ステアロイル−補酵素δ−９デサチュラーゼ阻害剤としての芳香族複素環化合物
構造式（Ｉ）で表わされる芳香族複素環化合物は、他の公知のステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼと比較して選択的なステアロイル−補酵素Ａδ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の阻害剤である。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患；脂質障害、肥満症、糖尿病、神経性疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン抵抗性、脂肪肝障害及び癌を含む異常脂質合成及び代謝に関連する病状の予防及び治療に有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−補酵素δ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である芳香族複素環化合物、及びＳＣＤ活性により媒介される病状又は疾患を制御、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心血管系疾患；脂質代謝異常；肥満症；糖尿病；神経系疾患；メタボリック・シンドローム；インシュリン抵抗性；癌；及び肝脂肪変性を含む異常脂質合成及び代謝に関連する病状及び疾患の制御、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ほ乳類において、少なくも３種のクラスの脂肪酸アシル−補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（δ−５、δ−６及びδ−９デサチュラーゼ）が、食餌又はデノボ合成由来のモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合生成の役割を果たす。δ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位におけるシス−二重結合の律速的な形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要な成分としてオレオイル及びパルミトレイル−ＣｏＡが得られる（Ｄｏｂｒｚｙｎ ａｎｄ Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））
【０００３】
ラット肝臓のミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に最初に分離され、同定された（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、いろいろな種由来の多くのほ乳類ＳＣＤ遺伝子がクローニングされ研究された。例えば、ラットから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスから４種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；ヒトから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。ラット及びマウスにおける脂肪酸代謝におけるＳＣＤｓの関与は１９７０年代から知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。これは、更に、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然変異を有するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及びｃ）レプチンに誘導される体重減少の間のＳＣＤ１発現抑制（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究によって支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、マウス初代肝細胞において、脂肪酸合成を減少し、脂肪酸の酸化を増加する。ＳＣＤ−ＡＳＯｓによりマウスを処理すると、食餌に誘導される肥満症の予防、脂肪過多症の減少、肝腫大、脂肪変性、食後の血漿インシュリン及びグルコース濃度、デノボ脂肪酸合成の減少、脂質合成遺伝子の発現の減少、及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加を招く。従って、ＳＣＤ阻害は、肥満症及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針となる。
【０００４】
ヒトにおいて、上昇したＳＣＤ活性が、いくつかの一般の疾患経過において直接関係することを支持することを受け入れざるを得ない証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝の患者におけるトリグリセライドの分泌に対する肝臓の脂肪合成の増加がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後のデノボ脂肪合成は、肥満症患者において有意に増加する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、高い血漿トリグリセリド、肥満度指数、血漿ＨＤＬの減少を含む増加した心血管系リスクプロフィールとの間には顕著な関係がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ ａｎｄ Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ ａｎｄ Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、及び国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１１６５３；ＷＯ２００５／０１１６５４；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５７；及び米国特許第２００５／０１１９２５１等に開示されているピリダジン誘導体のシリーズ（全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲受された）が含まれる。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡδ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な芳香族複素環化合物に関し、これは、脂質濃度の上昇に関連した疾患（これに限定されないが）、例えば非アルコール性脂肪肝疾患、心血管疾患、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインシュリン抵抗性のようなＳＣＤ活性により媒介される種々の病状及び疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に開示されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に開示されている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、また、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
【００１０】
で表わされる芳香族複素環化合物に関する。
【００１１】
これらの芳香族複素環化合物はＳＣＤの阻害剤として有効である。従って、それらは、糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝のようなＳＣＤの阻害に応答する疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、それを必要とするほ乳類においてＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、それを必要とするほ乳類において２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物を、肥満症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類において肥満症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物を、２型糖尿病の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類において２型糖尿病を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類においてアテローム性動脈硬化症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、脂質障害の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類において脂質障害を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームの治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類においてメタボリックシンドロームを治療する方法に関する。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
【００２２】
（式中、それぞれのｎは、独立して０、１、２又は３であり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
ｍは１、２又は３であり；
ｑは１又は２であり；
Ｗ及びＺは、Ｎ又はＣＨであり、ただし少なくとも１個のＷ及びＺはＮであり；
Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ６、ＣＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｑ、又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、置換されていないか、１〜５個のＲ８置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、又はＣ１−３アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
置換されていないか、１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
置換されていないか、１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルコキシ、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
ＮＲ４Ｒ５、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ＰＲ６、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯＮＨ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、４〜８員環の単環又は二環系を形成し；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
それぞれのＲ８は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）で表わされる化合物又はその医薬として許容される塩の治療上有効な量を、ほ乳類に投与することを含む、それを必要とするほ乳類における、δ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）を阻害する方法を提供する。
【００２３】
ＳＣＤを阻害することは、糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患等のＳＣＤの阻害に応答する疾患の治療、制御又は予防に有用である。
【００２４】
本発明の方法の一実施態様においては、ｍは２である。
【００２５】
本発明の方法の第二の実施態様においては、ｍは１である。
【００２６】
本発明の方法の第三の実施態様においては、Ｗ及びＺは両方ともＮである。
【００２７】
本発明の方法の第四の実施態様においては、ＷはＮであり、ＺはＣＨである。
【００２８】
本発明の方法の第五の実施態様においては、ＷはＣＨであり、ＺはＮである。
【００２９】
本発明の方法の第六の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３０】
本発明の方法の第七の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３１】
本発明の方法の第八の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ６である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３２】
本発明の方法の第九の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３３】
本発明の方法の第十の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−（ＣＲ１Ｒ２）ｑである。この実施態様のクラスにおいては、ｑは１であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。この実施態様のクラスにおいては、ｑは２であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の第三のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３４】
本発明の方法の更に他の実施態様においては、ｍは２であり、Ｗ及びＺはＮであり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり、Ａｒは、置換されていないか、前記に定義されたＲ８置換から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３５】
更に他の実施態様においては、Ｒ３は
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択され；
ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記に定義された通りである。
【００３６】
本発明は、また、ＳＣＤの阻害剤として有用な、新規な芳香族複素環化合物を提供する。本発明の新規な化合物は、構造式Ｉ：
【００３７】
【化３】
【００３８】
（式中、それぞれのｎは、独立して０、１、２又は３であり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
ｍは１、２又は３であり；
ｑは１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ６、ＣＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｑ、又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、置換されていないか、１〜５個のＲ８置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、又はＣ１−３アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、４〜８員環の単環又は二環系を形成し；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
それぞれのＲ８は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）で表わされ、その医薬として許容される塩を含む。
【００３９】
本発明の新規化合物の一実施態様においては、ｍは２である。
【００４０】
本発明の新規化合物の第二の実施態様においては、ｍは１である。
【００４１】
本発明の新規化合物の第三の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４２】
本発明の新規化合物の第四の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４３】
本発明の新規化合物の第五の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ６である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４４】
本発明の新規化合物の第六の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４５】
本発明の新規化合物の第七の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−（ＣＲ１Ｒ２）ｑである。この実施態様のクラスにおいては、ｑは１であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。この実施態様のクラスにおいては、ｑは２であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の第三のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４６】
本発明の新規化合物の更に他の実施態様においては、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり、Ａｒは、置換されていないか、前記に定義されたＲ８置換から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００４７】
ＳＣＤの阻害剤として有用な本発明の新規化合物の説明のための非限定的な具体例は、以下の通りである：
【００４８】
【化４】
【００４９】
【化５】
【００５０】
及びその医薬として許容される塩。
【００５１】
本明細書で用いられるように、下記の定義が適用される。
【００５２】
「アルキル」、及びアルコキシ及びアルカノイル等の接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の置換基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えば、Ｃ３−１０のように、特定の数の炭素原子が許容される場合、用語アルキルは、シクロアルキル基及びシクロアルキル基と組み合わせた、直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせをも含む。炭素原子が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００５３】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に示さない限り飽和である。
【００５４】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］。
【００５５】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］。
【００５６】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］。
【００５７】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］。
【００５８】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］。
【００５９】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内のあらゆる数の、本発明のカルボン酸誘導体直鎖又は分岐鎖エステルを意味する［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル等］。
【００６０】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環構造である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００６１】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環構造を意味する。ヘテロシクリルの具体例には、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が含まれる。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。従って、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でないヘテロシクリル等の他の種類の環と縮環したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシピリジニル）、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環構造が含まれる。
【００６３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上でハロゲンが置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６４】
構造式Ｉで表される化合物は、１以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉで表される化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００６５】
式Ｉで表される化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶、又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶によって決定することができる。
【００６６】
また、一般構造式Ｉで表される化合物のいずれの立体異性体も、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、立体特異的合成により製造することができる。
【００６７】
所望であれば、個々のエナンチオマーが単離できるように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を光学異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶又はクロマトグラフィー等の標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラルな残基の切断により、ジアステレオ誘導体を純粋なエナンチオマーに変換する。化合物のラセミ混合物は、当該技術分野において周知のキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離することができる。
【００６８】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に示さない限りＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００６９】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体、及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。
【００７０】
本明細書で用いられる構造式Ｉで表わされる化合物への言及は、医薬として許容される塩、及び、遊離化合物又は医薬として許容される塩の前駆体として使用される場合、又は他の合成操作において使用される場合は、医薬として許容されない塩をも含むことが理解されよう。
【００７１】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から製造される塩を意味する。「医薬として許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的に遊離の塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより製造される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、適切な医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩ）、マンガン（Ｉ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基に由来する塩が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の一級、二級及び三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００７２】
また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチル等のカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシル等のアルコールのアシル誘導体、の医薬として許容されるエステルを用いることができる。徐放製剤又はプロドラッグとして用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００７３】
構造式Ｉで表わされる化合物の溶媒和物、特に水和物は、本発明に含まれる。
【００７４】
本発明の化合物は、前記化合物の有効量を投与することを含む、阻害を必要とするほ乳類等の患者において、ステアロイル−補酵素Ａδ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。従って、本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により媒介される病状及び疾患の抑制、予防及び／又は治療に有用である。
【００７５】
