ステアロイル−CoAデサチュラーゼを調節するピラゾール誘導体

本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性を調節するヘテロ環誘導体を提供する。ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性の調節のためのかかる誘導体の使用法およびかかる誘導体を含む医薬組成物も包含する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般にヘテロ環誘導体のようなステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害剤の分野、およびステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)酵素群、好ましくはSCD1が仲介する疾患を含む種々のヒト疾患、特に高い脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚障害などの処置および/または予防におけるかかる化合物の使用に関する。
【0002】
アシルデサチュラーゼ酵素群は食事または肝臓でのデノボ合成のいずれかに由来する脂肪酸類における二重結合の形成を触媒する。哺乳動物において、それぞれ9−10位、6−7位、および5−6位に二重結合を導入する各々異なる特異性を有するデルタ−9、デルタ−6、およびデルタ−5の少なくとも3種の脂肪酸デサチュラーゼ群が存在する。
【0003】
ステアロイル−CoAデサチュラーゼ群(SCD)は、コエンザイムA(CoA)とコンジュゲートしたときに飽和脂肪酸類のC9−C10位(デルタ9)に二重結合を導入するために、NADPH、チトクロムb5、チトクロムb5レダクターゼ、Fe、および分子Oのような補助因子(他の因子)と共に作用する。好ましい基質はパルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、これらはそれぞれパルミトレオイル−CoA(16:1)およびオレイル−CoA(18:1)に変換される。得られる一不飽和脂肪酸類は、脂肪酸エロンガーゼ群によるさらなる代謝の基質であるかまたはリン脂質類、トリグリセリド類、およびコレステロールエステル類に取り込まれる。多くの哺乳動物CD遺伝子がクローン化されている。例えば、ヒトで2種の遺伝子(hSCD1およびhSCD5)が同定され、マウスから4種のSCD遺伝子(SCD1、SCD2、SCD3、およびSCD4)が単離されている。SCDの基本的生化学的役割は、1970年代からラットおよびマウスで知られているが(Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)、ヒト疾患過程と直接関連付けられたのは漸く最近になってからである。
【0004】
2種のヒトCD遺伝子は先に公表されている:hSCD1はBrownlie et. al.によるPCT公開特許出願、WO01/62954、およびhSCD5はBrownlieによるPCT公開特許出願、WO02/26944。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)活性の調節および脂質レベル、特に血漿脂質レベルの制御に有用であり、異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患、特に高い脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚障害などのようなSCD仲介疾患の処置に有用であるヘテロ環誘導体およびかかる誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【0006】
従って、一つの面において、本発明は式(I):
【化1】

