スタチン及びガンマーオリザノールを含有する医薬組成物
【課題】
血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物を提供すること。
【解決手段】
シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウムとガンマーオリザノールとを含有する医薬組成物。
血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物を提供すること。
【解決手段】
シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウムとガンマーオリザノールとを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物（特に、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物、或いは、血中脂質を改善するための医薬組成物）に関する。
【背景技術】
【０００２】
古くから「ヒトは血管とともに老いる」と言われてきたが、それには加齢や各種疾病等による血管内皮由来一酸化窒素（ＮＯ）の産生減少、すなわち内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）活性の低下が深く関わっていることが最近判ってきた。
【０００３】
血管内皮の機能障害は動脈硬化の発症・進展に深く関係し、ｅＮＯＳから産生されるＮＯの低下がその大きな原因であると言われている。血管壁由来のＮＯは、血管弛緩、血小板の凝集抑制、好中球の内皮細胞への付着抑制、血管平滑筋細胞の遊走・増殖抑制、ＬＤＬ酸化抑制、等の面から抗動脈硬化作用を示す（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００４】
動物試験でＮＯ合成阻害により動脈硬化症が憎悪することからも、動脈硬化発症・進展に直接寄与することが判る（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００５】
ヒトにおいても血管内皮産生ＮＯは血管保護的に多面的に働くため、心血管系疾患の治療に、血管内皮機能を温存・改善する治療戦略は重要である。ｅＮＯＳ活性を向上させる薬剤としてスタチン剤、Ｌ−アルギニン、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンIIタイプ１受容体拮抗薬、ホルモン、一部のＣａ拮抗薬が知られており、また、ＮＯの失活を防止すことにより間接的にＮＯ作用を助長するビタミンＣ、ビタミンＥ、プロブコール等の抗酸化剤も有効であるとされている（例えば、非特許文献３参照。）。
【０００６】
なお、ビタミンＣについては、ｅＮＯＳ活性も上昇させることが明らかにされている（例えば、非特許文献４参照。）。
【０００７】
また、漢方薬の構成生薬ではニンジン、オウギ、オウゴンに血管のＮＯ産生刺激作用が見出されている（例えば、非特許文献５参照。）。
【０００８】
なお、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）は血管内皮以外にも存在し、全身の循環調節において重要な役割を果たす。ＮＯ産生低下が認められている疾患としては、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症等の循環器疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）等の呼吸器疾患、肝障害、肝硬変、胃腸粘膜障害、肥厚性幽門狭窄症、膵炎等の消化器疾患、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害、インポテンツ等の腎・泌尿器疾患、妊娠中毒症等の産婦人科疾患、感染症・免疫疾患、糖尿病、熱傷、又は、その他薬剤性にＮＯ産生の低下が認められる疾患が数多く知られている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００９】
スタチン剤は、生体においてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを特異的かつ拮抗的に阻害して血中コレステロール量を低下させる薬物であるが、上述のようにｅＮＯＳ活性向上作用も知られている。しかしながら、ガンマーオリザノール及びチアミン類については、ｅＮＯＳ活性向上作用についての報告はなく、さらに、スタチン剤と、ガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用で、相乗的に血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上作用が得られることは知られていない。
【００１０】
また、ガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用により相乗的に血中脂質が低下することも知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開平１０−３３８６３７号公報（２頁）
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】脈管学 Vol.38 No.4 1998 p.215-216
【非特許文献２】血管医学 Vol.2 No.2 2001 p.189
【非特許文献３】薬理と治療 Vol.29 No.10 2001 p.716
【非特許文献４】ビタミン Vol.75 No.2 2001 p.511
【非特許文献５】和漢医薬学雑誌 Vol.11 1994 p.102
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と、ガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用による薬理作用について鋭意研究を重ねた結果、当該併用により、血管内皮性酸化窒素の合成が促進されること、血管内皮性酸化窒素血中濃度が維持若しくは向上されること、及び、血中脂質が改善されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物
に関する。
【００１５】
上記のうち、医薬組成物は、
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載された組成物、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がシンバスタチン又はアトルバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載された組成物、
（４）チアミン類がチアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン及び／又はそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（５）チアミン類がベンフォチアミンである、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（６）血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、（７）血中脂質を改善するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（８）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである、（７）に記載された組成物、
（９）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１０）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１１）循環器疾患、脳血管障害、腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１２）高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びガンマーオリザノールを必須の成分として含有する、（１２）に記載された組成物、及び