従って、本発明の一態様は、有効量の構造式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的な塩又は溶媒和物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性を治療する方法に関する。
【００７６】
本発明の第二の態様は、抗糖尿病に有効な量の構造式Ｉで表される化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者においてほ乳類の非インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関する。
【００７７】
本発明の第三の態様は、肥満症の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において肥満症を治療する方法に関する。
【００７８】
本発明の第四の態様は、メタボリックシンドローム及びその続発症の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者においてメタボリックシンドローム及びその続発症を治療する方法に関する。メタボリックシンドロームの続発症には、高血圧症、血糖値の上昇、高トリグリセリド血症、低レベルのＨＤＬコレステロールが含まれる。
【００７９】
本発明の第五の態様は、脂質障害の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法に関する。
【００８０】
本発明の第六の態様は、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【００８１】
本発明の第七の態様は、癌の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において癌を治療する方法に関する。
【００８２】
本発明の更なる態様は、以下の病状の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠時呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状を治療する方法に関する。
【００８３】
本発明の更なる態様は、以下の病状の発生を遅延するのに有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠時呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発生を遅延する方法に関する。
【００８４】
本発明の更なる態様は、以下の病状の発現の危険性を減少させるのに有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠時呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法に関する。
【００８５】
ヒト等の霊長類に加え、本発明の方法によって他の種々のほ乳類を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、馬、犬、猫、マウスのようなげっし類を含むほ乳類、種を治療することができるが、それらに限定されない。しかし、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種でも実施可能である。
【００８６】
更に、本発明は、本発明の化合物を医薬として許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−補酵素Ａδ−９デサチュラーゼを阻害するための医薬の製造方法に関する。特に、本発明は、ほ乳類において高血糖症、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状の治療に用いられる医薬の製造における構造式Ｉで表される化合物の使用であって、前記脂質障害が、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される使用に関する。
【００８７】
本発明の方法において治療される被験者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａδ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望まれているほ乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められる、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を導き出す被検化合物の量を意味する。
【００８８】
本明細書において用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の成分を特定の量で組み合わせて直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関するこのような用語には、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は会合、又は１種以上の成分の解離、若しくは１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的にもたらされる任意の生成物が含まれることが意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物が含まれる。「医薬として許容される」については、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、受容者に対して有害でないことを意味する。
【００８９】
「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【００９０】
ステアロイル−補酵素Ａδ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞に基づくアッセイにより実証される。
【００９１】
Ｉ．ＳＣＤ−誘導ラット肝臓ミクロソームアッセイ
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉで表わされる化合物の活性は、以下に示すように、ＳＣＤ−１を誘導したラット肝臓ミクロソームを用いた放射標識されたステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換、及びいくらか修正された既に公開されている手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））を用いて測定される。ウィスターラットに、高炭水化物／無脂肪のげっし動物用食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間摂食させた後、ＳＣＤが誘導された肝臓を、２５０ｍＭショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中でホモジナイズした（１：１０ｗ／ｖ）。組織及び細胞破片を除去するため２０分間の遠心分離（１８，０００×ｇ／４℃）の後、１００，０００×ｇで遠心分離し（６０分間）、得られた沈殿を１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭ ＤＴＴに懸濁することによりミクロソームを調製した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（通常、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中、約１００μｇ／ｍＬ）とともに室温で１５分間インキュベートした。２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度２μＭ、放射活性濃度１μＣｉ／ｍＬ）を加えることにより反応を開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより反応を停止した。室温で６０分、オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを加水分解した後、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸及び０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を加えたエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）を１５０μＬ加えることにより溶液を酸性化した。次いで、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣにより、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］のステアリン酸を定量した。また、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／活性炭水溶液懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）活性炭及び２０μＬの２Ｎ ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離し、放射活性脂肪酸を安定な沈殿として沈殿させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒不飽和化に由来するトリチウム水を５０μＬの上清をシンチレーションカウンターにより測定することにより定量した。
【００９２】
ＩＩ．全細胞ＳＣＤ（δ−９）、δ−５及びδ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４穴ウェル中の１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿したインキュベータ内で、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬで加え、ＳＣＤが触媒した［１４Ｃ］−オレイン酸の形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸と、１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（δ５−デサチュラーゼ阻害剤）を、それぞれ、δ−５及びδ−６デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。３７℃で４時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識化された細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−３５５６）を用い、６５℃で１時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルを用いて放射活性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸、及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、δ−５及びδ−６デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
【００９３】
式Ｉで表わされるＳＣＤ阻害剤は、一般に、１μＭ未満、更に典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉで表わされる化合物のＳＣＤに対するδ−５又はδ−６デサチュラーゼについてのＩＣ５０の比は少なくとも約１０以上であり、好ましくは約１００以上である。
【００９４】
本発明化合物の生体内における効果
式Ｉで表わされる化合物の生体内における効果は、以下に示すように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換後に測定された。式Ｉで表される化合物をマウスに投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈注射した。化合物の投与３時間後、肝臓を集め、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物をリン酸により酸性化後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えるＨＰＬＣにより定量した。
【００９５】
更に、本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述した疾患、障害及び病状の予防又は治療に有用である。
【００９６】
本発明の化合物は、式Ｉで表される化合物又は他の薬剤が有用性のある疾患又は病状の治療、予防、抑制又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いることができ、薬剤の組み合わせは、それぞれの薬剤単独の場合よりも安全でより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉで表わされる化合物と同時又は連続的に投与することができる。式Ｉで表わされる化合物を１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉで表わされる化合物を含む単一の投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉで表わされる化合物と１種以上の他の薬剤とを異なった重複するスケジュールで投与する療法も含まれる。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い濃度で用い得ることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉで表わされる化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００９７】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与される、式Ｉで表わされる化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）以下を含むインシュリン増感剤；（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミン等のビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたようなグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物等のＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているようなＧＩＰ−１及びＧＩＰ−１模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬；（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されたようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
構造式Ｉで表わされる化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ＬＡＦ２３７；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が含まれる。
【００９９】
構造式Ｉで表わされる化合物と併用することのできる抗肥満薬には、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉで表わされる化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１００】
構造式Ｉで表わされる化合物と併用することのできる神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたもの；及びＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された特定の化合物が含まれる。
【０１０１】
式Ｉで表わされる化合物と併用することのできる、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０７６９４９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されるものが含まれる。
【０１０２】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号、これらは、本明細書に参照することによりそのすべてが組み入れられる；米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号、これらは、本明細書に参照することによりそのすべてが組み入れられる；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
併用療法の特定の一態様は、構造式Ｉで表わされる化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される病状の治療方法に関する。
【０１０４】
特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される病状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びロスバスタチンから選択されるスタチンである方法に関する。
【０１０５】
本発明の他の態様においては、治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を治療を必要とするほ乳類患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、及びこのような病状の続発症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０６】
本発明の他の態様においては、治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をほ乳類患者に投与することを含む、そのような治療を必要なヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０７】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンから選択されるスタチンである、そのような治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０８】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、そのような治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０９】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、そのような治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１０】
本発明の他の態様においては、
（１）構造式Ｉで表わされる化合物；
（２）以下の群から選択される化合物
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）以下を含むインシュリン増感剤；（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９を含むＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）を含むＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、及びＷＯ００／６９８１０に開示されたようなグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているようなＧＩＰ−１、ＧＩＰ−１模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬；（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブ等のアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されたようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；及び
（３）医薬として許容される担体、
を含む医薬組成物が開示される。
【０１１１】
本発明の化合物が、１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含むものも含まれる。
【０１１２】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化させることができ、それぞれの成分の有効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効濃度が用いられる。本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効濃度を用いるべきである。
【０１１３】
本発明の化合物及び他の活性成分のこのような併用は、別個に、又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、経口、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所的経路によって投与することができ、単独で、又は通常の無毒の医薬として許容される担体、アジュバント及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含む適切な投与単位製剤中に一緒に、製剤化され得る。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける利用に有効である。
【０１１５】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便宜上投与単位形態中に存在し、薬学の分野において周知のあらゆる方法によって製造することができる。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に均一及び均質に会合させ、必要であれば、生成物を所望の製剤に形成することによって製造される。医薬組成物においては、活性化合物は、疾患の進行又は病状において所望の効果をもたらすのに十分な量含まれる。本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定量で含む生成物、及び、特定量の特定成分の組み合わせから直接的又は間接的に由来するいずれの生成物をも含むことを意味する。
【０１１６】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤等の経口的使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野における任意の公知方法によって製造することができ、このような組成物は、薬学的な優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤から選択される１種以上の成分を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬として許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム等の結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤である。錠剤はコーティングされていないか、又は消化管内における崩壊及び吸収を遅延し、その結果、長期間にわたる持続する活性をもたらすために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いることができる。それらはまた、制御放出用の浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコーティングすることもできる。
【０１１７】
経口用途のための製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体希釈剤として混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水、又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油等の油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１１８】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチン等の天然のホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレン等のアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレート等のエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物である。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸等の１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及びショ糖又はサッカリン等の１種以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１１９】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油等の植物性油脂に、又は流動パラフィン等の鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。味のよい経口製剤を得るために、前述したような甘味剤及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【０１２０】
