ジペプトイドプロドラッグおよびそれらの使用
本発明は、式（Ｉ）｛式中、ＲＰＤは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の基であり、ここで、＃は各々のＯ原子への結合部位を意味する｝のジペプチド様プロドラッグ誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
ＲＰＤは、式
【化２】
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ２は、直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
Ｒ１およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または天然αアミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基であり、
Ｒ２およびＲ４は、相互に独立して、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４は、各場合で相互に結合し、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、３員ないし６員の飽和炭素環を形成し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または、
Ｒ５は、Ｒ１に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６およびＲ７は、相互に結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成し、これは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでもよく、同一であるかまたは異なる１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
そして、
Ｒ８は、水素またはカルボキシルである｝
の基である］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＲＰＤが、式
【化３】
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ２は、メタンジイルまたはエタン−１,２−ジイルであり、
Ｒ１は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ５は、Ｒ１に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ６は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
そして、
Ｒ８は、水素またはカルボキシルである｝
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
ＲＰＤが、式
【化４】
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ２は、メタンジイルであり、
Ｒ１は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イルまたは２−アミノエチルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ７は、水素であり、
そして、
Ｒ８は、水素である｝
の基である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
２個の基ＲＰＤが同一である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ａ）
【化５】
を有する、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
２個の基ＲＰＤが各々同一である請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、化合物（Ａ）
【化６】
を、
［Ａ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、まず２当量以上の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化７】
（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの一時的なアミノ保護基である）
のアミノ酸を用いてエステル化し、式（ＩＶ）または（Ｖ）
【化８】
【化９】
（式中、Ｌ１、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去後、該化合物（Ａ）を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、２当量以上の式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
【化１０】
（式中、Ｌ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一であるかまたは異なり、請求項１ないし請求項５のいずれかで示したＲ６およびＲ７の意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
のアミノ酸とカップリングし、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、必要に応じて存在する保護基を再度除去するか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下、２当量以上の式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）
【化１５】
【化１６】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一であるかまたは異なり、Ｒ６およびＲ７について請求項１ないし請求項５のいずれかで示した意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
のカルボン酸とカップリングし、方法［Ａ］で示した化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の１つを得、続いて必要に応じて存在する保護基を再度除去し、
各場合で得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
心血管障害の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、必要に応じて１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
心血管障害の処置および／または予防用の請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトおよび動物における心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
ＲＰＤは、式
【化２】
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ２は、直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
Ｒ１およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または天然αアミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基であり、
Ｒ２およびＲ４は、相互に独立して、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４は、各場合で相互に結合し、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、３員ないし６員の飽和炭素環を形成し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または、
Ｒ５は、Ｒ１に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６およびＲ７は、相互に結合し、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成し、これは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでもよく、同一であるかまたは異なる１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
そして、
Ｒ８は、水素またはカルボキシルである｝
の基である］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＲＰＤが、式
【化３】
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ２は、メタンジイルまたはエタン−１,２−ジイルであり、
Ｒ１は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ５は、Ｒ１に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ６は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ７は、水素またはメチルであり、
そして、
Ｒ８は、水素またはカルボキシルである｝
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
ＲＰＤが、式
【化４】
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ２は、メタンジイルであり、
Ｒ１は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イルまたは２−アミノエチルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ６は、Ｒ３に結合し、両方ともが、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ７は、水素であり、
そして、
Ｒ８は、水素である｝
の基である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
２個の基ＲＰＤが同一である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ａ）
【化５】
を有する、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
２個の基ＲＰＤが各々同一である請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、化合物（Ａ）
【化６】
を、
［Ａ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、まず２当量以上の式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化７】
（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの一時的なアミノ保護基である）
のアミノ酸を用いてエステル化し、式（ＩＶ）または（Ｖ）
【化８】
【化９】
（式中、Ｌ１、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧの除去後、該化合物（Ａ）を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、２当量以上の式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
【化１０】
（式中、Ｌ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一であるかまたは異なり、請求項１ないし請求項５のいずれかで示したＲ６およびＲ７の意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
のアミノ酸とカップリングし、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いて、必要に応じて存在する保護基を再度除去するか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下、２当量以上の式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）
【化１５】
【化１６】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一であるかまたは異なり、Ｒ６およびＲ７について請求項１ないし請求項５のいずれかで示した意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
のカルボン酸とカップリングし、方法［Ａ］で示した化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の１つを得、続いて必要に応じて存在する保護基を再度除去し、
各場合で得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
心血管障害の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、必要に応じて１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
心血管障害の処置および／または予防用の請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトおよび動物における心血管障害の処置および／または予防方法。
【公表番号】特表２０１２−５１２２０２（Ｐ２０１２−５１２２０２Ａ）
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１１４７（Ｐ２０１１−５４１１４７）
【出願日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８６１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２３１４
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８６１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２３１４
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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