（１４）高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物
である。
【００１６】
更に、本発明は、
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との組み合わせ、
（１６）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血中脂質を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との組み合わせ、
（１７）血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用、
（１８）血中脂質を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用を提供する。
【００１７】
更に、本発明は、
（１９）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上する方法、及び
（２０）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血中脂質を改善する方法を提供する。
【００１８】
上記（１９）のうち、好適な方法は、
（２１）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（１９）に記載された方法、
（２２）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、（１９）に記載された方法、及び
（２３）循環器疾患、脳血管障害、腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、（１９）に記載された方法
であり、上記（２０）のうち、好適な方法は、
（２４）高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（２０）に記載された方法、及び
（２５）高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、（２０）に記載された方法
である。
【００１９】
更に本発明は、（２６）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン
類とを含有する、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類の使用、及び、
（２７）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する、血中脂質を改善するための医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類の使用を提供する。
【００２０】
本発明の医薬組成物の成分の一つである「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤」とは、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ（３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル）−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤である。血中コレステロールを低下させることから、本来、高脂血症の治療剤として使用される。そのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（以下、プラバスタチンと省略する。）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル （Ｓ）−２−メチルブチレート（以下、ロバスタチンと省略する。）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブチレート（以下、シンバスタチンと省略する。）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）に記載された、（±）（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、フルバスタチンと省略する。）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジ−（１−メチルエチル）−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、リバスタチンと省略する。）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（以下、アトルバスタチンと省略する。）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）に記載された、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−（４’’−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸（以下、ピタバスタチンと省略する。）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（以下、ロスバスタチンと省略する。）のようなスタチン化合物を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物の成分であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が記載されている公報に開示されている他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤も含有する。
【００２１】
以下に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。
【００２２】
【化１】
【００２３】
【化２】
【００２４】
これらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤のうち、シンバスタチン及びアトルバスタチンが好適であり、シンバスタチンが更に好適である。
【００２５】
「ガンマーオリザノール」は、主に米糠油や米胚芽油より抽出される、ステロール若しくはトリテルペンアルコールと、フェルラ酸がエステル結合した化合物、又はそれらの混合物を意味する。
【００２６】
「チアミン類」としては、チアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミンもしくはベンフォチアミン又はその塩を挙げることが出来、好適にはベンフォチアミンである。
【００２７】
本発明において、含有される上記各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、例えばプラバスタチンの場合、好適にはプラバスタチンナトリウムであり、例えばアトルバスタチンの場合、好適にはアトルバスタチンカルシウム水和物である。
【００２８】
本発明において、含有される各成分のうち水和物又は溶媒和物を形成し得るものは、水和物又は溶媒和物として医薬組成物に含有されていてもよい。
【００２９】
本発明における、「各種疾病」とは、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、又は、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を意味し、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害又はインポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態を含有する。
【００３０】