水を加えることによる水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、ラッカセイ油等の植物性油脂、又は流動パラフィン等の鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴム等の天然ゴム、大豆、レシチン等の天然ホスファチド、ソルビタンモノオレート酸等の脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香料を含んでもよい。
【０１２２】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等の甘味剤を用いて製剤化することができる。このような製剤は、鎮痛剤、保存剤及び着香料及び着色剤を含んでもよい。
【０１２３】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って製造することができる。無菌の注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール等の無毒で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な許容される媒体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のため、合成のモノ−又はジグリセリドを含む無刺激性の固定油を用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における用途がある。
【０１２４】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、その結果直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１２５】
局所用途の目的で、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所適用には、マウスウォッシュ及びうがい薬が含まれるべきである。）
【０１２６】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に、本明細書に示された前記病理状態の治療に通常に用いられる他の治療的に活性な化合物を含んでもよい。
【０１２７】
ステアリル−ＣｏＡδ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、単一又は複数投与で投与することができる。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のために、治療される患者への投与量の症状による調節のために、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回の投与レジメで、好ましくは１日に１又は２回の投与レジメで投与することができる。
【０１２８】
糖尿病及び／又は高血糖症或いは高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が意図する他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて、又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きな動物については、合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメは、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。
【０１２９】
しかし、いずれの特定の患者に対しても特定の投与レベル及び投与頻度は変化し得、
用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度、及び宿主の経験した療法を含む種々の要因に依存するであろうことが理解される。
【０１３０】
本発明の化合物の製造
構造式Ｉで表される化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従い製造することができ、以下の特定の実施例によって更に例示される。しかし、実施例において説明される化合物は本発明として考慮される唯一の種類を形成するものとして解釈されるものではない。実施例は、本発明の化合物の製造について更に詳細に説明する。当業者は、以下の製造手順の条件及びプロセスの公知の修正が、これらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。全ての温度は、特に示さない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン化質量分析（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）により測定された。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
方法Ａ：
１で表わされるようなハロ置換ピリダジンを、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で、適切な置換アミン２と反応させ、所望の生成物３を得る。
【０１３４】
【化６】
【０１３５】
方法Ｂ：
ハロ置換ピリダジン４を、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で、適切な置換アミン２と反応させ、エステル中間体を得る。次いで、けん化によりカルボン酸５を得る。ＤＭＦ等の溶媒中、適切なアルコールの存在下、酸５を６０〜１００℃でジフェニルホスホリルアジドで処理し、所望の生成物６を得る。
【０１３６】
【化７】
【０１３７】
方法Ｃ：
ハロ置換ピリダジン７を、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で適切な置換アミン２と反応させ、カップリング中間体８を得る。ＤＭＦ中、塩基の存在下、室温〜還流までの範囲の温度でチオールと置換を行い、９を得る。ｍＣＰＢＡ又は過酸化水素を用いた酸化により、所望のスルホン１０を得る。
【０１３８】
【化８】
【０１３９】
方法Ｄ：
方法Ｃに従って製造した化合物１１を、対応するスルホキシド１２に酸化し、これは、報告された手順（Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９７，４，３７５−３７７）に従ってスルホンアミド１３に変換する。
【０１４０】
【化９】
【０１４１】
方法Ｅ：
方法Ｃ由来の中間体８を、塩基の存在下、室温〜還流までの範囲の温度でアルコールと反応させ、所望の置換生成物１４を得る。
【０１４２】
【化１０】
【０１４３】
方法Ｆ：
方法Ｃ由来の中間体８を、酢酸中で、酢酸カリウムと一緒に加熱し、所望の置換生成物１５を得る。
【０１４４】
【化１１】
【０１４５】
方法Ｇ：
ジオキサン中ＴＦＡＡ及びピリジン、又はＣＨ２Ｃｌ２中トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリエチルアミン、のような適当な脱水条件下で、アミン１６をニトリル１７に変換する。
【０１４６】
【化１２】
【０１４７】
方法Ｈ：
方法Ｂ由来の酸５を、６０〜１００℃で、ＤＭＦ等の溶媒中、適切なアミンの存在下、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、所望の生成物１７を得る。
【０１４８】
【化１３】
【０１４９】
方法Ｉ：
１８で表わされるようなハロ置換ピリジンを、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で適切な置換アミン２と反応させ、所望の生成物１９を得る。
【０１５０】
【化１４】
【０１５１】
方法Ｊ：
ハロ置換ニトロ−ピリジン２０を、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で適切な置換アミン２と反応させ、中間体２１を得る。１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素を用いてニトロ基を還元し、アミノ中間体２２を得る。次いで、ハロゲン化アシルとのカップリング反応により所望の生成物２３を得る。
【０１５２】
【化１５】
【０１５３】
方法Ｋ：
方法Ｊ由来の中間体２２をクロロギ酸エステルと反応させ、所望の生成物２４を得る。
【０１５４】
【化１６】
【０１５５】
方法Ｌ：
方法Ｊ由来の中間体２２をイソシアネートと反応させ、所望の生成物２５を得る。
【０１５６】
【化１７】
【０１５７】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして構成されることはない。
【０１５８】
中間体の製造
【０１５９】
【化１８】
【０１６０】
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン
０℃で、Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン（２５ｇ、１２４ミリモル）、２−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオライド（２２ｇ、１３６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３９ｇ、１４９ミリモル）のＴＨＦ中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２３．５ｍＬ、１４９ミリモル）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温に加温し、１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン３５：６５で希釈し、沈殿したホスフィンオキシドをろ過し、ろ液を、溶離液としてＥｔ２Ｏ／ヘキサン３５：６５を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−ピペリジンカルボン酸 ４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１−ジメチルエチルエステルを固体として得た。トリフルオロ酢酸（２６．３ｍＬ、３４２ミリモル）を、１−ピペリジンカルボン酸 ４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１−ジメチルエチルエステル（２９．５ｇ、８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ、２Ｎ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標題の化合物を油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例１
【０１６２】
【化１９】
【０１６３】
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１：６−クロロピリダジン−３−カルボン酸
機械的撹拌器を備えたフラスコ中、濃硫酸（１７５ｍＬ）に、３−クロロ−６−メチルピリダジン（２５ｇ、１９４ミリモル）を加えた。得られた溶液に、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７（６９ｇ、２３４ミリモル）を、内部温度を６５℃以下に維持するために冷水浴を用いて、４０分以上かけて少しづつ加えた。次いで、反応物を６０℃で３時間維持した。混合物を冷却し、氷を加えることにより反応を停止し、次いで２００ｇの氷中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを用いて８回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０１６４】
工程２：６−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１由来の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（４．１ｇ、２５．８ミリモル）及びＤＭＦ（５０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の懸濁液に、室温で塩化オキザリル（５．０ｍＬ、５７．１ミリモル）を加え、混合物を３０分間還流した。減圧下、揮発性物質を除去し、粗酸塩化物を淡黄色の固体として得た。酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で、約１５分以上かけてシクロプロピルエチルアミン（２．４ｇ、２８．２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１１ｍＬ、７８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に加えた。更に３０分間撹拌後、混合物をより多くのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）用いて溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．１２（ｄ，２Ｈ），０．４７（ｔ，２Ｈ），０．８０（ｓ，１Ｈ），１．５７−１．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
工程３：Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．７３ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（１５０ｍｇ、０．６７ミリモル）、炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３３ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド（７ｍｇ、０．０２ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を２日間還流した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過した。減圧下、溶媒を除去した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中５０〜８０％ＥｔＯＡｃ、２０分、２０ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．１１−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｑ，２Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例２
【０１６７】
【化２０】
【０１６８】
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンから、実施例１、工程３に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．１１−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｑ，２Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｑ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例３
【０１７０】
【化２１】
【０１７１】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１：メチル６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（４．２ｇ、２６．５ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び数滴のＤＭＦの混合物中の懸濁液に、塩化オキザリル（３ｍＬ、３４ミリモル）を加えた。溶液となるまで混合物を室温で４時間撹拌し、次いで２０ｍＬのメタノールを用いて反応を停止した。１５分後、混合物を濃縮し、得られた固体をエーテル中で回転させ、ろ過した。ジクロロメタンを用いて固体を粉砕し、ろ液を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０４（ｓ，３Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０１７２】
工程２：メチル６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキシレート
メチル６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．２．９ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（８５１ｍｇ、０．３．５ミリモル）、炭酸カリウム（８０２ｍｇ、５．８ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド（２０ｍｇ、０．０６ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を２４時間還流した。冷却後、混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中６０〜９０％ＥｔＯＡｃ、２０分、３５ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，４Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）。
【０１７３】
工程３：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸
メチル６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１ミリモル）及び水酸化リチウム一水和物（３５２ｍｇ、８．４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（９ｍＬ）で酸性化した。減圧下、揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を希食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理し、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，４Ｈ），５．０４−５．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）。
【０１７４】
工程４：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７ミリモル）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．７ミリモル）、ＨＡＴＵ（５１８ｍｇ、１．４ミリモル）及び塩化アンモニウム（７４ｍｇ、１．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９２μＬ、３．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨで２回、及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０９（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例４
【０１７６】
【化２２】
【０１７７】
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１：１−シクロプロピル−２−ニトロエタノール
シクロプロパンカルバルデヒド（１．４ｇ、２０ミリモル）及びニトロメタン（１．２ｇ、２０ミリモル）のＭｅＯＨ中の溶液に、０℃でＮａＯＨ（８４０ミリモル、２１ミリモル）の水（８ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨＯＡｃ（１．３ｍＬ）を加えた。減圧下で揮発性成分を除去した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を黄色の液体として得た。
【０１７８】
工程２：２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール
ＬＡＨ（２ｇ、５３ミリモル）のエーテル（６０ｍＬ）中の懸濁液に、１−シクロプロピル−２−ニトロエタノール（２．１ｇ、１６ミリモル）のエーテル中の溶液を０℃で１５分かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで加熱して３時間還流した。０℃まで冷却後、２−プロパノール（２０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（７ｍＬ）を用いて混合物の反応を停止し、更に３０分間撹拌し、セライトでろ過した。濾過した固体を２−プロパノール：エーテル（１：３）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、粗製の標題化合物を淡褐色の油状物質として得た。
【０１７９】
工程３：Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）、２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（５７ｍｇ、０．５６ミリモル）及びＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、０．６５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８５μＬ、３．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、食塩水で２回希釈し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中９０〜１００％ＥｔＯＡｃ、２０分、２０ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、標題化合物を淡褐色の泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．３０−０．５２（ｍ，４Ｈ），０．９３−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例５
【０１８１】
【化２３】
【０１８２】
Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、実施例４、工程３に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．７１−０．８２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０７（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例６
【０１８４】
【化２４】
【０１８５】
メチル（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルバメート
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）、ＤＰＰＡ（１００μＬ、０．４６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（６５μＬ、０．４６ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１５０μＬ、３．７ミリモル）を加え、混合物を６５〜７０℃で６時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中４０〜８０％ＥｔＯＡｃ、２０分、２０ｍＬ／分、１５ｍＬ／画分）により、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（ＭＨ＋）
【０１８６】
実施例７
【０１８７】
【化２５】
【０１８８】
ベンジル（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルバメート
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸及びベンジルアルコールから、実施例６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）
【０１８９】
実施例８
【０１９０】
【化２６】
【０１９１】
３−クロロ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン及び３，６−ジクロロピリダジンから、実施例１、工程３に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｑ，３Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例９
【０１９３】
【化２７】
【０１９４】
３−（メチルチオ）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
３−クロロ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（１．９ｇ、５．３ミリモル）及びＮａＳＭｅ（５５８ｍｇ、７．９ミリモル）のＤＭＦ（２７ｍＬ）中の混合物を８０℃に加熱した。２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる勾配溶出）による精製により、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例１０
【０１９６】
【化２８】
【０１９７】
３−（メチルスルホニル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
