ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼの阻害剤としての複素環誘導体

構造式(I)の複素環式化合物又は薬学的に許容されるその塩(式中Wは、R−置換ヘテロアリールであり、Rはエステル又はカルボン酸含有基で置換されているヘテロアリール環であり、X−Tは、N−CR、C=CR又はCR13−CRであり、Yは結合又は−C(O)−であり、a及びbは、1ないし4より選択される整数であり、かつArは任意に置換されたフェニル又はナフチルである)は、ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)の阻害剤である。この複素環式化合物は、心血管系疾患;アテローム性動脈硬化症;肥満;糖尿病;神経系の疾患;メタボリックシンドローム;インスリン抵抗性;癌;脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む異常な脂質合成及び代謝に関連する症状を予防及び治療するのに有用である。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、本発明は、ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)の阻害剤である複素環誘導体、並びにSCD活性により媒介される症状又は疾患を制御、予防及び/又は治療するような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心血管疾患;アテローム性動脈硬化症;肥満;糖尿病;神経学的疾患;メタボリックシンドローム;インスリン抵抗性;癌;脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、異常な脂質の合成及び代謝に関連する症状及び疾患の制御、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【0002】
少なくとも3種類の脂肪酸アシルコエンザイムA(CoA)デサチュラーゼ(デルタ−5、デルタ−6及びデルタ−9のデサチュラーゼ)が、哺乳動物における食物由来又は新規な合成由来のいずれかの単不飽和及び多価不飽和の脂肪酸アシル−CoAにおける二重結合の形成を担う。デルタ−9特異的ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、単不飽和脂肪酸アシル−CoAのC9−C10位でシス二重結合の律速形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−CoA及びパルミトイル−CoAであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成の主要成分としてオレオイル及びパルミトレオイル−CoAをもたらす(Dobrzyn and Natami,Obesity Reviews,6:169−174(2005))。
【0003】
ラット肝ミクロソームSCDタンパク質は1974年に初めて単離され、特徴付けされた(Strittmatterら、PNAS,71:4565−4569(1974))。それ以来、多数の哺乳類SCD遺伝子が多様な種からクローニングされ、研究されてきた。例えば、2個の遺伝子がラットから同定され(SCD1及びSCD2、Thiedeら、J.Biol.Chem.,261,13230−13235(1986)),Mihara,K.,J.Biochem.(Tokyo),108:1022−1029(1990));4個の遺伝子がマウスから同定され(SCD1、SCD2、SCD3及びSCD4)(Miyazakiら、J.Biol.Chem.,278:33904−33911(2003));そして2個の遺伝子がヒトから同定されている(SCD1及びACOD4(SCD2))(Zhang,ら、Biochem.J.,340:255−264(1991);Beiraghi,et al.,Gene,309:11−21(2003);Zhangら、Biochem.J.,388:135−142(2005))。脂肪酸代謝におけるSCDの関与が、1970年代からラット及びマウスで公知である(Oshino,N.,Arch.Biochem.Biophys.,149:378−387(1972))。このことは、a)SCD1遺伝子に天然の突然変異を有するAsebiaマウス(Zhengら、Nature Genetics,23:268−270(1999))、b)標的遺伝子欠失由来のSCD1ヌルマウス((Ntambi,ら、PNAS,99:11482−11486(2002)、及びc)レプチン誘発体重減少の際のSCD1発現の抑制(Cohenら、Science,297:240−243(2002))、という生物学的研究によりさらに支持されている。SCD活性の薬理学的阻害の潜在的な利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤(ASO)により実証されている(Jiang,ら、J.Clin.Invest.,115:1030−1038(2005))。SCD活性のASO阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を低減し、脂肪酸酸化を増加した。SCD−ASOによるマウスの処置は、食餌誘発肥満の予防、体脂肪過多、肝腫大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコース濃度の低減、新規な脂肪酸合成の低減、脂質生成遺伝子の発現の減少、並びに肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増大をもたらした。したがって、SCD阻害は、肥満及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針を提供する。
【0004】
ヒトにおけるSCD活性の上昇がいくつかの一般的な疾患過程に直接関連していることを支持する説得力のある証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者において、トリグリセリド分泌に対して肝脂質形成が上昇する。(Diraison,ら、Diabetes Metabolism,29:478−485(2003);Donnellyら、J.Clin.Invest.,115:1343−1351(2005))。脂肪組織におけるSCD活性の増大は、インスリン抵抗性の発現と密接に関連している(Sjogrenら、Diabetologia,51(2):328〜35(2007))。食後の新規な脂質形成は、肥満患者において著しく上昇する(Marques−Lopesら、American Journal of Clinical Nutrition,73:252−261(2001))。SCD遺伝子のノックアウトは、血漿トリグリセリドの減少、体重増加の減少、インスリン感受性の増大によってメタボリックシンドロームを寛解し、かつ肝脂質蓄積を軽減する(MacDonaldら、Journal of Lipid Research,49(1):217〜29(2007))。高いSCD活性と、血漿トリグリセリドの上昇、高いボディマスインデックス及び血漿HDLの低下を含む心血管の危険性プロフィールの増大との間には有意な相関関係がある(Attieら、J.Lipid Res.,43:1899〜1907(2002))。SCD活性は、ヒト形質転換細胞の増殖及び生存の制御において主要な役割を果たす(Scaglia and Igal,J.Biol.Chem.,(2005))。SCD−1のRNA干渉は、ヒト腫瘍細胞生存を低下する(Morgan−Lappeら、Cancer Research,67(9):4390〜4398(2007))。
【0005】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、SCD活性の阻害剤としては、非選択性チア脂肪酸基質アナログ[B.Behrouzian及びP.H.Buist,Prostaglandins,Leukotrienes,and Essential Fatty Acids,68:107−112(2003)]、シクロプロペノイド脂肪酸(Raju及びReiser,J.Biol.Chem.,242:379−384(1967))、特定の共役長鎖脂肪酸異性体(Parkら、Biochim.Biophys.Acta,1486:285−292(2000))、並びに国際特許公開公報WO2005/011653、WO2005/011654、WO2005/011656、WO2005/011656、WO2005/011657、WO2006/014168、WO2006/034279、WO2006/034312、WO2006/034315、WO2006/034338、WO2006/034341、WO2006/034440、WO2006/034441、WO2006/034446、WO2006/086445;WO2006/086447;WO2006/101521;WO2006/125178;WO2006/125179;WO2006/125180;WO2006/125181;WO2006/125194;WO2007/044085;WO2007/046867;WO2007/046868;WO2007/050124;WO2007/130075;WO2007/136746;WO2008/036715;WO2008/074835;WO2008/127349;並びに米国特許第7,456,180号及び同第7,390,813号;(全て、Xenon Pharmaceuticals,Inc.又はXenon Pharmaceuticals,Inc./Novartis AGに譲渡)に開示されている一連の複素環誘導体を含む。
【0006】
肥満及び2型糖尿病の治療に有用なSCD阻害剤を開示する、Merck Frosst Canada Ltd.に譲渡された多数の国際特許出願が開示されている:WO2006/130986(2006年12月14日);WO2007/009236(2007年1月25日);WO2007/056846(2007年5月24日);WO2007/071023(2007年6月28日);WO2007/134457(2007年11月29日);WO2007/143823(2007年12月21日);WO2007/143824(2007年12月21日);WO2008/017161(2008年2月14日);WO2008/046226(2008年4月24日);WO2008/064474(2008年6月5日);WO2008/089580(2008年7月31日);WO2008/128335(2008年10月30日);WO2008/141455(2008年11月27日);米国特許出願公開第2008/0132542号(2008年6月5日)及び米国特許出願公開第2008/0182838号(2008年7月31日)。
【0007】
WO2008/003753(Novartisに譲渡)は、一連のピラゾロ[1,5−a]ピリミジンアナログをSCD阻害剤として開示している;WO2007/143597及びWO2008/024390(Novartis AG及びXenon Pharmaceuticalsに譲渡)は、複素環誘導体をSCD阻害剤として開示しており;そしてWO2008/096746(武田薬品に譲渡)は、スピロ化合物をSCD阻害剤として開示している。
【0008】
SCD阻害剤を開示するさらなる国際特許出願が公開されている:WO2008/062276(Glenmark;2008年5月29日);WO2008(Glenmark;2008年3月13日);WO2008/003753(Biovitrum AB;2008年1月10日);WO2008/135141(Sanofi−Aventis;2008年11月13日);WO2008/157844(Sanofi−Aventis;2008年12月24日);WO2008/104524(SKB;2008年9月4日);WO2008/074834(SKB;2008年6月26日);WO2008/074833(SKB;2008年6月26日);WO2008/074832(SKB;2008年6月26日)及びWO2008/074824(SKB;2008年6月26日)。
【0009】
低分子のSCD阻害剤がまた、(a)G.Liu,ら、「Discovery of Potent,Selective,Orally Bioavailable SCD1 Inhibitors,」J.Med.Chem.,50:3086〜3100(2007);(b)H.Zhao,ら、「Discovery of 1−(4−phenoxypiperidin−1−yl)−2−arylaminoethanone SCD 1 inhibitors」Bioorg.Med.Chem.Lett.,17:3388−3391(2007)、及び(c)Z.Xin,ら、「Discovery of piperidine−aryl urea−based stearoyl−CoA desaturase 1 inhibitors」Bioorg.Med.Chem.Lett.,18:4298−4302(2008)にも記載されている。
【0010】
本発明は、SCD活性によって媒介される種々の症状及び疾患、限定されるものではないが、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患,心血管系疾患、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性により例示される脂質レベルの上昇に関連する症状及び疾患の治療及び/又は予防において有用なステアロイル−CoAデルタ−9デサチュラーゼ阻害剤としての新規な芳香族複素環化合物に関する。
【0011】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムAデサチュラーゼの役割は、M.Miyazaki及びJ.M.Ntambi,Prostaglandins,Leukotrienes,and Essential Fatty Acids,68:113−121(2003)に記載されている。SCD活性の薬理学的操作の治療上の能力はA.Dobrzyn及びJ.M.Ntambiによって,「Stearoyl−CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment」Obesity Reviews,6:169−174(2005)に記載されている。
【発明の概要】
【0012】
発明の要旨
本発明は、構造式I:
【0013】
【化1】

の複素環誘導体に関する。
【0014】
これらの複素環誘導体は、SCDの阻害剤として有効である。したがって、それらは、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのような、SCDの阻害に応答する障害の治療、制御又は予防に有用である。
【0015】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【0016】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、その必要性のある患者においてSCDの阻害に応答する障害、疾患又は症状を治療、制御又は予防する方法に関する。
【0017】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、2型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、制御又は予防のための方法に関する。
【0018】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、肥満の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【0019】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、2型糖尿病の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【0020】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【0021】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、脂質障害の治療、制御又は予防のための方法に関する。
【0022】
本発明は、また、本発明の化合物を、症状の治療に有用であることが公知である別の剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる、メタボリックシンドロームを治療するための方法に関する。
【0023】
発明の詳細な記載
本発明は、SCDの阻害剤として有用な複素環誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式I:
【0024】
【化2】

[式中、
“a”は、0、1及び2から選択される整数であり;
“b”は、0、1及び2から選択される整数であり;
ただし、“a”及び“b”は、両方とも2であることはできず;
X−Tは、N−CR、C=CR又はCR13−CRであり;
Yは、結合又はC(=O)であり;
Wは、
【0025】
【化3】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり:
は、
【0026】
【化4−1】

【0027】
【化4−2】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり:
ここで、
は、−(CHCOH、−(CHCO1−3アルキル、−(CH−Z−(CHCOH又は−(CH−Z−(CHCO1−3アルキルであり;
は、−(CHCOH、−(CHCO1−3アルキル、−(CH−Z−(CHCOH又は−(CH−Z−(CHCO1−3アルキルであり;
Zは、O、S又はNRであり;
2aはそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−4アルキルオキシカルボニル、及び
1−4アルキルカルボニル、
からなる群より選択され;
2bはそれぞれ独立して:
水素、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニル、
1−4アルキルオキシカルボニル、及び
1−4アルキルカルボニル、
からなる群より選択され;
Arは、1個ないし5個のR置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジルであり;
はそれぞれ独立して:
ハロゲン、
シアノ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、
3−5シクロアルキル、
1−3アルキルで置換されていてもよいC3−5シクロアルキルメチル、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、及び
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル;
からなる群より選択され、
はそれぞれ独立して、
水素、
1−6アルキル、
(CH−フェニル、
(CH−ヘテロアリール、
(CH−ナフチル、及び
(CH3−7シクロアルキル、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ナフチル及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよく;
、R、R、R、R、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で選択されていてもよく;
或いはR、R、R及びRのうちの1つはR、R10、R11及びR12のうちの1つと一緒になって、直接結合又はC1−2アルキレン架橋を形成し;
13は、水素、C1−3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり;
mは、0ないし3の整数であり;
nは、0ないし2の整数であり;
pは、1ないし3の整数であり;そして
rは、1ないし3の整数である]及び薬学的に許容されるその塩によって記載される。
【0028】
本発明の化合物の一実施態様では、“a”及び“b”はそれぞれ1であり、6員のピペリジン環系を生じる。この第一の実施態様の1つのクラスでは、X−Tは、CR13−CRであり;かつYは結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、R、R及びR13はそれぞれ水素である。
【0029】
この第一の実施態様の第二のクラスでは、X−Tは、CR13−CRであり;かつYは、C(=O)である。このクラスの1つのサブクラスでは、R、R及びR13はそれぞれ水素である。
【0030】
この第一の実施態様の第三のクラスでは、X−Tは、N−CRであり;かつYは、結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、R及びRはそれぞれ水素である。このクラスの別のサブクラスでは、R、R、R及びRのうちの1つが、R、R10、R11及びR12のうちの1つと一緒になってメチレン架橋を形成する。
【0031】
この第一の実施態様の第四のクラスでは、X−Tは、N−CRであり;かつYは、C(=O)である。このクラスの1つのサブクラスでは、R及びRはそれぞれ水素である。このクラスの別のサブクラスでは、R、R、R及びRのうちの1つが、R、R10、R11及びR12のうちの1つと一緒になってメチレン架橋を形成する。
【0032】
この第一の実施態様の第五のクラスでは、X−TはC=CRであり;かつYは結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、Rは水素である。
【0033】
本発明の化合物の第二の実施態様では、“a”及び“b”はそれぞれ0であり、4員のアゼチジン環系を生じる。この第二の実施態様の1つのクラスでは、X−Tは、CR13−CRであり;かつYは結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、R、R及びR13はそれぞれ水素である。
【0034】
この第二の実施態様の第二のクラスでは、X−Tは、CR13−CRであり;かつYは、C(=O)である。このクラスの1つのサブクラスでは、R、R及びR13はそれぞれ水素である。
【0035】
この第二の実施態様の第三のクラスでは、X−Tは、N−CRであり;かつYは、結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、R及びRは、それぞれ水素である。
【0036】
この第二の実施態様の第四のクラスでは、X−Tは、N−CRであり;かつYは、C(=O)である。このクラスの1つのサブクラスでは、R及びRは、それぞれ水素である。
【0037】
この第二の実施態様の第五のクラスでは、X−Tは、C=CRであり;かつYは結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、Rは水素である。
【0038】
本発明の化合物の第三の実施態様では、“a”は1であり、かつ“b”は2であり、7員のアゼピン環系を生じる。この第三の実施態様の1つのクラスでは、X−Tは、CR13−CRであり;かつYは結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、R、R及びR13はそれぞれ水素である。
【0039】
この第三の実施態様の第二のクラスでは、X−Tは、CR13−CRであり;かつYは、C(=O)である。このクラスの1つのサブクラスでは、R、R及びR13はそれぞれ水素である。
【0040】
この第三の実施態様の第三のクラスでは、X−Tは、N−CRであり;かつYは、結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、R及びRは、それぞれ水素である。
【0041】
この第三の実施態様の第四のクラスでは、X−Tは、N−CRであり;かつYは、C(=O)である。このクラスの1つのサブクラスでは、R及びRは、それぞれ水素である。
【0042】
この第三の実施態様の第五のクラスでは、X−TはC=CRであり;かつYは結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、Rは水素である。
【0043】
本発明の化合物の第四の実施態様では、“a”は2であり、かつ“b”は1であり、7員のアゼピン環系を生じる。この第四の実施態様の1つのクラスでは、X−Tは、CR13−CRであり;かつYは結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、R、R及びR13はそれぞれ水素である。
【0044】
この第四の実施態様の第二のクラスでは、X−Tは、CR13−CRであり;かつYは、C(=O)である。このクラスの1つのサブクラスでは、R、R及びR13はそれぞれ水素である。
【0045】
この第四の実施態様の第三のクラスでは、X−Tは、N−CRであり;かつYは、結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、R及びRは、それぞれ水素である。
【0046】
この第四の実施態様の第四のクラスでは、X−Tは、N−CRであり;かつYは、C(=O)である。このクラスの1つのサブクラスでは、R及びRは、それぞれ水素である。
【0047】
この第四の実施態様の第五のクラスでは、X−Tは、C=CRであり;かつYは結合である。このクラスの1つのサブクラスでは、Rは水素である。
【0048】
本発明の化合物の第五の実施態様では、Arは、上記のように、Rから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この第五の実施態様の1つのクラスでは、Rは、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである。
【0049】
本発明の化合物の第六の実施態様では、R、R、R、R、R、R10、R11、R12及びR13は、それぞれ水素である。
【0050】
本発明の化合物の第七の実施態様では、Wは:
【0051】
【化5−1】

【0052】
【化5−2】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、式中、R及びR2aは、上記のとおりである。この実施態様の1つのクラスでは、R2a及びR2bはそれぞれ水素である。
【0053】
この第七の実施態様の別のクラスでは、Wは:
【0054】
【化6】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、R及びR2aは、上記のとおりである。このクラスの1つのサブクラスでは、R2aは水素である。
【0055】
本発明の化合物の第八の実施態様では、Wは:
【0056】
【化7】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、R及びR2aは、上記のとおりである。この実施態様の1つのクラスでは、R2aはそれぞれ水素である。
【0057】
この実施態様の別のクラスでは、Wは
【0058】
【化8】

であり、ここで、R及びR2aは、上記のとおりである。このクラスの1つのサブクラスでは、R2aはそれぞれ水素である。
【0059】
本発明の化合物の第九の実施態様では、Rは:
【0060】
【化9】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり:ここで、Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである。この第九の実施態様の1つのクラスでは、Rは、
【0061】
【化10】

である。
【0062】
本発明の化合物の第十の実施態様では、Wは:
【0063】
【化11】

からなる群より選択され、かつRは:
【0064】
【化12】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
ここで、式中Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである。
【0065】
第10の実施態様の1つのクラスでは、Wは、
【0066】
【化13】

であり、かつ、Rは:
【0067】
【化14】

である。
【0068】
本発明の化合物の第11の実施態様では、
“a”及び“b”はそれぞれ1であり;
X−TはCH−CHであり;
Yは結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12はそれぞれ水素であり;
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wは、
【0069】
【化15】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Rは、
【0070】
【化16】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである。
【0071】
第11の実施態様の1つのクラスでは、Wは、
【0072】
【化17】

であり、かつ、Rは:
【0073】
【化18】

である。
【0074】
本発明の化合物の第12の実施態様では、
“a”及び“b”はそれぞれ1であり;
X−Tは、CH−CHであり;
Yは、C(=O)であり;
、R、R、R10、R11及びR12はそれぞれ水素であり;
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wは、
【0075】
【化19】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Rは、
【0076】
【化20】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである。
【0077】
第12の実施態様の1つのクラスでは、Wは、
【0078】
【化21】

であり、かつ、Rは:
【0079】
【化22】

である。
【0080】
本発明の化合物の第13の実施態様では、
“a”及び“b”は、それぞれ1であり;
X−Tは、N−CHであり;
Yは結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12はそれぞれ水素であり;
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wは:
【0081】
【化23】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Rは、
【0082】
【化24】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである。
【0083】
第13の実施態様の1つのクラスでは、Wは、
【0084】
【化25】

であり、かつ、Rは:
【0085】
【化26】

である。
【0086】
本発明の化合物の第14の実施態様では、
“a”及び“b”は、それぞれ1であり;
X−Tは、N−CHであり;
Yは、C(=O)であり;
、R、R、R10、R11及びR12はそれぞれ水素であり;
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wは:
【0087】
【化27】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Rは、
【0088】
【化28】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである。
【0089】
この第14の実施態様の1つのクラスでは、Wは、
【0090】
【化29】

であり、かつ、Rは:
【0091】
【化30】

である。
【0092】
本発明の化合物の第15の実施態様では、
“a”及び“b”は、それぞれ1であり;
X−Tは、CH=CHであり;
Yは結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12はそれぞれ水素であり;
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wは:
【0093】
【化31】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Rは、
【0094】
【化32】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである。
【0095】
この第15の実施態様の1つのクラスでは、Wは、
【0096】
【化33】

であり、かつRは:
【0097】
【化34】

である。
【0098】
本発明の化合物の第16の実施態様では、
“a”は2であり、かつ“b”は1であり;
X−Tは、N−CHであり;
Yは結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12はそれぞれ水素であり;
Arは、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wは:
【0099】
【化35】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、かつ、Rは、
【0100】
【化36】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである。
【0101】
第16の実施態様の1つのクラスでは、Wは、
【0102】
【化37】

