸輸送体により種々の酵母種により堆積される。β−アミノ酸類の輸送は脂肪族アミノ酸類、特にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−メチオニン及びＬ−バリンにより阻害され得る。β−アミノ酸類はタンパク質生合成を阻害する。この阻害は脂肪族アミノ酸類の１つにより、特にＬ−イソロイシン又はＬ−アラニンにより拮抗され得る。混合物としての、及び／又はジペプチドとして共有結合したβ−アミノ酸及び天然に存在する拮抗アミノ酸を同時に投与すると、温血動物において起こる副作用を減少させ、同時に抗真菌性作用は生体内で保持される。
【００９５】
従って、本発明の化合物又は混合物は予期せぬ有用な薬理学的作用範囲を示す。
【００９６】
本発明の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物又は混合物、ならびにそれらの酸付加塩類は生体内において抗微生物性、特に有力な抗真菌性作用を有する。同時に、それらの低い毒性の故に、それらは優れた許容性を有する。それらは皮膚生菌類、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びミクロスポロン・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ ｃａｎｉｓ）に対して、酵母菌類、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、エピデルモフィトン・フロコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）に対して、ならびにカビ類、例えばアスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）及びアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対して広い抗真菌性作用範囲を有する。これらの微生物の列挙は、防除することができる微生物の制限を示すものでは全くなく、単に例示的なものである。従って化合物は皮膚真菌症及び全身性真菌症の処置に適している。
【００９７】
生体内活性試験
全身性マウスカンジダ症を生体内抗真菌性作用のための試験モデルとして用いた。：体重が２０ｇの雄ＣＦＷ１マウスに、動物当たり３ｘ１０５ＣＦＵのＣ．アルビカンスを注射することにより尾部静脈において感染させた。
【００９８】
未処置の標準動物はすべて、腎臓における肉芽腫形成を伴う全身性カンジダ症から、感染後（ｐ．ｉ．）１週間以内に死亡した。活性試験のために、０．２％濃度のグルコース寒天水溶液に溶解した調剤を毎日２回、感染動物に胃管により経口的に投与した。
【００９９】
１日量は体重１ｋｇ当たり（ＢＷ）２ｘ２５ｍｇ及び２ｘ５０ｍｇであり、処置の持続期間は５日間であった。
【０１００】
処置動物の生存率を感染後（ｐ．ｉ．）１０日目まで毎日記録した。この時点で未処置標準動物のいずれの動物も生存していなかった。
【０１０１】
調剤に関し、投薬量当たり、及び標準群当たりにそれぞれ１０個の動物を用いた。
【０１０２】
結果を表Ａに示す。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
別の場合、Ｗｉｓｔｅｒラットについて生体内活性を試験することもできる。これらは匹敵する処置の効果を達成するために、ＢＷのｋｇ当たりのｍｇに基づいて、必要な１日量がもっと低いであろう。この場合試験は以下の通りに行われる：
８週令の、特別に病原菌を含まない、体重が２００ｇの雄のＷｉｓｔｅｒラットを外側尾部静脈を介し、０．５ｍｌのＰＢＳ中の５ｘ１０６ＣＦＵのカンジダ・アルビカンスに感染させた。これは８日以内に１００％の死亡率を生ずる。感染の１日後でさえ、動物はすでに内眼角における出血を示し；腎臓に加えて脳、心臓、肝臓、脾臓、網膜及び肺などの他の臓器系が冒される。物質は感染の日に開始され、５日間毎日２回経口的に、それぞれ１ｍｌのグルコース（５％）−寒天（０．２％）溶液中で投与される。
【０１０５】
本発明のジペプチド類又は混合物の優れた許容性を以下の方法で調べた。
【０１０６】
Ｗｉｓｔｅｒラットに対応する物質を毎日与え、体重パターンを記録した。単独のβ−アミノ酸、あるいは等モル量の、α−アミノ酸との対応する混合物又はジペプチドを投与した。５日間の処置期間の後、本発明のジペプチド類又は混合物が投与された場合、ラットの体重は同じままか、又はわずかに増加していたが、β−アミノ酸で処置された場合は体重が約５〜１０％減少していた。
【０１０７】
本発明は、また、本発明の混合物及び／又はジペプチド類、ならびに無毒性不活性な製薬学的賦形剤及び助剤を含む、病気、特に真菌症の防除のための薬剤に関する。
【０１０８】
適宜、単一の又は複数の活性化合物は１種又はそれ以上の上記の賦形剤中にマイクロカプセル封入された形態で存在することもできる。
【０１０９】
挙げることができる好ましい製薬学的調剤は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、溶液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末、ならびにスプレーである。
【０１１０】
治療的活性化合物又は混合物は上記の製薬学的調剤中で、合計混合物の約０．１〜９９．５、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【０１１１】
上記の製薬学的調剤は、本発明の化合物に加えて他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
【０１１２】
活性化合物又は薬剤は経口的又は非経口的に投与することができる。
【０１１３】
一般に人間の医学及び獣医学の両方において所望の結果を得るために、２４時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇの合計量で、適宜、数回の個別の投薬量の形態で本発明の単一の又は複数の活性化合物を投与するのが有利であることが証明された。個別の投薬量は好ましくは体重１ｋｇ当たり約１〜約８０、特に３〜３０ｍｇの量で本発明の単一の又は複数の活性化合物を含む。
【０１１４】
本発明の薬剤は、通常、病気の防除のための同時の、分離された、又はずらされた使用のための組み合わせ調剤である。
【０１１５】
同時の使用のための組み合わせ調剤は、本発明の混合物の各成分が物理的混合物として存在する製品である。これらには特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、座薬及びアンプルが含まれる。溶液、懸濁液又は乳液としてのそのような混合物の使用も考えられる。本発明の混合物の各成分は一方で、以下でα−アミノ酸成分と呼ばれるα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに他方で、以下でβ−アミノ酸成分と呼ばれるシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体を含む。
