ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ阻害剤としてのアザシクロアルカン誘導体
構造式（Ｉ）で表わされるアザシクロアルカン誘導体は、他の公知のステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼと比較して選択的なステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）阻害剤である。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような循環器病を含む脂質合成及び代謝障害；肥満症；糖尿病；神経性疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン抵抗性；及び脂肪肝症に関連する病状の予防及び治療に有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤であるアザシクロアルカン誘導体、ＳＣＤ活性により介在される病状又は疾患を制御、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような循環器病；肥満症；糖尿病；神経系の疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン抵抗性；癌；及び脂肪肝変性を含む異常脂質合成及び代謝に関連した病状又は疾患の制御、予防及び治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類において、少なくも３種のクラスの脂肪酸アシル−補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食餌又はデノボ合成のいずれか由来のモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合生成の任を負っている。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位におけるシス−二重結合の律速的な形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡでありオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡが、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要な成分として生じる（Ｄｏｂｒｚｙｎ ａｎｄ Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝臓のミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に最初に分離され、キャラクタリゼーションされた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、いろいろな種由来の多くの哺乳類ＳＣＤ遺伝子がクローニングされ研究された。例えば、ラットから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスから４種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；ヒトから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。ラット及びマウスにおける脂肪酸代謝におけるＳＣＤｓの関与は１９７０年代から知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことは、更にａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然変異を有するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及びｃ）レプチンに誘導される体重減少の間のＳＣＤ１発現抑制（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究によって支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を減少し、脂肪酸の酸化を増加する。ＳＣＤ−ＡＳＯｓによるマウスの処理は、食餌に誘導される肥満症の予防、脂肪過多症、肝腫大、脂肪変性、食後の血漿インシュリン及びグルコース濃度の減少、デノボ脂肪酸合成の減少、脂質合成遺伝子の発現の減少、及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加を招く。したがって、ＳＣＤ阻害は、肥満症及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針となる。
【０００４】
ヒトにおいて、上昇したＳＣＤ活性が、いくつかの共通の疾患経過において直接関係することを支持することを受け入れざるを得ない証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者におけるトリグリセライドの分泌に対する肝臓の脂肪合成の増加がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後のデノボ脂肪合成は、肥満症患者において有意に増加する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの増加、高い肥満度指数と血漿ＨＤＬの減少を含む増加した心血管系リスクプロフィールとの間には顕著な関係がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ ａｎｄ Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ ａｎｄ Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１１６５３；ＷＯ２００５／０１１６５４；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５７に開示されたピリダジン誘導体のシリーズ、全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された国際特許出願公開ＷＯ２００６／０１４１６８、ＷＯ２００６／０３４２７９、ＷＯ２００６／０３４３１２、ＷＯ２００６／０３４３１５、ＷＯ２００６／０３４３３８、ＷＯ２００６／０３４３４１、ＷＯ２００６／０３４４４０、ＷＯ２００６／０３４４４１、及び２００６／０３４４４６に開示されたヘテロ環誘導体のシリーズが含まれる。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規なアザシクロアルカン誘導体に関し、これは、非アルコール性脂肪肝疾患、循環器病、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、及びインシュリン抵抗性として例示される脂質濃度の上昇が含まれるＳＣＤ活性により媒介される種々の病状及び疾患の治療及び／又は予防に有用であり、これらに限定されない。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に開示されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に開示されている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
【００１０】
のアザシクロアルカン誘導体に関する。
【００１１】
これらのアザシクロアルカン誘導体はＳＣＤの阻害剤として有効である。したがって、それらは、糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのようなＳＣＤの阻害に応答する障害の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とする被験者においてＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物を、肥満症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物を、２型糖尿病の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、脂質障害の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームの治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療する方法に関する。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用なアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
【００２２】
（式中、各ｎは独立して０、１又は２であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ｐは０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１３、又はＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、又は１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ＨｅｔＡｒは、
【００２３】
【化３】
【００２４】
（式中、ＺはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ１８であり；
ＷはＮ又はＣ−Ｒ１５である）
からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香環であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、独立して、フッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環システムを形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基は、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環又は二環式環システムを形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１３は、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して、水素であるか、又はアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール若しくは１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；そして
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノ、β−Ｄ−リボフラノシル、α−Ｄ−リボフラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル及びα−Ｄ−グルコピラノシルからなる群から選択される）
によって表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【００２５】
本発明の化合物の一実施態様においては、ｎは０である。
【００２６】
第二の実施態様においては、ｑ及びｒはいずれも１であり、６員環のピペリジン環を提供する。
【００２７】
第三の実施態様においては、ｑは１であり、ｒは０であり、５員環のピロリジン環を提供する。
【００２８】
第四の実施態様においては、ｑ及びｒはいずれも０であり、４員環のアゼチジン環を提供する。
【００２９】
本発明の化合物の第五の実施態様においては、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３０】
本発明の化合物の第六の実施態様においては、Ｘ−ＹはＮ−Ｓ（Ｏ）２である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３１】
本発明の化合物の第七の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３２】
本発明の化合物の第八の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３３】
本発明の化合物の第九の実施態様においては、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３４】
本発明の化合物の第十の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ１３である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｒ１３は水素であり、Ａｒは１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３５】
本発明の化合物の第十一の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１７は水素であり、Ａｒは１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３６】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素である。
【００３７】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びフェニルからなる群から選択される。
【００３８】
更なる実施態様においては、ＨｅｔＡｒは、
【００３９】
【化４】
【００４０】
（式中、Ｚ、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は前述した通りである）からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香環である。この実施態様のクラスにおいては、ＺはＮＲ１８である。
【００４１】
ＳＣＤの阻害剤として有用な、限定的でない本発明の化合物の具体例は、以下の
【００４２】
【化５】
【００４３】
【化６】
【００４４】
及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４５】
本明細書で用いられるように、下記の定義が適用される。
【００４６】
「アルキル」、及びアルコキシ及びアルカノイル等の接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、及びそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えば、Ｃ３−１０のように特定の数の炭素原子が許容される場合、用語アルキルは、シクロアルキル基、シクロアルキル構造と組み合わせた直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせをも含む。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００４７】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に示さない限り飽和である。
【００４８】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］。
【００４９】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］。
【００５０】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］。
【００５１】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］。
【００５２】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］。
【００５３】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］。
【００５４】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環システムを意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環システムである。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５５】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環システムを意味する。ヘテロシクリルの具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、及び２−オキソアゼチジン−１−イル等が含まれる。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環等の他の種類の環と縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。複素環及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環システムが含まれる。
【００５７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が、一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上でハロゲンが置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５８】
構造式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の光学異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００５９】
式Ｉの化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶化、又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化された結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶によって決定することができる。
【００６０】
また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて、立体特異的な合成により製造してもよい。
【００６１】
所望であれば、個々の光学異性体が分離できるよう、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を光学異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施してもよい。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラルな残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋な光学異性体に変換する。化合物のラセミ混合物は、当該技術分野において周知のキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離してもよい。
【００６２】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に示さない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００６３】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。
【００６４】
本明細書で用いられるように、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩、それらが遊離の化合物若しくはその薬学的に許容される塩への前駆体として、又は他の合成操作において用いられる場合、薬学的に許容されない塩をも含むことが理解されるであろう。
【００６５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から製造される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的に遊離の塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより製造される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の無機塩基に由来する塩が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような一級、二級及び三級アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００６６】
また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いてもよい。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００６７】
なお、構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物は同様に本発明に含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は、阻害を必要とするほ乳類等の患者において、前記化合物の有効量を投与することを含む、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。したがって、本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により介在される病状及び疾患の抑制、予防及び／又は治療に有用である。
【００６９】
したがって、本発明の一態様は、構造式Ｉの化合物又はその薬学的塩又は溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性を治療する方法に関する。
【００７０】
本発明の第二の態様は、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類の患者において非−インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関する。
【００７１】