３−（メチルチオ）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（２．１ｇ、５．７ミリモル）、Ｎａ２ＷＯ４．２Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、５６．９ミリモル）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（９７ｍｇ、０．２８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５７ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％水、１．４ｍＬ、１４．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で撹拌した。２時間後、０．５ｍＬのＨ２Ｏ２を加え、混合物を更に４時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（１０％、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，４Ｈ），５．０５−５．０７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例１１
【０１９９】
【化２９】
【０２００】
３−（メチルスルフィニル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
３−（メチルチオ）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（１．６２ｇ、４．３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２：１、２２ｍＬ）中の溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（１．３ｇ、２．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のモノペルオキシフタル酸マグネシウム（３００ｍｇ）を加え、１時間後に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０８（ｍ，５Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）
【０２０１】
実施例１２
【０２０２】
【化３０】
【０２０３】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−スルホンアミド
３−（メチルスルフィニル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（５５０ｍｇ、１．４２ミリモル）のＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）及びＮａＯＡｃ（５８２ｍｇ、４．３ミリモル）中の混合物を、１４０℃で２時間加熱した。揮発性成分を蒸発させ、残渣を溶解し、ベンゼン（３×５ｍＬ）を用いて再蒸発させた。生成物を高真空下で乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２：１、７ｍＬ）に溶解し、続いてモノペルオキシフタル酸マグネシウム（１．０ｇ、１．７２ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後ろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１，７ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１．４ｍＬ、１．４２ミリモル，１Ｎ）で処理し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を溶解し、ＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）、次いでベンゼン（５ｍＬ）を用いて再蒸発させた。高真空下で混合物を乾燥し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）を用いて粉砕した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＳＯ２Ｃｌ２（０．１１ｍＬ、１．４２ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水性ＮＨ３（５ｍＬ）で処理し、室温まで加温した。１時間後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，４Ｈ），５．０３−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例１３
【０２０５】
【化３１】
【０２０６】
３−メトキシ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
３−クロロ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（１５０ｍｇ、０．４２ミリモル）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＮａＯＭｅ（２．５ｍＬ、０．８７ミリモル，ＭｅＯＨ中２５〜３０％）溶液を、８０℃で加熱した。４時間後、溶媒を蒸発させ、混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例１４
【０２０８】
【化３２】
【０２０９】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−オール
３−クロロ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）及びＫＯＡｃ（５５ｍｇ、０．５６ミリモル）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，２ｍＬ）中の溶液を１５０℃に加熱した。３時間後、溶媒を蒸発させ、混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例１５
【０２１１】
【化３３】
【０２１２】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニトリル
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド（１．３５ｇ、３．６９ミリモル）及びピリジン（１．４９ｍＬ、１８．４３ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１．０４ｍＬ、７．３７ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、２日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル：ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配）による精製により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０８−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９４（２Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
実施例１６
【０２１４】
【化３４】
【０２１５】
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［３−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０８８ミリモル）及び３−（２−フェニルエチル）ピロリジン（２３ｍｇ、０．１３ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１８ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をセミ分取用ＨＰＬＣ／ＭＳを用いて精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例１７
【０２１７】
【化３５】
【０２１８】
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例１８
【０２２０】
【化３６】
【０２２１】
６−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例１９
【０２２３】
【化３７】
【０２２４】
６−［４−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−（２−メトキシベンジル）ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例２０
【０２２６】
【化３８】
【０２２７】
６−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及びフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例２１
【０２２９】
【化３９】
【０２３０】
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−（２−フェニルエチル）ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例２２
【０２３２】
【化４０】
【０２３３】
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−｛４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例２３
【０２３５】
【化４１】
【０２３６】
６−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び３−ベンジルピロリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ＋）
【０２３７】
実施例２４
【０２３８】
【化４２】
【０２３９】
５−ニトロ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．６ｇ、６．５ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（１．２ｇ、７．６ミリモル）、及びＤＢＵ（２ｍＬ、１３ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を８０〜８５℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ、２０分、７０ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、所望の生成物を黄色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．００（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，４Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ＋）
【０２４０】
実施例２５
【０２４１】
【化４３】
【０２４２】
４−フェニル−Ｎ−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ブタンアミド
工程１：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−アミン
５−ニトロ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン（１．６ｇ、４．４ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の混合物を、５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒をセライトでろ過した。ろ液を減圧下に除去し、標題化合物を淡褐色のゴム状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
工程２：４−フェニル−Ｎ−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ブタンアミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−アミン（２２５ｍｇ、０．７ミリモル）、４−フェニル酪酸（１３１ｍｇ、０．８ミリモル）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（４６５μＬ、２．７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、希釈した食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中４０〜７０％ＥｔＯＡｃ、２０分、２０ｍＬ／分、１５ｍＬ／画分）により、淡褐色のゴム状物質を与え、これは、連続的に凝固した。ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（１：１）により処理し、標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４（ＭＨ＋）。
【０２４４】
実施例２６
【０２４５】
【化４４】
【０２４６】
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン３−イル）アセトアミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−アミン及びベンジルオキシ酢酸から、実施例２５、工程２に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）。
【０２４７】
実施例２７〜４１は、以下に示す一般的手順に従って製造した。
【０２４８】
４５ｍＬのＤＭＦ中の６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（１．８５ｇ）、４−メチルモルホリン（４．５ｍＬ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（３．６ｍＬ）からストック溶液を調製した。全容量は５３ｍＬであり、３５ｍｇ／ｍＬの６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸に相当する。
【０２４９】
各反応は、６００μＬのストック溶液（２０ｍｇの６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸）と、４．０当量の対応するアミンとを室温で一晩撹拌して実施した。１５０μＬの酢酸を用いて反応を停止した後、混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯで希釈し、ＬＣ−ＭＳによる精製により最終生成物を得た。ＢＯＣ保護基を有する化合物は、濃縮及びＬＣ−ＭＳによる精製の前に、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、トリフルオロ酢酸で処理した。
【０２５０】
実施例２７
【０２５１】
【化４５】
【０２５２】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９（ＭＨ＋）
【０２５３】
実施例２８
【０２５４】
【化４６】
【０２５５】
Ｎ２−［（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］グルタミン：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９６（ＭＨ＋）。
【０２５６】
実施例２９
【０２５７】
【化４７】
【０２５８】
Ｎ２−［（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］アスパラギン：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例３０
【０２６０】
【化４８】
【０２６１】
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０（ＭＨ＋）。
【０２６２】
実施例３１
【０２６３】
【化４９】
【０２６４】
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１（ＭＨ＋）。
【０２６５】
実施例３２
【０２６６】
【化５０】
【０２６７】
Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例３３
【０２６９】
【化５１】
【０２７０】
Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例３４
【０２７２】
【化５２】
【０２７３】
Ｎ−［（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］アラニン：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例３５
【０２７５】
【化５３】
【０２７６】
Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例３６
【０２７８】
【化５４】
【０２７９】
Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）．
【０２８０】
実施例３７
【０２８１】
【化５５】
【０２８２】
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例３８
【０２８４】
【化５６】
【０２８５】
Ｎ−（テトラヒドロ−３−チエニル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ＋）。
【０２８６】
実施例３９
【０２８７】
【化５７】
【０２８８】
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８（ＭＨ＋）
【０２８９】
実施例４０
【０２９０】
【化５８】
【０２９１】
Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９（ＭＨ＋）。
【０２９２】
実施例４１
【０２９３】
【化５９】
【０２９４】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（ＭＨ＋）。
【０２９５】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の特定の実施態様として、任意の実施例の化合物５０ｍｇを、十分量の微粉の乳糖を用いて製剤化し、合計量５８０〜５９０ｍｇのサイズＯを満たす硬ゼラチンカプセルを得る。
【０２９６】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、種々の変形、修飾及び置換がなし得ることを理解するだろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量は、特定の病状に治療されるヒトの反応性の変化の結果として、適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法に従って、それに依存して変化し得、その結果の予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−補酵素δ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である芳香族複素環化合物、及びＳＣＤ活性により媒介される病状又は疾患を制御、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心血管系疾患；脂質代謝異常；肥満症；糖尿病；神経系疾患；メタボリック・シンドローム；インシュリン抵抗性；癌；及び肝脂肪変性を含む異常脂質合成及び代謝に関連する病状及び疾患の制御、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ほ乳類において、少なくも３種のクラスの脂肪酸アシル−補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（δ−５、δ−６及びδ−９デサチュラーゼ）が、食餌又はデノボ合成由来のモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合生成の役割を果たす。δ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位におけるシス−二重結合の律速的な形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要な成分としてオレオイル及びパルミトレイル−ＣｏＡが得られる（Ｄｏｂｒｚｙｎ ａｎｄ Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））
【０００３】
ラット肝臓のミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に最初に分離され、同定された（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、いろいろな種由来の多くのほ乳類ＳＣＤ遺伝子がクローニングされ研究された。例えば、ラットから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスから４種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；ヒトから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。ラット及びマウスにおける脂肪酸代謝におけるＳＣＤｓの関与は１９７０年代から知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。これは、更に、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然変異を有するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及びｃ）レプチンに誘導される体重減少の間のＳＣＤ１発現抑制（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究によって支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、マウス初代肝細胞において、脂肪酸合成を減少し、脂肪酸の酸化を増加する。ＳＣＤ−ＡＳＯｓによりマウスを処理すると、食餌に誘導される肥満症の予防、脂肪過多症の減少、肝腫大、脂肪変性、食後の血漿インシュリン及びグルコース濃度、デノボ脂肪酸合成の減少、脂質合成遺伝子の発現の減少、及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加を招く。従って、ＳＣＤ阻害は、肥満症及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針となる。
【０００４】
ヒトにおいて、上昇したＳＣＤ活性が、いくつかの一般の疾患経過において直接関係することを支持することを受け入れざるを得ない証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝の患者におけるトリグリセライドの分泌に対する肝臓の脂肪合成の増加がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後のデノボ脂肪合成は、肥満症患者において有意に増加する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、高い血漿トリグリセリド、肥満度指数、血漿ＨＤＬの減少を含む増加した心血管系リスクプロフィールとの間には顕著な関係がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ ａｎｄ Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ ａｎｄ Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、及び国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１１６５３；ＷＯ２００５／０１１６５４；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５７；及び米国特許第２００５／０１１９２５１等に開示されているピリダジン誘導体のシリーズ（全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲受された）が含まれる。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡδ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な芳香族複素環化合物に関し、これは、脂質濃度の上昇に関連した疾患（これに限定されないが）、例えば非アルコール性脂肪肝疾患、心血管疾患、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインシュリン抵抗性のようなＳＣＤ活性により媒介される種々の病状及び疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に開示されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に開示されている。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、また、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
【００１０】
で表わされる芳香族複素環化合物に関する。
【００１１】