なお、上記「各種疾病」の初期段階においては際立った自覚症状はなく、自己判断は容易ではないが、本発明における「各種疾病」に関わる自覚症状としては、例えば、頭痛、めまい、しびれ又はしびれ感、四肢の冷感、肩こり、皮膚・筋肉の萎縮或いは陰縮等が挙げられる。従って、これら自覚症状に対して本発明の医薬組成物を使用することで、上記疾患を初期段階で治療することができる。
【００３１】
本発明において、「血中脂質を改善する」とは、血中脂質を臨床上意義のある程度に低下させることを意味し、即ち、血中トリグリセライドを低下させること、血中ＬＤＬを低下させること又は血中総コレステロールを低下させることを意味する。
【００３２】
本発明の組成物に含まれるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンは、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【００３３】
また、本発明のガンマーオリザノールは、市販されているもの（例えば、理研ビタミン(株)製のもの）を入手するか、又は、公知の方法で製造したものを使用することができる。
【００３４】
さらに、チアミン類は、例えば第１４改正日本薬局方及び日本薬局方外医薬品規格等に収載されており容易に入手できる。
【００３５】
本発明の「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物」は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びガンマーオリザノール若しくはチアミン類を必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール若しくはチアミン類との併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びガンマーオリザノール及び／又はチアミン類のみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
【００３６】
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００３７】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００３８】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００３９】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【００４０】
本発明において、「併用」とは、二つ以上の有効成分を、同時に、又は時間をおいて別々に人体に投与する方法である。
【００４１】
本発明における医薬組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に、又は、時間をおいて別々に投与することが出来る。
【００４２】
上記の「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。
【００４３】
また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。
【００４４】
また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物は、血管内皮性酸化窒素の合成を促進する作用、血管内皮性酸化窒素血中濃度を維持若しくは向上する作用、及び血中脂質が改善を改善する作用を有するので、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病、或いは、高い血中脂質濃度に起因する疾病の予防若しくは治療のための医薬として有用であり、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害又はインポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態の予防若しくは治療のための医薬として有用である。
【００４６】
本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の投与量は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の種類、剤形等により異なるが、通常、1日あたり１mg乃至２００mgであり、好適には1日あたり５mg乃至１６０mgである。
【００４７】
本発明において、ガンマーオリザノールの投与量は、通常、1日あたり１０mg乃至１０００mgであり、好適には1日あたり１００mg乃至６００mgである。
【００４８】
本発明において、チアミン類の投与量は、チアミン類の種類、剤形等により異なるが、通常、1日０．５mg乃至５００mgであり、好適には1日あたり５mg乃至２００mgである。
【００４９】
本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において含有されるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の重量％は、通常、０．００５乃至３％であり、好適には、０．０３乃至２％であり、例えば、シンバスタチンの場合は通常、０．００５乃至３％であり、好適には、０．０３乃至２％であり、アトルバスタチンの場合は通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至３％であり、
ガンマーオリザノールを含有する場合は通常、０．５乃至９０％であり、好適には、３乃至６０％であり、
チアミン類を含有する場合は通常、０．２乃至４０％であり、好適には、１乃至３０％である。
【００５０】
本発明の医薬組成物が液剤の場合において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の含有量は通常、０．００５乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、例えば、シンバスタチンの含有量は通常、０．００５乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、アトルバスタチンの含有量は通常、０．０１乃至１０mg/mLであり、好適には、０．０５乃至５mg/mLであり、
ガンマーオリザノールを含有する場合、その含有量は通常、２乃至２００mg/mLであり、好適には、１０乃至１００mg/mLであり、
チアミン類を含有する場合、その含有量は通常、１乃至１００mg/mLであり、好適には、５乃至５０mg/mLである。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
（実施例）
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 錠剤
（１）成分
【００５２】
【表１】
【００５３】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
実施例２ 細粒剤
（１）成分
【００５４】
【表２】
【００５５】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
実施例３ カプセル剤
（１）成分
【００５６】
【表３】
【００５７】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
実施例４ シロップ剤
（１）成分
【００５８】
【表４】
【００５９】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
（試験例）
試験例１ 血中窒素酸化物量及び血中脂質量の評価試験
（１）被験物質
シンバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムは(株)ケムテックラボ製造のものを、ガンマーオリザノールは理研ビタミン(株)製の、またベンフォチアミンは三共(株)製のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００６０】