であり、かつ、Rは:
【0103】
【化38】

である。
【0104】
例示であって限定されるものではない、ヒトSCD−1阻害剤として有用な本発明の化合物の例は以下である:
【0105】
【化39−1】

【0106】
【化39−2】

【0107】
【化39−3】

【0108】
【化39−4】

【0109】
【化39−5】

【0110】
【化39−6】

【0111】
【化39−7】

【0112】
【化39−8】

【0113】
【化39−9】

【0114】
【化39−10】

及び薬学的に許容されるその塩。
【0115】
本明細書において用いる場合、以下の定義が適用可能である。
【0116】
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルク(alk)」を有する他の基は、炭素鎖が別に定義されていない限り、直鎖又は分岐鎖及びその組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。特定の数の炭素原子が許される場合、例えば、C3−10である場合は、アルキルという用語はまた、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わせた直鎖状若しくは分岐したアルキル鎖の組み合わせを包含する。炭素原子の数が特定されない場合は、C1−6を意図する。
【0117】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の炭素原子数をもつ飽和の炭素環状環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。シクロアルキル基は特に断りのない限り単環状である。シクロアルキル基は一般に、特に断りのない限り、飽和である。
【0118】
「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数の(例えば、C1−6アルコキシ)又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシド[すなわち、メトキシ(MeO−)、エトキシ、イソプロポキシなど]を指す。
【0119】
「アルキルチオ」という用語は、特定の炭素原子数の(例えば、C1−6アルキルチオ)又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルスルフィド[すなわち、メチルチオ(MeS−)、エチルチオ、イソプロピルチオなど]を指す。
【0120】
「アルキルアミノ」という用語は、特定の炭素原子数の(例えば、C1−6アルキルアミノ)又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルアミン[すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、t−ブチルアミノなど]を指す。
【0121】
「アルキルスルホニル」という用語は、特定の炭素原子数の(例えば、C1−6アルキルスルホニル)又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルスルホン[すなわち、メチルスルホニル(MeSO−)、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど]を指す。
【0122】
「アルキルスルフィニル」という用語は、特定の炭素原子数の(例えば、C1−6アルキルスルフィニル)又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖若しくは分枝鎖のアルキルスルホキシド[すなわち、メチルスルフィニル(MeSO−)、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど]を指す。
【0123】
「アルコキシカルボニル」という用語は、特定の炭素原子数の(例えば、C1−6アルコキシカルボニル)又はこの範囲内のいずれかの数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖若しくは分枝鎖エステル[すなわち、メチルオキシカルボニル(MeOCO−)、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル]を指す。
【0124】
「アリール」とは、炭素環原子を含む単環式又は多環式の芳香環系を意味する。好適なアリールは、単環式又は二環式の6員ないし10員の芳香環系である。フェニル及びナフチルが好適なアリールである。最も好適なアリールは、フェニルである。
【0125】
「ヘテロシクリル」とは、飽和又は不飽和の非芳香族の環又は環系であって、O、S及びNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、さらには酸化型のイオウ、すなわち、SO及びSOを含む環又は環系を含む。複素環の例としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、1,4−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソアゼチジン−1−イル、1,2,4−オキサジアジン−5(6H)−オン−3−イルなどを含む。
【0126】
「ヘテロアリール」とは、O、S及びNから選択される少なくとも1個の環へテロ原子を含む芳香族又は部分的に芳香族の複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールとは、他の種類の環、例えば、アリール、シクロアルキル及び複素環(芳香族ではない)などに縮合したヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例としては:ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、(特に、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル及び1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどを含む。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基の場合、1個ないし3個の環を形成し、3個ないし15個の原子を含む環及び環系が含まれる。
【0127】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般に好適である。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基に置換されている場合、フッ素が最も好適である(例えば、CFO及びCFCHO)。
【0128】
構造式Iの化合物は、1個以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は構造式Iの化合物のかかる異性体型のすべてを包含することを意味する。
【0129】
構造式Iの化合物は、例えば、適切な溶媒(例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はその混合物)からの分別結晶化により、或いは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、個々のジアステレオ異性体に分離してもよい。絶対立体化学は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導化した結晶性生成物又は結晶性中間体のX線結晶解析により決定し得る。
【0130】
或いは、一般構造式Iの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬類を用いて、立体特異的合成により入手してもよい。
【0131】
必要に応じて該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は当該技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、標準的方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離することにより行ってもよい。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。次いで、該ジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の開裂により純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもできるが、この方法は当該技術分野において周知である。
【0132】
本明細書に記載した化合物の一部のものは、オレフィン二重結合を含むが、このものは特に具体的に明記しない限り、E及びZ両方の幾何異性体を包含することを意味する。
【0133】
本明細書に記載した化合物の一部のものは、1つ以上の二重結合シフトを伴う水素付着点の異なる互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【0134】
一般式Iの化合物では、原子は、その天然の同位体存在度で存在してもよく、又は1つ以上の原子が同じ原子数であるが自然に優先的に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する、特定の同位体で人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Iの化合物の全ての適切な同位体バリエーションを含むことを意味する。例えば、水素(H)の異なる同位体型としては、プロチウム(H)及び重水素(H)を含む。プロチウムは、天然に見出される主な水素同位体である。重水素を富化することは、特定の治療利益、例えば、インビボの半減期の増大若しくは投薬必要性の減少を生じる場合もあるし、又は生物学的サンプルの特徴付けのための標準として有用な化合物を提供する場合もある。一般式Iの同位体的に富化された化合物は、過度の実験なしに、当業者に周知の従来の方法によって又は本明細書のスキーム及び実施例に記載のプロセスと類似のプロセスによって、適切な同位体的に富化された試薬及び/若しくは中間体を用いて調製され得る。
【0135】
本明細書において用いる場合、構造式Iの化合物を参照すれば、薬学的に許容される塩、並びに遊離の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩に対する前駆体として又は他の合成操作で用いられる場合は、薬学的に許容されない塩を包含することを意味することが理解される。
【0136】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸(無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む)から調製される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に該遊離の塩基と適切な有機又は無機の酸とを反応させることにより調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定されるものではないが、以下を含む:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストレート(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボ酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/ニリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩を含む。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性の塩基から誘導される塩としては、一級、二級及び三級のアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【0137】
また、本発明の化合物にカルボン酸(−COOH)又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのエステル又はアルコールのアシル誘導体、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルなどの誘導体を使用してもよい。溶解性又は加水分解特性を修飾するための当該技術分野にて公知のエステル及びアシル基が、持続性放出製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために包含される。
【0138】
構造式Iの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に包含される。
【0139】
当該化合物は、患者においてステアロイル−コエンザイムデルタ−9デサチュラーゼ酵素(SCD)を阻害する方法であって、かかる阻害を必要とする哺乳動物などの患者においてこの化合物の有効量を投与することを含む方法において有用である。したがって、本発明の化合物は、高度の又は異常なSCD酵素活性が媒介する症状及び疾患の制御、予防及び/又は治療に有用である。
【0140】
したがって、本発明の一態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Iによる化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物の有効量を該患者に投与することを包含する方法に関する。
【0141】
本発明の第2の態様は、インスリン非依存性糖尿病(2型糖尿病)を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Iによる化合物の抗糖尿病有効量を該患者に投与することを包含する方法に関する。
【0142】
本発明の第3の態様は、肥満を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Iによる化合物を肥満治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【0143】
本発明の第4の態様は、メタボリックシンドローム及びその続発症を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Iによる化合物をメタボリックシンドローム及びその続発症の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。メタボリックシンドロームの続発症としては、高血圧、血糖レベルの上昇、高トリグリセリド及び低レベルのHDLコレステロールが挙げられる。
【0144】
本発明の第5の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される脂質障害を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者に、構造式Iによる化合物を該脂質障害の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【0145】
本発明の第6の態様は、アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Iによる化合物をアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【0146】
本発明の第7の態様は、癌を治療する方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Iによる化合物を癌の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。本発明のこの側面の一実施態様において、癌は肝臓癌である。
【0147】
本発明のさらなる態様は、以下:(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経症、(20)非アルコール性脂肪肝疾患又は肝臓脂肪症、(21)非アルコール性脂肪性肝炎、(22)多のう胞性卵巣症候群、(23)睡眠障害呼吸、(24)メタボリックシンドローム、(25)肝線維症、(26)肝硬変症;及び(27)インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状及び障害;からなる群より選択される症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、構造式Iによる化合物を該症状の治療に有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【0148】
なおさらなる本発明の態様は、以下:(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経症、(20)非アルコール性脂肪肝疾患又は肝臓脂肪症、(21)非アルコール性脂肪性肝炎、(22)多のう胞性卵巣症候群、(23)睡眠障害呼吸、(24)メタボリックシンドローム、(25)肝線維症、(26)肝硬変症、及び(27)インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状及び障害;からなる群より選択される症状の発症を遅延させる方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、構造式Iによる化合物を該症状の発症を遅延するために有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【0149】
なおさらなる本発明の態様は、以下:(1)高血糖症、(2)低グルコース耐性、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)脂質異常症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経症、(20)非アルコール性脂肪肝疾患又は肝臓脂肪症、(21)非アルコール性脂肪性肝炎、(22)多のう胞性卵巣症候群、(23)睡眠障害呼吸、(24)メタボリックシンドローム、(25)肝線維症、(26)肝硬変症、及び(27)インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状及び障害;からなる群より選択される症状の発症リスクを低減する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、構造式Iによる化合物を該症状の発症リスクを低減するために有効な量で該患者に投与することを包含する方法に関する。
【0150】
ヒトなどの霊長類に加えて、多種類の他の哺乳動物が本発明の方法によって治療され得る。例えば、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ属、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、マウスなどのげっ歯類を含む哺乳動物種が治療され得る。しかし、本方法は、鳥類(例えば、ニワトリ)などの他の種でも実施され得る。
【0151】
本発明はさらに、ヒト及び動物において、ステアロイル−コエンザイムデルタ−9デサチュラーゼ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法に関し、この方法は本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせる工程を包含する。より詳しくは、本発明は、哺乳動物における高血糖症、2型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用するための医薬の製造における構造式Iの化合物の使用に関し、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される。
【0152】
本方法にて治療される患者は、一般に、ステアロイル−コエンザイムデルタ−9デサチュラーゼ酵素活性を阻害することが望ましい哺乳動物であり、好ましくはヒト、その男性又は女性である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医が求めている、組織、体系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する対象化合物の量を意味する。
【0153】
「組成物」という用語は、本明細書にて用いる場合、特定成分の特定量を含有してなる生成物、並びに特定成分の特定量の組み合せから直接又は間接に生じる生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連するかかる用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分を含有する生成物、並びに2種以上の成分の組み合わせ、複合体形成若しくは凝集から直接若しくは間接に生じる任意の生成物又は1種以上の成分の解離から又は1種以上の成分の他の型の反応若しくは相互作用から生じる生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合して製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、その担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分との適合性を有し、そのレシピエント(受容者)に有害ではないことを意味する。
【0154】
化合物「の投与」及び化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解されるべきである。
【0155】
本発明による化合物のステアロイル−コエンザイムデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)酵素活性阻害剤としての有用性は、以下のミクロゾーム及び全細胞にもとづくアッセイにより証明され得る:
【0156】
I.SCD酵素活性アッセイ:
ステアロイルCoAデサチュラーゼに対する式Iの化合物の力価は、以前に公開された手順に従って若干の改変を盛り込み、ラット肝臓ミクロソーム又はヒトSCD1(hSCD−1)を用い、放射標識ステアロイル−CoAのオレオイル−CoAへの変換を測定することにより定量した(Joshi,ら、J.Lipid Res.,18:32〜36(1977);Talamo,ら、Anal.Biochem,29:300−304(1969))。肝臓ミクロソームは、雄のWistarラット又はSpraque Dawleyラットから、3日間の高炭水化物食餌(LabDiet#5803、Purina)の給餌で調製した。肝臓を、250mMスクロース、1mM−EDTA、5mM−DTT及び50mMトリス−HCl(pH7.5)を含有する緩衝液中で均一化した(1:10w/v)。60分間遠心分離(100,000×g)した後、肝臓のミクロソームペレットを100mMリン酸ナトリウム、20%グリセロール、2mMのDTTを含有する懸濁液中に懸濁して、−78℃で保管した。ヒトSCD1デサチュラーゼ系を、バキュロウイルス/Sf9発現系由来のヒトSCD1、チトクロムB5及びチトクロムB5リダクターゼを用いて再構成した。典型的には、2μLのDMSO中の試験化合物を、室温で15分間、緩衝液(100mM Tris−HCl(pH7.5)、ATP(5mM)、コエンザイム(0.1mM)、TritonX−100(0.5mM)及びNADH(2mM)を含有)中で180μLのSCD酵素とともにインキュベートした。この反応は20μLの[H]−ステアロイル−CoA(放射性濃度1μCi/mLで、最終濃度2μM)を加えて開始した。10分後、反応混合物(80μL)を塩化カルシウム/チャコール水性懸濁液(100μLのチャコール(10%w/v)プラス25μLのCaCl(2N))と混合した。遠心分離した後、放射性脂肪酸種をペレットにして、SCD酵素によって9,10−[H]−ステアロイル−CoAから放出されたトリチウム化水について、シンチレーションカウンター上で定量した。
【0157】
II.全細胞にもとづくSCD(デルタ−9)、デルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼアッセイ:
ヒトHepG2細胞を、96ウェルプレート上で、10%熱不活性化ウシ胎児血清を補填したMEM培地(Gibcoカタログ番号11095−072)中、加湿インキュベーターにて、37℃、5%CO下で増殖させた。培地に溶かした試験化合物をサブコンフルエント細胞と共に、37℃で15分間インキュベートした。[1−14C]−ステアリン酸を各ウエルに加えて最終濃度0.05μCi/mLとし、SCD−触媒[14C]−オレイン酸の形成を検出した。0.05μCi/mLの[1−14C]−エイコサトリエン酸又は[1−14C]−リノレイン酸プラス10μMの2−アミノ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド(デルタ−5デサチュラーゼ阻害剤)を用いて、それぞれデルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼ活性を指数化した。37℃、4時間のインキュベーションの後、培地を除き、標識した細胞を室温でPBS(3×1mL)で洗浄した。標識した細胞性脂質を、窒素下、400μLの2N水酸化ナトリウム及び50μLのL−α−ホスファチジルコリン(2mg/mLイソプロパノール、Sigma#P−3556)を用いて、65℃で1時間加水分解した。リン酸(60μL)で酸性にした後、放射性種を300μLのアセトニトリルで抽出し、C−18逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザー(Packard Flow Scintillation Analyzer)とを装備したHPLCで定量した。[14C]−ステアリン酸に対する[14C]−オレイン酸のレベル、[14C]−エイコサトリエン酸に対する[14C]−アラキドン酸のレベル及び[14C]−リノレイン酸に対する[14C]−エイコサテトラエン酸(8,11,14,17)のレベルを、それぞれ、SCD、デルタ−5及びデルタ−6デサチュラーゼの相当する活性指標として用いた。
【0158】
構造式IのSCD阻害剤、特に、下の非限定的な特異的な実施例に示されるような本発明の化合物は、ラット及びヒトのSCD酵素に対して、阻害定数IC50が、1μM未満、より典型的には0.1μM未満を示す。一般に、構造式Iの化合物、特に、下に示される特異的な実施例についてのヒト又はラットのSCDに対するデルタ−5又はデルタ−6デサチュラーゼのIC50比は、少なくとも約10以上、好ましくは約100以上である。
【0159】
本発明の化合物のインビボ有効性:
式Iの化合物のインビボの有効性は、以下に例示するように、動物において[1−14C]−ステアリン酸から[1−14C]−オレイン酸への変換を追跡することにより定量し得る。マウスに式Iの化合物を投与し、その1時間後に、放射性トレーサー、[1−14C]−ステアリン酸を20μCi/kgをIVで投与した。化合物投与の3時間後に、肝臓を取り出し、次いで、10N水酸化ナトリウム中において80℃で24時間加水分解する。抽出物のリン酸酸性化後、[1−14C]−ステアリン酸及び[1−14C]−オレイン酸の量を、C−18逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザーとを装備したHPLCシステムで定量する。
【0160】
本発明の化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせて、上記の疾患、障害及び症状の予防又は治療の方法において有用である。
【0161】
本発明の化合物はさらに、他の治療剤と組み合わせて、上記の疾患、障害及び症状の予防又は治療の方法において有用である。
【0162】
本発明の化合物は、式Iの化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において1つ以上の他の剤と組み合わせて用いられてもよく、ここでこの薬物のいっしょの組み合わせは、いずれかの薬物の単独使用よりもより安全であるか又はより有効である。かかる他の薬物は、通常その薬物について使用される経路及び用量で、式Iの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Iの化合物を1種以上の他の薬物と同時に用いる場合、かかる他の薬物と式Iの化合物とを含む単位剤形の医薬組成物が、特に薬学的に許容される担体と組み合わせたものが好ましい。しかし、併用療法はまた、式Iの化合物と1種以上の他の薬物とを、異なった重なり合うスケジュールで投与する治療法をも包含する。1種以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物及び他の有効成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低用量で用いられ得ることも想定される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1種以上の他の有効成分を含有する組成物を包含する。
【0163】
本発明の化合物を1種以上の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えて、かかる他の薬物を含有する医薬組成物が好適である。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて1種以上の他の有効成分をも含む組成物を包含する。
【0164】
本発明の化合物と第二の有効成分との重量比は変化可能であり、各成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効投与量を用いる。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に、約1000:1ないし約1:1000、好ましくは約200:1ないし約1:200の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合で各有効成分の有効投与量を用いるべきである。
【0165】
かかる組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬剤は、別々に又は組み合わせて投与されてもよい。さらに、一方の要素の投与は、他方の薬剤の投与に先立って又は同時に又は引続いて実施してもよい。
【0166】
式Iの化合物と組み合わせて投与されてもよく、別々に又は同じ医薬組成物にて投与されてもよい他の有効成分の例としては、限定されるものではないが、以下を含む:
(1)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤;
(2)インスリン増感剤、例としては(i)PPARγアゴニスト、例えばグリタゾン類(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン及びバラグリタゾン)、並びに他のPPARリガンド、例えば(1)PPARα/γ二重アゴニスト、例えばムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール及びナベグリタザール、(2)PPARαアゴニスト類、例えばフェノフィブリン酸誘導体類(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)、(3)選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM)、例えば国際特許公開公報WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408及びWO2004/066963に開示されたもの、及び(4)PPARγ部分アゴニスト類;(ii)ビグアニド類、例えばメトホルミン及び薬学的に許容されるその塩、特にメトホルミン塩酸塩及びその徐放性剤、例えば、Glumetza(登録商標)、Fortamet(登録商標)及びGlucophageXR(登録商標);(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤類;
(3)インスリン及びインスリンアナログ又は誘導体、例えば、インスリン・リスプロ(lispro)、インスリン・デテミル(detemir)、インスリン・グラルギン(glargine)、インスリン・グルリシン(glulisine)及びそれぞれの吸入可能製剤;
(4)レプチン及びレプチン誘導体類、アゴニスト類及びアナログ類、例えばメトレプチン;
(5)アミリン;アミリンアナログ類、例えばダバリンチド、及びアミリンアゴニスト類、例えばプラムリンチド;
(6)スルホニル尿素及び非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、及びメグリチニド類、例えばナテグリニド及びレパグリニド;
(7)α−グルコシダーゼ阻害剤類(例えばアカルボース、ヴォグリボース及びミグリトール);
(8)グルカゴンレセプターアンタゴニスト類、例えば国際特許公開WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088及びWO00/69810に開示されたもの;
(9)インクレチン模倣物、例えば、GLP−1、GLP−1アナログ、誘導体及び模倣薬(例えば、国際特許公開WO2008/011446、米国特許第5545618号、米国特許第6191102号及び米国特許第56583111号を参照のこと)及びGLP−1レセプターアゴニスト類、例えば、オキシントモジュリン並びにそのアナログ類及び誘導体類(例えば、WO2003/022304、WO2006/134340、WO2007/100535を参照のこと)、グルカゴン並びにそのアナログ類及び誘導体類(例えばWO2008/101017を参照のこと)、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、AVE0010、CJC−1134−PC、NN9535、LY2189265、LY2428757及びその鼻腔内を含むBIM−51077、並びにその経皮及び週一の製剤、例えばエキセナチドQW;
(10)LDLコレステロール低下剤:例えば、(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤類(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン)、(ii)胆汁酸封鎖剤(例えば、コレスチラミン、コレスチミド、塩酸コレセベラム、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ;並びに(iv)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ;
(11)HDL上昇薬、例えばナイアシン又はその塩及びその徐放性バージョン;MK−524A(ナイアシン徐放性とDP−1アンタゴニストMK−524との組み合わせ);並びにニコチン酸レセプターアゴニスト類;
(12)抗肥満化合物;
(13)炎症状態での使用を意図した剤、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症性薬物類(NSAID)、グルココルチコイド類及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤類;
(14)降圧剤、例えば、ACE阻害剤類(例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル)、A−IIレセプターブロッカー(例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン・メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、レニン阻害剤類(例えば、アリスキレン)、βブロッカー(例えば、カルシウムチャンネルブロッカー)(例えば;
(15)グルコキナーゼ活性剤(GKA類)、例えばLY2599506;
(16)11β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ1型阻害剤類、例えば米国特許第6,730,690号;国際特許公開WO03/104207及びWO04/058741に開示されたもの;
(17)コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、例えばトルセトラピブ及びMK−0859;
(18)フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば米国特許第6,054,587号;同第6,110,903号;同第6,284,748号;同第6,399,782号及び同第6,489,476号に開示された阻害剤;
(19)アセチルCoAカルボキシラーゼ−1又は−2(ACC1又はACC2)阻害剤;
(20)AMPK活性化プロテインキナーゼ(AMPK)活性化剤;
(21)Gタンパク質結合レセプターのアゴニスト類:GPR−109、GPR−116、GPR−119及びGPR−40;
(22)SSTR3アンタゴニスト類、例えばWO2009/011836に開示されるもの;
(23)ニューロメディンUレセプター1(NMUR1)及び/又はニューロメディンUレセプター2(NMUR2)アゴニスト類、例えば、WO2007/109135及びWO2009/042053に開示されるもの、例としては、限定されるものではないが、ニューロメディンU(NMU)及びニューロメディンS(NMS)並びにそれらのアナログ類及び誘導体類;
(24)GPR−105(P2YR14)アンタゴニスト類、例えばWO2009/000087に開示されるもの;
(25)グルコース取り込み阻害剤類、例えば、ナトリウム−グルコーストランスポーター(SGLT)阻害剤類及びその様々なイソ型、例えばSGLT−1;SGLT−2、例えばダパグリフロジン及びレモグリフロビン;並びにSGLT−3;
(26)アシルコエンザイムA阻害剤類:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1及び2(DGAT−1及びDGAT−2);
(27)脂肪酸合成酵素阻害剤類;
(28)アシルコエンザイムA:モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1及び2(MGAT−1及びMGAT−2)阻害剤類;
(29)TGR5レセプターアゴニスト類(GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131及びM−BARとしても公知);
(30)ブロモクリプチンメシラート及びその急速放出製剤;
(31)ヒスタミンH3レセプターアゴニスト類;及び
(32)α2−アドレナリン作用性又はβ3−アドレナリン作用性のレセプターアゴニスト類。
【0167】
式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤としては、限定されるものではないが、シタグリプチン(米国特許第6,699,871号に開示)、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュートグリプチン(dutogliptin)、メログリプチン、リナグリプチン及び薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの化合物と塩酸メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチン又はスルホニル尿素との固定用量の組み合わせが挙げられる。
【0168】
式Iの化合物と組み合わせて用いられ得る他のジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害剤類としては、限定されるものではないが以下が挙げられる:
(2R,3S,5R)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン;
(2R,3S,5R)−5−(1−メチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)−2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン;
(2R,3S,5R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ)−5−(4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン;
(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−ヘキサヒドロ−3−メチル−2H−1,4−ジアセピン−2−オン;
4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,5−ジフルオロフェニル)ブタノイル]ヘキサヒドロ−1−メチル−2H−1,4−ジアセピン−2−オン塩酸塩、及び
(3R)−4−[(3R)−3−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタノイル]−ヘキサヒドロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−1,4−ジアゼピン−2−オン;並びに薬学的に許容されるその塩。
【0169】
式Iの化合物と組み合わせられ得る抗肥満化合物としては、トピラメート;ゾニサミド;ナルトレキソン;フェンテルミン;ブプロピオン;ブプロピオンとナルトレキソンの組み合わせ;ブプロピオンとゾニサミドの組み合わせ;トピラメートとフェンテルミンの組み合わせ;フェンフルラミン;デクスフェンフルラミン;シブトラミン;リパーゼ阻害剤類、例えばオルリスタット及びセチリスタット;メラノコルチンレセプターアゴニスト類、特に、メラノコルチン−4レセプターアゴニスト類;CCK−1アゴニスト類;メラニン濃縮ホルモン(MCH)レセプターアンタゴニスト類;ニューロペプチドY又はYアンタゴニスト類(例えば、MK−0557);CB1レセプターインバースアゴニスト類及びアンタゴニスト類(例えば、リモナバント及びタラナバント);β3アドレナリン作用性レセプターアゴニスト類;グレリンアンタゴニスト類;ボンベシンレセプターアゴニスト類(例えば、ボンベシンレセプターサブタイプ−3アゴニスト類);ヒスタミンH3レセプターインバースアゴニスト類;5−ヒドロキシトリプタミン−2c(5−HT2c)アゴニスト類、例えばロルカセリン:及び脂肪酸合成酵素(FAS)阻害剤類を含む。本発明の化合物と組み合わせられ得る抗肥満化合物の概説に関しては、S.Chakiら、「Recent advances in feeding suppressing agents:potential therapeutic strategy for the treatment of obesity」、Expert Opin.Ther.Patents,11:1677−1692(2001);D.Spanswick及びK.Lee,「Emerging antobesity drugs」,Expert Opin.Emerging Drugs,8:217−237(2003);J.A.Fernandez−Lopez,ら、「Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity」、Drugs,62:915−944(2002);and K.M.Gadde,ら、「Combination pharmaceutical therapies for obesity」、Exp.Opin.Pharmacother.,10:921−925(2009)を参照のこと。
【0170】
式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るグルカゴンレセプターアンタゴニスト類としては、限定されるものではないが以下を含む:
N−[4−((1S)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−[4−((1R)−1−{3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−[6−(トリフルオロメトキシ)−2−ナフチル]−1H−ピラゾール−1−イル}エチル)ベンゾイル]−β−アラニン;
N−(4−{1−[3−(2,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−5−(6−メトキシ−2−ナフチル)−1H−ピラゾール−1−イル]エチル}ベンゾイル)−β−アラニン;
N−(4−{(1S)−1−[(R)−(4−クロロフェニル)(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン:及び
N−(4−{(1S)−1−[(4−クロロフェニル)(6−クロロ−8−メチルキノリン−4−イル)メチル]ブチル}ベンゾイル)−β−アラニン;並びに薬学的に許容されるその塩。
【0171】
式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るGPR−119レセプターアゴニスト類としては、限定されるものではないが以下を含む:
rac−cis 5−クロロ−2−{4−[2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
5−クロロ−2−{4−[(1R,2S)−2−(2−{[5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エチル)シクロプロピル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン;
rac cis−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1S,2R)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
5−クロロ−2−[4−((1R,2S)−2−{2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;
rac cis−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;及び
rac cis−5−クロロ−2−[4−(2−{2−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェノキシ]エチル}シクロプロピル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン;並びに薬学的に許容されるその塩。
【0172】
式Iの化合物と組み合わせて用いられ得る選択的PPARγモジュレーター類(SPPARγM)としては、限定されるものではないが以下を含む:
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−フルオロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−{[6−クロロ−3−(6−フェノキシ−2−プロピルピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル]オキシ}プロパン酸;
(2R)−2−({6−クロロ−3−[6−(4−クロロフェノキシ)−2−プロピルピリジン−3−イル]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル}オキシ)プロパン酸;
(2R)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
(2S)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸;
2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸;及び
(2R)−2−{3−[3−(4−クロロ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}プロパン酸;並びに薬学的に許容されるその塩。
【0173】
式Iの化合物と組み合わせて用いられ得る11β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素1型阻害剤類としては、限定されるものではないが以下を含む:
3−[1−(4−クロロフェニル)−trans−3−フルオロシクロブチル]−4,5−ジシクロプロピル−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−trans−3−フルオロシクロブチル]−4−シクロプロピル−5−(1−メチルシクロプロピル)−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)−trans−3−フルオロシクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−r−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−{4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル}−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
4−メチル−3−{4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール;
3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
5−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;
2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール;
2−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール;及び
5−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール;並びに薬学的に許容されるその塩。
【0174】
式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るソマトスタチンサブタイプレセプター3(SSTR3)アンタゴニスト類としては、限定されるものではないが以下を含む:
【0175】
【化40】