これらの芳香族複素環化合物はＳＣＤの阻害剤として有効である。従って、それらは、糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝のようなＳＣＤの阻害に応答する疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、それを必要とするほ乳類においてＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、それを必要とするほ乳類において２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物を、肥満症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類において肥満症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物を、２型糖尿病の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類において２型糖尿病を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類においてアテローム性動脈硬化症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、脂質障害の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類において脂質障害を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームの治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、それを必要とするほ乳類においてメタボリックシンドロームを治療する方法に関する。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
【００２２】
（式中、それぞれのｎは、独立して０、１、２又は３であり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
ｍは１、２又は３であり；
ｑは１又は２であり；
Ｗ及びＺは、Ｎ又はＣＨであり、ただし少なくとも１個のＷ及びＺはＮであり；
Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ６、ＣＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｑ、又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、置換されていないか、１〜５個のＲ８置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、又はＣ１−３アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
置換されていないか、１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
置換されていないか、１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルコキシ、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
ＮＲ４Ｒ５、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ＰＲ６、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯＮＨ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、４〜８員環の単環又は二環系を形成し；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
それぞれのＲ８は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）で表わされる化合物又はその医薬として許容される塩の治療上有効な量を、ほ乳類に投与することを含む、それを必要とするほ乳類における、δ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）を阻害する方法を提供する。
【００２３】
ＳＣＤを阻害することは、糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患等のＳＣＤの阻害に応答する疾患の治療、制御又は予防に有用である。
【００２４】
本発明の方法の一実施態様においては、ｍは２である。
【００２５】
本発明の方法の第二の実施態様においては、ｍは１である。
【００２６】
本発明の方法の第三の実施態様においては、Ｗ及びＺは両方ともＮである。
【００２７】
本発明の方法の第四の実施態様においては、ＷはＮであり、ＺはＣＨである。
【００２８】
本発明の方法の第五の実施態様においては、ＷはＣＨであり、ＺはＮである。
【００２９】
本発明の方法の第六の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３０】
本発明の方法の第七の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３１】
本発明の方法の第八の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ６である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３２】
本発明の方法の第九の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３３】
本発明の方法の第十の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−（ＣＲ１Ｒ２）ｑである。この実施態様のクラスにおいては、ｑは１であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。この実施態様のクラスにおいては、ｑは２であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の第三のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００３４】
本発明の方法の更に他の実施態様においては、ｍは２であり、Ｗ及びＺはＮであり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり、Ａｒは、置換されていないか、前記に定義されたＲ８置換から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３５】
更に他の実施態様においては、Ｒ３は
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択され；
ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記に定義された通りである。
【００３６】
本発明は、また、ＳＣＤの阻害剤として有用な、新規な芳香族複素環化合物を提供する。本発明の新規な化合物は、構造式Ｉ：
【００３７】
【化３】
【００３８】
（式中、それぞれのｎは、独立して０、１、２又は３であり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
ｍは１、２又は３であり；
ｑは１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ６、ＣＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｑ、又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、置換されていないか、１〜５個のＲ８置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、又はＣ１−３アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、４〜８員環の単環又は二環系を形成し；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
それぞれのＲ８は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）で表わされ、その医薬として許容される塩を含む。
【００３９】
本発明の新規化合物の一実施態様においては、ｍは２である。
【００４０】
本発明の新規化合物の第二の実施態様においては、ｍは１である。
【００４１】
本発明の新規化合物の第三の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４２】
本発明の新規化合物の第四の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４３】
本発明の新規化合物の第五の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ６である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４４】
本発明の新規化合物の第六の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４５】
本発明の新規化合物の第七の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−（ＣＲ１Ｒ２）ｑである。この実施態様のクラスにおいては、ｑは１であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。この実施態様のクラスにおいては、ｑは２であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個の前記に定義されたＲ８置換基で置換されているフェニルである。この実施態様の第三のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである。
【００４６】
本発明の新規化合物の更に他の実施態様においては、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり、Ａｒは、置換されていないか、前記に定義されたＲ８置換から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００４７】
ＳＣＤの阻害剤として有用な本発明の新規化合物の説明のための非限定的な具体例は、以下の通りである：
【００４８】
【化４】
【００４９】
【化５】
【００５０】
及びその医薬として許容される塩。
【００５１】
本明細書で用いられるように、下記の定義が適用される。
【００５２】
「アルキル」、及びアルコキシ及びアルカノイル等の接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の置換基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、又はそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えば、Ｃ３−１０のように、特定の数の炭素原子が許容される場合、用語アルキルは、シクロアルキル基及びシクロアルキル基と組み合わせた、直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせをも含む。炭素原子が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００５３】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に示さない限り飽和である。
【００５４】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］。
【００５５】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］。
【００５６】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］。
【００５７】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］。
【００５８】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）又はこの範囲内のあらゆる数の、直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］。
【００５９】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲内のあらゆる数の、本発明のカルボン酸誘導体直鎖又は分岐鎖エステルを意味する［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル等］。
【００６０】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環構造である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００６１】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環構造を意味する。ヘテロシクリルの具体例には、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が含まれる。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。従って、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でないヘテロシクリル等の他の種類の環と縮環したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシピリジニル）、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環構造が含まれる。
【００６３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上でハロゲンが置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６４】
構造式Ｉで表される化合物は、１以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉで表される化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００６５】
式Ｉで表される化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶、又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶によって決定することができる。
【００６６】
また、一般構造式Ｉで表される化合物のいずれの立体異性体も、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、立体特異的合成により製造することができる。
【００６７】
所望であれば、個々のエナンチオマーが単離できるように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を光学異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶又はクロマトグラフィー等の標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラルな残基の切断により、ジアステレオ誘導体を純粋なエナンチオマーに変換する。化合物のラセミ混合物は、当該技術分野において周知のキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離することができる。
【００６８】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に示さない限りＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００６９】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体、及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。
【００７０】
本明細書で用いられる構造式Ｉで表わされる化合物への言及は、医薬として許容される塩、及び、遊離化合物又は医薬として許容される塩の前駆体として使用される場合、又は他の合成操作において使用される場合は、医薬として許容されない塩をも含むことが理解されよう。
【００７１】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から製造される塩を意味する。「医薬として許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的に遊離の塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより製造される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、適切な医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩ）、マンガン（Ｉ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基に由来する塩が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の一級、二級及び三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００７２】
また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチル等のカルボン酸誘導体、又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシル等のアルコールのアシル誘導体、の医薬として許容されるエステルを用いることができる。徐放製剤又はプロドラッグとして用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００７３】
構造式Ｉで表わされる化合物の溶媒和物、特に水和物は、本発明に含まれる。
【００７４】
本発明の化合物は、前記化合物の有効量を投与することを含む、阻害を必要とするほ乳類等の患者において、ステアロイル−補酵素Ａδ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。従って、本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により媒介される病状及び疾患の抑制、予防及び／又は治療に有用である。
【００７５】
従って、本発明の一態様は、有効量の構造式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的な塩又は溶媒和物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性を治療する方法に関する。
【００７６】
本発明の第二の態様は、抗糖尿病に有効な量の構造式Ｉで表される化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者においてほ乳類の非インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関する。
【００７７】
本発明の第三の態様は、肥満症の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において肥満症を治療する方法に関する。
【００７８】
本発明の第四の態様は、メタボリックシンドローム及びその続発症の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者においてメタボリックシンドローム及びその続発症を治療する方法に関する。メタボリックシンドロームの続発症には、高血圧症、血糖値の上昇、高トリグリセリド血症、低レベルのＨＤＬコレステロールが含まれる。
【００７９】
本発明の第五の態様は、脂質障害の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法に関する。
【００８０】
本発明の第六の態様は、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【００８１】
本発明の第七の態様は、癌の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において癌を治療する方法に関する。
【００８２】
本発明の更なる態様は、以下の病状の治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠時呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状を治療する方法に関する。
【００８３】
本発明の更なる態様は、以下の病状の発生を遅延するのに有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠時呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発生を遅延する方法に関する。
【００８４】
本発明の更なる態様は、以下の病状の発現の危険性を減少させるのに有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠時呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法に関する。
【００８５】
ヒト等の霊長類に加え、本発明の方法によって他の種々のほ乳類を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、馬、犬、猫、マウスのようなげっし類を含むほ乳類、種を治療することができるが、それらに限定されない。しかし、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種でも実施可能である。
【００８６】
更に、本発明は、本発明の化合物を医薬として許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−補酵素Ａδ−９デサチュラーゼを阻害するための医薬の製造方法に関する。特に、本発明は、ほ乳類において高血糖症、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状の治療に用いられる医薬の製造における構造式Ｉで表される化合物の使用であって、前記脂質障害が、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される使用に関する。
【００８７】
本発明の方法において治療される被験者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａδ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望まれているほ乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められる、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を導き出す被検化合物の量を意味する。
【００８８】
本明細書において用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の成分を特定の量で組み合わせて直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関するこのような用語には、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は会合、又は１種以上の成分の解離、若しくは１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的にもたらされる任意の生成物が含まれることが意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物が含まれる。「医薬として許容される」については、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性があり、受容者に対して有害でないことを意味する。
【００８９】
「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【００９０】
ステアロイル−補酵素Ａδ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞に基づくアッセイにより実証される。
【００９１】
Ｉ．ＳＣＤ−誘導ラット肝臓ミクロソームアッセイ