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００６１】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により生成されたＮＯは、速やかに硝酸イオン（ＮＯ3-）と亜硝酸イオン（ＮＯ2-）に変換される。血中窒素酸化物総濃度（ＮＯｘ）はＨＰＬＣ法を用いて求めたＮＯ3-とＮＯ2-の和として算出した。
【００６２】
また、総コレステロールは酵素的測定法、HDLはホモジニアス法、LDLは化学修飾酵素法、ALPはBessey-Lowry法を用いた。なお、測定には臨床化学自動分析装置（TBA-120FR、
芝製）を使用した。
（試験結果）
シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウムと、ガンマーオリザノール又はベンフォチアミンそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における血中窒素酸化物総濃度（ＮＯｘ）を、投与２週間前および１週間前の各種血液中のＮＯｘの平均を１００として換算して求めた。
【００６３】
また、シンバスタチン及びガンマーオリザノールそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における各種血中脂質量を、投与２週間前および１週間前の各種血中脂質量の平均を１００として換算して求めた。
【００６４】
得られた結果を表５から表９に示す。なお、各値とも１郡５匹の平均値である。
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】
【表７】
【００６８】
【表８】
【００６９】
【表９】
【００７０】
表５及び表６から明らかなように、シンバスタチン又はアトルバスタチンと、ガンマーオリザノール又はベンフォチアミンとを組み合わせることにより顕著な血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上効果が発現した。
【００７１】
また、表７乃至表９から明らかなように、シンバスタチンとガンマーオリザノールとを組み合わせることにより顕著な血中脂質の低下効果が発現した。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物は、血管内皮性酸化窒素の合成を促進する作用、血管内皮性酸化窒素血中濃度を維持若しくは向上する作用、及び血中脂質が改善を改善する作用を有するので、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病、或いは、高い血中脂質濃度に起因する疾病の予防若しくは治療のための医薬として有用であり、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害又はインポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態の予防若しくは治療のための医薬として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物（特に、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物、或いは、血中脂質を改善するための医薬組成物）に関する。
【背景技術】
【０００２】
古くから「ヒトは血管とともに老いる」と言われてきたが、それには加齢や各種疾病等による血管内皮由来一酸化窒素（ＮＯ）の産生減少、すなわち内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）活性の低下が深く関わっていることが最近判ってきた。
【０００３】
血管内皮の機能障害は動脈硬化の発症・進展に深く関係し、ｅＮＯＳから産生されるＮＯの低下がその大きな原因であると言われている。血管壁由来のＮＯは、血管弛緩、血小板の凝集抑制、好中球の内皮細胞への付着抑制、血管平滑筋細胞の遊走・増殖抑制、ＬＤＬ酸化抑制、等の面から抗動脈硬化作用を示す（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００４】
動物試験でＮＯ合成阻害により動脈硬化症が憎悪することからも、動脈硬化発症・進展に直接寄与することが判る（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００５】
ヒトにおいても血管内皮産生ＮＯは血管保護的に多面的に働くため、心血管系疾患の治療に、血管内皮機能を温存・改善する治療戦略は重要である。ｅＮＯＳ活性を向上させる薬剤としてスタチン剤、Ｌ−アルギニン、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンIIタイプ１受容体拮抗薬、ホルモン、一部のＣａ拮抗薬が知られており、また、ＮＯの失活を防止すことにより間接的にＮＯ作用を助長するビタミンＣ、ビタミンＥ、プロブコール等の抗酸化剤も有効であるとされている（例えば、非特許文献３参照。）。
【０００６】
なお、ビタミンＣについては、ｅＮＯＳ活性も上昇させることが明らかにされている（例えば、非特許文献４参照。）。
【０００７】
また、漢方薬の構成生薬ではニンジン、オウギ、オウゴンに血管のＮＯ産生刺激作用が見出されている（例えば、非特許文献５参照。）。
【０００８】
なお、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）は血管内皮以外にも存在し、全身の循環調節において重要な役割を果たす。ＮＯ産生低下が認められている疾患としては、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症等の循環器疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）等の呼吸器疾患、肝障害、肝硬変、胃腸粘膜障害、肥厚性幽門狭窄症、膵炎等の消化器疾患、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害、インポテンツ等の腎・泌尿器疾患、妊娠中毒症等の産婦人科疾患、感染症・免疫疾患、糖尿病、熱傷、又は、その他薬剤性にＮＯ産生の低下が認められる疾患が数多く知られている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００９】
スタチン剤は、生体においてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを特異的かつ拮抗的に阻害して血中コレステロール量を低下させる薬物であるが、上述のようにｅＮＯＳ活性向上作用も知られている。しかしながら、ガンマーオリザノール及びチアミン類については、ｅＮＯＳ活性向上作用についての報告はなく、さらに、スタチン剤と、ガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用で、相乗的に血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上作用が得られることは知られていない。
【００１０】
また、ガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用により相乗的に血中脂質が低下することも知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開平１０−３３８６３７号公報（２頁）
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】脈管学 Vol.38 No.4 1998 p.215-216
【非特許文献２】血管医学 Vol.2 No.2 2001 p.189
【非特許文献３】薬理と治療 Vol.29 No.10 2001 p.716
【非特許文献４】ビタミン Vol.75 No.2 2001 p.511
【非特許文献５】和漢医薬学雑誌 Vol.11 1994 p.102
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と、ガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用による薬理作用について鋭意研究を重ねた結果、当該併用により、血管内皮性酸化窒素の合成が促進されること、血管内皮性酸化窒素血中濃度が維持若しくは向上されること、及び、血中脂質が改善されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物