並びに薬学的に許容されるその塩。
【0176】
式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)活性化剤としては、限定されるものではないが以下を含む:
【0177】
【化41】

並びに薬学的に許容されるその塩。
【0178】
式Iの化合物と組み合わせて用いられ得るアセチル−CoAカルボキシラーゼ−1及び2(ACC−1及びACC−2)阻害剤類としては、限定されるものではないが以下を含む:
3−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}安息香酸;
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
1’−[(1−シクロプロピル−4−エトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
5−{1’−[(1−シクロプロピル−4−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−6−イル)カルボニル]−4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸;
2’,6’−ジエトキシ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸;
2’,6’−ジエトキシ−3−フルオロ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸;
5−[4−({6−(3−カルバモイルフェニル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2,6−ジエトキシフェニル]ニコチン酸;
4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸ナトリウム;
4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸メチル;
1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;
(5−{1’−[(4,8−ジメトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)メチルピバラート;
5−{1’−[(8−シクロプロピル−4−メトキシキノリン−2−イル)カルボニル]−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−6−イル}ニコチン酸;
1’−(8−メトキシ−4−モルホリン−4−イル−2−ナフトイル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;及び
1’−[(4−エトキシ−8−エチルキノリン−2−イル)カルボニル]−6−(1H−テトラゾール−5−イル)スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−4−オン;並びに薬学的に許容されるその塩及びエステル。
【0179】
併用療法の1つの特定の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、治療有効量の構造式Iの化合物及びHMG−CoA還元酵素阻害剤を患者に投与することを包含する方法に関する。
【0180】
より詳しくは、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において治療する方法であって、ここでHMG−CoA還元酵素阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法に関する。
【0181】
本発明の別の態様においては、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状及びかかる症状の続発症の発症のリスクを低減する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物患者において、治療有効量の構造式Iの化合物及びHMG−CoA還元酵素阻害剤を投与することを包含する方法が開示される。
【0182】
本発明の別の態様においては、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを、かかる治療を必要とするヒト患者において低減する方法であって、治療有効量の構造式Iの化合物及びHMG−CoA還元酵素阻害剤を該患者に投与することを包含する方法が開示される。
【0183】
より詳しくは、かかる治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、ここでHMG−CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法が開示される。
【0184】
本発明の別の態様においては、かかる治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、ここでHMG−CoA還元酵素阻害剤がスタチンであり、さらにコレステロール吸収阻害剤を投与することを包含する方法が開示される。
【0185】
より詳しくは、本発明の別の態様においては、アテローム性動脈硬化症の発症をかかる治療を必要とするヒト患者において遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、ここでHMG−CoA還元酵素阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである方法が開示される。
【0186】
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植)により、吸入スプレー、鼻腔、膣腔、直腸、舌下又は局所の投与経路により投与されてもよく、そして単独又は一緒にして、各投与経路に適する従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバンド及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に製剤化してもよい。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【0187】
本発明の化合物投与のための医薬組成物は、便宜的に投与単位形状で提供されてもよく、そして薬剤学の技術分野で周知の任意の方法で調製されてもよい。全ての方法は、有効成分を1種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に、この医薬組成物は、有効成分を液状担体若しくは微粉末化した固体担体又はその両方と均一に且つ均質に混和させ、次いで、必要に応じてその生成物を所望の形状の製剤とすることにより調製する。この医薬組成物において、活性な目的の化合物は、疾患の経過又は症状にもとづき、所望の作用を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書にて用いる場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含有し、同様に特定量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を含有する生成物を包含するものとする。
【0188】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル若しくは軟カプセル又はシロップ若しくはエリキシルであってもよい。経口用途を意図する組成物は、医薬組成物製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製可能であり、かかる組成物は、医薬として洗練され口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される1つ以上の剤を含んでもよい。錠剤は錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどであってもよい。錠剤は未コーティングであってもよいし又は公知の方法でコーティングして、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。それらの錠剤はまた、米国特許第4,256,108号;同第4,166,452号及び同第4,265,874号に記載された方法によりコーティングし、徐放性の浸透性治療錠剤を形成してもよい。
【0189】
経口用製剤は、ハードゼラチンカプセルとして(ここでは、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される)又は軟ゼラチンカプセルとして(ここでは、有効成分が水又は油状媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される)、提供され得る。
【0190】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合した活性物質を含む。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり;分散化剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。また、水性懸濁液は1つ以上の保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはn−プロピル、1つ以上の着色剤、1つ以上の芳香剤及び1つ以上の甘味剤(例えば、スクロース又はサッカリン)などであってもよい。
【0191】
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は鉱油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上記で示した甘味剤及び芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【0192】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適切である分散性粉末及び顆粒によって、分散化剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び1つ以上の保存剤と混合した有効成分が得られる。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は、既述のとおりである。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在してもよい。
【0193】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然産ガム、例えばアラビアゴム若しくはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどであってもよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び芳香剤を含んでもよい。
【0194】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化されてもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤及び芳香着色剤を含有してもよい。
【0195】
医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているそれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術によって製剤化されてもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオールの溶液であってもよい。なかでも使用されてもよい許容される媒体及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらには、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発油が好都合には使用される。この目的のために、任意の無刺激性の不揮発油が合成モノ−又はジグリセリドを含めて使用されてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用してもよいことが判明している。
【0196】
本発明の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態でも投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度で液状であり、したがって直腸内で融解し薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と薬物とを混合することにより調製され得る。かかる物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
【0197】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などを使用する(この適用の目的のため、局所適用は口腔洗浄剤及び含嗽剤をも包含する)。
【0198】
本発明の医薬組成物及び方法はさらに、上記の病理学的症状の治療に通常適用される本明細書に記載のような他の治療的活性化合物を含んでもよい。
【0199】
ステアロイル−CoAデルタ−9デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に1日あたり患者の体重1kgにつき、約0.01ないし500mgであり、これは単回で投与しても又は複数回で投与してもよい。好ましくは、投薬量レベルは1日あたり約0.1ないし約250mg/kg、より好ましくは1日あたり約0.5ないし約100mg/kgである。適切な投与量レベルは1日あたり約0.01ないし250mg/kg、1日あたり約0.05ないし100mg/kg又は1日あたり約0.1ないし50mg/kgであってもよい。この範囲内の投薬量は、1日あたり0.05ないし0.5、0.5ないし5又は5ないし50mg/kgであってもよい。経口投与の場合、この組成物は、好ましくは、治療すべき患者に対し用量を対症的に調整するために、有効成分1.0ないし1000mg、特に、有効成分を1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0mgを含有する錠剤の形態で錠剤の形態で提供される。この化合物は1日1回ないし4回、好ましくは1日1回又は2回の投薬レジメで投与されてもよい。
【0200】
糖尿病及び/若しくは高血糖症若しくは高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が意図される他の疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物を動物の体重1kgあたり約0.1mgないし約100mgの日用量で投与する場合に、好ましくは単回1日用量として又は1日に2回ないし6回の分割投与で又は持続性放出の形態で投与する場合、一般に、満足される結果が得られる。最も大きな哺乳動物の場合、総1日投薬量は約1.0mgないし約1000mg、好ましくは約1mgないし約50mgである。70kgのヒト成人の場合、総1日用量は一般に約7mgないし約350mgである。この投薬量の投薬レジメは、最適な治療応答が提供されるように調整してもよい。
【0201】
しかし、任意の特定の患者にとっての具体的用量レベル及び投薬頻度は、変更されてもよく、かつ様々な要因、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与の方式及び時間、分泌速度、薬物の組み合わせ、特定症状の重症度、並びに治療を受けている宿主を含む様々な要因に左右される。
【0202】
本発明の化合物の調製:
本発明の化合物を調製するための合成方法は、以下のスキーム、方法及び実施例に例示される。出発原料は、市販されているか又は当該技術分野で公知であるか若しくは本明細書で示されるような手順によって作成されてもよい。本発明の化合物は、下に示される特定の実施例の方法によって示される。しかし、これらの特定の実施例は、本発明とみなされる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。これらの実施例はさらに、本発明の化合物の調製について詳細に説明する。以下の調製手順の条件とプロセスの公知のバリエーションがこれらの化合物を調製するためになし得ることは、当業者も容易に理解しよう。特に断りのない限り、温度は全て摂氏である。マススペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン−質量分光法(ESI)により測定した。HNMRスペクトルは、Bruker装置により400MHz又は500MHzで記録した。
【0203】
【化42−1】

【0204】
【化42−2】

【0205】
方法A:
適切に置換されているヘテロアリールブロミドを、THFのような溶媒中、濃水酸化アンモニウムと反応してアミドを得る。CHClのような溶媒中、TFAAによる脱水によってニトリル中間体を得る。ニトリル中間体を、ZnBrのようなルイス酸触媒及び2−プロパノールのような溶媒の存在下でNaNと反応させる。次いで、テトラゾールを、THF、1,4−ジオキサン又はDMFなどの溶媒中で、塩基、例えばEtN又はアルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩の存在下で、室温から還流温度という温度範囲でブロモ酢酸エチルと反応させる。2−アルキル化エステルテトラゾールは、典型的には、標準的なクロマトグラフィー方法によって分離され得る1−アルキル化異性体と一緒に得られる。
【0206】
【化43】

【0207】
方法B:
或いは、テトラゾール中間体を、THF、1,4−ジオキサン又はDMFなどの溶媒中、塩基、例えばEtN又はアルカリ金属(K、Na、Cs)炭酸塩の存在下、室温から還流温度という温度範囲でブロモ酢酸t−ブチルと反応させてもよい。2−アルキル化エステルテトラゾールは、典型的には、標準的なクロマトグラフィー方法によって分離され得る1−アルキル化異性体と一緒に得られる。
【0208】
【化44】

【0209】
方法C:
Wがイソオキサゾール環である場合、オキシム及びアクリレート10の混合物を、THF、DMF又はDMF−HOなどの溶媒中、塩基、例えばアルカリ金属(Na、K)重炭酸塩の存在下で−78℃から室温までの温度範囲で反応させて中間体11を得る。エステル11を、方法Aに従って一級アミド12へと変換する。
【0210】
【化45】

【0211】
方法D:
中間体12をTFAAで脱水して、テトラゾール13を方法Aに示される手順に従って得る。中間体14を得るためのテトラゾール13のアルキル化も、方法Bに従って達成できる。
【0212】
【化46】

【0213】
方法E:
ジハロゲン化(X=Cl、Br)ピリミジン15を、2−プロパノールのようなアルコール性溶媒中、塩基、例えばDIPEAの存在下でベンジルアミンと反応させる。臭化物16を、ほぼ室温からほぼ還流温度という温度範囲で、溶媒、例えばDMF又はNMPの存在下でCuCNと反応させる。中間体17を、方法Aに従って18に変換する。ベンジルアミン18を、酸化剤、例えばDDQ又はCANの存在下で切断し、得られたアミンをSbClと反応させて塩化物19を得る。
【0214】
【化47】

【0215】
方法F:
ピリミジン20を、方法Eの第一工程に従ってtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートと反応する。2−アルキル化テトラゾール23は、方法Eに従って、最初にニトリル中間体22を形成し、次いでテトラゾールを形成し、続いてアルキル化及びクロマトグラフィーによる分離によって得る。最後に、Boc基を、THF又はジオキサンのような溶媒中のHCl、のようなプロトン酸の存在下で切断する。
【0216】
【化48】

【0217】
方法G:
中間体24を、室温から還流温度という温度範囲で、THF又はジオキサンのような溶媒中、アルカリ金属(Na、K)炭酸塩などの塩基とともにtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートと反応させて25を得る。エチルエステルを、MeOH−HO又はTHF−HOのような溶媒系中、アルカリ金属(Li、Na、K)水酸化物で、対応するカルボン酸に切断する。次いで、カルボン酸を、触媒量のDMFとともに、トルエン又はCHClのような溶媒中、(COCl)又はSOClと反応させる。得られた酸塩化物を、THF又はジオキサンのような溶媒中、濃水酸化アンモニウムと反応させて中間体26を得る。中間体26を、TFAAでニトリルに脱水し、アルキル化したテトラゾールを合成し、Boc基を、方法Fに記載の手順に従って切断し、中間体27を得る。
【0218】
【化49】

【0219】
方法H:
2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール(28)を、酢酸などの溶媒中、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で臭素と反応させて、中間体29を得る。中間体30は、アセトニトリルのような溶媒中、CuCNの存在下でt−ブチル亜硝酸塩でのジアゾ化によって得る。中間体30を、THF又はジオキサンのような溶媒中、DIPEAのような塩基とともにtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートと反応させてニトリル31を得る。次いで、ニトリルを、方法Fに示される手順に従って反応させて2−アルキル化テトラゾール塩酸塩中間体32を得る。
【0220】
【化50】

【0221】
方法I:
中間体12を、ほぼ室温からほぼ還流温度という温度範囲でEtOH又は1−プロパノールのようなアルコール溶媒中でDIPEAのような塩基の存在下でベンジルピペラジン−1−カルボキシラートと反応させて、中間体33を得る。イソオキサゾール中間体34は、酢酸ナトリウムの存在下でヨウ素での酸化によって得る。中間体34を、さらに、方法Gに示される手順に従って処理して、中間体35を得る。ピペラジン36は、EtOHのようなアルコール溶媒中、Pd/Cでの水素化によって得る。
【0222】
【化51】

【0223】
方法J:
2−クロロピラジン37を、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートと、塩基、例えばアルカリ金属(Na、K、Cs)炭酸塩、及び溶媒系、例えばジオキサン、DMF、ジオキサン−DMFとともに反応して、中間体38を得る。中間体38を、CHCl中、NBSと反応して中間体39を得る。ニトリル中間体40は、室温から還流温度という温度範囲で、DMF又はNMPのような溶媒中でCuCNと39を反応することによって得る。次いで、中間体40を、方法Hに示される手順に従って中間体41に変換する。
【0224】
【化52】

【0225】
方法K:
中間体41を、EtNのような塩基及びCHCl又はDMFのような溶媒の存在下で、適切に置換されている酸塩化物と反応して中間体42を得る。カルボン酸43は、中間体42とアルカリ金属(Li、Na、K)水酸化物を、THF−HO又はMeOH−HOのような溶媒系の中で反応することによって得る。
【0226】
【化53】

【0227】
方法L:
中間体23は、適切に置換されているカルボン酸と、DMFのような溶媒中、塩基、例えばEtN、及びカップリング剤、例えばHATUの存在下で反応させて中間体44を得る。2−アルキル化テトラゾール中間体44のエステル基の加水分解を、方法Kに示される手順に従って行う。
【0228】
【化54】

【0229】
方法M:
中間体47は、方法Kに示す手順に従って得る。
【0230】
【化55】

【0231】
方法N:
中間体49は、方法Kに示される手順に従って得る。
【0232】
【化56】

【0233】
方法O:
中間体50を、アリールアミノ化条件下、適切に置換されている臭化アリールと、ほぼ室温からほぼ還流温度という温度範囲で、リガンド、例えばBINAP、触媒、例えば酢酸パラジウム(II)、及び溶媒、例えばトルエンの存在下で反応させて中間体51を得る。51におけるBoc基を、方法Hについての手順に従って切断して中間体52を得る。
【0234】
【化57】

【0235】
方法P:
中間体12及び50を、室温から還流温度という温度範囲で、アルコール性の溶媒、例えば1−ブタノール中、塩基、例えばアルカリ金属(Li、Na、K)炭酸塩の存在下で一緒に反応させる。イソオキサゾール中間体53を、イミダゾールのような塩基の存在下でヨウ素での酸化によって得る。一級アミド53を、方法G及びDに示される手順に従って反応させて中間体54を得る。カルボン酸55は、ニート状のギ酸のような酸性条件下でのエステル切断によって得る。
【0236】
【化58】