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉで表わされる化合物の活性は、以下に示すように、ＳＣＤ−１を誘導したラット肝臓ミクロソームを用いた放射標識されたステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換、及びいくらか修正された既に公開されている手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））を用いて測定される。ウィスターラットに、高炭水化物／無脂肪のげっし動物用食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間摂食させた後、ＳＣＤが誘導された肝臓を、２５０ｍＭショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中でホモジナイズした（１：１０ｗ／ｖ）。組織及び細胞破片を除去するため２０分間の遠心分離（１８，０００×ｇ／４℃）の後、１００，０００×ｇで遠心分離し（６０分間）、得られた沈殿を１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭ ＤＴＴに懸濁することによりミクロソームを調製した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（通常、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中、約１００μｇ／ｍＬ）とともに室温で１５分間インキュベートした。２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度２μＭ、放射活性濃度１μＣｉ／ｍＬ）を加えることにより反応を開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより反応を停止した。室温で６０分、オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを加水分解した後、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸及び０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を加えたエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）を１５０μＬ加えることにより溶液を酸性化した。次いで、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣにより、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］のステアリン酸を定量した。また、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／活性炭水溶液懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）活性炭及び２０μＬの２Ｎ ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離し、放射活性脂肪酸を安定な沈殿として沈殿させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒不飽和化に由来するトリチウム水を５０μＬの上清をシンチレーションカウンターにより測定することにより定量した。
【００９２】
ＩＩ．全細胞ＳＣＤ（δ−９）、δ−５及びδ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４穴ウェル中の１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿したインキュベータ内で、３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬで加え、ＳＣＤが触媒した［１４Ｃ］−オレイン酸の形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸と、１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（δ５−デサチュラーゼ阻害剤）を、それぞれ、δ−５及びδ−６デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。３７℃で４時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識化された細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−３５５６）を用い、６５℃で１時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルを用いて放射活性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸、及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、δ−５及びδ−６デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
【００９３】
式Ｉで表わされるＳＣＤ阻害剤は、一般に、１μＭ未満、更に典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉで表わされる化合物のＳＣＤに対するδ−５又はδ−６デサチュラーゼについてのＩＣ５０の比は少なくとも約１０以上であり、好ましくは約１００以上である。
【００９４】
本発明化合物の生体内における効果
式Ｉで表わされる化合物の生体内における効果は、以下に示すように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換後に測定された。式Ｉで表される化合物をマウスに投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈注射した。化合物の投与３時間後、肝臓を集め、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物をリン酸により酸性化後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えるＨＰＬＣにより定量した。
【００９５】
更に、本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述した疾患、障害及び病状の予防又は治療に有用である。
【００９６】
本発明の化合物は、式Ｉで表される化合物又は他の薬剤が有用性のある疾患又は病状の治療、予防、抑制又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いることができ、薬剤の組み合わせは、それぞれの薬剤単独の場合よりも安全でより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉで表わされる化合物と同時又は連続的に投与することができる。式Ｉで表わされる化合物を１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉで表わされる化合物を含む単一の投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉで表わされる化合物と１種以上の他の薬剤とを異なった重複するスケジュールで投与する療法も含まれる。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い濃度で用い得ることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉで表わされる化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００９７】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与される、式Ｉで表わされる化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）以下を含むインシュリン増感剤；（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミン等のビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたようなグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物等のＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているようなＧＩＰ−１及びＧＩＰ−１模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬；（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されたようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
構造式Ｉで表わされる化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ＬＡＦ２３７；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が含まれる。
【００９９】
構造式Ｉで表わされる化合物と併用することのできる抗肥満薬には、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉで表わされる化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１００】
構造式Ｉで表わされる化合物と併用することのできる神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたもの；及びＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された特定の化合物が含まれる。
【０１０１】
式Ｉで表わされる化合物と併用することのできる、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０７６９４９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されるものが含まれる。
【０１０２】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号、これらは、本明細書に参照することによりそのすべてが組み入れられる；米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号、これらは、本明細書に参照することによりそのすべてが組み入れられる；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
併用療法の特定の一態様は、構造式Ｉで表わされる化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される病状の治療方法に関する。
【０１０４】
特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常からなる群から選択される病状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びロスバスタチンから選択されるスタチンである方法に関する。
【０１０５】
本発明の他の態様においては、治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を治療を必要とするほ乳類患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、及びこのような病状の続発症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０６】
本発明の他の態様においては、治療に有効な量の構造式Ｉで表わされる化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をほ乳類患者に投与することを含む、そのような治療を必要なヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０７】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンから選択されるスタチンである、そのような治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０８】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、そのような治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０９】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、そのような治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１１０】
本発明の他の態様においては、
（１）構造式Ｉで表わされる化合物；
（２）以下の群から選択される化合物
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）以下を含むインシュリン増感剤；（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９を含むＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）を含むＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、及びＷＯ００／６９８１０に開示されたようなグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されているようなＧＩＰ−１、ＧＩＰ−１模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬；（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブ等のアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されたようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；及び
（３）医薬として許容される担体、
を含む医薬組成物が開示される。
【０１１１】
本発明の化合物が、１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含むものも含まれる。
【０１１２】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化させることができ、それぞれの成分の有効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効濃度が用いられる。本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効濃度を用いるべきである。
【０１１３】
本発明の化合物及び他の活性成分のこのような併用は、別個に、又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、経口、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所的経路によって投与することができ、単独で、又は通常の無毒の医薬として許容される担体、アジュバント及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含む適切な投与単位製剤中に一緒に、製剤化され得る。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける利用に有効である。
【０１１５】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便宜上投与単位形態中に存在し、薬学の分野において周知のあらゆる方法によって製造することができる。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に均一及び均質に会合させ、必要であれば、生成物を所望の製剤に形成することによって製造される。医薬組成物においては、活性化合物は、疾患の進行又は病状において所望の効果をもたらすのに十分な量含まれる。本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定量で含む生成物、及び、特定量の特定成分の組み合わせから直接的又は間接的に由来するいずれの生成物をも含むことを意味する。
【０１１６】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤等の経口的使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野における任意の公知方法によって製造することができ、このような組成物は、薬学的な優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤から選択される１種以上の成分を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬として許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム等の結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤である。錠剤はコーティングされていないか、又は消化管内における崩壊及び吸収を遅延し、その結果、長期間にわたる持続する活性をもたらすために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いることができる。それらはまた、制御放出用の浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコーティングすることもできる。
【０１１７】
経口用途のための製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体希釈剤として混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水、又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油等の油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１１８】
水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチン等の天然のホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレン等のアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレート等のエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物である。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸等の１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及びショ糖又はサッカリン等の１種以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１１９】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油等の植物性油脂に、又は流動パラフィン等の鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。味のよい経口製剤を得るために、前述したような甘味剤及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【０１２０】
水を加えることによる水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、ラッカセイ油等の植物性油脂、又は流動パラフィン等の鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴム等の天然ゴム、大豆、レシチン等の天然ホスファチド、ソルビタンモノオレート酸等の脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香料を含んでもよい。
【０１２２】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等の甘味剤を用いて製剤化することができる。このような製剤は、鎮痛剤、保存剤及び着香料及び着色剤を含んでもよい。
【０１２３】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って製造することができる。無菌の注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール等の無毒で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な許容される媒体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のため、合成のモノ−又はジグリセリドを含む無刺激性の固定油を用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における用途がある。
【０１２４】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、その結果直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１２５】
局所用途の目的で、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所適用には、マウスウォッシュ及びうがい薬が含まれるべきである。）
【０１２６】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に、本明細書に示された前記病理状態の治療に通常に用いられる他の治療的に活性な化合物を含んでもよい。
【０１２７】
ステアリル−ＣｏＡδ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、単一又は複数投与で投与することができる。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のために、治療される患者への投与量の症状による調節のために、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回の投与レジメで、好ましくは１日に１又は２回の投与レジメで投与することができる。
【０１２８】
糖尿病及び／又は高血糖症或いは高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が意図する他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて、又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きな動物については、合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメは、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。
【０１２９】
しかし、いずれの特定の患者に対しても特定の投与レベル及び投与頻度は変化し得、
用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度、及び宿主の経験した療法を含む種々の要因に依存するであろうことが理解される。
【０１３０】
本発明の化合物の製造
構造式Ｉで表される化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の手順に従い製造することができ、以下の特定の実施例によって更に例示される。しかし、実施例において説明される化合物は本発明として考慮される唯一の種類を形成するものとして解釈されるものではない。実施例は、本発明の化合物の製造について更に詳細に説明する。当業者は、以下の製造手順の条件及びプロセスの公知の修正が、これらの化合物を製造するために用いることができることを容易に理解するだろう。全ての温度は、特に示さない限り摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン化質量分析（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）により測定された。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
方法Ａ：
１で表わされるようなハロ置換ピリダジンを、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で、適切な置換アミン２と反応させ、所望の生成物３を得る。
【０１３４】
【化６】
【０１３５】
方法Ｂ：
ハロ置換ピリダジン４を、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で、適切な置換アミン２と反応させ、エステル中間体を得る。次いで、けん化によりカルボン酸５を得る。ＤＭＦ等の溶媒中、適切なアルコールの存在下、酸５を６０〜１００℃でジフェニルホスホリルアジドで処理し、所望の生成物６を得る。
【０１３６】
【化７】
【０１３７】
方法Ｃ：
ハロ置換ピリダジン７を、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で適切な置換アミン２と反応させ、カップリング中間体８を得る。ＤＭＦ中、塩基の存在下、室温〜還流までの範囲の温度でチオールと置換を行い、９を得る。ｍＣＰＢＡ又は過酸化水素を用いた酸化により、所望のスルホン１０を得る。
【０１３８】
【化８】
【０１３９】
方法Ｄ：
方法Ｃに従って製造した化合物１１を、対応するスルホキシド１２に酸化し、これは、報告された手順（Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９７，４，３７５−３７７）に従ってスルホンアミド１３に変換する。
【０１４０】
【化９】
【０１４１】
方法Ｅ：
方法Ｃ由来の中間体８を、塩基の存在下、室温〜還流までの範囲の温度でアルコールと反応させ、所望の置換生成物１４を得る。
【０１４２】
【化１０】
【０１４３】
方法Ｆ：
方法Ｃ由来の中間体８を、酢酸中で、酢酸カリウムと一緒に加熱し、所望の置換生成物１５を得る。
【０１４４】
【化１１】
【０１４５】
方法Ｇ：
ジオキサン中ＴＦＡＡ及びピリジン、又はＣＨ２Ｃｌ２中トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びトリエチルアミン、のような適当な脱水条件下で、アミン１６をニトリル１７に変換する。
【０１４６】
【化１２】
【０１４７】
方法Ｈ：
方法Ｂ由来の酸５を、６０〜１００℃で、ＤＭＦ等の溶媒中、適切なアミンの存在下、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、所望の生成物１７を得る。
【０１４８】
【化１３】
【０１４９】
方法Ｉ：
１８で表わされるようなハロ置換ピリジンを、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で適切な置換アミン２と反応させ、所望の生成物１９を得る。