本発明の第三の態様は、構造式Ｉの化合物を、肥満症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において肥満症を治療する方法に関する。
【００７２】
本発明の第四の態様は、構造式Ｉの化合物を、メタボリックシンドローム及びその後遺症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者においてメタボリックシンドローム及びその後遺症を治療する方法に関する。メタボリックシンドロームの後遺症には、高血圧症、血糖値の上昇、高トリグリセリド血症及び低レベルのＨＤＬコレステロールが含まれる。
【００７３】
本発明の第五の態様は、構造式Ｉの化合物を、脂質障害の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法に関する。
【００７４】
本発明の第六の態様は、構造式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【００７５】
本発明の第七の態様は、構造式Ｉの化合物を、癌の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、癌を治療する方法に関する。
【００７６】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、疾患の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害からなる群から選択される病状を治療する方法に関する。
【００７７】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発生を遅延するのに有効な量で患者に投与することを含む、そのような処置を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１９高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害からなる群から選択される病状の発生を遅延する方法に関する。
【００７８】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発現の危険性を減少するのに有効な量で患者に投与することを含む、そのような処置を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法に関する。
【００７９】
ヒト等の霊長類に加え、本発明の方法によって、他の種々のほ乳類が治療され得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット、又は他のウシ、ヒツジ、馬、犬、猫、マウス等のげっし類を含む種々のほ乳類が限定されることなく治療され得る。しかし、鳥類（例えば、ニワトリ）等の他の種でも実施してもよい。
【００８０】
更に、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する医薬の製造方法に関する。特に、本発明は、ほ乳類において高血糖症、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状の治療に用いられる医薬の製造における構造式Ｉで表される化合物の使用であって、前記脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００８１】
本発明の方法において治療される対象者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望まれているほ乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導する対象化合物の量を意味する。
【００８２】
本明細書において用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、及び指定された量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関するこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、又は１種以上の成分の解離、又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用によって直接又は間接的にもたらされる任意の生成物も含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を含む。「薬学的に許容される」については、製剤の他の成分と適合性があり、受容者に対して有害でない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００８３】
「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【００８４】
ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞に基づくアッセイにより証明することができる。
【００８５】
Ｉ．ＳＣＤ−誘導ラット肝臓ミクロソームアッセイ
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、以下に示すように、ＳＣＤ−１を誘導したラット肝臓ミクロソーム、及び既に公開されている手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））にいくらか修飾、を用いて、放射標識されたステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換によって決定される。ウィスターラットに、高炭水化物／低脂肪げっし動物用食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間摂食させた後、ＳＣＤが誘導された肝臓を、２５０ｍＭショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中でホモジナイズした（１：１０ｗ／ｖ）。組織及び細胞破片を除去するため２０分間の遠心分離（１８，０００×ｇ／４℃）の後、１００，０００×ｇの遠心分離（６０分間）、及び得られた沈殿を、１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭ ＤＴＴに懸濁することによりミクロソームを調製した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（通常、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中に、約１００μｇ／ｍＬ）と室温で１５分間インキュベートした。２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度２μＭ、放射活性濃度１μＣｉ／ｍＬ）を加えることにより反応を開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより反応を停止した。室温で６０分後、オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを加水分解した後、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸及び０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）を１５０μＬ加えることにより溶液を酸性化した。次いで、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを備えたＨＰＬＣにより、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］のステアリン酸を定量した。また、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／活性炭水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）活性炭及び２０μＬの２Ｎ ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離し、放射活性脂肪酸を安定な沈殿として沈殿させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒不飽和化に由来するトリチウム水を上清の５０μＬをシンチレーションカウンターにより測定することにより定量した。
【００８６】
ＩＩ．全細胞に基づくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４ウェルプレート上で、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿したインキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬになるように加え、ＳＣＤが触媒した［１４Ｃ］−オレイン酸の形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸及び１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ５−デサチュラーゼ阻害剤）を、それぞれ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。３７℃で４時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を、室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識化された細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−３５５６）を用いて６５℃で１時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルを用いて放射活性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを備えたＨＰＬＣにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸、及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
【００８７】
式ＩのＳＣＤ１阻害剤、特に実施例１〜１２の阻害剤は、１μＭ未満、更に典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物、特に実施例１〜２５の化合物についてのＳＣＤ１に対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼについてのＩＣ５０の比は少なくとも約１０又はそれ以上であり、好ましくは約１００又はそれ以上である。
【００８８】
本発明の化合物の生体内における効果
式Ｉの化合物の生体内における効果は、以下に示すように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換の後に測定された。式Ｉの化合物をマウスに投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈注射した。化合物の投与３時間後、肝臓を集め、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸性化の後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを備えるＨＰＬＣにより定量した。
【００８９】
更に、本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述した疾患、障害及び病状の予防又は治療に有用である。
【００９０】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は病状の治療、予防、鎮静又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いてもよく、薬剤を組み合わせることは、それぞれの薬剤を単独で使用する場合よりもより安全でより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉの化合物と同時、又は連続的に投与してもよい。式Ｉの化合物を１種以上の他の化合物と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含む単一の投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複するスケジュールで投与する療法も含まれてもよい。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い用量で用いてもよいことも意図される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００９１】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで、式Ｉの化合物と組み合わせて投与してもよい他の活性成分には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
を含むインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなその他のインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されたようなＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されたようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤、
のようなコレステロール低下薬；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、のような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されたような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
構造式Ｉの化合物と併用してもよいジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されたものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ＬＡＦ２３７；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が含まれる。
【００９３】
構造式Ｉの化合物と併用してもよい抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用してもよい抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【００９４】
構造式Ｉの化合物と併用してもよい神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたもの；及びＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された特定の化合物が含まれる。
【００９５】
式Ｉの化合物と併用してもよい、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、リモナバントのようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号に開示されたもの、ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０７６９４９に開示されたもの、米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されたものが含まれる。
【００９６】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号、これらは全体として本明細書に参考文献として組み入れられる；米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号、これらは全体として本明細書に参考文献として組み入れられる；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
併用療法の１つの特定の態様としては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法に関する。
【００９８】
特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンから選択される。
【００９９】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を治療を必要とするほ乳類患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、及びこのような病状の後遺症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１００】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量をヒト患者に投与することを含む、治療を必要なヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０１】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンから選択される、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０２】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０３】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０４】
本発明の他の態様においては、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）以下からなる群から選択される化合物：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
を含むインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなその他のインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されたようなＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されたようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤、
のようなコレステロール低下薬；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、のような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬、のような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されたような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；及び
（３）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物が開示される。
【０１０５】
本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分も含むものが含まれる。
【０１０６】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化してもよく、それぞれの成分の有効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。従って、例えば本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効投与量を用いるべきである。
【０１０７】
このような併用において本発明の化合物及び他の活性成分は、別個に、又は一緒に投与してもよい。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【０１０８】
本発明の化合物は、経口、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所的経路によって投与してもよく、単独で、又は通常の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含む、適切な投与単位製剤中に一緒に製剤化されてもよい。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿のような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける利用に有効である。
【０１０９】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位形態中に好都合に存在してもよく、薬学の分野において周知の任意の方法によって製造してもよい。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に均一及び均質に会合させ、必要であれば、生成物を所望の製剤に形成することによって製造される。医薬組成物においては、活性の目的化合物は、疾患の進行又は病状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量が含まれる。本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、及び特定成分を指定された量で組み合わせて、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を含むことを意味する。
【０１１０】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤のような経口的使用に適した形態であってもよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって製造してもよく、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の成分を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていないか、又は消化管内における崩壊及び吸収を遅延し、その結果、長期間にわたって持続した活性をもたらすために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いてもよい。それらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコーティングされてもよい。