【0237】
方法Q:
Weinrebアミド中間体56を、適切に置換されている臭化アリールと、THF又はEtOのような溶媒中、tert−ブチルリチウム、n−ブチルリチウム又はリチウム tri−n−ブチルマグネサート(n−BuMgLi)などのアルキルリチウムの存在下で反応させてケトン中間体57を得る。中間体57を、方法Hで示される手順に従って反応させて中間体58を得る。
【0238】
【化59】

【0239】
方法R:
中間体及び58を、室温から還流温度という温度範囲で、NMPのような溶媒中、DBUのような塩基の存在下で一緒に反応させて中間体59を得る。中間体60は、方法Pに示す手順に従って得る。
【0240】
【化60】

【0241】
方法S:
中間体61及び62を、触媒量のDMAPの存在下で一緒に反応して中間体63を得る。中間体63を適切に置換されているボロン酸と、Pd(OAc)のような触媒の存在下で反応させて中間体57を得る。中間体58は、方法Hに示される手順に従って得る。中間体58及び14を、ほぼ室温からほぼ還流温度という温度範囲で、t−ブタノールのような溶媒中で、アルカリ金属(Na、K)重炭酸塩の存在下で一緒に反応させて中間体64を得る。イソオキサゾール中間体65は、THFのような溶媒中、CANで64を酸化して得る。最終産物66は、方法Pに示されるエステル切断によって得る。
【0242】
【化61】

【0243】
方法T:
中間体67を、−78℃ないし0℃の温度範囲でTHFのような溶媒中でLDA及びN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などの塩基と反応して中間体68を得る。中間体68を、適切に置換されているボロン酸と、触媒、例えば、Pd(PPhの存在下で反応して中間体69を得る。中間体69を、方法Hに示される手順に従って中間体70に変換する。
【0244】
【化62】

【0245】
方法U:
中間体及び70を、方法Rに示される手順に従って一緒に反応して中間体71を得る。中間体72を、方法Pに示されるエステル切断によって得る。
【0246】
【化63】

【0247】
方法V:
中間体及び73を方法Rに示される手順に従って一緒に反応させて中間体74を得る。カルボン酸中間体75は、方法Kに示される手順に従ってエステル切断によって得る。
【0248】
【化64】

【0249】
方法W:
中間体76を、0℃から室温という温度範囲でTHFのような溶媒中、EtNのような塩基の存在下で臭化シアンと反応して中間体77を得る。ニトリル中間体77を、ヒドロキシルアミンと、EtOHのようなアルコール性溶媒中、EtNのような塩基の存在下で反応して中間体78を得る。中間体79は、中間体78と塩化メチルオキサリルとを反応し、続いてアンモニアガスとの反応によって形成する。一級アミドを、方法Fに示される手順に従って脱水して中間体80を得る。中間体81は、方法Gに示される手順に従って得る。
【0250】
【化65】

【0251】
方法X:
中間体23及び58を、室温から還流温度までの温度範囲で、ジオキサンのような溶媒中で、アルカリ金属(Na、K)炭酸塩のような塩基の存在下で一緒に反応し、中間体82を方法Kに示される手順に従ってエチルエステルの切断後に得る。
【0252】
【化66】

【0253】
方法Y
中間体83は、方法Uに示す手順に従って得る。
【0254】
【化67】

【0255】
方法Z:
Weinrebアミド中間体56を、適切に置換されている臭化アリールと、THF又はEtOのような溶媒中、tert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムの存在下で反応してケトン中間体57を得る。中間体84を、ビス(ピナコラト)ジボロンと、Pd触媒、ホスフィン及び酢酸カリウムのような無機塩基の存在下で反応して中間体85を得る。中間体85を、メタノールのようなアルコール溶媒及び水中で、臭化銅(II)と反応して臭化アリール86を得る。中間体86を、方法Hに示される手順に従って反応して中間体87を得る。
【0256】
【化68】

【0257】
方法AA:
アルデヒド中間体88を、適切に置換されている臭化アリールと、THF又はEtOのような溶媒中、tert−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムの存在下で反応させて、アルコール中間体89を得る。アルコール中間体89を、デスマーチンペルヨージナン又はSOピリジンなどの酸化剤で対応するケトンに酸化して、ケトン中間体57を得て、次にこれを方法Hに示される手順に従って反応し中間体58を得る。
【0258】
【化69】

【0259】
方法AB:
クロロ中間体84を、トルエン又はジオキサンなどの有機溶媒及び水の混合物中、パラジウム触媒及び無機塩基の存在下で、ボロン酸又はボロキシンと反応させて中間体90を得て、これを方法Hに示される手順に従って反応させて中間体91を得る。
【0260】
【化70】

【0261】
方法AC:
適切に置換されている安息香酸92を、塩化チオニル又は塩化オキサリルと加熱して、酸塩化物中間体93を得る。酸塩化物中間体93を、ジエチルエーテル又はTHFのような溶媒中、グリニャール試薬と反応して、臭化アリール94を得る。次いで、テトラクロロマンガン酸ジリチウム(2−)及びグリニャール試薬の混合物を、中間体94と反応させて、適切に置換されているケトン95を得る。95のN−メチル基を、1−クロロエチル クロロギ酸エステルのようなクロロギ酸エステルの存在下で1,2−ジクロロエタンのような有機溶媒中で切断する。塩酸塩91を、メタノールのようなアルコール性の溶媒の添加後に得る。
【0262】
【化71】

【0263】
方法AD:
或いは、中間体94を、パラジウム及び銅触媒の存在下、塩化亜鉛及び適切に置換されているグリニャール試薬により生成される混合物と反応してアリールケトン95を得る。95のN−メチル基を、方法ACに示されるように切断して塩酸塩96を得る。
【0264】
【化72】

【0265】
キ−中間体の調製
中間体1
【0266】
【化73】

エチル[5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
工程1:2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
【0267】
【化74】

2Lの丸底フラスコにエチル2−ブロモチアゾール−5−カルボキシラート(50.0g、212mmol)、THF(500mL)及びMeOH(250mL)を添加した。これに水中(590mL)の濃水酸化アンモニウムを添加し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗混合物を食塩水(1L)を含有する分液ロートに注いだ。水層をEtOAc(4×500mL)で抽出して、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。
【0268】
工程2:2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル
【0269】
【化75】

CHCl(1.3L)中に2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(41.5g、201mmol)を含有する2Lの丸底フラスコに、トリエチルアミン(70mL、502mmol)を添加した。得られた溶液を0℃まで冷却し、TFAA(34mL、241mmol)を15分にわたってゆっくり添加した。反応混合物を、室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO水溶液(500mL)を含む3Lの分液ロートに注いだ。水層を、CHCl(2×1.2L)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、焼結ガラスロート上のシリカゲルの短いプラグを通して濾過して、大量のEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。
【0270】
工程3:5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール
【0271】
【化76】

2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル(5.00g、26.5mmol)の2−プロパノール(75mL)及び水(38mL)中の溶液を、ZnBr(5.96g、26.5mmol)及びアジ化ナトリウム(2.58g、39.7mmol)で処理した。反応混合物を120℃で5時間加熱した。冷却した反応混合物を、水(50mL)で希釈して、1NのHCl溶液(約20mL)を用いてpH3まで酸性にした。混合物を500mLの分液ロートに注いで、水層をEtOAc(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してテトラゾール化合物を得た。
【0272】
工程4:エチル[5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0273】
【化77】

【0274】
5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール(5.43g、22.5mmol)をTHF(81mL)中に含有する250mLの丸底フラスコ中に、トリエチルアミン(7.2mL、52mmol)及びブロモ酢酸エチル(3.8mL、34mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、水(80mL)を含有する分液ロートに注ぎ、水層をEtOAc(2×160mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。100%ヘキサンないし50:50ヘキサン:EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアルキル化したテトラゾールを単一の位置異性体として得た。
H NMR(d−DMSO,400MHz):δ8.39(1H,s),5.93(2H,s),4.21(2H,q,J=7.0Hz),1.22(3H,t,J=7.0Hz)。
【0275】
中間体2
【0276】
【化78】

tert−ブチル[5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
この化合物は、ブロモ酢酸エチルの代わりにブロモ酢酸tert−ブチルを用いてエチル[5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(中間体1)と同様の方法で合成した。
H NMR(CDCl,400MHz):δ8.22(1H,s),5.32(2H,s),1.47(9H,s)。
MS(ESI,Q)m/z346,348(M+1,79Br,81Br)。
【0277】
中間体3
【0278】
【化79】

3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
工程1:エチル3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシラート
【0279】
【化80】

ヒドロキシカルボンイミドジブロミド(100g、490mmol)を含有する丸底フラスコに、DMF(300mL)、続いてエチルアクリレート(59g、590mmol)をゆっくり添加した。混合物を−10℃まで冷却し、次いで水(400mL)中のKHCOの溶液(99g、990mmol)を、90分にわたって、最初の0℃未満の温度を維持する速度で添加した。攪拌は0℃で1.5時間続けた。反応混合物を、水(500mL)を含有する4Lの分液ロートに注ぎ、水層をMTBE(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得て、これを直接工程2で用いた。
【0280】
工程2:3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
【0281】
【化81】

エチル3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキシラート(109g、490mmol)を、2.0MのNH/MeOH(295mL)を含有する1Lの丸底フラスコに添加した。反応混合物を50℃で2.5時間加熱し、次いで室温まで冷却し、終夜16時間攪拌した。得られたスラリーを500mLのジエチルエーテルで希釈し、氷浴中で1時間攪拌した。生成物を、真空濾過によって単離し、表題の化合物を黄褐色の固体として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ6.70(1H,bs)、5.92(1H,bs)、5.06(1H,dd,J=11.0,6.5Hz)、3.64−3.51(2H,m)。MS(ESI,Q)m/z193,195(M+1,79Br,81Br)。
【0282】
中間体4
【0283】
【化82】

【0284】
tert−ブチル[5−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
工程1:3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボニトリル
【0285】
【化83】

3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド(中間体3,30.0g、155mmol)のTHF(360mL)中の溶液に、トリエチルアミン(43.0mL、311mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却して、TFAA(33.0mL、233mmol)を、内部の温度を15℃未満に維持する速度で20分にわたって緩徐に添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物を、水(500mL)を含有する2Lの分液ロートに注ぎ、水層をMTBE(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO溶液(2×250mL)、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。
【0286】
工程2:5−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール
【0287】
【化84】

【0288】
還流冷却器、加熱マントルを装備した2Lの丸底フラスコ中に、N下で、3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボニトリル(39.4g、225mmol)、酸化亜鉛(1.8g、23mmol)、THF(40mL)及び水(200mL)を添加した。この溶液に、アジ化ナトリウム(16g、250mmol)の水(10mL)溶液を5分にわたって緩徐に添加し、混合物を75℃まで16時間温めた。加熱は、反応混合物の内部温度が80℃を超えない速度で加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、2NのHCl水溶液を緩徐に添加してpH3ないし4まで酸性にした。酸性化の間に、内部温度を5℃未満で維持した。反応混合物を2Lの分液ロートに注ぎ、水層をEtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し表題の化合物を得た。
【0289】
工程3:tert−ブチル[5−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0290】
【化85】

還流冷却器、加熱マントルを装備した2Lの丸底フラスコ中に、N下で5−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール(49g、225mmol)及びTHF(500mL)を添加した。トリエチルアミン(53mL、383mmol)を混合物に添加し、溶液を、ブロモ酢酸tert−ブチル(66g、338mmol)を添加しながら55℃まで加熱した。混合物を55℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、1NのHCl水溶液(500mL)を含有する2Lの分液ロートに注ぎ、水層をEtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。75:15:5のヘキサン:EtOAc:CHClで溶出する、医療用ビーズシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題の生成物を、10:1を越える位置異性体純度で得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ5.98(1H,dd,J=11.0,7.5Hz)、5.35(2H,s),3.87(1H,dd,J=17.5,7.5Hz)、3.70(1H,dd,J=17.5,11.0Hz)、1.50(9H,s)。MS(ESI,Q)m/z332,334(M+1、79Br、81Br)。
【0291】
中間体5
【0292】
【化86】

【0293】
エチル[5−(2−クロロピリミジン−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
工程1:N−ベンジル−5−ブロモピリミジン−2−アミン
【0294】
【化87】

加熱マントル、還流冷却器を装備した2Lの丸底フラスコ中、N下で、2−クロロ−5−ブロモピリミジン(125g、646mmol)、DIPEA(251mL、1435mmol)及び2−プロパノール(250mL)中のベンジルアミン(95mL、872mmol)を添加した。反応混合物を100℃まで1時間加熱し、次いで室温まで冷却し、16時間攪拌した。粗反応混合物を、焼結ガラスロート上、真空下で濾過して、濾過ケーキをエタノール(2×50mL)及びヘキサン(200mL)でリンスした。濾過ケーキをさらに、真空下で乾燥し、表題の化合物を白色の結晶性の固体として得た。
【0295】
工程2:2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
【0296】
【化88】

【0297】
還流冷却器及び加熱マントルを装備した5Lの丸底フラスコ中に、N下で、N−ベンジル−5−ブロモピリミジン−2−アミン(150g、568mmol)、シアン化銅(I)(64g、710mmol)及びDMF(1.5L)を添加した。反応混合物を、150℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、750mLの1:1:2の飽和NHCl水溶液:濃NHOH:水を含有する3Lの分液ロートに注いだ。水層をMeTHF(3×500mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、さらに精製することなくその後の工程に利用した。
【0298】
工程3:N−ベンジル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
【0299】
【化89】

【0300】
2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(34g、162mmol)、アジ化ナトリウム(13g、202mmol)及び塩化アンモニウム(35g、647mmol)のDMF(340mL)中の懸濁液を100℃に加熱した。定常流量のN(170mL/min)を反応混合物上に置き、反応フラスコを開放して維持し、十分通気した。t=1.5時間、t=3時間及びt=4時間で、追加の1当量のアジ化ナトリウム(10.5g、162mmol)をこの混合物に添加した。全体で5時間の反応時間後、混合物を室温まで冷却させた。反応物を、1NのNaOH水溶液(750mL)を含む2Lの分液ロートに注いで、水層をMTBE(2×200mL)で抽出した。水層を、氷浴中で0℃まで冷却して、2MのHCl水溶液でpH1ないし2に酸性にした。酸性化の間、内部温度を15℃未満に維持した。水性混合物を分液ロートに注いで、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
【0301】
工程4:エチル{5−[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート
【0302】
【化90】

加熱マントル及び還流冷却器を装備した2Lの丸底フラスコ中に、N−ベンジル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(31.9g、126mmol)、ブロモ酢酸エチル(21mL、188mmol)、トリエチルアミン(35mL、251mmol)及びTHF(390mL)を添加した。反応混合物を65℃に1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水(1L)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、次いで焼結ガラスロート上、真空下で濾過した。濾過ケーキをさらに水:THF(2.5:1、300mL)で洗浄し、次いで水(500mL)で洗浄した。得られたケーキを、THF(320mL)に再懸濁し、次いで水(640mL)を0.5時間にわたって徐々に添加した。懸濁物を0.5時間室温で攪拌し、次いで真空下で焼結ガラスロート上で濾過した。濾過ケーキを2:1の水:THF(2×200mL)で洗浄し、真空下で数時間乾燥し、表題の化合物を白色の粉末として得た。
【0303】
工程5:エチル[5−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0304】
【化91】

1Lの丸底フラスコ中、エチル{5−[2−(ベンジルアミノ)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(30.7g、90mmol)をMeCN(300mL)及び水(60mL)中に溶解した。この溶液に、硝酸アンモニウムセリウム(114g、208mmol)を15分にわたって数回に分けて加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、水(500mL)を含む分液ロート中に注いだ。水層をEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を0.1NのHCl水溶液/食塩水(1:1;250mL)、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。
【0305】
工程6:エチル[5−(2−クロロピリミジン−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0306】
【化92】

【0307】
エチル[5−(2−アミノピリミジン−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(16.6g、66mmol)の1,2−ジクロロエタン(330mL)中の溶液を、塩化アンチモン(III)(19.3mL、266mmol)で処理した。混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、亜硝酸tert−ブチル(44mL、332mmol)を、この反応混合物に15分にわたって滴下した。3時間後、混合物を、飽和NaHCO水溶液(200mL)及びCHCl(200mL)で希釈して、得られた懸濁物を、真空下で焼結ガラスロート上でセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、飽和NaHCO水溶液(250mL)を含有する2Lの分液ロートに注いで、水層をCHCl(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。85:15のヘキサン:EtOAcないし50:50のヘキサン:EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
H NMR(d−DMSO,400MHz):δ9.40(2H,s)、6.01(2H,s)、4.24(2H,q,J=7.0Hz)、1.25(3H,t,J=7.0Hz)。MS(ESI,Q)m/z269,271(M+1,35Cl,37Cl)。
【0308】
中間体6
【0309】
【化93】

エチル{5−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩
工程1:tert−ブチル4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0310】
【化94】

磁気スターラーバーを装備した200mL圧力フラスコ中に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(4.8g、25.8mmol)、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(5.0g、25.8mmol)及び2−プロパノール(50mL)を添加した。DIPEA(5.0mL、28.4mmol)を添加し、バイアルを密閉して、反応混合物を120℃に1時間加熱した。冷却した反応混合物を水(125mL)を含む250mLの分液ロートに注ぎ、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。−78℃でEtOAc(約40mL)及びヘキサン(約150mL)から再結晶化し、結晶を得て、これを真空下、Hirschロートで濾紙を通して濾過して収集した。
【0311】
工程2:tert−ブチル4−(5−シアノピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0312】
【化95】

磁気スターラーバーを装備した200mL圧力フラスコに、tert−ブチル4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(5.0g、14.6mmol)及びDMF(73mL)を加えた。シアン化銅(I)(2.6g、29.0mmol)を添加し、フラスコを密閉して、140℃に19時間加熱した。反応混合物を水(100mL)及びEtOAc(75mL)で希釈して、真空下で焼結ガラスロートの上の短いセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水(50mL)を含有する250mL分液ロートに注ぎ、水層をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中40%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。MS(ESI,Q)m/z312(M+Na)。
【0313】
工程3:tert−ブチル4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0314】
【化96】

【0315】
磁気スターラーバーを装備した100mL圧力フラスコ中、DMF(40mL)中、tert−ブチル4−(5−シアノピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.43g、4.93mmol)、アジ化ナトリウム(640mg、9.86mmol)及び塩化アンモニウム(790mg、14.8mmol)を添加した。バイアルを密閉して、反応混合物を130℃で19時間加熱した。冷却した反応混合物を、1NのNaOH水溶液(100mL)を含む250mL分液ロートに注ぎ、ジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。水層を、濃HClでpH1に酸性にしてEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を固体として得た。
【0316】
工程4:tert−ブチル4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート
【0317】
【化97】

磁気スターラーバーを装備した50mL圧力管に、tert−ブチル4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.55g、4.66mmol)、ブロモ酢酸エチル(0.78mL、7.00mmol)及びトリエチルアミン(0.95mL、9.33mmol)及びTHF(24mL)を添加した。反応混合物を80℃まで1時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。反応混合物を、穏やかに加熱しながら最小量のCHClに溶解し、次いで、沈殿が生じるまでMeOHを添加した。懸濁物を−78℃まで15分間冷却し、次いで濾紙を通して濾過した。得られた白色の固体をMeOH(2mL)で洗浄し、表題の化合物を得た。
【0318】
工程5:エチル{5−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩
【0319】
【化98】

磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中に、ジオキサン(4.8mL、19.1mmol)中、tert−ブチル4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、1.91mmol)及び4.0Mの塩酸を添加した。得られた溶液を、室温で16時間攪拌し、白色の懸濁物とした。懸濁物を、Hirschロート上の濾紙を通して濾過して、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、所望の生成物を白色の固体として得た。
H NMR(CDOD,400MHz):δ7.55(2H,s)、4.17(2H,s)、2.76(2H,q,J=7.0Hz)、2.69−2.67(4H,m),1.80−1.78(4H,m),−0.21(3H,t,J=7.0Hz)。MS(ESI,Q)m/z319(M+1)。
【0320】
中間体7
【0321】
【化99】

【0322】
エチル{5−[2−(ピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩
工程1:tert−ブチル4−[5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0323】
【化100】

磁気スターラーバーを装備した100mL圧力フラスコ中に、エチル5−カルボキシラート2−ブロモチアゾール(6.00g、25.4mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(4.75g、25.4mmol)及び炭酸カリウム(5.27g、38.1mmol)を添加した。固体を、ジオキサン(20mL)中に懸濁し、バイアルを密閉して、90℃に16時間加熱した。得られた懸濁物を室温まで冷却し、水(75mL)で冷却した。混合物を室温で15分間攪拌し、Hirschロート上の濾紙を通して濾過し、水(5mL)で洗浄した。表題の化合物は、淡黄色の固体として得た。
【0324】
工程2:tert−ブチル4−(5−カルバモイル−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0325】
【化101】

【0326】
磁気スターラーバーを装備した250mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−[5−(エトキシカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(3.00g、8.79mmol)及びTHF(75mL)を添加した。溶液を、1NのLiOH水溶液(17.5mL、17.5mmol)で処理し、出発原料の完全な変換が観察されるまで室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、次いで1NのHCl水溶液を用いてpH4に酸性にした。得られた懸濁物を250mL分液ロートに注いで、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートして、灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物のカルボン酸を、磁気スターラーバーを装備し、かつDMF(0.14mL、1.76mmol)及びCHCl(75mL)を含有する250mLの丸底フラスコに入れた。懸濁物に、塩化オキサリル(0.85mL、9.7mmol)を滴下して処理し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、過剰の塩化オキサリル及びジクロロメタンを除去して、残渣を、THF(75mL)に溶解した。懸濁物を、濃NHOH(1.7mL、44mmol)で処理して、室温で16時間攪拌し、白色の懸濁物とした。反応混合物を、水(75mL)を含む500mL分液ロートに注ぎ、混合物をEtOAc(3×125mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。所望の生成物を、灰色がかった白色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z313(M+1)。
【0327】
工程3:tert−ブチル4−(5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0328】
【化102】