【０１１６】
分離された使用のための組み合わせ調剤は、本発明の混合物の各成分が互いに空間的に分離された形態で存在する製品である。この要求を満たす錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬及び座薬がこれに特に適している。
【０１１７】
ずらされた使用のための組み合わせ調剤も考えられる。これらは本発明の混合物の各成分を時間を離して順に投与することを可能にする。そのような組み合わせ調剤のずらされた使用の場合、α−アミノ酸成分をβ−アミノ酸成分の投与に関して特定のやり方で投与することが考えられる。α−アミノ酸成分をβ−アミノ酸成分と同じ投与形態で、あるいは別の通常の投与形態で投与することができ、例えばβ−アミノ酸成分を静脈内に投与することができ、α−アミノ酸成分を経口的に、又は静脈内に投与することができる。
【０１１８】
ずらされた使用の場合、α−アミノ酸成分の部分投薬量のみを、β−アミノ酸成分の投与に対する上記の時間的関連性で投与し、α−アミノ酸成分の合計投薬量の残りの量をβ−アミノ酸の投与の後のある時間内に１又はそれ以上の部分投薬量として投与する方法に従うこともできる。
【実施例】
【０１１９】
出発化合物
実施例Ｉ
（−）−１，２−シス−２−（（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソロイシル）−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】
６００ｍｌのジメトキシエタン中のＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソロイシンヒドロキシスクシンイミドエステル（８９．２ｇ、０．１９８モル）の溶液を、４８０ｍｌの水中の（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（３５．１ｇ、０．１９８モル）及び重炭酸ナトリウム（３３．３６ｇ、０．３９７モル）の溶液に室温で滴下する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いで反応バッチを希塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ジエチルエーテルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。生成物をジエチルエーテル／石油エーテル上で結晶化させる。
収量：７０ｇ（理論値の７４％）
融点：２０７℃
［α］２０Ｄ＝−２４．１（クロロホルム中でｃ＝１．１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｃｍ，６Ｈ）；０．９８−１．１５，１．４０−１．５１，１．５２−１．８０（３ｍ，３Ｈ）；２．４０−２．８４（ｍ，４Ｈ）；３．１２（ｃｍ，１Ｈ）；４．１０−４．４８（ｍ，４Ｈ）；４．６１（ｃｍ，１Ｈ）；４．９０（ｃｍ，２Ｈ）；５．８４（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．８０（３ｍ，９Ｈ）
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ５（４７６．６）
実施例ＩＩ
１，２−シス−２−（Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−（Ｓ）−アラニル）アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２２】
【化２２】
【０１２３】
標題化合物を実施例Ｉの指示と同様にして、（−）−１，２−シス−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（２．２７ｇ、１６．１ミリモル）、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−（Ｓ）−アラニンヒドロキシスクシンイミドエステル（７．０ｇ、１７．２ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（１．４９ｇ、１７．７ミリモル）から製造する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／エタノール、９：１）により精製する。
収量：５．７ｇ（理論値の８１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３０（ｄ，３Ｈ），２．４３−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｃｍ，１Ｈ），４．１２，４．２１，４．３４，４．５０（４ｃｍ，５Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３０，７．３９，７．６６，７．７９（４ｃｍ，８Ｈ）
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（４３４．５）
製造実施例
実施例１
（＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−イソロイシル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２４】
【化２３】
【０１２５】
ピペリジン（２００ｍｌ）中の実施例１からの化合物（２４．０ｇ、０．０５０モル）の溶液を室温で１時間撹拌する。反応が終了したら、ピペリジンを真空中で蒸留する。残留物を水に取り上げる。ジエチルエーテルで数回抽出した後、トルエンを加えながら水相を真空中で濃縮する。生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルから結晶化させる。
収量：８．５ｇ（理論値の６７％）
融点：１９８℃
［α］２０Ｄ＝＋２３．９（水中でｃ＝１．０８）
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝０．７０−０．８８（ｍ，６Ｈ）；０．９１−１．１８，１．１９−１．４３，１．５３−１．７２（３ｍ，３Ｈ）；２．２３−２．６７（ｍ，４Ｈ）；２．８８（ｃｍ，１Ｈ）；３．２８（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｃｍ，１Ｈ）；４．８５（ｃｍ，２Ｈ）
Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３（２５４．３）
実施例２
（＋）−１，２−シス−２−（Ｓ）−アラニル−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸
【０１２６】
【化２４】
【０１２７】