に関する。
【００１５】
上記のうち、医薬組成物は、
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載された組成物、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がシンバスタチン又はアトルバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載された組成物、
（４）チアミン類がチアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン及び／又はそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（５）チアミン類がベンフォチアミンである、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（６）血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、（７）血中脂質を改善するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（８）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである、（７）に記載された組成物、
（９）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１０）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１１）循環器疾患、脳血管障害、腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１２）高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びガンマーオリザノールを必須の成分として含有する、（１２）に記載された組成物、及び
（１４）高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物
である。
【００１６】
更に、本発明は、
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との組み合わせ、
（１６）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血中脂質を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との組み合わせ、
（１７）血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用、
（１８）血中脂質を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用を提供する。
【００１７】
更に、本発明は、
（１９）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上する方法、及び
（２０）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血中脂質を改善する方法を提供する。
【００１８】
上記（１９）のうち、好適な方法は、
（２１）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（１９）に記載された方法、
（２２）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、（１９）に記載された方法、及び
（２３）循環器疾患、脳血管障害、腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、（１９）に記載された方法
であり、上記（２０）のうち、好適な方法は、
（２４）高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（２０）に記載された方法、及び
（２５）高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、（２０）に記載された方法
である。
【００１９】
更に本発明は、（２６）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン
類とを含有する、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類の使用、及び、
（２７）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する、血中脂質を改善するための医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類の使用を提供する。
【００２０】
本発明の医薬組成物の成分の一つである「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤」とは、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ（３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル）−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤である。血中コレステロールを低下させることから、本来、高脂血症の治療剤として使用される。そのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（以下、プラバスタチンと省略する。）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル （Ｓ）−２−メチルブチレート（以下、ロバスタチンと省略する。）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブチレート（以下、シンバスタチンと省略する。）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）に記載された、（±）（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、フルバスタチンと省略する。）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジ−（１−メチルエチル）−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、リバスタチンと省略する。）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（以下、アトルバスタチンと省略する。）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）に記載された、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−（４’’−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸（以下、ピタバスタチンと省略する。）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（以下、ロスバスタチンと省略する。）のようなスタチン化合物を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物の成分であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が記載されている公報に開示されている他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤も含有する。
【００２１】
以下に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。