【0329】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−(5−カルバモイル−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(2.50g、8.00mmol)及びTHF(50mL)を添加した。懸濁物を、トリエチルアミン(3.35mL、24.0mmol)で処理し、続いて20分かけてTFAA(1.7mL、12.0mmol)を滴下した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌し、次いで飽和NaHCO水溶液(50mL)を含む250mL分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固体として得た。
【0330】
工程4:tert−ブチル4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0331】
【化103】

【0332】
磁気スターラーバーを装備した100mL圧力フラスコに、tert−ブチル4−(5−シアノ−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.50g、5.10mmol)、アジ化ナトリウム(1.65g、25.5mmol)、塩化アンモニウム(1.36g、25.5mmol)及びジオキサン(25mL)を添加した。バイアルを密閉して、反応混合物を、油浴中、110℃で16時間攪拌した。冷却した反応混合物を水(25mL)で希釈して、1NのHCl水溶液を用いてpH3まで酸性にした。得られた懸濁物を、Hirschロート上の濾紙を通じて濾過し、水(5mL)で洗浄した。灰色の固体を真空下で6時間乾燥し、表題の化合物を得た。
【0333】
工程5:tert−ブチル4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート
【0334】
【化104】

【0335】
磁気スターラーバーを装備した75mLの密閉可能な圧力フラスコ中、THF(15mL)中、tert−ブチル4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.30g、3.85mmol)を添加した。溶液を、トリエチルアミン(1.1mL、7.70mmol)、続いてブロモ酢酸エチル(1.3mL、11.6mmol)で処理した。バイアルを密閉して、油浴中で、80℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を含む250mL分液ロートに注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中10%EtOAcないしヘキサン中75%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を単一の位置異性体として得た。
【0336】
工程6:エチル{5−[2−(ピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩
【0337】
【化105】

【0338】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート(1.30g、3.07mmol)及び4.0MのHCl/ジオキサン(14.8mL、59mmol)を添加した。得られた懸濁物を室温で3時間攪拌した。懸濁物をHirschロート上の濾紙を通じて濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、得られた白色固体を真空下で2時間乾燥した。MS(ESI,Q)m/z324(M+1)。
【0339】
中間体8
【0340】
【化106】

エチル{5−[5−(ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩
工程1:5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
【0341】
【化107】

【0342】
磁気スターラーバーを装備した250mLの丸底フラスコ中、濃酢酸(57mL)中に1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(10.0g、99mmol)及び酢酸ナトリウム(8.92g、109mmol)を添加した。懸濁物を、臭素(5.60mL、109mmol)の滴下で処理して、黄色−オレンジ色の懸濁物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、Hirschロート上の濾紙を通して濾過し、水で洗浄して、淡ベージュ色の固体を得た。
【0343】
工程2:5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル
【0344】
【化108】

【0345】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中に、MeCN(111mL)中の5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(6.00g、33.3mmol)及びシアン化銅(I)(6.57g、73.3mmol)を添加した。懸濁物を0℃まで冷却して、亜硝酸tert−ブチル(8.30mL、70.0mmol)を0.5時間にわたって滴下した。室温でさらに1時間攪拌した後、反応混合物を焼結ガラスロート上のシリカゲルのパッドを通して濾過して、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、灰色がかった白色の固体として得た。
【0346】
工程3:tert−ブチル4−(5−シアノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0347】
【化109】

【0348】
磁気スターラーバーを装備した50mLの丸底フラスコ中に、5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニトリル(1.00g、5.26mmol)及びジオキサン(30mL)を添加した。溶液を、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.08g、5.79mmol)、続いてDIPEA(2.3mL、13.2mmol)で処理して、反応混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を、飽和NHCl水溶液(100mL)を含む250mL分液ロートに注いで、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を、減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た。
【0349】
工程4:tert−ブチル4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0350】
【化110】

【0351】
磁気スターラーバーを装備した100mL圧力フラスコ中に、tert−ブチル4−(5−シアノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.40g、4.74mmol)、アジ化ナトリウム(1.54g、23.7mmol)、塩化アンモニウム(1.27g、23.7mmol)及びジオキサン(25mL)を添加した。バイアルを密閉して、反応混合物を110℃で油浴中で16時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水(25mL)で希釈した。混合物を、1NのHCl水溶液を用いてpH3に酸性にし、0.5時間攪拌した。得られた懸濁物を、真空下でHirschロート上の濾紙を通じて濾過し、水で洗浄した(5mL)。得られたベージュ色のケーキを真空下で6時間乾燥した。MS(ESI,Q)m/z337(M+1)。
【0352】
工程5:tert−ブチル4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート
【0353】
【化111】

【0354】
磁気スターラーバーを装備した10mLの密閉可能な圧力フラスコ中、THF(3.0mL)中のtert−ブチル4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、0.89mmol)を添加した。溶液を、トリエチルアミン(0.25mL、1.77mmol)、続いてブロモ酢酸エチル(0.30mL、2.66mmol)で処理した。バイアルを密閉して、油浴中、80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(5mL)で希釈した。混合物を、相分離カートリッジ中に注いで、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。ヘキサン中10%EtOAcないしヘキサン中75%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の位置異性体生成物を得た。
【0355】
工程6:エチル{5−[5−(ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩
【0356】
【化112】

【0357】
磁気スターラーバーを装備した50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.47mmol)及び4.0MのHCl/ジオキサン(2.4mL、9.5mmol)を添加した。得られた懸濁物を、室温で3時間攪拌し、真空下でHirschロート上の濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル(3mL)で洗浄した。表題の化合物を、白色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z335(M+1)。
【0358】
中間体9
【0359】
【化113】

【0360】
エチル[5−(3−ピペラジン−1−イルイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
工程1:ベンジル4−[5−(アミノカルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0361】
【化114】

【0362】
エタノール(60mL)中、3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド(中間体3,6.0g、31.1mmol)、ベンジルピペラジン−1−カルボキシラート(1.4g、6.22mmol)及びDIPEA(2.3mL、12.95mmol)の混合物を、100℃で18時間加熱した。溶媒をエバポレートして、混合物を5%クエン酸水溶液(50mL)で希釈し、懸濁物をHirschロート上の濾紙を通じて濾過し、得られた固体を水及びEtOで洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、表題の生成物を得た。MS(ESI,Q)m/z333(M+1)。
【0363】
工程2:ベンジル4−[5−(アミノカルボニル)イソオキサゾール−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0364】
【化115】

【0365】
ベンジル4−[5−(アミノカルボニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(4.5g、13.5mmol)及び酢酸ナトリウム(2.78g、33.8mmol)のトルエン(45mL)中の攪拌懸濁物に、ヨウ素(4.47g、17.6mmol)を添加した。混合物を、還流温度で12時間加熱した。冷却後、混合物を、飽和Na水溶液(10mL)で希釈した。溶媒を減圧下でエバポレートし、混合物をEtO(25mL)で粉砕した。得られた懸濁物を、Hirschロート上の濾紙を通じて濾過し、水、続いてEtOで洗浄した。表題の化合物を固体として得た。MS(ESI,Q)m/z331(M+1)。
【0366】
工程3:ベンジル4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0367】
【化116】

【0368】
ベンジル4−[5−(アミノカルボニル)イソオキサゾール−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(3.8g、11.5mmol)及びトリエチルアミン(4.0mL、29mmol)のTHF(38mL)中の溶液に、TFAA(1.95mL、13.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温めて、0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、混合物をヘキサン中10%EtOAcないしヘキサン中40%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。MS(ESI,Q)m/z335(M+Na)。
【0369】
工程4:ベンジル4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0370】
【化117】

【0371】
ベンジル4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(3.1g、9.93mmol)、アジ化ナトリウム(1.94g、29.8mmol)及び塩化アンモニウム(2.12g、39.7mmol)のDMF(20mL)中の混合物を、100℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、2MのHCl水溶液(50mL)及びヘキサン(25mL)で希釈した。混合物をHirschロート上の濾紙を通じて濾過し、水、続いてヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、表題の化合物を得た。MS(ESI,Q)m/z356(M+1)。
【0372】
工程5:ベンジル4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]イソオキサゾール−3−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート
【0373】
【化118】

【0374】
ベンジル4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(3.2g、9.0mmol)、トリエチルアミン(2.51mL、18.0mmol)及びブロモ酢酸エチル(1.5mL、13.5mmol)のTHF(30mL)中の混合物を、80℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートして、混合物を水(25mL)及びEtO(10mL)で希釈した。得られた懸濁物を、Hirschロート上の濾紙を通じて濾過し、水及びEtOで洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、表題の生成物を単一の位置異性体として得た。より極性の異性体、ベンジル4−{5−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1H−テトラゾール−5−イル]イソオキサゾール−3−イル}ピペラジン−1−カルボキシラートが、濾液中に存在した。MS(ESI,Q)m/z442(M+1)。
【0375】
工程6:エチル[5−(3−ピペラジン−1−イルイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0376】
【化119】

【0377】
ベンジル4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]イソオキサゾール−3−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート(3.2g、7.25mmol)及びPd/C(0.077g、0.725mmol)のTHF(24mL)及びエタノール(12mL)中の混合物を、室温で3時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒をエバポレートして表題の生成物を固体として得て、これを精製することなく用いた。H NMR(アセトン−d,500MHz):δ6.94(1H,s)、5.82(2H,s)、4.30(2H,q,J=7.0Hz)、3.31(4H,t,J=5.0Hz)、2.93(4H,t,J=5.0Hz)、1.30(3H,t,J=7.0Hz)。MS(ESI,Q)m/z308(M+1)。
【0378】
中間体10
【0379】
【化120】

【0380】
1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−1,4−ジアゼパン塩酸塩
工程1:tert−ブチル4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート
【0381】
【化121】

【0382】
磁気スターラーバーを装備した25mL圧力バイアルに、ラセミのBINAP(0.622g、1.00mmol)、酢酸パラジウム(0.112g、0.50mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.152g、12.0mmol)を添加した。フラスコを真空下で(1mmHg)排気して、窒素を充填し戻した(3回繰り返した)。フラスコに、トルエン(5ml)、2−クロロ−5−フルオロ−ヨードベンゼン(2.82g、11.0mmol)及びtert−ブチル1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(2.00g、10.0mmol)を添加した。濃い色の懸濁物を定常流量の窒素を用いて10分間脱気し、次いで120℃へ16時間加熱した。得られた濃褐色の懸濁物を、室温まで冷却して、焼結ガラスロート上のシリカゲルのパッドを通して濾過して、酢酸エチル(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を、黄色の油状物として得た。MS(ESI,Q)m/z229(M+1−tert−ブトキシカルボニル)。
【0383】
工程2:1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−1,4−ジアゼパン塩酸塩
【0384】
【化122】

【0385】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(1.079g、3.28mmol)及びジオキサン(8.20ml、32.8mmol)中の4.0MのHClを添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。懸濁物をジエチルエーテル(5mL)で希釈し、濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄した。得られた淡黄色の固体を真空ポンプで1時間乾燥した。
【0386】
中間体11
【0387】
【化123】

【0388】
tert−ブチル4−[(2−ブロモフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
工程1:tert−ブチル4−{[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0389】
【化124】

【0390】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.18g、4.63mmol)、tert−ブチル4−[(2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.25g、3.86mmol)、Pddba(0.21g、0.23mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.26g、0.93mmol)及び酢酸カリウム(1.14g、11.6mmol)を添加した。フラスコを、真空下で(1mmHg)排気して、Nを戻し充填した(3回繰り返した)。固体を、1,4−ジオキサン(25mL)で希釈して、10分間脱気し、その後に、80℃で3日間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、焼結ガラスロート上のセライトのパッドを通して濾過し、ジエチルエーテル(2×25mL)で洗浄した。濾液を油状に濃縮し、ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中40%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の油状物を得た。
【0391】
工程2:tert−ブチル4−[(2−ブロモフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0392】
【化125】

【0393】
磁気スターラーバーを装備した50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−{[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート(900mg、2.167mmol)及びメタノール(10mL)を添加した。ここに、臭化銅(II)(1.40g、6.50mmol)の水(10mL)溶液を添加し、混合物を2時間加熱還流した。冷却した反応混合物を、焼結ガラスロート上のセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)、で希釈して、250mL分液ロートに注いだ。水層を、酢酸エチル(50mL)で抽出し、合わせた有機層を取り除いた。水層を、10MのNaOH水溶液(0.650ml、6.50mmol)でpH=10まで塩基性にし、続いてジ−tert−ブチルジカーボナート(2.00ml、8.67mmol)を添加した。反応混合物を、室温で4時間攪拌した。混合物を250mL分液ロートに注ぎ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層(上記の事前の作業由来の有機層を含む)を、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI,Q)m/z390,392(M+Na)。
【0394】
中間体12
【0395】
【化126】

【0396】
1−ブロモ−2−(ブタン−2−イル)ベンゼン
磁気スターラーバーを装備した0℃に冷却した50mLの丸底フラスコ中、2−sec−ブチルアニリン(5.0g、33.5mmol)を臭化水素酸(9.5mL)中に溶解した。亜硝酸ナトリウム(2.3g、33.5mmol)の水(4.2mL)溶液を、最初の溶液に滴下した。得られた溶液を、還流している臭化銅(I)(2.6g、18.4mmol)の臭化水素酸(2.3mL)中の溶液に添加した。混合物を室温まで冷却し、次いで500mLの分液ロートに注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中15%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0397】
中間体13
【0398】
【化127】

【0399】
tert−ブチル−4−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
工程1:(2−ブロモ−4−クロロフェニル)メタノール
【0400】
【化128】

【0401】
磁気スターラーバーを装備した500mLの丸底フラスコ中、2−ブロモ−4−クロロフェニル安息香酸(10.0g、42.5mmol)をTHF(42.5mL)中に溶解した。これを室温で18時間撹拌した。混合物を10%のHCl水溶液でクエンチして、1000mLの分液ロートに注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートして表題の化合物を得た。
【0402】
工程2:[(2−ブロモ−4−クロロベンジル)オキシ](トリプロパン−2−イル)シラン
【0403】
【化129】

【0404】
磁気スターラーバーを装備したマイクロ波バイアル中、(2−ブロモ−4−クロロフェニル)メタノール(5.0g、22.6mmol)を、クロロトリイソプロピルシラン(6.5g、33.9mmol)及びイミダゾール(6.2g、90.0mmol)と混合した。その管を密閉して、マイクロ波オーブン中で110℃で10分間加熱した。混合物を10%HCl水溶液でクエンチして、これを500mL分液ロートに注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中15%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0405】
工程3:tert−ブチル−4−[(5−クロロ−2−{[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]メチル}フェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0406】
【化130】

【0407】
tert−ブチル−4−[(5−クロロ−2−{[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]メチル}フェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラートは、実施例16の工程3に従って得た。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中20%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0408】
工程4:tert−ブチル−4−{[5−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0409】
【化131】

【0410】
磁気スターラーバーを装備した400mLのNalgeneビーカー中、tert−ブチル−4−[(5−クロロ−2−{[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]メチル}フェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(7.0g、13.7mmol)をTHF(46mL)に溶解し、これを−78℃に冷却した。HFピリジン(12mL、120mmol)を添加して、これを室温まで温めた。TBAF(1M,10mL、10mmol)を添加した。1時間後、これを飽和NaHCO(400mL)上で注意深くクエンチした。次いでこれを1Lの分液ロートに移して、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中30%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0411】
工程5:tert−ブチル−4−[(5−クロロ−2−ホルミルフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0412】
【化132】

【0413】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル−4−{[5−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート(2.4g、6.8mmol)をCHCl(22mL)中に溶解し、これを0℃まで冷却した。Dess−Martinペルヨージナン(3.2g,7.5mmol)を添加した。氷浴を取り出した。2時間後、反応混合物を、100mLの1NのNaOHを含有する250mL分液ロートに移して、CHCl(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中20%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0414】
工程6:tert−ブチル−4−{[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0415】
【化133】

【0416】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル−4−[(5−クロロ−2−ホルミルフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.2g、3.4mmol)をCHCl(11.5mL)中に溶解して、これを−78℃まで冷却した。DAST(1.2g、7.6mmol)を添加して、これを室温まで温めた。1時間後、これを40mLの飽和NaHCO水溶液を含む125mLの分液ロートに移して、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中15%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィー及び逆相HPLCで精製し、表題の化合物を得た。
【0417】
中間体14
【0418】
【化134】

【0419】
2−ブロモ−4−フルオロ−1−(1−メチルシクロプロピル)ベンゼン
工程1:2−ブロモ−4−フルオロ−1−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン
【0420】
【化135】

【0421】
磁気スターラーバーを装備した500mLの丸底フラスコ中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(24.7g、69.1mmol)をTHF中に溶解し、これを0℃まで冷却した。n−BuLi(27.6mL、ヘキサン中2.5M、69.1mmol)を添加した。20分後、1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノン(10g、46.1mmol)を、5mLのTHF中、反応混合物に添加した。これを室温で18時間撹拌した。これを、300mLの10%HCl水溶液を含む1000mLの分液ロートに移して、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中15%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0422】
工程2:2−ブロモ−4−フルオロ−1−(1−メチルシクロプロピル)ベンゼン
【0423】
【化136】

【0424】
磁気スターラーバーを装備した100mLの火力乾燥した丸底フラスコ中、ジエチル亜鉛(1.1g,9.3mmol)をCHCl(10mL)に溶解し、これを0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(1.1g、9.3mmol)の5mLCHCl中の溶液を、極めて緩徐に添加した。20分後、ジヨードメタン(2.5g、9.3mmol)の5mLCHCl中の溶液を添加した。20分後、2−ブロモ−4−フルオロ−1−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン(1.0g、4.7mmol)の5mLCHClの中の溶液を添加した。反応混合物を室温まで温めて、これを40分間撹拌した。次いで、これを、75mLの10%HCl水溶液を含む250mL分液ロートに移し、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。100%ヘキサンで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0425】
中間体15
【0426】
【化137】

【0427】
tert−ブチル−4−{[2−(2−フルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
工程1:1−ブロモ−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)ベンゼン
【0428】
【化138】

【0429】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中、2−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オール(1.0g、4.7mmol)をCHCl(15mL)中に溶解し、これを−78℃まで冷却した。DAST(1.1g、7.0mmol)を添加して、反応物をTLCでモニターした。出発原料が消失した後、反応混合物を、ビーカー中で50mLの飽和NaHCO水溶液でクエンチした。次いで、これを250mL分液ロート中に移して、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。100%ヘキサンで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0430】
工程2:tert−ブチル−4−{[2−(2−フルオロプロパン−2−イル)フェニル](ヒドロキシ)メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0431】
【化139】

【0432】
磁気スターラーバーを装備した100mLの火力乾燥した丸底フラスコ中、1−ブロモ−2−(2−フルオロプロパン−2−イル)ベンゼン(952mg、4.4mmol)をTHF(11mL)中に溶解し、これを−78℃まで冷却した。t−BuLi(5.2mL、8.8mmol、ペンタン中1.7M)を滴下した。次いで、tert−ブチル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(850mg、4.0mmol)のTHF(2.0mL)中の溶液を添加した。15分後、反応混合物を室温まで温めた。1.5時間後、これを、50mLの10%HCl水溶液を含む125mL分液ロートに移して、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中60%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0433】
工程3:tert−ブチル−4−{[2−(2−フルオロプロパン−2−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0434】
【化140】

【0435】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中、tert−ブチル−4−{[2−(2−フルオロプロパン−2−イル)フェニル](ヒドロキシ)メチル}ピペリジン−1−カルボキシラート(620mg、1.8mmol)をCHCl(8.8mL)中に溶解し、Dess−Martinペルヨージナン(748mg、1.8mmol)を添加した。これを室温で16時間撹拌した。これを、50mLの1N NaOHを含有する125mL分液ロート中に移し、ジエチルエーテル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中10%EtOAcないしヘキサン中60%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0436】
中間体16
【0437】
【化141】

【0438】
[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル](ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩
工程1:tert−ブチル−4−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0439】
【化142】

【0440】
2−ブロモ−1−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.95g、10.7mmol)のTHF(55mL)中の−78℃溶液に、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、12.6mL、21.4mmol)を緩徐に添加した。−78℃で2ないし3分間の攪拌後、tert−ブチル−4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.65g、9.73mmol)のTHF(2mL)中の溶液を反応混合物に添加した。添加終了後、冷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温め、この温度で1時間撹拌した。反応混合物を、−10℃まで再冷却して、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。混合物を分液ロートに注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中2%EtOAcないしヘキサン中30%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0441】
工程2:tert−ブチル−4−{[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0442】
【化143】

【0443】
スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル−4−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート(998mg、2.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(631mg、7.3mmol)、酢酸パラジウム(II)(55mg、0.25mmol)、三塩基性リン酸カリウム(6.2g、29.4mmol)、トルエン(15mL)及び水(1.5mL)を添加した。反応混合物を、反応混合物中に浸漬したニードルに窒素を通して、10分間脱気した。次いで、トリシクロヘキシルホスフィン(THF中1M、0.48mL、0.48mmol)を添加し、反応混合物を、80℃、窒素雰囲気下、24時間加熱し、その後、これを水でクエンチした。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を分液ロートに注いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中40%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI,Q)m/z436(M+Na)。
【0444】
工程3:[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル](ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩
【0445】
【化144】

【0446】
磁気スターラーバーを装備した25mL丸底フラスコ中に、tert−ブチル−4−{[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート(0.83g、2.0mmol)のジオキサン(10mL)中の溶液を添加した。ここに、4MのHClのジオキサン中の溶液(5.04mL、20.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、得られた物質をジエチルエーテル(5mL)中で30分間粉砕した。固体を濾過によって収集して、真空下で乾燥した。表題の化合物を白色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z314(M+H)。
【0447】
中間体17
【0448】
【化145】

【0449】
(5−クロロ−2−メチルフェニル)(ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩
工程1:tert−ブチル4−(5−クロロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
【0450】
【化146】