【０１１１】
経口用途のための製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が、水、又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１１２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然のホスファチド、又はステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又はヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又はポリエチレンソルビタンモノオレートのような、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物であってもよい。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及びショ糖又はサッカリンのような１種以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１１３】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁することによって製剤化してもよい。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。味のよい経口製剤を得るために、前述したような甘味剤及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存してもよい。
【０１１４】
水を加えることによる水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然のゴム、大豆、レシチンのような天然のホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香料を含んでもよい。
【０１１６】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤を用いて製剤化され得る。このような製剤は、粘滑剤、保存剤並びに着香料及び着色剤を含んでもよい。
【０１１７】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いてもよい許容される担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の固定油が慣用的に溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的のため、合成のモノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いてもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における用途がある。
【０１１８】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態としても投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、その結果直腸内で薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造され得る。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１１９】
局所用途のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所適用には、マウスウォッシュ及びうがい薬が含まれるべきである。）
【０１２０】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に、本明細書に示された、前記病理的症状の治療に通常に用いられる他の治療的に活性な化合物を含んでもよい。
【０１２１】
ステアリル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇ、単一又は複数の投与において投与してもよい。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。投与のこの範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与において、治療される患者への投与量を症状によって調節するために、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回の投与レジメで、好ましくは１日に１又は２回の投与レジメで投与してもよい。
【０１２２】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が意図する他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは１日１回投与又は１日に２〜６回に分けて、又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きなほ乳類について、１日の全投与量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全投与量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメは、最適な治療反応をもたらすように調整してもよい。
【０１２３】
しかし、任意の特定の患者についての特定の投与レベル及び投与頻度は変化してもよく、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度、及び治療中の宿主を含む種々の要因に依存し得ることが理解されるであろう。
【０１２４】
略語のリスト：
Ａｌｋ＝アルキル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化法
Ａｒ＝アリール
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード
ｄ＝ダブレット
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノサルファトリフルオライド
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）＝ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ＝エレクトロスプレイイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｍ＝マルチプレット
ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法
ＰＧ＝保護基
ｒｔ＝室温
ｓ＝シングレット
ｔ＝トリプレット
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ＝トルエン−４−スルホン酸
【０１２５】
本発明の化合物の製造
構造式Ｉの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って製造され得、以下の具体的な実施例によって更に例示される。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種を構成するものとして解釈されない。実施例は、更に本発明の化合物の製造の詳細を説明する。当業者は、これらの化合物を製造するために、以下の調製方法の条件及び工程の公知の変形を用いてもよいことを容易に理解するであろう。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１２６】
方法Ａ：
適切に置換されたハロゲン化ヘテロアリール１を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、２−メトキシエタノール及びそれらの水性混合物のような溶媒中、およそ室温〜およそ還流温度の範囲の温度で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン又は炭酸アルカリ金属（Ｋ，Ｎａ，Ｃｓ）のような塩基の存在下に、適切に置換された環状アミン２と反応させる。抽出操作、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製又は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液若しくは水を加えることによる生成物の沈殿は、所望の縮合生成物３を与える。
【０１２７】
【化７】
【０１２８】
中間体の製造
中間体１
【０１２９】
【化８】
【０１３０】
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン
０℃で、Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン（２５ｇ、１２４ミリモル）、２−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオライド（２２ｇ、１３６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３９ｇ、１４９ミリモル）のＴＨＦ中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２３．５ｍＬ，１４９ミリモル）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温まで加温し、１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、エチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（３５：６５）で希釈した。沈殿したホスフィンオキシドを濾過し、そしてろ液を濃縮した。残渣を、溶出液としてＥｔ２Ｏ／ヘキサン（３５：６５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１−ピペリジンカルボン酸，４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１−ジメチルエチルエステルを固体として得た。トリフルオロ酢酸（２６．３ｍＬ，３４２ミリモル）を、１−ピペリジンカルボン酸，４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１−ジメチルエチルエステル（２９．５ｇ，８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３１】
中間体２
【０１３２】
【化９】
【０１３３】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（５０．６ｇ，２５１ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７１ｇ，３０８ミリモル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−５−フルオロフェノール（３６ｍＬ，３２４ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（８１．５ｇ，３１１ミリモル）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の溶液をカニューレを通して加えた。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、標題の化合物を油状物質として得、これは、更に精製することなく工程２において用いた。
【０１３４】
工程２：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートをエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ジオキサン（４５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応物を加温し、室温で一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、そして混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（７５０ｍＬ）及びエーテル−ヘキサンの１：１混合物で分配した。数回の抽出後、有機層を一緒にし、濃縮して乾燥させた。粗材料をヘプタン（１Ｌ）に溶解し、そして白色の沈殿を濾過して捨てた。ヘプタン層をエーテルで希釈し、ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた沈殿を濾過により集め、エーテル−ヘキサンの１：１混合物で３回洗浄した。塩を１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）及びエーテル−ヘキサンの１：１混合物で再度分配した。数回の抽出後、有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をヘプタン（２Ｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で４回洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。
【０１３５】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、いずれの方法においても本発明を限定するものとして解釈されない。
【０１３６】
実施例１
【０１３７】
【化１０】
【０１３８】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン
６−ブロモプリン（１００ｍｇ，０．５ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．１３ｍＬ，０．５５ミリモル）及びＤＢＵ（０．２３ｍＬ，１．５ミリモル）の混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄した。生成物を高真空下に乾燥し、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７ ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．０４ ５．００（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．１８ ２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｔｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例２
【０１４０】
【化１１】
【０１４１】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−２−アミン
２−アミノ−６−ブロモプリン（１５０ｍｇ，０．７ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．２１ｍＬ，０．８４ミリモル）及びＮＥｔ３（０．１５ｍＬ，１．１ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール／水（４：１，１．４ｍＬ）中、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性成分を１／３容量まで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶により、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７ ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０１ ４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．１４ ２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０ １．８２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例３
【０１４３】
【化１２】
【０１４４】
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン
２−クロロプリン（１００ｍｇ，０．７ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−ピペリジン（０．１９ｍＬ，０．７８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール／水（４：１，１．３ｍＬ）中、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性成分を１／３容量まで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュ（ＳｉＯ２、２〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出）により精製し、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６ ７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８ ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），５．００ ４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７ ４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３ ３．８６（ｍ，２Ｈ），２．１１ ２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０ １．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例４
【０１４６】
【化１３】
【０１４７】
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
２−ブロモヒポキサンチン（１００ｍｇ，０．５ミリモル）及び４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピペリジン（０．１２ｍＬ，０．５１ミリモル）の混合物をエタノール／水（３：１，１．５ｍＬ）中、９０℃で６時間加熱した。揮発性成分を１／３容量まで蒸発させ、形成した固体を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄した。固体をアセトン（４ｍＬ）に再溶解し、そして濾過した。ろ液を蒸発させ、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７ ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．０１ ４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９０ ３．８１（ｍ，４Ｈ），２．１９ ２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例５
【０１４９】
【化１４】
【０１５０】
Ｎ−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−６（メチルアミノ）プリン（１５０ｍｇ，０．８ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．２４ｍＬ，０．９８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール／水（４：１，１．６ｍＬ）中、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性成分を１／３容量まで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。形成した固体を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥し、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），７．６６ ７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２．９（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例６
【０１５２】
【化１５】
【０１５３】
（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）メタノール
工程１：２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（２００ｍｇ，１．４ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．４ｍＬ，１．６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５８ｍＬ，４．１ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール／水（４：１，２．８ｍＬ）中、１３０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去、それに続くコンビフラッシュ（ＳｉＯ２，５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（ＭＨ＋）．
【０１５４】
工程２：２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン８−イル）メタノール