標題化合物を実施例１の指示と同様にして、実施例ＩＩ（５．７ｇ、１３．１ミリモル）から製造する。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール、１：１）により精製し、メタノール／イソプロパノール／アセトンから結晶化させる。
収量：０．７ｇ（理論値の２５％）
融点：２１８℃
［α］２０Ｄ＝＋５．４（メタノール中でｃ＝０．６４）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．４９（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｃｍ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｃｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，１Ｈ），４．４９（ｃｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ，ｄ，２Ｈ）
Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ３（２１２．３）
実施例３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸ｘ（Ｓ）−イソロイシン
【０１２８】
【化２５】
【０１２９】
（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（２５．０ｇ、１７７ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２３．２ｇ、１７７ミリモル）を沸点において水（２５０ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）中に溶解する。溶液を室温に冷まし、溶媒を真空中で６０℃において蒸留する。
収量：４８．２ｇ（理論値の１００％）
融点：２３０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９５（ｔ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），１．１８−１．３５，１．４０−１．５６（２ｍ，２Ｈ），１．９９（ｃｍ，１Ｈ），２．５２−２．６７，２．７３−２．８８（２ｍ，４Ｈ）；３．０９（ｃｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｃｍ，１Ｈ），５．０９（ｃｍ，２Ｈ）
Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４（２７２．３）
実施例４
（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（２６．２ｇ、２００ミリモル）を微粉化し、次いで粉末形態で混合する。
実施例５
（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチレンシクロペンタン−１−カルボン酸（１４．１ｇ、１００ミリモル）及び（Ｓ）−イソロイシン（６５．５ｇ、５００ミリモル）の混合物を実施例４の指示と同様にして製造する。
【０１３０】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
１． １種又はそれ以上のα−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体、ならびに１種又はそれ以上のシクロペンタン−β−アミノ酸類及び／又はそれらの誘導体を含む混合物。
２． 一般式（Ｉａ）
【０１３１】
【化２６】
【０１３２】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４及びＲ５は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ５は水素を示し、
Ｘはヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリールオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は基−ＮＲ７Ｒ８を示し、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有する］
のα−アミノ酸類を含むことを特徴とする上記１項に記載の混合物。
３． 一般式（Ｉｂ）
【０１３３】
【化２７】
【０１３４】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成し、
Ｒ６は水素を示すか、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｙは水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアリールを示す］
のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含むことを特徴とする上記１又は２項に記載の混合物。
４． 上記２項に記載のα−アミノ酸類及び上記３項に記載のシクロペンタン−β−アミノ酸類を含む上記１項に記載の混合物。
５． α−アミノ酸又はその誘導体、及びシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含むジペプチド。
６． 式（Ｉａ）におけるＸがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する、上記２項に記載の一般式（Ｉａ）のα−アミノ酸を含む上記５項に記載のジペプチド。
７． 式（Ｉｂ）におけるＹがα−アミノ酸とシクロペンタン−β−アミノ酸の共有結合に関与する、上記３項に記載の一般式（Ｉｂ）のシクロペンタン−β−アミノ酸を含む上記５又は６項に記載のジペプチド。
８． 一般式（ＩＩ）
【０１３５】
【化２８】
【０１３６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］
の化合物を、最初に、溶媒中で及び塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
【０１３７】
【化２９】
【０１３８】
［式中、
Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有し、
Ｒ１０はアミノ保護基を示し、
Ｒ１１はペプチドの化学において通常の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシンイミドエステル基を示すか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって基
【０１３９】
【化３０】
【０１４０】
を示す］
の保護されたアミノ酸類との反応により一般式（ＩＶ）
【０１４１】
【化３１】
【０１４２】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