【0451】
−78℃で攪拌下、塩化n−ブチルマグネシウム(1.5mL、3.0mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、n−BuLi(3.75mL、6.0mmol)を滴下し、続いて2−ブロモ−4−クロロ−1−メチルベンゼン(2.00mL、15.0mmol)を滴下した。混合物を−30℃で1時間攪拌した。次いで、1−Boc−4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)ピペリジン(1.36g、5.0mmol)を添加して、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、クエン酸水溶液を添加して処理し、酢酸エチルで抽出し、NaSOで乾燥して、エバポレートした。残渣を、コンビフラッシュ(0ないし20%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物tert−ブチル4−(5−クロロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシラートを透明な油状物として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d):δ7.75(s,1H)、7.48(d,1H)、7.34(d,1H)、3.93(d,2H)、3.25−3.35(m,1H)、2.85(br s,2H)、2.28(s,3H)、1.73(d,2H)、1.40(s,9H),1.35(d,2H)。MS(ESI,Q)m/z360(M+Na)。
【0452】
工程2:(5−クロロ−2−メチルフェニル)(ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩
【0453】
【化147】

【0454】
tert−ブチル4−(5−クロロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.6g,4.7mmol)の4M HCl/1,4−ジオキサン(20mL)中の溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、濾過して固体を収集し、20mLのエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して(5−クロロ−2−メチルフェニル)(ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩を得た。
H NMR(500MHz,DMSO−d):δ7.80(s,1H)、7.52(d,1H)、7.37(d,1H)、3.55(t,1H)、3.23−3.34(m,2H)、2.97(t,2H)、2.31(s,3H)、1.91(d,2H)、1.73−1.62(m,2H)。MS(ESI,Q)m/z238(M+1)。
【0455】
中間体18
【0456】
【化148】

【0457】
[2−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロフェニル](ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩
工程1:テトラクロロマンガン酸ジリチウム(LiMnCl
【0458】
【化149】

【0459】
0.25モルのMnCl及び0.5モルのLiClの混合物を1Lのフラスコ中、200℃へ真空下で3時間加熱した。最後に、ヒートガンを用いて、フラスコの壁及び栓を乾燥した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、THFを添加して容積を1Lに調節した。混合物を室温で一晩攪拌し、わずかに濁った溶液を得た。試薬は、攪拌しながら、調製された試薬から所望の容積を移し、以下の反応で用いた。
【0460】
工程2:クロロ(1−メチルピペリジン−4−イル)マグネシウム
【0461】
【化150】

【0462】
マグネシウムの削りくず(14.5g、600mmol)を、室温でTHF(700mL)と混合して、1,2−ジブロモエタン(2.59mL、30.0mmol)を滴下した。ガスの発生が終わった後、新しく蒸留した4−クロロ−1−メチルピペリジン(80g、600mmol)を、温和な還流を維持する速度でマグネシウム(14.58g、600mmol)に滴下した。一旦添加が終了すれば、混合物を2時間還流し、次に冷却した。このグリニャール試薬をそのまま以下の反応に用いた。
【0463】
工程3:(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン
【0464】
【化151】

【0465】
室温で攪拌した2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(5.0g、22.8mmol)の1,2−ジクロロエタン(30mL)中の懸濁物に、塩化オキサリル(4.0mL、45.7mmol)を一度に添加した。反応混合物を70℃で6時間攪拌し、溶媒を真空下でエバポレートした。残渣を、THF(60mL)中に溶解し、−78℃まで冷却した。次いで、クロロ(1−メチルピペリジン−4−イル)マグネシウム(28.5mL、22.8mmol)を滴下した。混合物を−78℃で10分間攪拌し、室温まで温めた。反応混合物を、氷浴中で冷却し、水(200mL)を添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、0ないし15%のCHCl/MeOHで溶出するシリカゲル(Isolute Flash Si;100gが事前充填されている)上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノンを黄色がかった固体として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ7.75(dd,1H)、7.53(dd,1H)、7.32(td,1H)、2.97(tt,1H)、2.76(d,2H)、2.15(s,3H)、1.94−1.84(m,2H)、1.76(d,2H)、1.60−1.48(m,2H)。MS(ESI,Q)m/z300(M+1)。
【0466】
工程4:[2−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロフェニル](1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン
【0467】
【化152】

【0468】
スターラーバーを装備した火力乾燥した丸底フラスコ中に、LiMnCl(46.6mL、11.7mmol)を添加した。溶液を、−78℃に冷却し、シクロプロピルマグネシウムブロミド(15.14mL、11.7mmol)を滴下した。反応混合物を、−46℃(MeCN及びドライアイス)で15分間攪拌した。これを−78℃に冷却して、(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン(2.5g、8.3mmol)のTHF(20mL)中の溶液を急速に添加した。−20℃で2時間攪拌した後、反応混合物を、飽和NaHCO水溶液を用いて−20℃でクエンチし、EtOAcで抽出し、次いで、乾燥し(MgSO)、濾過して、エバポレートした。残渣を、0ないし15%のCHCl/MeOHで溶出するシリカゲル(Isolute Flash Si;100gを事前充填している)上のカラムクロマトグラフィーで精製して、[2−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロフェニル](1−メチルピペリジン−4−イル)メタノンを黄色がかった油状物として得た。MS(ESI,Q)m/z276(M+1)。
【0469】
工程5:[2−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロフェニル](ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩
【0470】
【化153】

【0471】
[2−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロフェニル](1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン(1.13g、4.1mmol)を、1,2−ジクロロエタン(12mL)に反応管中で溶解し、1−クロロエチルクロロギ酸エステル(0.54mL、4.9mmol)を室温で添加した。次いで、反応物を、75℃に1時間加熱した。反応混合物を、冷却して2.5mLのメタノールを添加した;反応物を、75℃まで0.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、沈殿物を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、[2−(シクロプロピルメチル)−5−フルオロフェニル](ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩を白色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z262(M+1)。
【0472】
中間体19
【0473】
【化154】

【0474】
[5−フルオロ−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキシル](1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン
磁気スターラーバーを装備した、火力乾燥した25mL丸底フラスコ中に、無水塩化亜鉛(0.681g、5.00mmol)及び無水THF(8.33mL)を添加した。次いで、ここに窒素下でイソプロピル塩化マグネシウム(THF中2M,2.50mL、5.00mmol)を緩徐に添加した。得られた白色のスラリーを、50℃で3時間攪拌した(市販の塩化亜鉛を、火炎中で注意深く融かし、次に真空下で1時間乾燥して白色の粉末を得た)。磁気スターラーバーを装備した別の50mLの火力乾燥した丸底フラスコ中で、(2−ブロモ−5−フルオロシクロヘキシル)(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノン(1g、3.33mmol)の無水THF(8.33ml)中の溶液を、連続して[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.122g、0.167mmol)、次にヨウ化銅(I)(0.038g、0.200mmol)で処理した。50℃で3時間攪拌されたアルキル亜鉛のスラリーを次に、臭化アリール出発原料中に室温で緩徐にカニュレーションして、得られた濃褐色の混合物を、暗野中、室温で48時間攪拌させた。次いで、反応物を、100mLのNaCOでクエンチし、100mLのEtOAcで抽出した。得られたエマルジョンをセライトで濾過して、EtOAcで数回洗浄し、層を分離した。さらに、水層を、100mLのEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を、乾燥し(NaSO)、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲル上(0ないし10%のMeOHをCHClに含む)で自動化フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その後、得られた油状物をエーテル/ヘキサンを用いて粉砕し、表題の化合物をオレンジ色の油状物として得た。
H NMR(CDCl,400MHz):δ7.32−7.40(1H,dd)、7.05−7.14(1H,m)、6.96−7.01(1H,dd)、3.0−3.1(1H,m)、2.85−2.95(2H,m)、2.78−2.84(1H,m)、2.3(3H,s)、1.95−2.07(2H,m)、1.85−1.91(2H,m)、1.70−1.82(2H,m)、1.20−1.24(6H,d)。
参考文献:J Med Chem 2001,第44巻、第20号、3307頁.
【0475】
中間体20
【0476】
【化155】

【0477】
tert−ブチル−4−{[2−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート(1.5g、3.68mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.186g、3.68mmol)及びKCO(1.017g、7.36mmol)の水(15mL)及びジオキサン(15mL)の中の脱気した溶液に、トリメチルボロキシン(0.693g、5.52mmol)、続いてNajera触媒(ジ−μ−クロロビス[5−ヒドロキシ−2−[1−(ヒドロキシイミノ)エチル]フェニル]パラジウム(II)二量体)(0.021g、0.037mmol)を添加した。混合物を、窒素下で20時間還流した。反応物にさらに、追加の3×210mgのNajera触媒及び2×3.5gのトリメチルボロキシンを2時間にわたって充填した。4.5時間還流後、反応物を冷却して、150mLの水に注ぎ、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲル上(0ないし50%のEtOAcをヘキサン中に含有)で自動化フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物及び出発原料の2:1の分離できない混合物を得た。不純生成物を、さらに精製することなく次に用いた。
参考文献:Angew Chemie Int Ed.2002,41,第1号179頁。
【0478】
以下の実施例は、本発明を例示するために示しており、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【0479】
実施例1
【0480】
【化156】

【0481】
[5−(5−{4−[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}ピラジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
工程1:tert−ブチル4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0482】
【化157】

【0483】
凝縮装置及び磁気スターラーバーを装備した1Lのフラスコ中に、2−クロロピラジン(20.6g、180mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(33.5g、180mmol)、炭酸カリウム(29.8g、216mmol)、ジオキサン(225mL)及びDMF(225mL)を添加した。混合物を120℃へ3日間加熱した。混合物を冷却して、食塩水(600mL)を含む1Lの分液ロート中に注ぎ、EtO(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。50:50のヘキサン:EtOAcないし20:80のヘキサン:EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た。
【0484】
工程2:tert−ブチル−4−(5−ブロモピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0485】
【化158】

【0486】
磁気スターラーバーを装備した250mLフラスコ中に、tert−ブチル4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(5.0g、18.9mmol)及びCHCl(95mL)を添加した。この溶液を0℃まで冷却して、N−ブロモコハク酸イミド(4.7g、26.5mmol)を、5時間にわたって滴下した。混合物を0℃で19時間攪拌し、次いで200mLの飽和NaHCO水溶液を含有する500mLの分液ロートに注いだ。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。80:20のヘキサン:EtOAcないし50:50のヘキサン:EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た。
H NMR(アセトン−d,400MHz):δ8.19(1H,s)、8.10(1H,s)、3.66−3.61(4H,m)、3.56(4H,s)、1.48(9H,s)。
【0487】
工程3:tert−ブチル−4−(5−シアノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0488】
【化159】

【0489】
磁気スターラーバーを装備した20mLのマイクロ波管中に、tert−ブチル−4−(5−ブロモピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.8g、5.1mmol)及びDMF(10mL)を添加した。窒素ガスを、2分間、溶液中にバブリングし、シアン化銅(I)(0.91g、10.2mmol)を添加した。管を密閉して、150℃へ20分間、マイクロ波リアクター中で加熱した。反応混合物を、焼結ガラスロート上でセライト上のパッドを通して濾過して、濾液を100mLの飽和NaHCO水溶液を含む250mL分液ロートに注いだ。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。表題の化合物をさらに精製することなく工程4に用いた。
【0490】
工程4:tert−ブチル−4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0491】
【化160】

【0492】
磁気スターラーバーを装備した25mL圧力管中に、tert−ブチル−4−(5−シアノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(580mg、2.0mmol)、アジ化ナトリウム(261mg、4.0mmol)、塩化アンモニウム(322mg、6.0mmol)及びDMF(10mL)を添加した。管を密閉して、130℃に19時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、30mLの1NのNaOH水溶液を含む75mL分液ロートに注いだ。水層をジエチルエーテル(2×30mL)で洗浄し、次いで濃HCl溶液を用いてpH2に酸性にした。得られた沈殿物を真空濾過して収集し、表題の化合物を得た。
【0493】
工程5:tert−ブチル−4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピラジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート
【0494】
【化161】

【0495】
磁気スターラーバーを装備した20mL圧力バイアル中に、tert−ブチル−4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(485mg、1.46mmol)、ブロモ酢酸エチル(366mg、2.19mmol)、トリエチルアミン(295mg、2.92mmol)及びTHF(7mL)を添加した。管を密閉して、80℃1時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、30mLの飽和KHPO水溶液を含む75mL分液ロートに注いだ。水層を、ジエチルエーテル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。表題の化合物は、位置異性体の1:1の混合物として得て、さらに精製することなく工程6に用いた。
【0496】
工程6:エチル{5−[5−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩
【0497】
【化162】

【0498】
磁気スターラーバーを装備した25mLフラスコ中に、tert−ブチル−4−{5−[2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2H−テトラゾール−5−イル]ピラジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート(アルキル化したテトラゾール位置異性体の1:1混合物として、286mg、0.68mmol)、ジオキサン中の4MのHCl(2.7mL、10.8mmol)及びジオキサン(3.4mL)を添加した。1時間後、溶媒を減圧下でエバポレートした。反応混合物(アルキル化したテトラゾール位置異性体の1:1混合物)を、次の工程で直接用いた。
【0499】
工程7:エチル[5−(5−{4−[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}ピラジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0500】
【化163】

【0501】
磁気スターラーバーを装備した10mLフラスコ中に、エチル{5−[5−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩(アルキル化したテトラゾール位置異性体の1:1混合物として、50mg、0.14mmol)、2−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(84mg、0.35mmol)、トリエチルアミン(71.3mg、0.71mmol)及びCHCl(1.4mL)を添加した。反応混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を、30mLの飽和KHPO水溶液を含む75mL分液ロートに注いで、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。50:50のヘキサン:EtOAcないし20:80のヘキサン:EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を10:1より大きい位置異性体純度で得た。MS(ESI,Q)m/z519,521(M+1,79Br,81Br)。
【0502】
工程8:[5−(5−{4−[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}ピラジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
【0503】
【化164】

【0504】
磁気スターラーバーを装備した10mLフラスコ中に、エチル[5−(5−{4−[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−イル}ピラジン−2−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(32mg、0.062mmol、1NのLiOH水溶液(0.31mL、0.31mmol)及びTHF(0.6mL)を添加した。溶液を、室温で45分間攪拌し、次いで30mLの1M HCl水溶液を含む75mL分液ロートに注いだ。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートし、表題の化合物を灰色がかった白色の粉末として得た。
H NMR(DMSO−d,400MHz):δ8.78(1H,s)、8.47(1H,s)、7.75−7.73(1H,m)、7.41−7.39(1H,m)、7.23−7.21(1H,m)、5.72(2H,s)、3.80−3.70(6H,m)、3.31(2H,m)。
MS(ESI,Q)m/z491,493(M+1,79Br,81Br)。
【0505】
実施例2
【0506】
【化165】

【0507】
{5−[2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
工程1:エチル{5−[2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート
【0508】
【化166】

【0509】
エチル{5−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩(中間体6、100mg、0.28mmol)、2−(トリフルオロメチル)安息香酸(64mg、0.34mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)及びDMF(4mL)を、磁気スターラーバーを装備した25mLの丸底フラスコ中で合わせた。溶液を、トリエチルアミン(0.1mL、0.71mmol)で処理して、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)及びCHCl(5mL)で希釈し、相分離カートリッジを通過させた。水層をさらに、CHCl(2×3mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。ヘキサン中10%EtOAcないしヘキサン中70%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。MS(ESI,Q)m/z491(M+1)。
【0510】
工程2:{5−[2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
【0511】
【化167】

【0512】
磁気スターラーバーを装備した25mLの丸底フラスコ中に、エチル{5−[2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(89mg、0.18mmol)、THF(1.7mL)、MeOH(0.9mL)及び1NのLiOH水溶液(0.9mL、0.9mmol)を添加した。溶液を室温で2時間攪拌して、pH5の緩衝液(KHPO,50mL)を含む125mL分液ロートに注いだ。水層をEtOAc(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、濃縮して白色の固体として得た。
H NMR(d−アセトン,400MHz):δ8.98(2H,s)、7.90(1H,d,J=7.5Hz)7.81(1H,t,J=7.5Hz)、7.68(1H,t,J=7.5Hz)、7.54(1H,d,J=7.5Hz)、5.63(2H,s)、4.08−4.02(2H,m)、3.90−3.80(4H,m)、3.40−3.20(2H,m)。MS(ESI,Q+)m/z463(M+1)。
【0513】
実施例3
【0514】
【化168】

【0515】
{5−[2−(4−{[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
工程1:エチル{5−[2−(4−{[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート
【0516】
【化169】

【0517】
磁気スターラーバーを装備した10mLバイアル中に、エチル{5−[2−(ピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩(中間体7,75mg、0.208mmol)、トリエチルアミン(0.087mL、0.625mmol)及びCHCl(2mL)を添加した。溶液を、3−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(94mg、0.417mmol)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、直接、シリカゲル上に置いて、ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、白色の固体として単離した。
【0518】
工程2:{5−[2−(4−{[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
【0519】
【化170】

【0520】
磁気スターラーバーを装備した5mLバイアル中に、エチル{5−[2−(4−{[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(60mg、0.12mmol)及びTHF(3mL)を添加した。溶液を、1NのLiOH水溶液(0.58mL、0.58mmol)で処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を、1NのHCl水溶液でpH2まで酸性にした。得られた乳白色の懸濁物を濾紙を通して濾過し、水(1mL)及びジエチルエーテル(1mL)で洗浄した。固体を真空下で2時間乾燥し、表題の化合物を得た。
H NMR(d−アセトン,400MHz):δ7.88−7.83(2H,m)、7.51(1H,t,J=10.0Hz)、7.39(1H,d,J=7.5Hz)、5.56(2H,s)、4.02−3.87(2H,m)、3.75−3.73(1H,m)、3.64−3.46(3H,m)。
MS(ESI,Q)m/z486(M+1)。
【0521】
実施例4
【0522】
【化171】

【0523】
{5−[5−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
工程1:エチル{5−[5−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート
【0524】
【化172】

【0525】
磁気スターラーバーを装備した5mLバイアル中に、エチル{5−[5−(ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート塩酸塩(中間体8,100mg、0.277mmol)及びCHCl(3.0mL)を添加した。混合物を、トリエチルアミン(0.097mL、0.693mmol)で処理し、次いで2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(72mg、0.346mmol)を5分間にわたって滴下し、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を、5mLの飽和NHCl水溶液で希釈し、相分離器カートリッジ中に注ぎ、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。有機層を濃縮して、ヘキサン中25%EtOAcないしヘキサン中100%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物は、白色の泡状物として単離した。MS(ESI,Q)m/z497(M+1)。
【0526】
工程2:{5−[5−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
【0527】
【化173】

【0528】
磁気スターラーバーを装備した25mLの丸底フラスコ中に、エチル{5−[5−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート(100mg、0.20mmol)、THF(2mL)及び1.0MのLiOH水溶液(1.0mL、1.00mmol)を添加した。反応混合物を、2時間加熱還流し、室温まで冷却して、1NのHCl水溶液(30mL)を含む125mL分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。表題の化合物は、固体として得た。
H NMR(d−アセトン,400MHz):δ7.85(1H,d,J=8.0Hz)、7.79(1H,t,J=7.5Hz)、7.71(1H,t,J=7.5Hz)、7.59(1H,d,J=7.5Hz)、5.80(2H,s)、4.07−3.91(2H,m)、3.84−3.81(2H,m)、3.74−3.64(2H,m)、3.54−3.43(2H,m)。MS(ESI,Q)m/z469(M+1)。
【0529】
実施例5
【0530】
【化174】

【0531】
{5−[3−(4−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルボニル}ピペラジン−1−イル)イソオキサゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
エチル[5−(3−ピペラジン−1−イルイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(中間体9,20mg、0.065mmol)及びトリエチルアミン(18μL,0.130mmol)のTHF(650μL)中の溶液に、3−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(22mg、0.098mmol)を添加した。その混合物を、室温で15時間攪拌し、次いでMeOH(300μL)及び2MのNaOH水溶液(98μL,0.195mmol)で希釈した。15分間の攪拌後、混合物を酢酸(200μL)で酸性化し、溶媒を減圧下でエバポレートした。混合物を、溶媒系としてCHCN/水(+0.6% HCOH)を用いて逆相(C−18)セミ分取HPLCで直接精製して、所望の生成物を得た。
【0532】
実施例6
【0533】
【化175】

【0534】
[5−(3−{4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
工程1:tert−ブチル4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート
【0535】
【化176】

【0536】
磁気スターラーバーを装備した50mL圧力バイアル中に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.00g、10.7mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.24g、1.07mmol)及びラセミのBINAP(1.34g、2.15mmol)を添加した。バイアルを真空下で(1mmHg)排気して、Nを戻し充填した(3回繰り返した)。トルエン(10mL)及び3−ブロモ−4−クロロベンゾトリフルオリド(3.06g、11.8mmol)を、バイアルに添加して、溶媒を窒素の定常流を用いて10分間脱気して、その後に120℃へ16時間加熱した。反応混合物を、焼結ガラスロート上のセライトのプラグを通じて濾過し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中40%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。
【0537】
工程2:1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン塩酸塩
【0538】
【化177】

【0539】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(3.00g、8.22mmol)及びジオキサン(20mL、82mmol)中の4.0MのHClを添加した。得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。懸濁物を、ジエチルエーテル(5mL)で希釈し、Hirschロート上の濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄する。表題の化合物を、淡黄色の固体として得て、これを真空下で1時間乾燥した。
【0540】
工程3:3−{4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−カルボキサミド
【0541】
【化178】