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４，５−ジアミン（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）の混合物にＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）中、金属ナトリウム（２６ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。グリコール酸エチル（０．１ｍＬ，１．１ミリモル）を加え、混合物を９０℃に加熱した。４時間後、混合物を室温まで冷却し、金属ナトリウム（２６ｍｇ，１．１ミリモル）及びグリコール酸エチル（０．１ｍＬ，１．１ミリモル）を再度加え、加熱を１６時間続けた。溶媒を除去し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で３回抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去、それに続くエーテルを用いた粉砕により、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６６ ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），４．９６ ４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．１０ ２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８ １．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例７
【０１５６】
【化１６】
【０１５７】
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９−Ｈ−プリン
実施例３について記載された方法に従い、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン及び２−クロロプリンから標題の化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６ ７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．０６ ４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０ ３．７３（ｍ，２Ｈ），１．９８ １．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０ １．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２，３９４（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例８
【０１５９】
【化１７】
【０１６０】
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン
工程１：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（３ｇ，２０．７５ミリモル）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（６．８３ｇ，２４．９０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２５ｍｌ，４１．５ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール（３３．２ｍＬ）及び水（８．３０ｍＬ）中、１３０℃で６日間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュ（ＳｉＯ２−１２０ｇ，２５分間かけて５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出）による精製により、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．７８ ４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０５ ３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８ ３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．００ １．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４ １．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２，３８４（ＭＨ＋）。
【０１６１】
工程２：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（２４５ｍｇ，０．６４１ミリモル）の混合物にジオキサン（１．３ｍＬ）中、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍＬ，０．７６９ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で８時間加熱した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから固体を再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄して標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．９４ ４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２１ ４．０１（ｍ，４Ｈ），２．１１ ２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｔｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３，３９５（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例９
【０１６３】
【化１８】
【０１６４】
６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］９Ｈ−プリン
６−ブロモ−９Ｈ−プリン（９００ｍｇ，４．５２ミリモル）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（１４８８ｍｇ，５．４３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９４６ｍＬ，６．７８ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール（７．２３６ｍＬ）及び水（１．８０９ｍＬ）中、１３０℃で加熱した。０．５時間後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。生成物を水、次いでエーテルで洗浄し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．５７ ４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１ ４．３２（ｍ，２Ｈ），２．０４ １．９７（ｍ，２Ｈ），１．７５ １．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２，３９４（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例１０
【０１６６】
【化１９】
【０１６７】
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（９３ｍｇ，０．５４２ミリモル）［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９５８；６，６７５−６７９に開示されたようにして製造］、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（１７８ｍｇ，０．６５０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８４ミリモル）の混合物をＥｔＯＨ（０．１１ｍＬ）中、８０℃に加熱した。１時間後、溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、コンビフラッシュ（ＳｉＯ２−１２ｇ，２５分間かけて２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）による精製により、標題の化合物を泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｔｄ，１Ｈ），４．９１ ４．８６（ｍ，１Ｈ），４．１７ ４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４ ３．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０ ２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｔｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９，４１１（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例１１
【０１６９】
【化２０】
【０１７０】
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
工程１：２−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルチオシアネート（１．１ｇ，５．０８ミリモル）［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９５８；６，３３４−３３８に開示されたようにして製造］のＡｃＯＨ（１０．１６ｍＬ）中の溶液に鉄（０．８５１ｇ，１５．２４ミリモル）を加え、混合物を６０℃に加熱した。一時間後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機画分を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、標題の化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８７（ＭＨ＋）．
【０１７１】
工程２：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ，１．６０８ミリモル）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（５２９ｍｇ，１．９２９ミリモル）及びトリエチルアミン（３３６μＬ，２．４１１ミリモル）の混合物をＤＭＦ（３．２ｍＬ）中、１２０℃で３時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機画分を水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから生成物を再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄して標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），４．８８ ４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１０ ４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，２Ｈ），２．０６ ２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５ １．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４，４２６（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例１２
【０１７３】
【化２１】
【０１７４】
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−チオール
工程１：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（３ｇ，２０．７５ミリモル）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（６．８３ｇ，２４．９０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）（７．２５ｍＬ，４１．５ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール（３３．２ｍＬ）及び水（８．３０ｍＬ）中、１３０℃で６日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュ（ＳｉＯ２ １２０ｇ，２５分間の５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出）による精製により、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．７８ ４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０５ ３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８ ３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．００ １．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４ １．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２，３８４（ＭＨ＋）。
【０１７５】
工程２：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−チオール
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（３００ｍｇ，０．７８５ミリモル）のＥｔＯＨ（３．９ｍＬ）中の溶液に、二硫化炭素（０．０５６ｍＬ，０．９４２ミリモル）、次いで１Ｎ 水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ，１．５７ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を５％クエン酸（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ／ヘキサン１：１（５ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、水、次いでＥｔ２Ｏ／ヘキサン１：１で洗浄した。高真空下で固体を乾燥し、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），４．０８ ４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６ ３．８０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．８３ １．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４，４２６（ＭＨ＋）。
【０１７６】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の特定の実施態様として、任意の実施例の化合物５０ｍｇを、十分に微粉の乳糖を用いて製剤化し、合計量５８０〜５９０ｍｇが満たされたサイズＯの硬ゼラチンカプセルを得る。
【０１７７】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を本発明の精神及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されるヒトの反応性における変化の結果として適用してもよい。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法により、及び依存して変化してもよく、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。したがって、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当な範囲で広く解釈されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤であるアザシクロアルカン誘導体、ＳＣＤ活性により介在される病状又は疾患を制御、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症のような循環器病；肥満症；糖尿病；神経系の疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン抵抗性；癌；及び脂肪肝変性を含む異常脂質合成及び代謝に関連した病状又は疾患の制御、予防及び治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類において、少なくも３種のクラスの脂肪酸アシル−補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食餌又はデノボ合成のいずれか由来のモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合生成の任を負っている。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位におけるシス−二重結合の律速的な形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡでありオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡが、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要な成分として生じる（Ｄｏｂｒｚｙｎ ａｎｄ Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝臓のミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に最初に分離され、キャラクタリゼーションされた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、いろいろな種由来の多くの哺乳類ＳＣＤ遺伝子がクローニングされ研究された。例えば、ラットから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスから４種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；ヒトから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。ラット及びマウスにおける脂肪酸代謝におけるＳＣＤｓの関与は１９７０年代から知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことは、更にａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然変異を有するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及びｃ）レプチンに誘導される体重減少の間のＳＣＤ１発現抑制（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究によって支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を減少し、脂肪酸の酸化を増加する。ＳＣＤ−ＡＳＯｓによるマウスの処理は、食餌に誘導される肥満症の予防、脂肪過多症、肝腫大、脂肪変性、食後の血漿インシュリン及びグルコース濃度の減少、デノボ脂肪酸合成の減少、脂質合成遺伝子の発現の減少、及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加を招く。したがって、ＳＣＤ阻害は、肥満症及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針となる。
【０００４】
ヒトにおいて、上昇したＳＣＤ活性が、いくつかの共通の疾患経過において直接関係することを支持することを受け入れざるを得ない証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者におけるトリグリセライドの分泌に対する肝臓の脂肪合成の増加がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。食後のデノボ脂肪合成は、肥満症患者において有意に増加する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの増加、高い肥満度指数と血漿ＨＤＬの減少を含む増加した心血管系リスクプロフィールとの間には顕著な関係がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ ａｎｄ Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ ａｎｄ Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１１６５３；ＷＯ２００５／０１１６５４；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５７に開示されたピリダジン誘導体のシリーズ、全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された国際特許出願公開ＷＯ２００６／０１４１６８、ＷＯ２００６／０３４２７９、ＷＯ２００６／０３４３１２、ＷＯ２００６／０３４３１５、ＷＯ２００６／０３４３３８、ＷＯ２００６／０３４３４１、ＷＯ２００６／０３４４４０、ＷＯ２００６／０３４４４１、及び２００６／０３４４４６に開示されたヘテロ環誘導体のシリーズが含まれる。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規なアザシクロアルカン誘導体に関し、これは、非アルコール性脂肪肝疾患、循環器病、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム、及びインシュリン抵抗性として例示される脂質濃度の上昇が含まれるＳＣＤ活性により媒介される種々の病状及び疾患の治療及び／又は予防に有用であり、これらに限定されない。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に開示されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に開示されている。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１】
