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ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼの阻害剤としての複素環誘導体
説明

ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼの阻害剤としての複素環誘導体

構造式(I)の複素環式化合物又は薬学的に許容されるその塩(式中Wは、R−置換ヘテロアリールであり、Rはエステル又はカルボン酸含有基で置換されているヘテロアリール環であり、X−Tは、N−CR、C=CR又はCR13−CRであり、Yは結合又は−C(O)−であり、a及びbは、1ないし4より選択される整数であり、かつArは任意に置換されたフェニル又はナフチルである)は、ステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼ(SCD)の阻害剤である。この複素環式化合物は、心血管系疾患;アテローム性動脈硬化症;肥満;糖尿病;神経系の疾患;メタボリックシンドローム;インスリン抵抗性;癌;脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む異常な脂質合成及び代謝に関連する症状を予防及び治療するのに有用である。
【化1】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】

[式中、
“a”は、0、1及び2から選択される整数であり;
“b”は、0、1及び2から選択される整数であり;
ただし、“a”及び“b”は、両方とも2であることはできず;
X−Tは、N−CR、C=CR又はCR13−CRであり;
Yは、結合又はC(=O)であり;
Wは:
【化2−1】

【化2−2】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり;
は:
【化3−1】

【化3−2】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり;
ここで、
は、−(CHCOH、−(CHCO1−3アルキル、−(CH−Z−(CHCOH又は−(CH−Z−(CHCO1−3アルキルであり;
は、−(CHCOH、−(CHCO1−3アルキル、−(CH−Z−(CHCOH又は−(CH−Z−(CHCO1−3アルキルであり;
Zは、O、S又はNRであり;
2aはそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルコキシ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルチオ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニル、
カルボキシ、
1−4アルキルオキシカルボニル、及び
1−4アルキルカルボニル、
からなる群より選択され;
2bはそれぞれ独立して:
水素、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキル、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−4アルキルスルホニル、
1−4アルキルオキシカルボニル、及び
1−4アルキルカルボニル、
からなる群より選択され;
Arは、1個ないし5個のR置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、チエニル又はピリジルであり;
はそれぞれ独立して:
ハロゲン、
シアノ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル、
3−5シクロアルキル、
1−3アルキルで置換されていてもよいC3−5シクロアルキルメチル、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、及び
1個ないし5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、
からなる群より選択され;
はそれぞれ独立して:
水素、
1−6アルキル、
(CH−フェニル、
(CH−ヘテロアリール、
(CH−ナフチル、及び
(CH3−7シクロアルキル、
からなる群より選択され;
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ナフチル及びシクロアルキルは、ハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよく;
、R、R、R、R、R10、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はC1−3アルキルであり、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で選択されていてもよく;
或いはR、R、R及びRのうちの1つはR、R10、R11及びR12のうちの1つと一緒になって、直接結合又はC1−2アルキレン架橋を形成し;
13は、水素、C1−3アルキル、フッ素又はヒドロキシであり;
mは、0ないし3の整数であり;
nは、0ないし2の整数であり;
pは、1ないし3の整数であり;そして
rは、1ないし3の整数である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
“a”及び“b”がそれぞれ1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
X−Tが、CR13−CRであり;かつYが結合である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
X−Tが、CR13−CRであり;かつYがC(=O)である、請求項2に記載の化合物。
【請求項5】
X−Tが、N−CRであり;かつYが結合である、請求項2に記載の化合物。
【請求項6】
、R、R及びRのうちの1つがR、R10、R11及びR12のうちの1つと一緒になってメチレン架橋を形成する、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
X−Tが、N−CRであり;かつYがC(=O)である、請求項2に記載の化合物。
【請求項8】
X−TがC=CRであり;かつYが結合である、請求項2に記載の化合物。
【請求項9】
“a”が1であり、かつ“b”が2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
X−TがN−CRであり;かつYが結合である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Arが、Rから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
、R、R、R、R、R10、R11、R12及びR13がそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
Wが:
【化4】

からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
Wが:
【化5】

からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
Wが:
【化6】

からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
Wが:
【化7】

である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
が:
【化8】

からなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、Rは、−COH、−CO1−3アルキル、−CHCOH又は−CHCO1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
が:
【化9】

である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
Wが:
【化10】

であり;かつ
が:
【化11】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
“a”及び“b”がそれぞれ1であり;
X−TがCH−CHであり;
Yが結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化12】

であり;そして
が:
【化13】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
“a”及び“b”がそれぞれ1であり;
X−TがCH−CHであり;
YがC(=O)であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化14】

であり;そして
が:
【化15】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
“a”及び“b”がそれぞれ1であり;
X−TがN−CHであり;
Yが結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化16】

であり;そして
が:
【化17】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
“a”及び“b”がそれぞれ1であり;
X−TがN−CHであり;
YがC(=O)であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化18】

であり;そして
が:
【化19】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
“a”が2であり、かつ“b”が1であり;
X−TがN−CHであり;
Yが結合であり;
、R、R、R10、R11及びR12がそれぞれ水素であり;
Arが、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Wが:
【化20】

であり;そして
が:
【化21】

である、請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
【化22−1】

【化22−2】

【化22−3】

【化22−4】

からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項26】
請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項27】
哺乳動物におけるステアロイル−コエンザイムAデルタ−9デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾患の治療のための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項28】
前記障害、症状又は疾患が、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項27に記載の使用。
【請求項29】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される、請求項28に記載の使用。
【請求項30】
哺乳動物において、2型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療に使用するための医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項31】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群より選択される、請求項30に記載の使用。

【公表番号】特表2012−518603(P2012−518603A)
【公表日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−550390(P2011−550390)
【出願日】平成22年2月18日(2010.2.18)
【国際出願番号】PCT/CA2010/000228
【国際公開番号】WO2010/094126
【国際公開日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【出願人】(305042057)メルク カナダ インコーポレイテッド (99)
【氏名又は名称原語表記】MERCK CANADA INC.
【Fターム(参考)】