【0542】
磁気スターラーバーを装備した100mL密閉可能な圧力フラスコ中に、3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド(中間体3,900mg、4.66mmol)、1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン塩酸塩(1.4g、4.66mmol)及び炭酸ナトリウム(1.7g、16.3mmol)を添加した。固体を、ブタン−1−オール(15mL)中に懸濁し、バイアルを密閉した。得られた茶色っぽい懸濁物を110℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、250mLの丸底フラスコ中にデカントして、固体炭酸ナトリウムを酢酸エチルを用いて底で洗浄した。デカントした混合物及び酢酸エチルを減圧下で濃縮した。還流冷却器及び磁気スターラーバーを装備した250mLの丸底フラスコに、上記で得られた粗反応混合物、ヨウ素(1.7g、7.00mmol)、イミダゾール(950mg、14.0mmol)及びトルエン(100mL)を添加した。得られた混合物を、15時間、還流温度で加熱した。混合物を冷却し、水(100mL)を含む250mL分液ロートに注いで、酢酸エチルで抽出した(3×75mL)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中20%EtOAcないしヘキサン中100%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡褐色の固体として得た。
【0543】
工程4:3−{4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−カルボニトリル
【0544】
【化179】

【0545】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中に、3−{4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−カルボキサミド(700mg、1.87mmol)及びTHF(20mL)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(1.1mL、7.50mmol)を添加し、続いてTFAA(0.53mL、3.75mmol)を滴下した。得られた黄色の溶液を、0℃で20分間攪拌し、次いで室温まで20分間温め、反応混合物に、飽和NaHCO水溶液(50mL)を滴下してクエンチした。混合物を、飽和NaHCO水溶液(75mL)を含む250mLの分液ロートに注いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。
【0546】
工程5:1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−yl]ピペラジン
【0547】
【化180】

【0548】
磁気スターラーバーを装備した25mL圧力フラスコ中に、3−{4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−カルボニトリル(620mg、1.70mmol)、アジ化ナトリウム(560mg、8.70mmol)、塩化アンモニウム(460mg、8.70mmol)、ジオキサン(5mL)及びDMSO(0.5mL)を添加した。得られたバイアルを密閉して、混合物を110℃に16時間加熱した。冷却した混合物を、125mLフラスコに注ぎ、1NのHCl水溶液で処理し、続いて1時間攪拌し懸濁物とした。ベージュ色の懸濁物を、Hirschロート上の濾紙を通じて濾過し、水で洗浄した(2×5mL)。得られたベージュ色の固体を、メタノールといっしょにエバポレートして水を除去して、真空下で2時間乾燥した。MS(ESI,Q)m/z400(M+1)。
【0549】
工程6:tert−ブチル[5−(3−{4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0550】
【化181】

【0551】
磁気スターラーバーを装備した10mL密閉可能な圧力フラスコに、1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−イル]ピペラジン(400mg、1.00mmol)及びTHF(5mL)を添加した。溶液を、トリエチルアミン(0.42mL、3.00mmol)及びブロモ酢酸tert−ブチル(0.30mL、2.00mmol)で処理し、バイアルを密閉して、80℃で1時間加熱した。冷却した懸濁物を、水(75mL)を含む250mL分液ロートに注いで、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中25%ジエチルエーテルないしヘキサン中80%ジエチルエーテルで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を単一の位置異性体として得た。
【0552】
工程7:[5−(3−{4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
【0553】
【化182】

【0554】
磁気スターラーバーを装備した50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル[5−(3−{4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(320mg、0.62mmol)及び88%ギ酸水溶液(3.0mL、78mmol)を添加した。得られた懸濁物を、100℃へ1時間加熱して、淡黄色の溶液とした。反応物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈した。得られた懸濁物を、Hirschロート上の濾紙を通じて濾過し、水で洗浄して(2mL)、固体をメタノールといっしょにエバポレートし、真空下で乾燥して所望の化合物を固体として得た。
H NMR(d−DMSO,400MHz):δ7.71(1H,bs)、7.47(2H,bs)、7.31(1H,bs)、5.86(2H,s)、3.18(4H,bs)、2.51(4H,bs)。MS(ESI,Q)m/z458(M+1)。
【0555】
実施例7
【0556】
【化183】

【0557】
[5−(3−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
工程1:1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
【0558】
【化184】

【0559】
3−(トリフルオロメトキシ)アニリン(2.13g、12.0mmol)、ビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(2.14g、12.00mmol)及び2−(2−エトキシエトキシ)エタノール(3.0mL)の混合物を160℃で6時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、1NのNaOH水溶液(100mL)を含む250mL分液ロートに注いで、MTBE(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。100%のCHClないし80:20:3のCHCl:EtOH:NHOHで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI,Q)m/z247(M+1)。
【0560】
工程2:3−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド
【0561】
【化185】

【0562】
50mLの丸底フラスコ中、エタノール(5mL)、3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド(中間体3,580mg、3.01mmol)、1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン(849mg、3.45mmol、)続いてDIPEA(1.58mL、9.02mmol)を添加した。混合物を、16時間加熱還流した。混合物を、1NのHCl水溶液を含む250mL分液ロートに注いで、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、1NのHCl水溶液(50mL)、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中100%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た。
【0563】
工程3:3−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−カルボキサミド
【0564】
【化186】

【0565】
3−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボキサミド(704mg、1.96mmol)及びNaOAc(484mg、5.89mmol)のクロロベンゼン(6mL)中の攪拌懸濁物に、ヨウ素(573mg、2.26mmol)を添加した。混合物を、6時間還流した。追加のヨウ素(249mg、0.98mmol)を添加し、加熱をさらに3時間行った。混合物を室温まで冷却して、飽和Na水溶液(50mL)及びEtOAc(50mL)で希釈した。混合物を約5分間攪拌し、焼結ガラスロート上のセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、250mL分液ロートに注いで、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中95%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を褐色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z357(M+1)。
【0566】
工程4:3−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−カルボニトリル
【0567】
【化187】

【0568】
3−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−カルボキサミド(200mg、0.56mmol)及びDIPEA(0.98mL、5.61mmol)のCHCl(4.0mL)中の懸濁物を、−78℃まで冷却した。TFAA(0.12mL、0.84mmol)を、この溶液に添加し、反応混合物を緩徐に0℃まで30分にわたって温めた。反応混合物を、飽和NHCl水溶液を含む250mL分液ロートに注いで、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。100%トルエンで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【0569】
工程5:1−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
【0570】
【化188】

【0571】
3−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−カルボニトリル(157mg、0.464mmol)、NaN(54mg、0.835mmol)及びNHCl(74mg、1.39mmol)のDMF(2mL)中の懸濁物を75℃まで2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHCl水溶液(50mL)を含む125mL分液ロートに注いで、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得た。MS(ESI,Q)m/z382(M+1)。
【0572】
工程6:[5−(3−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
【0573】
【化189】

【0574】
1−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)イソオキサゾール−3−イル]−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン(155mg、0.406mmol)のジオキサン(2mL)中の溶液に、DIPEA(213μL、1.219mmol)及びブロモ酢酸エチル(91μL、0.817mmol)を添加した。バイアルを密閉して、反応物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を、1NのHCl水溶液を含む125mL分液ロートに注いで、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、THF(4mL)を含む25mLの丸底フラスコに入れ、1NのNaOH水溶液(2mL)で処理した。室温で0.5時間攪拌した後、反応混合物を、1NのHCl水溶液(50mL)を含む125mL分液ロートに注いで、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。100%のCHClないし70:28.5:1:0.5のCHCl:EtOH:AcOH:HOで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製した。濃縮及びEtO/ヘプタンでいっしょにエバポレーション後、上記と同じように水性ワークアップを行った。表題の化合物を、EtO/MTBEから再結晶化して、白色の固体を得た。H NMR(d−DMSO,400MHz):13.92(1H,bs)、7.39−7.33(2H,m)、7.05(1H,d,J=8.5Hz)、6.96(1H,s)、6.77(1H,d,J=8.0Hz)、5.85(2H,s)、3.52−3.45(4H,m)、3.40−3.30(4H,m)。
MS(ESI,Q)m/z440(M+1)。
マイナーな位置異性体(極性の少ない酸)を、黄褐色の固体として単離した:
【0575】
【化190】

【0576】
[5−(3−{4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−1H−テトラゾール−1−イル]酢酸。H NMR(d−DMSO,400MHz):δ13.89(1H,bs)、7.49(1H,s)、7.36(1H,t,J=8.5Hz)、7.05(1H,dd,J=8.5,2.5Hz)、6.97(1H,s)、6.77(1H,d,J=8.0Hz)、5.68(2H,s)、3.51−3.45(4H,m)、3.38−3.31(4H,m)。MS(ESI,Q)m/z440(M+1)。
【0577】
実施例8
【0578】
【化191】

【0579】
[5−(2−{3−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
工程1:tert−ブチル3−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−カルボキシラート
【0580】
【化192】

【0581】
1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(3.78g、18.8mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.75g、28.2mmol)及びEtN(7.85mL、56.4mmol)の溶液に、HATU(7.86g、20.7mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で19時間攪拌した。二番目のHATU(4.5g、11.8mmol)を添加して、反応物を室温で19時間攪拌した。混合物を、水(150mL)を含む250mL分液ロートに注いで、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中20%EtOAcないしヘキサン中70%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た。
【0582】
工程2:tert−ブチル3−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−1−カルボキシラート
【0583】
【化193】

【0584】
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.01g、4.5mmol)及びTMEDA(1.36mL、9.0mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、−78℃で、tert−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.7M、5.3mL、9.0mmol)を緩徐に添加した。−78℃で0.5時間攪拌した後、生成物のtert−ブチル3−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−カルボキシラート(1.0g、4.1mmol)のTHF(5mL)中の溶液をシリンジで添加して、反応混合物を室温まで温めた。6時間後、反応物に、飽和NHCl水溶液(5mL)を添加してクエンチした。混合物を、飽和NHCl水溶液(100mL)を含む250mL分液ロートに注いで、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中5%EtOAcないしヘキサン中25%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0585】
工程3:アゼチジン−3−イル[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン塩酸塩
【0586】
【化194】

【0587】
tert−ブチル3−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−1−カルボキシラート(170mg、0.52mmol)を含む25mLの丸底フラスコ中に、4MのHClのジオキサン中の溶液(1.3mL、5.2mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、CHClといっしょにエバポレートし、表題の化合物を固体として得た。
【0588】
工程4:エチル[5−(2−{3−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0589】
【化195】

【0590】
5mLマイクロ波バイアルにアゼチジン−3−イル[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン塩酸塩(60mg、0.23mmol)、エチル[5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(中間体1,72mg、0.23mmol)、NMP(2mL)及びDBU(51μL、0.34mmol)を添加した。バイアルを密閉して、マイクロ波リアクター中で15分間120℃で加熱した。反応物を水(10mL)を含む75mL分液ロートに注いで、3:1のEtOAc/EtO(25mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ヘキサン中5%EtOAcないしヘキサン中40%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、1:10のEtOAc/ヘキサン(5mL)中で16時間攪拌して、濾過後に淡黄色の固体を得た。
【0591】
工程5:[5−(2−{3−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
【0592】
【化196】

【0593】
エチル[5−(2−{3−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アゼチジン−1−イル}−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(39mg、0.084mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、1.0NのLiOH水溶液(167μL、0.167mmol)を添加した。溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで酢酸(30μL)を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、CHCl(5mL)と水(2mL)との間で分配し、相分離器カートリッジを用いて分離した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、1:10のEtOAc/ヘキサン(3mL)中で2時間攪拌し、濾過後に白色固体を得た。
H NMR(アセトン−d,400MHz):δ7.94−7.91(1H,m)、7.90−7.79(4H,m)、5.66(2H,s)、4.74−4.65(1H,m)、4.48−4.43(2H,m)、4.38−4.33(2H,m)。MS(ESI,Q)m/z439(M+1)。
【0594】
実施例9
【0595】
【化197】

【0596】
{5−[2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
工程1:tert−ブチル−4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート
【0597】
【化198】

【0598】
磁気スターラーバーを装備した250mLフラスコ中に、2−ブロモベンゾトリフルオリド(3.6g、16.2mmol)及びTHF(30mL)を添加した。反応混合物を−78℃まで冷却して、tert−ブチルリチウム(ペンタン中に1.7M、19.0mL、32.3mmol)を、10分にわたって滴下した。−78℃で0.5時間攪拌した後、tert−ブチル4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシラート(4.0g、14.7mmol)のTHF(5mL)中の溶液を反応混合物に添加した。添加の終了時、冷浴を取り除いて反応混合物を室温まで温め、この温度で1.5時間攪拌した。反応混合物を10%のHCl水溶液(200mL)を含む500mL分液ロート中に注いで、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中20%EtOAcないしヘキサン中45%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を透明な油状物として得た。
【0599】
工程2:ピペリジン−4−イル[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン塩酸塩
【0600】
【化199】

【0601】
磁気スターラーバーを装備した100mLフラスコ中に、tert−ブチル−4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシラート(3.0g、8.4mmol)、ジオキサン中の4MのHCl(10.5mL)及びジオキサン(17mL)を添加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、表題の化合物を白色の固体として得た。
H NMR δ(DMSO−d,400MHz):δ8.91−8.36(2H,br s)、7.89(1H,d,J=8.0Hz)、7.83(2H,d,J=4.5Hz)、7.77(1H,dd,J=8.0,4.0Hz)、3.48−3.45(1H,m)、3.40−3.24(2H,m)、2.93(2H,t,J=12.5Hz)、1.95(2H,d,J=14.0Hz)、1.70(2H,t,J=12.5Hz)。MS(ESI,Q)m/z258(M+1)。
【0602】
工程3:tert−ブチル{5−[2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタート
【0603】
【化200】

【0604】
tert−ブチル{5−[2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}アセタートを、実施例8の工程4に記載の手順に従い、ただし中間体2を用いて調製し、表題の化合物を黄色の油状物として得た。
【0605】
工程4:{5−[2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2H−テトラゾール−2−イル}酢酸
【0606】
【化201】

【0607】
{5−[2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−2−H−テトラゾール−2−イル}酢酸を、実施例8の工程5に記載の手順に従って調製し、表題の化合物を灰色がかった白色の粉末として得た。
H NMR(アセトン−d,400MHz):δ7.89(1H,d,J=7.5Hz)、7.83−7.74(4H,m)、5.55(2H,s)、4.17(2H,d,J=13.0Hz)、3.50−3.44(1H,m)、3.33−3.21(4H,m)、1.83−1.75(2H,m)。
【0608】
実施例10
【0609】
【化202】

【0610】
[5−(3−{4−[(2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
工程1:1−tert−ブチル4−ピリジン−2−イルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート
【0611】
【化203】

【0612】
磁気スターラーバーを装備した250mLの丸底フラスコ中、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(9.00g、39.3mmol)及びクロロホルム(100mL)中のジ−2−ピリジルカルボナート(9.34g、43.2mmol)を添加した。溶液を、触媒量のDMAP(0.24g、1.96mmol)で処理し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を冷却し、飽和NaHCO水溶液(75mL)を含む250mL分液ロートに注いで、混合物をCHCl(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中10%EtOAcないしヘキサン中75%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を透明な油状物として得た。
【0613】
工程2:1−tert−ブチル4−[(2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0614】
【化204】

【0615】
磁気スターラーバーを装備した10mL圧力バイアル中に、N下で、1−tert−ブチル4−ピリジン−2−イルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(550mg、1.795mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(561mg、3.59mmol)、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.05mmol)及びトリフェニルホスフィン(42mg、0.16mmol)を添加した。フラスコを真空下で(1mmHg)排気して、Nを戻し充填した(3回繰り返した)。固体を、1,4−ジオキサン(6ml)中に懸濁して、得られた混合物を50℃まで16時間一晩加熱した。冷却した混合物を、水(100mL)を含有する250mL分液ロートに注いで、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。
【0616】
工程3:(2−クロロフェニル)(ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩
【0617】
【化205】

【0618】
磁気スターラーバーを装備した25mLの丸底フラスコ中に、1−tert−ブチル4−[(2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(400mg、1.24mmol)及びジオキサン中の4.0MのHCl(3.0mL、12.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた懸濁物を、ジエチルエーテル(5mL)で希釈し、Hirschロート上の濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄した。得られた淡黄色の固体を真空下で1時間乾燥した。MS(ESI,Q+)m/z224(M+1)。
【0619】
工程4:tert−ブチル[5−(3−{4−[(2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0620】
【化206】

【0621】
磁気スターラーバーを装備した15mL圧力フラスコ中に、tert−ブチル[5−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(中間体4,299mg、0.90mmol)、(2−クロロフェニル)(ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩(250mg、0.96mmol)及び重炭酸ナトリウム(227mg、2.70mmol)を添加した。無水tert−ブタノール(4mL)を添加し、バイアルを密閉して、混合物を115℃で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(75mL)を含む125mL分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中10%EtOAcないしヘキサン中100%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を油状物として得た。
【0622】
工程5:tert−ブチル[5−(3−{4−[(2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0623】
【化207】

【0624】
磁気スターラーバーを装備した25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル[5−(3−{4−[(2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(171mg、0.36mmol)及びTHF(7mL)を添加した。得られた溶液に、CAN(395mg、0.72mmol)を滴下して処理し(0.5時間にわたって4当量部添加した)。反応混合物を、最終の添加後さらに0.5時間攪拌した。混合物を冷却し、水(50mL)を含む125mL分液ロートに中に注いで、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中5%EtOAcないしヘキサン中80%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。MS(ESI,Q)m/z473(M+1)。
【0625】
工程6:[5−(3−{4−[(2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
【0626】
【化208】

【0627】
磁気スターラーバーを装備した25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル[5−(3−{4−[(2−クロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(61mg、0.13mmol)及びギ酸水溶液(2.0mL)を添加した。得られた溶液を、100℃まで1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を、水(7mL)で処理し、室温で10分間攪拌し、Hirschロート上の濾紙を通じて濾過し、水で洗浄した(2mL)。得られた固体をメタノールといっしょにエバポレートし、真空下で一晩乾燥して所望の生成物を得た。
H NMR(d−DMSO,400MHz):δ7.63−7.45(4H,m)、7.21(1H,s)、5.82(2H,s)、4.09(1H,bs)、3.83−3.76(2H,m)、3.04−3.01(2H,m)、1.88−1.85(2H,m)、1.67−1.57(2H,m)。
MS(ESI,Q)m/z417(M+1)。
【0628】
実施例11
【0629】
【化209】

【0630】
(5−{2−[4−(3−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
工程1:tert−ブチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
【0631】
【化210】

【0632】
ジイソプロピルアミン(2.36mL、16.6mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、10.4mL、16.6mmol)を添加した。−78℃で5分攪拌した後、1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン(3.0g、15.1mmol)のTHF20mL中の溶液を添加した。混合物を、−78℃で10分間攪拌し、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(5.92g、16.6mmol)のTHF(30mL)中の溶液を添加した。−78℃でさらに15分後、混合物を室温まで温めて、その時点で、これを飽和NaHCO水溶液の添加によってクエンチした。反応混合物を、水(100mL)を含む250mL分液ロートに注いで、EtO(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、15%(w/w)のKHSO溶液(50mL)、飽和NaHCO水溶液(50mL)、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中1ないし10%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た。
【0633】
工程2:tert−ブチル4−(3−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
【0634】
【化211】

【0635】
5mL圧力管に、tert−ブチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(300mg、0.9mmol)、3−クロロフェニルボロン酸(142mg、0.91mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(52mg、0.045mmol)及びアセトニトリル(2.5mL)を添加した。混合物を、標準の凍結/ポンプ/解凍(freeze/pump/thaw)方法(3×繰り返した)を利用して脱気して、管を密閉した。反応混合物を90℃で1.5時間加熱した。混合物を約45℃に冷却し、焼結ガラスロート上のセライトのパッドを通して濾過した。濾液を25mLのCHClとともに激しく攪拌し、相分離器カートリッジを通過させて有機層を単離した。有機層を、減圧下で濃縮して、残渣をヘキサン中1ないし10%のEtOAcという勾配で溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物を得た。
【0636】
工程3:4−(3−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩
【0637】
【化212】

【0638】
tert−ブチル4−(3−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(230mg、0.78mmol)を含む25mLの丸底フラスコに、ジオキサン中の4MのHCl(2mL)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、この時点でEtO(10mL)を添加した。室温でさらに1時間攪拌した後、生成物を、Hirschロート上の濾紙を通して濾過して単離し、灰色がかった白色の固体を得た。
【0639】
工程4:tert−ブチル(5−{2−[4−(3−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
【0640】
【化213】

【0641】
2mLマイクロ波バイアルに、4−(3−クロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(80mg、0.35mmol)、tert−ブチル[5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(中間体2,120mg、0.35mmol)、NMP(1.7mL)及びDIPEA(0.15mL、0.87mmol)を添加した。バイアルを密閉して、マイクロ波リアクター中で、110℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物を、水(10mL)を含む125mL分液ロートに注いで、2:1のEtOAc/EtO(2:1比,30mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ヘキサン中、5ないし15%のEtOAcという勾配で溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た。
【0642】
工程5:(5−{2−[4−(3−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
【0643】
【化214】

【0644】
tert−ブチル(5−{2−[4−(3−クロロフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート(104mg、0.227mmol)を含む25mLの丸底フラスコに、88%ギ酸(2mL)を添加し、得られた溶液を100℃で1.5時間攪拌した。水(5mL)を添加して、懸濁物を30分間室温で攪拌し、次いで減圧下で濾紙を通して濾過した。濾過後、生成物を真空下で乾燥し、次いで、1:10のEtOAc/ヘキサン(4mL)及びMeOH(0.5mL)中で1時間激しく攪拌して、濾過後に淡緑色の粉末として得た。
H NMR(DMSO−d,400MHz):δ7.90(1H,s)、7.55−7.53(1H,m)、7.49−7.45(1H,m)、7.44−7.39(1H,m)、7.38−7.34(1H,m)、6.39−6.36(1H,m)、5.56(2H,s)、4.22−4.18(2H,m)、3.85−3.80(2H,m)、2.71−2.66(2H,m)。MS(ESI,Q)m/z403,405(M+1,35Cl,37Cl)。
【0645】
実施例12
【0646】
【化215】

【0647】
(5−{2−[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
工程1:エチル(5−{2−[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
【0648】
【化216】