【０１５０】
【化１４】
【０１５１】
方法Ｊ：
ハロ置換ニトロ−ピリジン２０を、ＤＢＵ、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で、室温〜還流までの範囲の温度で適切な置換アミン２と反応させ、中間体２１を得る。１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素を用いてニトロ基を還元し、アミノ中間体２２を得る。次いで、ハロゲン化アシルとのカップリング反応により所望の生成物２３を得る。
【０１５２】
【化１５】
【０１５３】
方法Ｋ：
方法Ｊ由来の中間体２２をクロロギ酸エステルと反応させ、所望の生成物２４を得る。
【０１５４】
【化１６】
【０１５５】
方法Ｌ：
方法Ｊ由来の中間体２２をイソシアネートと反応させ、所望の生成物２５を得る。
【０１５６】
【化１７】
【０１５７】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして構成されることはない。
【０１５８】
中間体の製造
【０１５９】
【化１８】
【０１６０】
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン
０℃で、Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン（２５ｇ、１２４ミリモル）、２−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオライド（２２ｇ、１３６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３９ｇ、１４９ミリモル）のＴＨＦ中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２３．５ｍＬ、１４９ミリモル）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温に加温し、１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン３５：６５で希釈し、沈殿したホスフィンオキシドをろ過し、ろ液を、溶離液としてＥｔ２Ｏ／ヘキサン３５：６５を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−ピペリジンカルボン酸 ４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１−ジメチルエチルエステルを固体として得た。トリフルオロ酢酸（２６．３ｍＬ、３４２ミリモル）を、１−ピペリジンカルボン酸 ４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１−ジメチルエチルエステル（２９．５ｇ、８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ、２Ｎ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標題の化合物を油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例１
【０１６２】
【化１９】
【０１６３】
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１：６−クロロピリダジン−３−カルボン酸
機械的撹拌器を備えたフラスコ中、濃硫酸（１７５ｍＬ）に、３−クロロ−６−メチルピリダジン（２５ｇ、１９４ミリモル）を加えた。得られた溶液に、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７（６９ｇ、２３４ミリモル）を、内部温度を６５℃以下に維持するために冷水浴を用いて、４０分以上かけて少しづつ加えた。次いで、反応物を６０℃で３時間維持した。混合物を冷却し、氷を加えることにより反応を停止し、次いで２００ｇの氷中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを用いて８回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０１６４】
工程２：６−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１由来の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（４．１ｇ、２５．８ミリモル）及びＤＭＦ（５０μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）の懸濁液に、室温で塩化オキザリル（５．０ｍＬ、５７．１ミリモル）を加え、混合物を３０分間還流した。減圧下、揮発性物質を除去し、粗酸塩化物を淡黄色の固体として得た。酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で、約１５分以上かけてシクロプロピルエチルアミン（２．４ｇ、２８．２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１１ｍＬ、７８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に加えた。更に３０分間撹拌後、混合物をより多くのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）用いて溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．１２（ｄ，２Ｈ），０．４７（ｔ，２Ｈ），０．８０（ｓ，１Ｈ），１．５７−１．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
工程３：Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．７３ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（１５０ｍｇ、０．６７ミリモル）、炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３３ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド（７ｍｇ、０．０２ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を２日間還流した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過した。減圧下、溶媒を除去した。コンビ（Ｃｏｍｂｉ）−フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中５０〜８０％ＥｔＯＡｃ、２０分、２０ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．１１−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｑ，２Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例２
【０１６７】
【化２０】
【０１６８】
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンから、実施例１、工程３に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．１１−０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｑ，２Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｑ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例３
【０１７０】
【化２１】
【０１７１】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１：メチル６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（４．２ｇ、２６．５ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び数滴のＤＭＦの混合物中の懸濁液に、塩化オキザリル（３ｍＬ、３４ミリモル）を加えた。溶液となるまで混合物を室温で４時間撹拌し、次いで２０ｍＬのメタノールを用いて反応を停止した。１５分後、混合物を濃縮し、得られた固体をエーテル中で回転させ、ろ過した。ジクロロメタンを用いて固体を粉砕し、ろ液を濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０４（ｓ，３Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０１７２】
工程２：メチル６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキシレート
メチル６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．２．９ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（８５１ｍｇ、０．３．５ミリモル）、炭酸カリウム（８０２ｍｇ、５．８ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド（２０ｍｇ、０．０６ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を２４時間還流した。冷却後、混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中６０〜９０％ＥｔＯＡｃ、２０分、３５ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，４Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）。
【０１７３】
工程３：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸
メチル６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１ミリモル）及び水酸化リチウム一水和物（３５２ｍｇ、８．４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（９ｍＬ）で酸性化した。減圧下、揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を希食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理し、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，４Ｈ），５．０４−５．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）。
【０１７４】
工程４：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７ミリモル）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．７ミリモル）、ＨＡＴＵ（５１８ｍｇ、１．４ミリモル）及び塩化アンモニウム（７４ｍｇ、１．４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９２μＬ、３．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨで２回、及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、標題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０９（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例４
【０１７６】
【化２２】
【０１７７】
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
工程１：１−シクロプロピル−２−ニトロエタノール
シクロプロパンカルバルデヒド（１．４ｇ、２０ミリモル）及びニトロメタン（１．２ｇ、２０ミリモル）のＭｅＯＨ中の溶液に、０℃でＮａＯＨ（８４０ミリモル、２１ミリモル）の水（８ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨＯＡｃ（１．３ｍＬ）を加えた。減圧下で揮発性成分を除去した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を黄色の液体として得た。
【０１７８】
工程２：２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール
ＬＡＨ（２ｇ、５３ミリモル）のエーテル（６０ｍＬ）中の懸濁液に、１−シクロプロピル−２−ニトロエタノール（２．１ｇ、１６ミリモル）のエーテル中の溶液を０℃で１５分かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで加熱して３時間還流した。０℃まで冷却後、２−プロパノール（２０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（７ｍＬ）を用いて混合物の反応を停止し、更に３０分間撹拌し、セライトでろ過した。濾過した固体を２−プロパノール：エーテル（１：３）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、粗製の標題化合物を淡褐色の油状物質として得た。
【０１７９】
工程３：Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）、２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール（５７ｍｇ、０．５６ミリモル）及びＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、０．６５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８５μＬ、３．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、食塩水で２回希釈し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中９０〜１００％ＥｔＯＡｃ、２０分、２０ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、標題化合物を淡褐色の泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．３０−０．５２（ｍ，４Ｈ），０．９３−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５１（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例５
【０１８１】
【化２３】
【０１８２】
Ｎ−シクロプロピル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、実施例４、工程３に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ０．７１−０．８２（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０７（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例６
【０１８４】
【化２４】
【０１８５】
メチル（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルバメート
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）、ＤＰＰＡ（１００μＬ、０．４６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（６５μＬ、０．４６ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１５０μＬ、３．７ミリモル）を加え、混合物を６５〜７０℃で６時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中４０〜８０％ＥｔＯＡｃ、２０分、２０ｍＬ／分、１５ｍＬ／画分）により、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（ＭＨ＋）
【０１８６】
実施例７
【０１８７】
【化２５】
【０１８８】
ベンジル（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルバメート
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸及びベンジルアルコールから、実施例６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）
【０１８９】
実施例８
【０１９０】
【化２６】
【０１９１】
３−クロロ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン及び３，６−ジクロロピリダジンから、実施例１、工程３に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｑ，３Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例９
【０１９３】
【化２７】
【０１９４】
３−（メチルチオ）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
３−クロロ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（１．９ｇ、５．３ミリモル）及びＮａＳＭｅ（５５８ｍｇ、７．９ミリモル）のＤＭＦ（２７ｍＬ）中の混合物を８０℃に加熱した。２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる勾配溶出）による精製により、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例１０
【０１９６】
【化２８】
【０１９７】
３−（メチルスルホニル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
３−（メチルチオ）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（２．１ｇ、５．７ミリモル）、Ｎａ２ＷＯ４．２Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、５６．９ミリモル）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（９７ｍｇ、０．２８ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５７ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％水、１．４ｍＬ、１４．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で撹拌した。２時間後、０．５ｍＬのＨ２Ｏ２を加え、混合物を更に４時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（１０％、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，４Ｈ），５．０５−５．０７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例１１
【０１９９】
【化２９】
【０２００】
３−（メチルスルフィニル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
３−（メチルチオ）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（１．６２ｇ、４．３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２：１、２２ｍＬ）中の溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（１．３ｇ、２．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のモノペルオキシフタル酸マグネシウム（３００ｍｇ）を加え、１時間後に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０８（ｍ，５Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８６（ＭＨ＋）
【０２０１】
実施例１２
【０２０２】
【化３０】
【０２０３】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−スルホンアミド
３−（メチルスルフィニル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（５５０ｍｇ、１．４２ミリモル）のＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）及びＮａＯＡｃ（５８２ｍｇ、４．３ミリモル）中の混合物を、１４０℃で２時間加熱した。揮発性成分を蒸発させ、残渣を溶解し、ベンゼン（３×５ｍＬ）を用いて再蒸発させた。生成物を高真空下で乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２：１、７ｍＬ）に溶解し、続いてモノペルオキシフタル酸マグネシウム（１．０ｇ、１．７２ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後ろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１，７ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１．４ｍＬ、１．４２ミリモル，１Ｎ）で処理し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を溶解し、ＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）、次いでベンゼン（５ｍＬ）を用いて再蒸発させた。高真空下で混合物を乾燥し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）を用いて粉砕した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＳＯ２Ｃｌ２（０．１１ｍＬ、１．４２ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水性ＮＨ３（５ｍＬ）で処理し、室温まで加温した。１時間後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，４Ｈ），５．０３−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例１３
【０２０５】
【化３１】
【０２０６】
３−メトキシ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
３−クロロ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（１５０ｍｇ、０．４２ミリモル）の、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＮａＯＭｅ（２．５ｍＬ、０．８７ミリモル，ＭｅＯＨ中２５〜３０％）溶液を、８０℃で加熱した。４時間後、溶媒を蒸発させ、混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例１４
【０２０８】
【化３２】
【０２０９】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−オール
３−クロロ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）及びＫＯＡｃ（５５ｍｇ、０．５６ミリモル）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，２ｍＬ）中の溶液を１５０℃に加熱した。３時間後、溶媒を蒸発させ、混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．８６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例１５
【０２１１】
【化３３】
【０２１２】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニトリル
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド（１．３５ｇ、３．６９ミリモル）及びピリジン（１．４９ｍＬ、１８．４３ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１．０４ｍＬ、７．３７ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、２日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル：ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配）による精製により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０８−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９４（２Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