【００１０】
のアザシクロアルカン誘導体に関する。
【００１１】
これらのアザシクロアルカン誘導体はＳＣＤの阻害剤として有効である。したがって、それらは、糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのようなＳＣＤの阻害に応答する障害の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、治療を必要とする被験者においてＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の化合物を、肥満症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明は、また、本発明の化合物を、２型糖尿病の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明は、また、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明は、また、本発明の化合物を、脂質障害の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームの治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療に有効な量と組み合わせて投与することにより、このような病状を治療する方法に関する。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用なアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化２】
【００２２】
（式中、各ｎは独立して０、１又は２であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ｐは０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１３、又はＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、又は１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ＨｅｔＡｒは、
【００２３】
【化３】
【００２４】
（式中、ＺはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ１８であり；
ＷはＮ又はＣ−Ｒ１５である）
からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香環であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、独立して、フッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環システムを形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基は、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環又は二環式環システムを形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ１３は、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して、水素であるか、又はアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール若しくは１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；そして
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノ、β−Ｄ−リボフラノシル、α−Ｄ−リボフラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル及びα−Ｄ−グルコピラノシルからなる群から選択される）
によって表わされる化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【００２５】
本発明の化合物の一実施態様においては、ｎは０である。
【００２６】
第二の実施態様においては、ｑ及びｒはいずれも１であり、６員環のピペリジン環を提供する。
【００２７】
第三の実施態様においては、ｑは１であり、ｒは０であり、５員環のピロリジン環を提供する。
【００２８】
第四の実施態様においては、ｑ及びｒはいずれも０であり、４員環のアゼチジン環を提供する。
【００２９】
本発明の化合物の第五の実施態様においては、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３０】
本発明の化合物の第六の実施態様においては、Ｘ−ＹはＮ−Ｓ（Ｏ）２である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３１】
本発明の化合物の第七の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３２】
本発明の化合物の第八の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３３】
本発明の化合物の第九の実施態様においては、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３４】
本発明の化合物の第十の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ１３である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｒ１３は水素であり、Ａｒは１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３５】
本発明の化合物の第十一の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基によって置換されているフェニルである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１７は水素であり、Ａｒは１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである。このクラスのサブクラスにおいては、フェニルは、Ｒ３置換基の１個によりオルト位で置換されている。
【００３６】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素である。
【００３７】
本発明の化合物の更なる実施態様においては、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びフェニルからなる群から選択される。
【００３８】
更なる実施態様においては、ＨｅｔＡｒは、
【００３９】
【化４】
【００４０】
（式中、Ｚ、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は前述した通りである）からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香環である。この実施態様のクラスにおいては、ＺはＮＲ１８である。
【００４１】
ＳＣＤの阻害剤として有用な、限定的でない本発明の化合物の具体例は、以下の
【００４２】
【化５】
【００４３】
【化６】
【００４４】
及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４５】
本明細書で用いられるように、下記の定義が適用される。
【００４６】
「アルキル」、及びアルコキシ及びアルカノイル等の接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、及びそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えば、Ｃ３−１０のように特定の数の炭素原子が許容される場合、用語アルキルは、シクロアルキル基、シクロアルキル構造と組み合わせた直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の組み合わせをも含む。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００４７】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に示さない限り飽和である。
【００４８】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］。
【００４９】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィドを意味する［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］。
【００５０】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを意味する［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］。
【００５１】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキルスルホンを意味する［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］。
【００５２】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシドを意味する［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］。
【００５３】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を持つ本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステルを意味する［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］。
【００５４】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環システムを意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員環芳香族環システムである。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５５】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環システムを意味する。ヘテロシクリルの具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、及び２−オキソアゼチジン−１−イル等が含まれる。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環等の他の種類の環と縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。複素環及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環システムが含まれる。
【００５７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が、一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上でハロゲンが置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５８】
構造式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の光学異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００５９】
式Ｉの化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶化、又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化された結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶によって決定することができる。
【００６０】
また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて、立体特異的な合成により製造してもよい。
【００６１】
所望であれば、個々の光学異性体が分離できるよう、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を光学異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施してもよい。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラルな残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋な光学異性体に変換する。化合物のラセミ混合物は、当該技術分野において周知のキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離してもよい。
【００６２】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に示さない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００６３】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。
【００６４】
本明細書で用いられるように、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩、それらが遊離の化合物若しくはその薬学的に許容される塩への前駆体として、又は他の合成操作において用いられる場合、薬学的に許容されない塩をも含むことが理解されるであろう。
【００６５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から製造される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的に遊離の塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより製造される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、その適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の無機塩基に由来する塩が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような一級、二級及び三級アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００６６】
また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いてもよい。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００６７】
なお、構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物は同様に本発明に含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は、阻害を必要とするほ乳類等の患者において、前記化合物の有効量を投与することを含む、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。したがって、本発明の化合物は、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性により介在される病状及び疾患の抑制、予防及び／又は治療に有用である。
【００６９】
したがって、本発明の一態様は、構造式Ｉの化合物又はその薬学的塩又は溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性を治療する方法に関する。
【００７０】
本発明の第二の態様は、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類の患者において非−インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関する。
【００７１】
本発明の第三の態様は、構造式Ｉの化合物を、肥満症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において肥満症を治療する方法に関する。
【００７２】
本発明の第四の態様は、構造式Ｉの化合物を、メタボリックシンドローム及びその後遺症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者においてメタボリックシンドローム及びその後遺症を治療する方法に関する。メタボリックシンドロームの後遺症には、高血圧症、血糖値の上昇、高トリグリセリド血症及び低レベルのＨＤＬコレステロールが含まれる。
【００７３】
本発明の第五の態様は、構造式Ｉの化合物を、脂質障害の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法に関する。
【００７４】
本発明の第六の態様は、構造式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【００７５】
本発明の第七の態様は、構造式Ｉの化合物を、癌の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、癌を治療する方法に関する。
【００７６】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、疾患の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害からなる群から選択される病状を治療する方法に関する。
【００７７】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発生を遅延するのに有効な量で患者に投与することを含む、そのような処置を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１９高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害からなる群から選択される病状の発生を遅延する方法に関する。
【００７８】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発現の危険性を減少するのに有効な量で患者に投与することを含む、そのような処置を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン抵抗性が要素である他の病状及び障害からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法に関する。
【００７９】
ヒト等の霊長類に加え、本発明の方法によって、他の種々のほ乳類が治療され得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット、又は他のウシ、ヒツジ、馬、犬、猫、マウス等のげっし類を含む種々のほ乳類が限定されることなく治療され得る。しかし、鳥類（例えば、ニワトリ）等の他の種でも実施してもよい。
【００８０】
更に、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する医薬の製造方法に関する。特に、本発明は、ほ乳類において高血糖症、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状の治療に用いられる医薬の製造における構造式Ｉで表される化合物の使用であって、前記脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００８１】
本発明の方法において治療される対象者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望まれているほ乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導する対象化合物の量を意味する。
【００８２】
本明細書において用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、及び指定された量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関するこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、又は１種以上の成分の解離、又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用によって直接又は間接的にもたらされる任意の生成物も含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を含む。「薬学的に許容される」については、製剤の他の成分と適合性があり、受容者に対して有害でない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００８３】
「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【００８４】
ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞に基づくアッセイにより証明することができる。