【0649】
2mLマイクロ波バイアル中に、エチル[5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(中間体1,85mg、0.27mmol)、4−(4−クロロフェニル)ピペリジン(52mg、0.27mmol)、NMP(1.3mL)及びDBU(0.10mL、0.67mmol)を添加した。バイアルを密閉して、反応混合物を、マイクロ波リアクター中で、120℃で15分間加熱した。冷却した反応混合物を、水(10mL)を含む125mL分液ロートに注いで、EtOAc/EtO(3:1比,30mL)で抽出した。有機層を、さらに食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。反応混合物を、ヘキサン中5ないし40%のEtOAcという勾配で溶出すするシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、1:10のEtOAc/ヘキサン(2mL)中で16時間攪拌し、濾過後に灰色がかった白色の固体を得た。
【0650】
工程2:(5−{2−[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
【0651】
【化217】

【0652】
エチル(5−{2−[4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート(54mg、0.13mmol)のTHF(1.0mL)中の溶液に、室温で1.0N LiOH水溶液(0.25mL、0.25mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応を、酢酸(40μL)で処理して、定常流量のN下で濃縮した。残渣を、水(25mL)を含む75mL分液ロートに注いで、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を1:2のEtOAc/ヘキサン(5mL)中で1時間激しく攪拌して、濾過後に白色固体を得た。H NMR(アセトン−d,400MHz):δ7.83(1H,s)、7.36(4H,s)、5.52(2H,s)、4.26−4.19(2H,m)、3.32−3.23(2H,m)、2.98−2.88(1H,m)、2.02−1.95(2H,m)、1.91−1.79(2H,m)。
MS(ESI,Q)m/z405,407(M+1,35Cl,37Cl)。
【0653】
実施例13
【0654】
【化218】

【0655】
[5−(3−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
工程1:4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボニトリル
【0656】
【化219】

【0657】
1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン塩酸塩(10.0g、37.5mmol)のTHF(125mL)中の溶液に、臭化シアン(3.97g、37.5mmol)、続いてトリエチルアミン(10.5mL、75.0mmol)を0℃で添加した。混合物を、室温まで温めて、1時間攪拌した。溶媒を溶媒トラップを用いて、真空下でエバポレートし、残渣を、水(100mL)及び1NのHCl水溶液(200mL)で希釈した。混合物を分液ロートに注いで、水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を、水(200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートし、表題の化合物を固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【0658】
工程2:N’−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシイミドアミド
【0659】
【化220】

【0660】
4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボニトリル(3.0g、11.8mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.98g、14.1mmol)のエタノール(40mL)中の混合物に、トリエチルアミン(4.1mL、29.4mmol)を添加した。混合物を、室温で0.5時間攪拌し、次いで60℃へ1時間加熱した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、残渣を、水(100mL)を用いて分液ロートに移した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機画分を、水(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、減圧下でエバポレートした。混合物を、EtO/ヘキサン(1:2)で粉砕して精製し、表題の化合物を固体として得た。
【0661】
工程3:3−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド
【0662】
【化221】

【0663】
N’−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシイミドアミド(1.0g、3.47mmol)及びピリジン(0.84mL、10.41mmol)のTHF(12mL)中の溶液に、塩化メチルオキサリル(81μL、8.67mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、500mL分液ロートに注ぎ、残渣を1NのHCl水溶液(200mL)で希釈した。水層を、EtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を、食塩水(200mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、溶媒を減圧下でエバポレートした。粗混合物を、MeOH(12mL)中に溶解し、0℃まで冷却して、アンモニアガスを溶液中に5分間バブリングした。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を、EtO(50mL)で希釈して、Hirschロート上の濾紙を通して濾過し、EtOで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、ヘキサン中60%EtOAcで溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を固体として得た。
【0664】
工程4:3−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニトリル
【0665】
【化222】

【0666】
表題の化合物を、3−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド及びTFAAから、中間体1、工程2に記載のもと同様の方式で調製した。
【0667】
工程5:1−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン
【0668】
【化223】

【0669】
3−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボニトリル(200mg、0.62mmol)及び塩化アンモニウム(66mg、1.24mmol)のDMF(6mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(60mg、0.93mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却して、水(50mL)で希釈した。水層を、1NのHCl水溶液を用いて酸性にして、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機画分を、水(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下でエバポレートし、表題の化合物を固体として得た。
【0670】
工程6:エチル[5−(3−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0671】
【化224】

【0672】
表題の化合物(主要な位置異性体)を、1−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン及びエチルブロモアセタートから、中間体1、工程4についての記載と同様に調製した。
【0673】
工程7:[5−(3−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
【0674】
【化225】

【0675】
エチル[5−(3−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(42mg、0.093mmol)のTHF(500μL)中の溶液に、1NのNaOH水溶液(279μL、0.279mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、75mL分液ロートに注いで、水(10mL)及び1NのHCl水溶液(10mL)で希釈し、次いでEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧下でエバポレートした。固体を、EtO/ヘキサン(1/5)中で粉砕によって精製し、表題の化合物を得た。
H NMR(DMSO−d,500MHz):δ7.47(1H,t,J=8.0Hz)、7.31(1H,d,J=8.5Hz)、7.27(1H,s)、7.13(1H,d,J=7.5Hz)、5.93(2H,s)、3.66−3.58(4H,m)、3.44−3.38(4H,m)。
MS(ESI,Q)m/z425(M+1)。
【0676】
実施例14
【0677】
【化226】

【0678】
[5−(2−{4−[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−1−イル}ピリミジン−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
エチル[5−(2−クロロピリミジン−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(750mg、2.79mmol)を、125mLのエーレンマイヤーフラスコに添加し、25mLのジオキサンに溶解し、0.112Mのストック溶液を作製した。5mLのネジぶた付き試験管に、ピペリジン−4−イル[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン(43mg、0.168mmol)を、磁気スターラーバーとともに添加した。1mLの0.112Mのストック溶液を、試験管に添加し、続いて炭酸カリウム(37mg、0.268mmol)を添加した。キャップを試験管にしっかりと固定し、試験管を磁気攪拌プレート上で70℃で18時間加熱した。冷却した試験管を、0.56mLのメタノール及び0.56mLの1NのLiOH水溶液で処理した。反応を室温で16時間攪拌した。スターラーバーを取り出して、遠心分離エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を、1.2mLのDMSO中に溶解し、質量指向性分析(mass−directed)LC/MSを用い、40:60(アセトニトリル:水中0.5%酢酸アンモニウム)ないし80:20(アセトニトリル:水中0.5%酢酸アンモニウム)の勾配及びSynergi Max−RP Axia 50 X(商標)21.2mm 4ミクロン分取用HPLCカラムを用いて精製した。
H NMR(d−DMSO,400MHz):δ8.97(2H,s)、7.87−7.70(4H,m)、5.53(2H,s)、4.80(2H,d,J=13.0Hz)、3.52(1H,m)、3.13(2H,d,J=12.5Hz)、1.95(2H,t,J=12.5Hz)、1.51(2H,d,J=13.0Hz)。MS(ESI,Q)m/z462(M+1)。
【0679】
実施例15
【0680】
【化227】

【0681】
(5−{2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
工程1:tert−ブチル4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
【0682】
【化228】

【0683】
磁気スターラーバーを装備した50mL圧力バイアル中に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.00g、10.7mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.24g、1.07mmol)及びラセミBINAP(1.33g、2.14mmol)を添加した。バイアルを真空下で(1mmHg)排気して、Nを戻し充填した(3回繰り返した)。トルエン(10mL)及び1−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロベンゼン(2.47g、11.8mmol)を、バイアルに添加して、溶媒を、10分間定常流の窒素を用いて脱気し、その後120℃へ16時間加熱した。反応物を、焼結ガラスロート上のセライトのプラグを通じて濾過し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中40%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た。
【0684】
工程2:1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピペラジン塩酸塩
【0685】
【化229】

【0686】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(2.68g、8.51mmol)及びジオキサン中の4.0MのHCl(22.0mL、85mmol)を添加した。得られた懸濁物を室温で16時間攪拌した。懸濁物を、ジエチルエーテル(5mL)で希釈して、Hirschロート上の濾紙を通して濾過し、ジエチルエーテル(2×5mL)で洗浄した。得られたベージュ色の固体を真空下で1時間乾燥し、表題の化合物をHCl塩として得た。MS(ESI,Q)m/z215(M+1)。
【0687】
工程3:tert−ブチル(5−{2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート
【0688】
【化230】

【0689】
磁気スターラーバーを装備した15mLマイクロ波バイアル中に、tert−ブチル[5−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(500mg、1.44mmol)、1−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピペラジン塩酸塩(363mg、1.44mmol)、NMP(3.0mL)及びDBU(0.54mL、3.61mmol)を添加した。バイアルを密閉して、マイクロ波リアクター中で120℃30分間加熱した。冷却した混合物を、水(75mL)を含む125mL分液ロートに注いで、混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中50%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た。
【0690】
工程4:(5−{2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)酢酸
【0691】
【化231】

【0692】
磁気スターラーバーを装備した25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル(5−{2−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−イル}−2H−テトラゾール−2−イル)アセタート(400mg、0.83mmol)及び88%のギ酸水溶液(4.0mL、100mmol)を添加した。得られた溶液を、100℃に1時間加熱した。冷却した反応混合物を、水(20mL)で希釈し、Hirschロート上の濾紙を通して濾過し、水で洗浄した(1mL)。得られた固体をメタノールでいっしょにエバポレートして過剰の水を除去し、真空下で乾燥して、所望の生成物を得た。
H NMR(d−DMSO,400MHz):δ7.92(1H,s)、7.50(1H,t,J=7.5Hz)、7.09(1H,d,J=9.0Hz)、6.96(1H,t,J=7.0Hz)、5.70(2H,s)、3.70(4H,bs)、3.39(4H,bs)。MS(ESI,Q)m/z424(M+1)。
【0693】
実施例16
【0694】
【化232】

【0695】
[5−(3−{4−[(2−エチル−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
工程1:1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノール
【0696】
【化233】

【0697】
磁気スターラーバーを装備した火力乾燥した250mLの丸底フラスコ中に、N下で、メチルマグネシウムブロミド(9.03ml、27.1mmol、ジエチルエーテル中3.0M)及びジエチルエーテル(40mL)を添加した。混合物を0℃まで冷却し、次いで2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(5.00g、24.63mmol)の25mLのジエチルエーテル中の溶液を、20分にわたって滴下した。得られた懸濁物を0℃で2時間攪拌した。反応混合物に、飽和NHCl水溶液(5mL)を滴下してクエンチした。混合物を冷却し、水(125mL)を含む250mL分液ロートに注いで、混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中40%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を透明な油状物として得た。
MS(ESI,Q)m/z201,203(M+1)。
【0698】
工程2:2−ブロモ−4−フルオロ−エチルベンゼン
【0699】
【化234】

【0700】
磁気スターラーバーを装備した125mLの丸底フラスコ中に、ヘキサン(20mL)中の1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノール(4.00g、18.3mmol)を添加した。溶液に、ヨウ化ナトリウム(16.4g、110mmol)を、続いてクロロトリメチルシラン(14.0mL、110mmol)を滴下して処理した。濃い色の反応混合物を、一晩室温で、かつ窒素雰囲気下で攪拌した。得られた混合物を、水(25mL)及びジエチルエーテル(50mL)で希釈した。混合物を、室温で15分間攪拌し、次いで水(100mL)を含む250mL分液ロートに注ぎ、混合物をジエチルエーテル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を、重硫酸ナトリウム(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。100%ヘキサンで溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を無色の液体として得た。
【0701】
工程3:tert−ブチル4−[(2−エチル−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0702】
【化235】

【0703】
磁気スターラーバーを装備した火力乾燥した250mLの丸底フラスコ中に、N下で、2−ブロモ−4−フルオロ−エチルベンゼン(3.20g、15.8mmol)及びテトラヒドロフラン(60mL)を添加した。溶液を、−78℃まで冷却し、次いでtert−ブチルリチウム(18.5ml、31.5mmol)をこの溶液に10分間にわたって滴下して、淡黄色の溶液を得た。これを−78℃で5分間攪拌し、次いで1−tert−ブトキシカルボニル−4−(メトキシ−メチルカルバモイル)ピペリジン(3.90g、14.3mmol)の10mLのTHF中の溶液を、5分にわたってカニューレから添加した。反応混合物を−78℃で5分間攪拌し、氷浴を取り除いて、混合物を室温まで1時間にわたって温めた。反応混合物に、飽和NHCl水溶液(5mL)を滴下し、濃縮して、THFを除去した。混合物を、飽和NHCl水溶液(125mL)を含む250mL分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中0%EtOAcないしヘキサン中40%EtOAcで勾配溶出するシリカゲルを通じたカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を淡黄色の油状物として得た。
【0704】
工程4:(2−エチル−5−フルオロフェニル)(ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩
【0705】
【化236】

【0706】
磁気スターラーバーを装備した250mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−[(2−エチル−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート(3.10g、9.24mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)及びジオキサン中の4MのHCl(23mL、92mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌して、白色の懸濁物とした。得られた懸濁物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、真空下でHirschロート上の濾紙を通して濾過し、白色フィルターケーキをジエチルエーテル(2×3mL)で洗浄した。得られた白色の固体を真空ポンプで一晩乾燥させた。
【0707】
工程5:tert−ブチル[5−(3−{4−[(2−エチル−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0708】
【化237】

【0709】
磁気スターラーバーを装備した50mLの密閉可能なフラスコ中に、tert−ブチル[5−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(中間体4,750mg、2.26mmol),(2−エチル−5−フルオロフェニル)(ピペリジン−4−イル)メタノン塩酸塩(1.23g、4.52mmol)及び重炭酸ナトリウム(570mg、6.77mmol)を添加した。得られた固体を、無水tert−ブタノール(20mL)中に懸濁し、バイアルを密閉して、油浴中、110℃まで26時間加熱した。得られた混合物を冷却し、水(125mL)を含む250mL分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。この物質を、次の工程に直接用いた。
MS(ESI,Q)m/z487(M+1)。
【0710】
工程6:tert−ブチル[5−(3−{4−[(2−エチル−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート
【0711】
【化238】

【0712】
磁気スターラーバーを装備した100mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル[5−(3−{4−[(2−エチル−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(1.10g、2.26mmol)及び重炭酸ナトリウム(0.57g、6.78mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中で添加した。懸濁物を、20分にわたって、硝酸アンモニウムセリウム(2.45g、4.52mmol)で4等分ずつ添加して処理した。1時間後、混合物を、水(75mL)を含む250mL分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して溶媒を減圧下でエバポレートした。ヘキサン中20%酢酸エチルないしヘキサン中50%酢酸エチルで勾配溶出するシリカゲルを通したカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得て、これをさらに、分取用C18カラム及び移動相として水:アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を淡黄色の油状物として単離した。
MS(ESI,Q)m/z485(M+1)。
【0713】
工程7:[5−(3−{4−[(2−エチル−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]酢酸
【0714】
【化239】

【0715】
磁気スターラーバーを装備した25mLの丸底フラスコに、tert−ブチル[5−(3−{4−[(2−エチル−5−フルオロフェニル)カルボニル]ピペリジン−1−イル}イソオキサゾール−5−イル)−2H−テトラゾール−2−イル]アセタート(120mg、0.248mmol)及びギ酸(3.0mL、78mmol)を添加した。得られた溶液を、30分間100℃まで加熱した。冷却した溶液を、水(25mL)で希釈し、水(25mL)を含む125mL分液ロートに注ぎ、混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。所望の生成物を、灰色がかった白色の固体として単離した。
H NMR(d−DMSO,400MHz):δ7.59(1H,dd,J=7.0,2.5Hz)、7.41−7.38(1H,m)、7.34−7.29(1H,m)、7.22(1H,s)、5.84(2H,s)、3.86−3.82(2H,m)、3.47−3.40(1H,m)、3.06−2.99(2H,m)、2.62(2H,q,J=7.5Hz)、1.84−1.81(2H,m)、1.63−1.53(2H,m)、1.12(3H,t,J=7.5Hz)。MS(ESI,Q)m/z429(M+1)。
【0716】
下の表に示される以下の追加の実施例は、方法AないしADに概説し、かつ実施例1ないし16に詳細に説明した手順に従って調製した。
【0717】
【化240−1】

【0718】
【化240−2】

【0719】
【化240−3】

【0720】
【化240−4】

【0721】
【化240−5】

【0722】
【化240−6】

【0723】
【化240−7】

【0724】
【化240−8】

【0725】
【化240−9】

【0726】
【化240−10】

【0727】
【化240−11】

【0728】
【化240−12】

【0729】
【化240−13】

【0730】
【化240−14】

【0731】
【化240−15】

【0732】
【化240−16】

【0733】
【化240−17】

【0734】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施態様として、任意の実施例の化合物の50mgを十分に細かく分割したラクトースを用いて製剤して、総量580ないし590mgにしてサイズOのハードゼラチンカプセルを充填する。
【0735】
経口医薬組成物の第二の特定の実施態様として、100mgの力価の錠剤を、実施例の任意の1種の100mg、268mgの微結晶性セルロース、20mgのクロスカルメロースナトリウム及び4mgのステアリン酸マグネシウムから構成する。活性成分、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。この混合物を次に、ステアリン酸マグネシウムによって潤滑し、錠剤に圧縮する。
【0736】
本発明を特定のその実施態様を参照して記載及び説明してきたが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を、本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、本明細書において上記に記載の好ましい用量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されているヒトの反応性における変化の結果として適用してもよい。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、並びに製剤のタイプ及び使用される投与方法に応じて及びそれに依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に応じて想定される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、このような特許請求の範囲は、合理的である限り広範に解釈されるものとする。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】

[式中、
“a”は、0、1及び2から選択される整数であり;
“b”は、0、1及び2から選択される整数であり;
ただし、“a”及び“b”は、両方とも2であることはできず;
X−Tは、N−CR、C=CR又はCR13−CRであり;
Yは、結合又はC(=O)であり;
Wは:
【化2−1】

【化2−2】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり;
は:
【化3−1】

【化3−2】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり;
ここで、
は、−(CHCOH、−(CHCO1−3アルキル、−(CH−Z−(CHCOH又は−(CH−Z−(CHCO1−3アルキルであり;
は、−(CHCOH、−(CHCO1−3アルキル、−(CH−Z−(CHCOH又は−(CH−Z−(CHCO1−3アルキルであり;
Zは、O、S又はNRであり;
2aはそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−4アルキルオキシカルボニル、及び
1−4アルキルカルボニル、
からなる群より選択され;
2bはそれぞれ独立して:
水素、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニル、
1−4アルキルオキシカルボニル、及び
1−4アルキルカルボニル、
からなる群より選択され;
Arは、1個ないし5個のR置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジルであり;
はそれぞれ独立して:
ハロゲン、
シアノ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、
3−5シクロアルキル、
1−3アルキルで置換されていてもよいC3−5シクロアルキルメチル、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、及び
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、
からなる群より選択され;
はそれぞれ独立して:
水素、
1−6アルキル、
(CH−フェニル、
(CH−ヘテロアリール、
(CH−ナフチル、及び
(CH3−7シクロアルキル、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ナフチル及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよく;
、R、R、R、R、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で選択されていてもよく;
或いはR、R、R及びRのうちの1つはR、R10、R11及びR12のうちの1つと一緒になって、直接結合又はC1−2アルキレン架橋を形成し;
13は、水素、C1−3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり;
mは、0ないし3の整数であり;
nは、0ないし2の整数であり;
pは、1ないし3の整数であり;そして
rは、1ないし3の整数である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
“a”及び“b”がそれぞれ1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
X−Tが、CR13−CRであり;かつYが結合である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
X−Tが、CR13−CRであり;かつYがC(=O)である、請求項2に記載の化合物。
【請求項5】
X−Tが、N−CRであり;かつYが結合である、請求項2に記載の化合物。
【請求項6】
、R、R及びRのうちの1つがR、R10、R11及びR12のうちの1つと一緒になってメチレン架橋を形成する、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
X−Tが、N−CRであり;かつYがC(=O)である、請求項2に記載の化合物。
【請求項8】
X−TがC=CRであり;かつYが結合である、請求項2に記載の化合物。
【請求項9】
“a”が1であり、かつ“b”が2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
X−TがN−CRであり;かつYが結合である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Arが、Rから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
、R、R、R、R、R10、R11、R12及びR13がそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
Wが:
【化4】

からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
Wが:
【化5】

からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
Wが:
【化6】

からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
Wが:
【化7】

である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
が:
【化8】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
が:
【化9】

である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
Wが:
【化10】

であり;かつ
が:
【化11】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
“a”及び“b”がそれぞれ1であり;
X−TがCH−CHであり;
Yが結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化12】

であり;そして
が:
【化13】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
“a”及び“b”がそれぞれ1であり;
X−TがCH−CHであり;
YがC(=O)であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化14】

であり;そして
が:
【化15】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
“a”及び“b”がそれぞれ1であり;
X−TがN−CHであり;
Yが結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化16】

であり;そして
が:
【化17】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
“a”及び“b”がそれぞれ1であり;
X−TがN−CHであり;
YがC(=O)であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化18】

であり;そして
が:
【化19】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
“a”が2であり、かつ“b”が1であり;
X−TがN−CHであり;
Yが結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化20】

であり;そして
が:
【化21】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
【化22−1】

【化22−2】

【化22−3】

【化22−4】

からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項26】
請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項27】
哺乳動物におけるステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾患の治療のための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項28】
前記障害、症状又は疾患が、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項27に記載の使用。
【請求項29】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される、請求項28に記載の使用。
【請求項30】
哺乳動物において、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療に使用するための医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項31】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される、請求項30に記載の使用。

【公表番号】特表2012−518603(P2012−518603A)
【公表日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−550390(P2011−550390)
【出願日】平成22年2月18日(2010.2.18)
【国際出願番号】PCT/CA2010/000228
【国際公開番号】WO2010/094126
【国際公開日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【出願人】(305042057)メルク カナダ インコーポレイテッド (99)
【氏名又は名称原語表記】MERCK CANADA INC.
【Fターム(参考)】