実施例１６
【０２１４】
【化３４】
【０２１５】
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［３−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０８８ミリモル）及び３−（２−フェニルエチル）ピロリジン（２３ｍｇ、０．１３ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１８ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣をセミ分取用ＨＰＬＣ／ＭＳを用いて精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例１７
【０２１７】
【化３５】
【０２１８】
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例１８
【０２２０】
【化３６】
【０２２１】
６−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−（４−フルオロベンジル）ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８５（ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例１９
【０２２３】
【化３７】
【０２２４】
６−［４−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−（２−メトキシベンジル）ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例２０
【０２２６】
【化３８】
【０２２７】
６−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及びフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例２１
【０２２９】
【化３９】
【０２３０】
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−（２−フェニルエチル）ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例２２
【０２３２】
【化４０】
【０２３３】
Ｎ−（３−メチルブチル）−６−｛４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ピペリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例２３
【０２３５】
【化４１】
【０２３６】
６−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−（３−メチルブチル）ピリダジン−３−カルボキサミド及び３−ベンジルピロリジンから、実施例１６に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ＋）
【０２３７】
実施例２４
【０２３８】
【化４２】
【０２３９】
５−ニトロ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．６ｇ、６．５ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（１．２ｇ、７．６ミリモル）、及びＤＢＵ（２ｍＬ、１３ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を８０〜８５℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ、２０分、７０ｍＬ／分、１８ｍＬ／画分）により、所望の生成物を黄色の粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．００（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，４Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ＋）
【０２４０】
実施例２５
【０２４１】
【化４３】
【０２４２】
４−フェニル−Ｎ−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ブタンアミド
工程１：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−アミン
５−ニトロ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン（１．６ｇ、４．４ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の混合物を、５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒をセライトでろ過した。ろ液を減圧下に除去し、標題化合物を淡褐色のゴム状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
工程２：４−フェニル−Ｎ−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）ブタンアミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−アミン（２２５ｍｇ、０．７ミリモル）、４−フェニル酪酸（１３１ｍｇ、０．８ミリモル）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（４６５μＬ、２．７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、希釈した食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、ヘキサン中４０〜７０％ＥｔＯＡｃ、２０分、２０ｍＬ／分、１５ｍＬ／画分）により、淡褐色のゴム状物質を与え、これは、連続的に凝固した。ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（１：１）により処理し、標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４（ＭＨ＋）。
【０２４４】
実施例２６
【０２４５】
【化４４】
【０２４６】
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン３−イル）アセトアミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−アミン及びベンジルオキシ酢酸から、実施例２５、工程２に記載されたのと同様の方法により、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）。
【０２４７】
実施例２７〜４１は、以下に示す一般的手順に従って製造した。
【０２４８】
４５ｍＬのＤＭＦ中の６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（１．８５ｇ）、４−メチルモルホリン（４．５ｍＬ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（３．６ｍＬ）からストック溶液を調製した。全容量は５３ｍＬであり、３５ｍｇ／ｍＬの６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸に相当する。
【０２４９】
各反応は、６００μＬのストック溶液（２０ｍｇの６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸）と、４．０当量の対応するアミンとを室温で一晩撹拌して実施した。１５０μＬの酢酸を用いて反応を停止した後、混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯで希釈し、ＬＣ−ＭＳによる精製により最終生成物を得た。ＢＯＣ保護基を有する化合物は、濃縮及びＬＣ−ＭＳによる精製の前に、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、トリフルオロ酢酸で処理した。
【０２５０】
実施例２７
【０２５１】
【化４５】
【０２５２】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９（ＭＨ＋）
【０２５３】
実施例２８
【０２５４】
【化４６】
【０２５５】
Ｎ２−［（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］グルタミン：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９６（ＭＨ＋）。
【０２５６】
実施例２９
【０２５７】
【化４７】
【０２５８】
Ｎ２−［（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］アスパラギン：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例３０
【０２６０】
【化４８】
【０２６１】
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０（ＭＨ＋）。
【０２６２】
実施例３１
【０２６３】
【化４９】
【０２６４】
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６１（ＭＨ＋）。
【０２６５】
実施例３２
【０２６６】
【化５０】
【０２６７】
Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例３３
【０２６９】
【化５１】
【０２７０】
Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例３４
【０２７２】
【化５２】
【０２７３】
Ｎ−［（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］アラニン：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例３５
【０２７５】
【化５３】
【０２７６】
Ｎ−（２−ピリジン−３−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例３６
【０２７８】
【化５４】
【０２７９】
Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）．
【０２８０】
実施例３７
【０２８１】
【化５５】
【０２８２】
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例３８
【０２８４】
【化５６】
【０２８５】
Ｎ−（テトラヒドロ−３−チエニル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ＋）。
【０２８６】
実施例３９
【０２８７】
【化５７】
【０２８８】
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９８（ＭＨ＋）
【０２８９】
実施例４０
【０２９０】
【化５８】
【０２９１】
Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９（ＭＨ＋）。
【０２９２】
実施例４１
【０２９３】
【化５９】
【０２９４】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド：ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２４（ＭＨ＋）。
【０２９５】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の特定の実施態様として、任意の実施例の化合物５０ｍｇを、十分量の微粉の乳糖を用いて製剤化し、合計量５８０〜５９０ｍｇのサイズＯを満たす硬ゼラチンカプセルを得る。
【０２９６】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、種々の変形、修飾及び置換がなし得ることを理解するだろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量は、特定の病状に治療されるヒトの反応性の変化の結果として、適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法に従って、それに依存して変化し得、その結果の予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
（式中、それぞれのｎは、独立して０、１、２又は３であり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
ｍは１、２又は３であり；
ｑは１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ６、ＣＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｑ、又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、置換されていないか、１〜５個のＲ８置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、又はＣ１−３アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、４〜８員環の単環又は二環系を形成し；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
それぞれのＲ８は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
ｍが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏであり、Ａｒが、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり、Ａｒが、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−ＹがＣＨ−（ＣＲ１Ｒ２）２であり、Ａｒが、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
【化２】
からなる群から選択される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物と医薬として許容される担体とを組み合わせた医薬組成物。
【請求項８】
ほ乳類における、ステアロイル補酵素Ａδ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌からなる群から選択される、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記脂質障害が、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
ほ乳類において２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌の治療に用いられる医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記脂質障害が、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
構造式Ｉ：
【化３】
（式中、それぞれのｎは、独立して０、１、２又は３であり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
ｍは１、２又は３であり；
ｑは１又は２であり；
Ｗ及びＺはＮ又はＣＨであり、ただし少なくとも１個のＷ及びＺはＮであり；
Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ６、ＣＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｑ、又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、置換されていないか、１〜５個のＲ８置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、又はＣ１−３アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
置換されていないか、１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
置換されていないか、１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルコキシ、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
ＮＲ４Ｒ５、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ＰＲ６、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、４〜８員環の単環又は二環系を形成し；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
それぞれのＲ８は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）で表わされる化合物の治療上有効な量をほ乳類に投与することを含む、それを必要とするほ乳類における、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、制御又は予防する方法。
【請求項１４】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ｍが２であり；Ｗ及びＺがＮであり；Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏであり；Ａｒが、置換されていないか、Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３が、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
（式中、それぞれのｎは、独立して０、１、２又は３であり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
ｍは１、２又は３であり；
ｑは１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ６、ＣＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｑ、又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、置換されていないか、１〜５個のＲ８置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、又はＣ１−３アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、４〜８員環の単環又は二環系を形成し；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
それぞれのＲ８は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）で表わされる化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
ｍが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏであり、Ａｒが、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり、Ａｒが、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−ＹがＣＨ−（ＣＲ１Ｒ２）２であり、Ａｒが、置換されていないか、１〜３個のＲ８置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
【化２】
からなる群から選択される化合物、又はその医薬として許容される塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物と医薬として許容される担体とを組み合わせた医薬組成物。
【請求項８】
ほ乳類における、ステアロイル補酵素Ａδ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌からなる群から選択される、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記脂質障害が、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
ほ乳類において２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌の治療に用いられる医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記脂質障害が、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
構造式Ｉ：
【化３】
（式中、それぞれのｎは、独立して０、１、２又は３であり；
それぞれのｐは、独立して０、１又は２であり；
ｍは１、２又は３であり；
ｑは１又は２であり；
Ｗ及びＺはＮ又はＣＨであり、ただし少なくとも１個のＷ及びＺはＮであり；
Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ６、ＣＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｑ、又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、置換されていないか、１〜５個のＲ８置換基で置換されている、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、又はＣ１−３アルキルであり、該アルキルは、置換されていないか、フッ素又はヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、
置換されていないか、１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
置換されていないか、１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルコキシ、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
ＮＲ４Ｒ５、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ４、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ＰＲ６、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択され；
ここでシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
該アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい、４〜８員環の単環又は二環系を形成し；
それぞれのＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキルであって、該アルキルは、置換されていないか、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ７は水素又はＲ６であり；
それぞれのＲ８は、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）で表わされる化合物の治療上有効な量をほ乳類に投与することを含む、それを必要とするほ乳類における、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、制御又は予防する方法。
【請求項１４】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ｍが２であり；Ｗ及びＺがＮであり；Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏであり；Ａｒが、置換されていないか、Ｒ８から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３が、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び
ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１９９８４（Ｐ２００９−５１９９８４Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４６０４８（Ｐ２００８−５４６０４８）
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００６／００２０５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１０２３
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１８日（２００６．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００６／００２０５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７１０２３
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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