ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な複素環式芳香族化合物
Ｗが置換されたヘテロアリールであり、Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−又は−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−であり、ｕが１〜４の整数であり、Ａｒが置換されていてもよいフェニル又はナフチルである、構造式（Ｉ）のヘテロ芳香族化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、肥満症、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖症、メタボリックシンドローム、神経系疾患、癌及び肝脂肪変性のような循環器疾患を含む、異常脂質合成及び代謝に関する病状の予防及び治療に有用である。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、（ＣＨ２）ｕ中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、
フッ素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシメチル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個のＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５置換基は同一（ＣＨ２）炭素原子上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル基を形成し；若しくは任意の２個のメチレン（ＣＨ２）炭素原子が一緒になって飽和又はモノ不飽和の５又は６員環のシクロアルキル基を形成し；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６−、
【化２】
であり；
Ｗは、
【化３】
【化４】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化５】
【化６】
ここで、Ｒｂは−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒｃは−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
各Ｒ２は：
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され；
Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり；
各Ｒ３は：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され（ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）；
各Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され（ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい４〜８員環の単環又は二環式環構造を形成し）；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して水素又はＣ１−３アルキルであり（ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく）；
ｕは１〜４の整数であり；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜３の整数であり；
各ｐは、独立して１〜３の整数であり；
各ｎは、独立して０〜２の整数であり；
各ｓは、独立して１〜３の整数であり；そして
各ｔは、独立して１〜３の整数である］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘ及びＹが、いずれもＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｕが３である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＹが、いずれもＯである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳであり、ＹがＯである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、
【化７】
からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが
【化８】
である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが
【化９】
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化１０】
（式中、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が
【化１１】
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、
【化１２】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；そして
Ｒ１が、
【化１３】
（式中、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが
【化１４】
であり；そして
Ｒ１が
【化１５】
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が
【化１６】
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
【化１７】
【化１８】
からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳類における、ステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、脂肪肝疾患及び癌からなる群から選択される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
哺乳類において２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症及び脂肪肝疾患を治療するのに用いられる薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２２記載の使用。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、（ＣＨ２）ｕ中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、
フッ素、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシメチル及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個のＲ５置換基で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５置換基は同一（ＣＨ２）炭素原子上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキル基を形成し；若しくは任意の２個のメチレン（ＣＨ２）炭素原子が一緒になって飽和又はモノ不飽和の５又は６員環のシクロアルキル基を形成し；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ６−、
【化２】
であり；
Ｗは、
【化３】
【化４】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【化５】
【化６】
ここで、Ｒｂは−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒｃは−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、又は−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
各Ｒ２は：
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され；
Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり；
各Ｒ３は：
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され（ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する）；
各Ｒ４は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立して選択され（ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい４〜８員環の単環又は二環式環構造を形成し）；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して水素又はＣ１−３アルキルであり（ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく）；
ｕは１〜４の整数であり；
ｒは１〜３の整数であり；
ｍは０〜３の整数であり；
各ｐは、独立して１〜３の整数であり；
各ｎは、独立して０〜２の整数であり；
各ｓは、独立して１〜３の整数であり；そして
各ｔは、独立して１〜３の整数である］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘ及びＹが、いずれもＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｕが３である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＹが、いずれもＯである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳであり、ＹがＯである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、
【化７】
からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが
【化８】
である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが
【化９】
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化１０】
（式中、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が
【化１１】
である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、
【化１２】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；そして
Ｒ１が、
【化１３】
（式中、Ｒｃは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが
【化１４】
であり；そして
Ｒ１が
【化１５】
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が
【化１６】
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
【化１７】
【化１８】
からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳類における、ステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、脂肪肝疾患及び癌からなる群から選択される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
哺乳類において２型糖尿病、高血糖症、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症及び脂肪肝疾患を治療するのに用いられる薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２２記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２４８６１（Ｐ２０１０−５２４８６１Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３３２３（Ｐ２０１０−５０３３２３）
【出願日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／０００７２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８３３５
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００８／０００７２１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８３３５
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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