【００８５】
Ｉ．ＳＣＤ−誘導ラット肝臓ミクロソームアッセイ
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、以下に示すように、ＳＣＤ−１を誘導したラット肝臓ミクロソーム、及び既に公開されている手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））にいくらか修飾、を用いて、放射標識されたステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換によって決定される。ウィスターラットに、高炭水化物／低脂肪げっし動物用食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間摂食させた後、ＳＣＤが誘導された肝臓を、２５０ｍＭショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中でホモジナイズした（１：１０ｗ／ｖ）。組織及び細胞破片を除去するため２０分間の遠心分離（１８，０００×ｇ／４℃）の後、１００，０００×ｇの遠心分離（６０分間）、及び得られた沈殿を、１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭ ＤＴＴに懸濁することによりミクロソームを調製した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（通常、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中に、約１００μｇ／ｍＬ）と室温で１５分間インキュベートした。２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度２μＭ、放射活性濃度１μＣｉ／ｍＬ）を加えることにより反応を開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより反応を停止した。室温で６０分後、オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを加水分解した後、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸及び０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）を１５０μＬ加えることにより溶液を酸性化した。次いで、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを備えたＨＰＬＣにより、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］のステアリン酸を定量した。また、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／活性炭水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）活性炭及び２０μＬの２Ｎ ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離し、放射活性脂肪酸を安定な沈殿として沈殿させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒不飽和化に由来するトリチウム水を上清の５０μＬをシンチレーションカウンターにより測定することにより定量した。
【００８６】
ＩＩ．全細胞に基づくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４ウェルプレート上で、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿したインキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬになるように加え、ＳＣＤが触媒した［１４Ｃ］−オレイン酸の形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸及び１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ５−デサチュラーゼ阻害剤）を、それぞれ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。３７℃で４時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を、室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識化された細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−３５５６）を用いて６５℃で１時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルを用いて放射活性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを備えたＨＰＬＣにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸、及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
【００８７】
式ＩのＳＣＤ１阻害剤、特に実施例１〜１２の阻害剤は、１μＭ未満、更に典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物、特に実施例１〜２５の化合物についてのＳＣＤ１に対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼについてのＩＣ５０の比は少なくとも約１０又はそれ以上であり、好ましくは約１００又はそれ以上である。
【００８８】
本発明の化合物の生体内における効果
式Ｉの化合物の生体内における効果は、以下に示すように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換の後に測定された。式Ｉの化合物をマウスに投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈注射した。化合物の投与３時間後、肝臓を集め、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸性化の後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード フロー シンチレーション アナライザーを備えるＨＰＬＣにより定量した。
【００８９】
更に、本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述した疾患、障害及び病状の予防又は治療に有用である。
【００９０】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は病状の治療、予防、鎮静又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いてもよく、薬剤を組み合わせることは、それぞれの薬剤を単独で使用する場合よりもより安全でより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉの化合物と同時、又は連続的に投与してもよい。式Ｉの化合物を１種以上の他の化合物と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含む単一の投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複するスケジュールで投与する療法も含まれてもよい。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い用量で用いてもよいことも意図される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００９１】
別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで、式Ｉの化合物と組み合わせて投与してもよい他の活性成分には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
を含むインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなその他のインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されたようなＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されたようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤、
のようなコレステロール低下薬；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、のような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されたような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
構造式Ｉの化合物と併用してもよいジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されたものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ＬＡＦ２３７；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）が含まれる。
【００９３】
構造式Ｉの化合物と併用してもよい抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用してもよい抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【００９４】
構造式Ｉの化合物と併用してもよい神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたもの；及びＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された特定の化合物が含まれる。
【００９５】
式Ｉの化合物と併用してもよい、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、リモナバントのようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号に開示されたもの、ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０７６９４９に開示されたもの、米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されたものが含まれる。
【００９６】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号、これらは全体として本明細書に参考文献として組み入れられる；米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号、これらは全体として本明細書に参考文献として組み入れられる；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
併用療法の１つの特定の態様としては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法に関する。
【００９８】
特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンから選択される。
【００９９】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量を治療を必要とするほ乳類患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、及びこのような病状の後遺症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１００】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療に有効な量をヒト患者に投与することを含む、治療を必要なヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０１】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンから選択される、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０２】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０３】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０４】
本発明の他の態様においては、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）以下からなる群から選択される化合物：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
を含むインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、及びトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドのようなその他のインシュリン分泌促進剤、及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されたようなＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されたようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤、
のようなコレステロール低下薬；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されたようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、のような抗肥満化合物；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬、のような抗高血圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；及び
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されたような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；及び
（３）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物が開示される。
【０１０５】
本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分も含むものが含まれる。
【０１０６】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化してもよく、それぞれの成分の有効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。従って、例えば本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効投与量を用いるべきである。
【０１０７】
このような併用において本発明の化合物及び他の活性成分は、別個に、又は一緒に投与してもよい。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【０１０８】
本発明の化合物は、経口、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所的経路によって投与してもよく、単独で、又は通常の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含む、適切な投与単位製剤中に一緒に製剤化されてもよい。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿のような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける利用に有効である。
【０１０９】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位形態中に好都合に存在してもよく、薬学の分野において周知の任意の方法によって製造してもよい。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に均一及び均質に会合させ、必要であれば、生成物を所望の製剤に形成することによって製造される。医薬組成物においては、活性の目的化合物は、疾患の進行又は病状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量が含まれる。本明細書で用いられるように、「組成物」なる用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、及び特定成分を指定された量で組み合わせて、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を含むことを意味する。
【０１１０】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤のような経口的使用に適した形態であってもよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって製造してもよく、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の成分を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていないか、又は消化管内における崩壊及び吸収を遅延し、その結果、長期間にわたって持続した活性をもたらすために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いてもよい。それらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコーティングされてもよい。
【０１１１】
経口用途のための製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が、水、又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１１２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然のホスファチド、又はステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又はヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又はポリエチレンソルビタンモノオレートのような、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物であってもよい。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及びショ糖又はサッカリンのような１種以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１１３】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁することによって製剤化してもよい。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。味のよい経口製剤を得るために、前述したような甘味剤及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存してもよい。
【０１１４】
水を加えることによる水性懸濁液の製造に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然のゴム、大豆、レシチンのような天然のホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香料を含んでもよい。
【０１１６】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤を用いて製剤化され得る。このような製剤は、粘滑剤、保存剤並びに着香料及び着色剤を含んでもよい。
【０１１７】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いてもよい許容される担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の固定油が慣用的に溶媒又は懸濁媒体として用いられる。この目的のため、合成のモノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いてもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における用途がある。
【０１１８】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態としても投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、その結果直腸内で薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造され得る。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１１９】
局所用途のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所適用には、マウスウォッシュ及びうがい薬が含まれるべきである。）
【０１２０】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に、本明細書に示された、前記病理的症状の治療に通常に用いられる他の治療的に活性な化合物を含んでもよい。
【０１２１】