最後に、アミノ保護基（Ｒ１０）を切断し、
適宜、立体異性体を分離し、エステル類（式（Ｉｂ）においてＲ６≠Ｈ）の場合は酸を適したアルコール類と通常の方法により反応させ、そして適宜、ジペプチド類をそれらの塩類に転化することを特徴とする上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類の製造法。
９． 病気、特に真菌症の処置のための上記１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類。
１０． 病気、特に真菌症の防除のための上記１〜４項の１つに記載の混合物及び／又は上記５〜７項の１つに記載のジペプチド類を含む薬剤。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−アミノ酸又はその誘導体、及びシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含んでなるジペプチド。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成する］
の化合物を、最初に、溶媒中で及び塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
【化２】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ１０はアミノ保護基を示し、
Ｒ１１はペプチドの化学において通常の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシンイミドエステル基を示すか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって基
【化３】
を示す］
の保護されたアミノ酸類との反応により一般式（ＩＶ）
【化４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
最後に、アミノ保護基（Ｒ１０）を切断し、
適宜、立体異性体を分離し、エステル類（式（Ｉｂ）においてＲ６≠Ｈ）の場合は酸を対応するアルコール類と通常の方法により反応させ、そして適宜、ジペプチド類をそれらの塩類に転化することを特徴とする請求項１に記載のジペプチド類の製造法。
【請求項３】
病気、特に真菌症の処置のための請求項１に記載のジペプチド類。
【請求項４】
病気、特に真菌症の防除のための請求項１に記載のジペプチド類を含む薬剤。
【請求項１】
α−アミノ酸又はその誘導体、及びシクロペンタン−β−アミノ酸又はその誘導体を含んでなるジペプチド。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化１】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は水素を示すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって式＝ＣＨ２の基を形成する］
の化合物を、最初に、溶媒中で及び塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
【化２】
［式中、
Ｒ３は炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、又は炭素数が６〜１０のアリール又は水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ここでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジルにより又は式−ＮＲ７Ｒ８もしくはＲ９−ＯＣ−の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は互いに独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ９はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ７Ｒ８を示すか、
あるいはアルキルは場合により炭素数が３〜８のシクロアルキルにより、又はそれ自身がヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシもしくは基−ＮＲ７Ｒ８により置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリールにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ７及びＲ８は上記の意味を有し、
Ｒ４は水素を示すか、
あるいは
Ｒ３とＲ４は一緒になって式−（ＣＨ２）３−の基を形成し、
Ｒ１０はアミノ保護基を示し、
Ｒ１１はペプチドの化学において通常の活性化保護基、好ましくはヒドロキシスクシンイミドエステル基を示すか、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって基
【化３】
を示す］
の保護されたアミノ酸類との反応により一般式（ＩＶ）
【化４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０は上記の意味を有する］
の化合物に転化し、
最後に、アミノ保護基（Ｒ１０）を切断し、
適宜、立体異性体を分離し、エステル類（式（Ｉｂ）においてＲ６≠Ｈ）の場合は酸を対応するアルコール類と通常の方法により反応させ、そして適宜、ジペプチド類をそれらの塩類に転化することを特徴とする請求項１に記載のジペプチド類の製造法。
【請求項３】
病気、特に真菌症の処置のための請求項１に記載のジペプチド類。
【請求項４】
病気、特に真菌症の防除のための請求項１に記載のジペプチド類を含む薬剤。
【公開番号】特開２００７−５６０２６（Ｐ２００７−５６０２６Ａ）
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２６３４７５（Ｐ２００６−２６３４７５）
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【分割の表示】特願平８−２０６４１０の分割
【原出願日】平成８年７月１８日（１９９６．７．１８）
【出願人】（５９１０６３１８７）バイエル アクチェンゲゼルシャフト (67)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−５１３６８ Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２７日（２００６．９．２７）
【分割の表示】特願平８−２０６４１０の分割
【原出願日】平成８年７月１８日（１９９６．７．１８）
【出願人】（５９１０６３１８７）バイエル アクチェンゲゼルシャフト (67)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−５１３６８ Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]