【００２２】
【化１】
【００２３】
【化２】
【００２４】
これらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤のうち、シンバスタチン及びアトルバスタチンが好適であり、シンバスタチンが更に好適である。
【００２５】
「ガンマーオリザノール」は、主に米糠油や米胚芽油より抽出される、ステロール若しくはトリテルペンアルコールと、フェルラ酸がエステル結合した化合物、又はそれらの混合物を意味する。
【００２６】
「チアミン類」としては、チアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミンもしくはベンフォチアミン又はその塩を挙げることが出来、好適にはベンフォチアミンである。
【００２７】
本発明において、含有される上記各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、例えばプラバスタチンの場合、好適にはプラバスタチンナトリウムであり、例えばアトルバスタチンの場合、好適にはアトルバスタチンカルシウム水和物である。
【００２８】
本発明において、含有される各成分のうち水和物又は溶媒和物を形成し得るものは、水和物又は溶媒和物として医薬組成物に含有されていてもよい。
【００２９】
本発明における、「各種疾病」とは、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、又は、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を意味し、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害又はインポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態を含有する。
【００３０】
なお、上記「各種疾病」の初期段階においては際立った自覚症状はなく、自己判断は容易ではないが、本発明における「各種疾病」に関わる自覚症状としては、例えば、頭痛、めまい、しびれ又はしびれ感、四肢の冷感、肩こり、皮膚・筋肉の萎縮或いは陰縮等が挙げられる。従って、これら自覚症状に対して本発明の医薬組成物を使用することで、上記疾患を初期段階で治療することができる。
【００３１】
本発明において、「血中脂質を改善する」とは、血中脂質を臨床上意義のある程度に低下させることを意味し、即ち、血中トリグリセライドを低下させること、血中ＬＤＬを低下させること又は血中総コレステロールを低下させることを意味する。
【００３２】
本発明の組成物に含まれるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンは、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【００３３】
また、本発明のガンマーオリザノールは、市販されているもの（例えば、理研ビタミン(株)製のもの）を入手するか、又は、公知の方法で製造したものを使用することができる。
【００３４】
さらに、チアミン類は、例えば第１４改正日本薬局方及び日本薬局方外医薬品規格等に収載されており容易に入手できる。
【００３５】
本発明の「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物」は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びガンマーオリザノール若しくはチアミン類を必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール若しくはチアミン類との併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びガンマーオリザノール及び／又はチアミン類のみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
【００３６】
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００３７】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００３８】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００３９】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【００４０】
本発明において、「併用」とは、二つ以上の有効成分を、同時に、又は時間をおいて別々に人体に投与する方法である。
【００４１】
本発明における医薬組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に、又は、時間をおいて別々に投与することが出来る。
【００４２】
上記の「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。
【００４３】
また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。
【００４４】
また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物は、血管内皮性酸化窒素の合成を促進する作用、血管内皮性酸化窒素血中濃度を維持若しくは向上する作用、及び血中脂質が改善を改善する作用を有するので、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病、或いは、高い血中脂質濃度に起因する疾病の予防若しくは治療のための医薬として有用であり、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害又はインポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態の予防若しくは治療のための医薬として有用である。
【００４６】
本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の投与量は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の種類、剤形等により異なるが、通常、1日あたり１mg乃至２００mgであり、好適には1日あたり５mg乃至１６０mgである。
【００４７】
本発明において、ガンマーオリザノールの投与量は、通常、1日あたり１０mg乃至１０００mgであり、好適には1日あたり１００mg乃至６００mgである。
【００４８】
本発明において、チアミン類の投与量は、チアミン類の種類、剤形等により異なるが、通常、1日０．５mg乃至５００mgであり、好適には1日あたり５mg乃至２００mgである。
【００４９】
本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において含有されるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の重量％は、通常、０．００５乃至３％であり、好適には、０．０３乃至２％であり、例えば、シンバスタチンの場合は通常、０．００５乃至３％であり、好適には、０．０３乃至２％であり、アトルバスタチンの場合は通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至３％であり、
ガンマーオリザノールを含有する場合は通常、０．５乃至９０％であり、好適には、３乃至６０％であり、
チアミン類を含有する場合は通常、０．２乃至４０％であり、好適には、１乃至３０％である。
【００５０】
本発明の医薬組成物が液剤の場合において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の含有量は通常、０．００５乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、例えば、シンバスタチンの含有量は通常、０．００５乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、アトルバスタチンの含有量は通常、０．０１乃至１０mg/mLであり、好適には、０．０５乃至５mg/mLであり、