ステアリル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇ、単一又は複数の投与において投与してもよい。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。投与のこの範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与において、治療される患者への投与量を症状によって調節するために、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回の投与レジメで、好ましくは１日に１又は２回の投与レジメで投与してもよい。
【０１２２】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が意図する他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは１日１回投与又は１日に２〜６回に分けて、又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きなほ乳類について、１日の全投与量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全投与量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与レジメは、最適な治療反応をもたらすように調整してもよい。
【０１２３】
しかし、任意の特定の患者についての特定の投与レベル及び投与頻度は変化してもよく、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度、及び治療中の宿主を含む種々の要因に依存し得ることが理解されるであろう。
【０１２４】
略語のリスト：
Ａｌｋ＝アルキル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化法
Ａｒ＝アリール
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ＝ブロード
ｄ＝ダブレット
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノサルファトリフルオライド
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）＝ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ＝エレクトロスプレイイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｍ＝マルチプレット
ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法
ＰＧ＝保護基
ｒｔ＝室温
ｓ＝シングレット
ｔ＝トリプレット
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ＝トルエン−４−スルホン酸
【０１２５】
本発明の化合物の製造
構造式Ｉの化合物は、適切な原料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って製造され得、以下の具体的な実施例によって更に例示される。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される唯一の種を構成するものとして解釈されない。実施例は、更に本発明の化合物の製造の詳細を説明する。当業者は、これらの化合物を製造するために、以下の調製方法の条件及び工程の公知の変形を用いてもよいことを容易に理解するであろう。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１２６】
方法Ａ：
適切に置換されたハロゲン化ヘテロアリール１を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、２−メトキシエタノール及びそれらの水性混合物のような溶媒中、およそ室温〜およそ還流温度の範囲の温度で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン又は炭酸アルカリ金属（Ｋ，Ｎａ，Ｃｓ）のような塩基の存在下に、適切に置換された環状アミン２と反応させる。抽出操作、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製又は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液若しくは水を加えることによる生成物の沈殿は、所望の縮合生成物３を与える。
【０１２７】
【化７】
【０１２８】
中間体の製造
中間体１
【０１２９】
【化８】
【０１３０】
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン
０℃で、Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジン（２５ｇ、１２４ミリモル）、２−ヒドロキシ−ベンゾトリフルオライド（２２ｇ、１３６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３９ｇ、１４９ミリモル）のＴＨＦ中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２３．５ｍＬ，１４９ミリモル）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温まで加温し、１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、エチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（３５：６５）で希釈した。沈殿したホスフィンオキシドを濾過し、そしてろ液を濃縮した。残渣を、溶出液としてＥｔ２Ｏ／ヘキサン（３５：６５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１−ピペリジンカルボン酸，４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１−ジメチルエチルエステルを固体として得た。トリフルオロ酢酸（２６．３ｍＬ，３４２ミリモル）を、１−ピペリジンカルボン酸，４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，１−ジメチルエチルエステル（２９．５ｇ，８５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、標題の化合物を油状物質として得た。
【０１３１】
中間体２
【０１３２】
【化９】
【０１３３】
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（５０．６ｇ，２５１ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７１ｇ，３０８ミリモル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−５−フルオロフェノール（３６ｍＬ，３２４ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（８１．５ｇ，３１１ミリモル）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の溶液をカニューレを通して加えた。室温で１８時間後、真空下で溶媒を除去し、標題の化合物を油状物質として得、これは、更に精製することなく工程２において用いた。
【０１３４】
工程２：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン
工程１からのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートをエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ジオキサン（４５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応物を加温し、室温で一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、そして混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（７５０ｍＬ）及びエーテル−ヘキサンの１：１混合物で分配した。数回の抽出後、有機層を一緒にし、濃縮して乾燥させた。粗材料をヘプタン（１Ｌ）に溶解し、そして白色の沈殿を濾過して捨てた。ヘプタン層をエーテルで希釈し、ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた沈殿を濾過により集め、エーテル−ヘキサンの１：１混合物で３回洗浄した。塩を１Ｎ ＮａＯＨ（５００ｍＬ）及びエーテル−ヘキサンの１：１混合物で再度分配した。数回の抽出後、有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をヘプタン（２Ｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で４回洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。
【０１３５】
以下の実施例は本発明を説明するために提供され、いずれの方法においても本発明を限定するものとして解釈されない。
【０１３６】
実施例１
【０１３７】
【化１０】
【０１３８】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン
６−ブロモプリン（１００ｍｇ，０．５ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．１３ｍＬ，０．５５ミリモル）及びＤＢＵ（０．２３ｍＬ，１．５ミリモル）の混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄した。生成物を高真空下に乾燥し、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７ ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．０４ ５．００（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．１８ ２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｔｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例２
【０１４０】
【化１１】
【０１４１】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−２−アミン
２−アミノ−６−ブロモプリン（１５０ｍｇ，０．７ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．２１ｍＬ，０．８４ミリモル）及びＮＥｔ３（０．１５ｍＬ，１．１ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール／水（４：１，１．４ｍＬ）中、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性成分を１／３容量まで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶により、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６７ ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．０１ ４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．１４ ２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０ １．８２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例３
【０１４３】
【化１２】
【０１４４】
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン
２−クロロプリン（１００ｍｇ，０．７ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−ピペリジン（０．１９ｍＬ，０．７８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，１ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール／水（４：１，１．３ｍＬ）中、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性成分を１／３容量まで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発、それに続くコンビフラッシュ（ＳｉＯ２、２〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出）により精製し、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６ ７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８ ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），５．００ ４．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７ ４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９３ ３．８６（ｍ，２Ｈ），２．１１ ２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９０ １．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例４
【０１４６】
【化１３】
【０１４７】
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
２−ブロモヒポキサンチン（１００ｍｇ，０．５ミリモル）及び４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ピペリジン（０．１２ｍＬ，０．５１ミリモル）の混合物をエタノール／水（３：１，１．５ｍＬ）中、９０℃で６時間加熱した。揮発性成分を１／３容量まで蒸発させ、形成した固体を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄した。固体をアセトン（４ｍＬ）に再溶解し、そして濾過した。ろ液を蒸発させ、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６７ ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．０１ ４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９０ ３．８１（ｍ，４Ｈ），２．１９ ２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例５
【０１４９】
【化１４】
【０１５０】
Ｎ−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−６（メチルアミノ）プリン（１５０ｍｇ，０．８ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．２４ｍＬ，０．９８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール／水（４：１，１．６ｍＬ）中、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性成分を１／３容量まで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。形成した固体を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥し、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），７．６６ ７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２．９（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例６
【０１５２】
【化１５】
【０１５３】
（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−８−イル）メタノール
工程１：２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（２００ｍｇ，１．４ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．４ｍＬ，１．６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５８ｍＬ，４．１ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール／水（４：１，２．８ｍＬ）中、１３０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去、それに続くコンビフラッシュ（ＳｉＯ２，５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題の化合物を固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（ＭＨ＋）．
【０１５４】
工程２：２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン８−イル）メタノール
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４，５−ジアミン（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）の混合物にＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）中、金属ナトリウム（２６ｍｇ，１．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。グリコール酸エチル（０．１ｍＬ，１．１ミリモル）を加え、混合物を９０℃に加熱した。４時間後、混合物を室温まで冷却し、金属ナトリウム（２６ｍｇ，１．１ミリモル）及びグリコール酸エチル（０．１ｍＬ，１．１ミリモル）を再度加え、加熱を１６時間続けた。溶媒を除去し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で３回抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去、それに続くエーテルを用いた粉砕により、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６６ ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），４．９６ ４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．１０ ２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８ １．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例７
【０１５６】
【化１６】
【０１５７】
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９−Ｈ−プリン
実施例３について記載された方法に従い、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン及び２−クロロプリンから標題の化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６ ７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．０６ ４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０ ３．７３（ｍ，２Ｈ），１．９８ １．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０ １．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２，３９４（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例８
【０１５９】
【化１７】
【０１６０】
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン
工程１：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（３ｇ，２０．７５ミリモル）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（６．８３ｇ，２４．９０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２５ｍｌ，４１．５ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール（３３．２ｍＬ）及び水（８．３０ｍＬ）中、１３０℃で６日間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュ（ＳｉＯ２−１２０ｇ，２５分間かけて５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出）による精製により、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．７８ ４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０５ ３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８ ３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．００ １．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４ １．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２，３８４（ＭＨ＋）。
【０１６１】
工程２：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（２４５ｍｇ，０．６４１ミリモル）の混合物にジオキサン（１．３ｍＬ）中、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍＬ，０．７６９ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で８時間加熱した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから固体を再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄して標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｔｄ，１Ｈ），４．９４ ４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２１ ４．０１（ｍ，４Ｈ），２．１１ ２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｔｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３，３９５（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例９
【０１６３】
【化１８】
【０１６４】
６−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］９Ｈ−プリン
６−ブロモ−９Ｈ−プリン（９００ｍｇ，４．５２ミリモル）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（１４８８ｍｇ，５．４３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９４６ｍＬ，６．７８ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール（７．２３６ｍＬ）及び水（１．８０９ｍＬ）中、１３０℃で加熱した。０．５時間後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。生成物を水、次いでエーテルで洗浄し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）：δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．５７ ４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１ ４．３２（ｍ，２Ｈ），２．０４ １．９７（ｍ，２Ｈ），１．７５ １．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２，３９４（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例１０
【０１６６】
【化１９】
【０１６７】
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（９３ｍｇ，０．５４２ミリモル）［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９５８；６，６７５−６７９に開示されたようにして製造］、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（１７８ｍｇ，０．６５０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８４ミリモル）の混合物をＥｔＯＨ（０．１１ｍＬ）中、８０℃に加熱した。１時間後、溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、コンビフラッシュ（ＳｉＯ２−１２ｇ，２５分間かけて２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）による精製により、標題の化合物を泡状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｔｄ，１Ｈ），４．９１ ４．８６（ｍ，１Ｈ），４．１７ ４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４ ３．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０ ２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｔｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９，４１１（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例１１
【０１６９】
【化２０】
【０１７０】
５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
工程１：２−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルチオシアネート（１．１ｇ，５．０８ミリモル）［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９５８；６，３３４−３３８に開示されたようにして製造］のＡｃＯＨ（１０．１６ｍＬ）中の溶液に鉄（０．８５１ｇ，１５．２４ミリモル）を加え、混合物を６０℃に加熱した。一時間後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機画分を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、標題の化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８７（ＭＨ＋）．
【０１７１】
工程２：５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ，１．６０８ミリモル）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（５２９ｍｇ，１．９２９ミリモル）及びトリエチルアミン（３３６μＬ，２．４１１ミリモル）の混合物をＤＭＦ（３．２ｍＬ）中、１２０℃で３時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機画分を水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから生成物を再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄して標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，１Ｈ），４．８８ ４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１０ ４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，２Ｈ），２．０６ ２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５ １．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４，４２６（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例１２
【０１７３】
【化２１】
【０１７４】
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−チオール
工程１：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン
２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（３ｇ，２０．７５ミリモル）、４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン（６．８３ｇ，２４．９０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）（７．２５ｍＬ，４１．５ミリモル）の混合物を２−メトキシエタノール（３３．２ｍＬ）及び水（８．３０ｍＬ）中、１３０℃で６日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。コンビフラッシュ（ＳｉＯ２ １２０ｇ，２５分間の５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出）による精製により、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｔｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．７８ ４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０５ ３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８ ３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．００ １．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４ １．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２，３８４（ＭＨ＋）。
【０１７５】
工程２：２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−９Ｈ−プリン−８−チオール
２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４，５−ジアミン（３００ｍｇ，０．７８５ミリモル）のＥｔＯＨ（３．９ｍＬ）中の溶液に、二硫化炭素（０．０５６ｍＬ，０．９４２ミリモル）、次いで１Ｎ 水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ，１．５７ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を５％クエン酸（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ／ヘキサン１：１（５ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、水、次いでＥｔ２Ｏ／ヘキサン１：１で洗浄した。高真空下で固体を乾燥し、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトンｄ６）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），４．０８ ４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６ ３．８０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．８３ １．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４，４２６（ＭＨ＋）。
【０１７６】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の特定の実施態様として、任意の実施例の化合物５０ｍｇを、十分に微粉の乳糖を用いて製剤化し、合計量５８０〜５９０ｍｇが満たされたサイズＯの硬ゼラチンカプセルを得る。
【０１７７】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を本発明の精神及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量を、特定の病状について治療されるヒトの反応性における変化の結果として適用してもよい。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法により、及び依存して変化してもよく、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。したがって、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当な範囲で広く解釈されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
（式中、各ｎは独立して０、１又は２であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ｐは０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１３、又はＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、又は置換されていないか若しくは１〜５個のＲ３置換基で置換されているヘテロアリールであり；
ＨｅｔＡｒは、
【化２】
（式中、ＺはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ１８であり；
ＷはＮ又はＣ−Ｒ１５である）
からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香環であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは置換されていないか、若しくはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環システムを形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；ここで、Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はフッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基は、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは置換されていないか、若しくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環又は二環式環システムを形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは置換されていないか、又はフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ１３は、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して、水素であるか、又はアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール若しくは１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；そして
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニル、β−Ｄ−リボフラノシル、α−Ｄ−リボフラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル及びα−Ｄ−グルコピラノシルからなる群から選択される）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＨｅｔＡｒが、
【化３】
からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−ＹがＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１７が水素であり、Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びフェニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｑ及びｒがいずれも１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
【化４】
【化５】
からなる群から選択される、請求項９記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類における、ステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
哺乳類において２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患の治療に用いられる医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
（式中、各ｎは独立して０、１又は２であり；
ｑは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ｐは０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１３、又はＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、又は置換されていないか若しくは１〜５個のＲ３置換基で置換されているヘテロアリールであり；
ＨｅｔＡｒは、
【化２】
（式中、ＺはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ１８であり；
ＷはＮ又はＣ−Ｒ１５である）
からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香環であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは置換されていないか、若しくはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってスピロシクロプロピル環システムを形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；ここで、Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はフッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換され；又は２個の置換基は、同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは置換されていないか、若しくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環の単環又は二環式環システムを形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは置換されていないか、又はフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
各Ｒ１３は、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して、水素であるか、又はアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール若しくは１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；そして
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニル、β−Ｄ−リボフラノシル、α−Ｄ−リボフラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル及びα−Ｄ−グルコピラノシルからなる群から選択される）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＨｅｔＡｒが、
【化３】
からなる群から選択される縮合ヘテロ芳香環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−ＹがＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１７が水素であり、Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びフェニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｑ及びｒがいずれも１である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
【化４】
【化５】
からなる群から選択される、請求項９記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類における、ステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
哺乳類において２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患の治療に用いられる医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１５記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５００２９２（Ｐ２０１０−５００２９２Ａ）
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２３１１９（Ｐ２００９−５２３１１９）
【出願日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１７１６１
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１７１６１
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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