ガンマーオリザノールを含有する場合、その含有量は通常、２乃至２００mg/mLであり、好適には、１０乃至１００mg/mLであり、
チアミン類を含有する場合、その含有量は通常、１乃至１００mg/mLであり、好適には、５乃至５０mg/mLである。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
（実施例）
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 錠剤
（１）成分
【００５２】
【表１】
【００５３】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
実施例２ 細粒剤
（１）成分
【００５４】
【表２】
【００５５】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
実施例３ カプセル剤
（１）成分
【００５６】
【表３】
【００５７】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
実施例４ シロップ剤
（１）成分
【００５８】
【表４】
【００５９】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
（試験例）
試験例１ 血中窒素酸化物量及び血中脂質量の評価試験
（１）被験物質
シンバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムは(株)ケムテックラボ製造のものを、ガンマーオリザノールは理研ビタミン(株)製の、またベンフォチアミンは三共(株)製のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００６０】
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００６１】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により生成されたＮＯは、速やかに硝酸イオン（ＮＯ3-）と亜硝酸イオン（ＮＯ2-）に変換される。血中窒素酸化物総濃度（ＮＯｘ）はＨＰＬＣ法を用いて求めたＮＯ3-とＮＯ2-の和として算出した。
【００６２】
また、総コレステロールは酵素的測定法、HDLはホモジニアス法、LDLは化学修飾酵素法、ALPはBessey-Lowry法を用いた。なお、測定には臨床化学自動分析装置（TBA-120FR、
芝製）を使用した。
（試験結果）
シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウムと、ガンマーオリザノール又はベンフォチアミンそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における血中窒素酸化物総濃度（ＮＯｘ）を、投与２週間前および１週間前の各種血液中のＮＯｘの平均を１００として換算して求めた。
【００６３】
また、シンバスタチン及びガンマーオリザノールそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における各種血中脂質量を、投与２週間前および１週間前の各種血中脂質量の平均を１００として換算して求めた。
【００６４】
得られた結果を表５から表９に示す。なお、各値とも１郡５匹の平均値である。
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】
【表７】
【００６８】
【表８】
【００６９】
【表９】
【００７０】
表５及び表６から明らかなように、シンバスタチン又はアトルバスタチンと、ガンマーオリザノール又はベンフォチアミンとを組み合わせることにより顕著な血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上効果が発現した。
【００７１】
また、表７乃至表９から明らかなように、シンバスタチンとガンマーオリザノールとを組み合わせることにより顕著な血中脂質の低下効果が発現した。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物は、血管内皮性酸化窒素の合成を促進する作用、血管内皮性酸化窒素血中濃度を維持若しくは向上する作用、及び血中脂質が改善を改善する作用を有するので、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病、或いは、高い血中脂質濃度に起因する疾病の予防若しくは治療のための医薬として有用であり、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害又はインポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態の予防若しくは治療のための医薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）および（ｂ）を含有する医薬組成物。
（ａ）シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウム
（ｂ）ガンマーオリザノール
【請求項２】
血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項３】
血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項４】
血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項５】
血中脂質を改善するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項６】
高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項７】
高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項１】
（ａ）および（ｂ）を含有する医薬組成物。
（ａ）シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウム
（ｂ）ガンマーオリザノール
【請求項２】
血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項３】
血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項４】
血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項５】
血中脂質を改善するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項６】
高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、請求項１に記載された組成物。
【請求項７】
高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、請求項１に記載された組成物。
【公開番号】特開２０１０−１５０２８８（Ｐ２０１０−１５０２８８Ａ）
【公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−６７４０５（Ｐ２０１０−６７４０５）
【出願日】平成２２年３月２４日（２０１０．３．２４）
【分割の表示】特願２００３−２７９５３３（Ｐ２００３−２７９５３３）の分割
【原出願日】平成１５年７月２５日（２００３．７．２５）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２４日（２０１０．３．２４）
【分割の表示】特願２００３−２７９５３３（Ｐ２００３−２７９５３３）の分割
【原出願日】平成１５年７月２５日（２００３．７．２５）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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