〔式中、
Qは
【化2】

であり;
Wは−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、C−Cアルキレン、C−Cアルケニレン、C−Cアルキニレンまたは直接結合であり;
VはC−Cアルキレンから選択され;
nは1、2、または3であり;
pは0、1、2、3、4、5、または6であり;
は水素、場合により置換されていてよいC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
はC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである;ただしRがアルキルであるとき、V−Rはキノリン−4−イルメチルではない;
は水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10ヘテロシクリル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、ハロ、ハロC−Cアルキル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−N(R)であり;
【0007】
およびR5aは独立して水素、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−CシクロアルキルC−CアルキルおよびC−C10アリールC−Cアルキルから選択されるか;
またはRおよびR5aは一体となってオキソ(=O)基を形成するか、またはC−Cシクロアルキルを形成し;
は、それぞれ、C−Cアルキル、C−C10アリール、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリールC−Cアルキル−N(R)C(O)R12、−C(O)N(R)R12、−OC(O)N(R)R12、−N(R)C(O)OR12、−N(R)C(O)N(R)R12、−OR12、−SR12、−N(R)R12、−S(O)12、−N(R)S(O)12、−S(O)N(R)R12、−OS(O)N(R)R12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−N(R)C(=N(R8a))N(R)R12、−N(R)C(=S)N(R)R12、−N(R)((R8a)N=)CR12、および−C(=N(R8a))N(R)R12から独立して選択されるか;
または隣接する炭素上のRおよびRは、一体となってC−CシクロアルキルまたはC−C10アリールを形成し;
は水素、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−C10アリール、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキルまたはアラルキルであり;
は、それぞれ、独立して水素、C−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロシクリルおよびアラルキルから選択され;
8aは、それぞれ、水素、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、およびシアノから独立して選択され;
12は、それぞれ、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、ハロC−Cアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、C−C10ヘテロシクリル、C−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、およびC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0008】
他の面において、本発明は哺乳動物、好ましくはヒトにおけるSCD仲介疾患または状態の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に上に記載する本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を抵抗する。
【0009】
他の面において、本発明は、心血管障害および/または代謝症候群(異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満を含む)に含まれる疾患のようなSCD生物活性に関連する疾患または状態の処置、予防および/または診断に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【0010】
他の面において、本発明は、アクネを含む皮膚障害に含まれる疾患のようなSCD生物活性に関連する疾患または状態の処置、予防および/または診断に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【0011】
他の面において、本発明は、高い脂質レベル、例えば血漿脂質レベル、特に高いトリグリセリドまたはコレステロールレベルに関連する疾患または状態を、かかる高いレベルに影響されている患者において、予防または処置する方法であって、該患者にここに記載する化合物または組成物の治療有効量または予防有効量を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた動物における脂質レベル、特にトリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる治療活性を有する新規化合物に関する。
【0012】
他の面において、本発明は、上に記載する本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物であって、該化合物が、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときトリグリセリドレベルの調節または異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患の処置に有効な量で含まれる、医薬組成物に関する。一つの態様において、ヒトのような動物は、該組成物の投与前、脂質レベルが高く、例えば血漿トリグリセリド類またはコレステロールが高く、該化合物は該脂質レベルを低下させるのに有効な量で含まれている。
【0013】
他の面において、本発明は、患者のステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)が仲介する疾患または状態を処置するか、または患者を該疾患の発症から護る方法であって、かかる疾患または状態を有しているか、またはかかる疾患または状態を発症するリスクのある患者に、投与したときに患者におけるSCDの活性を阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【0014】
他の面において、本発明は、ここに開示する方法により同定された化合物を利用する、脂質代謝および/または脂質恒常性を含む広汎な疾患の処置方法を提供する。そのために、試験化合物ライブラリーから、該SCDの生物活性を調節し、トリグリセリド類、VLDL、HDL、LDL、および/または総コレステロールのような脂質の血清レベルに関連するヒト障害または状態の処置に有用な治療剤を同定するためのスクリーニングアッセイに基づく、該活性を有する広汎な化合物を開示する。
【0015】
定義
ここに挙げるある種の置換基は、意図される置換基が有する炭素原子の総数を示す略語が先に付されている。例えば、C−C12アルキルは、合計7〜12個の炭素原子を有する、下に定義するアルキル基を意味し;C−C12シクロアルキルは、合計4〜12個の炭素原子を有する、下に定義するシクロアルキル基を意味し;そしてC−C10アリールC−Cアルキルは、アリール基が合計6〜10個の炭素原子を有し、アルキル基が合計1〜4個の炭素原子を有する、下に定義するアリールアルキル基を意味する。略語での炭素の総数は、当該基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
【0016】
従って、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用するとき、特に断わらない限り、以下の用語は下に示す意味を有する:
“シアノ”は−CN基を意味する;
“ヒドロキシ”は−OH基を意味する;
“ニトロ”は−NO基を意味する;
“アミノ”は−N(R14)基を意味する;
“メルカプト”は−SR14基を意味する;
“カルボキシ”は−COOH基を意味する;
“トリフルオロメチル”は−CF基を意味する;
“トリフルオロメトキシ”は−OCF基を意味する;
【0017】
“アルキル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和部分を含まず、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子、1〜7個の炭素原子、1〜6個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を含み、分子本体(the rest of the molecule)に単結合により結合する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などを含む。アルキル基は、場合により次の基の1個以上で置換されていてよい:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OR14、−OC(O)−R14、−N(R14)、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)(S(O)16)、−SR16、−S(O)16、および−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;各R16はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル(例えばトリル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)。
【0018】
“アルケニル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも1個の二重結合、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜8個の炭素原子または2〜6個の炭素原子を含み、分子本体に単結合により結合する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、プロプ−1−エニル、ブト−1−エニル、ペント−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニルなどを含む。アルケニル基は、場合により次の基の1個以上で置換されていてよい:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR14、−OC(O)−R14N(R14)、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)(S(O)16)、−SR16、−S(O)16、および−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R16はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)。
【0019】
“アルキニル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも1個の三重結合を含み、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜8個の炭素原子または2〜6個の炭素原子を含み、分子本体に単結合により結合する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基は、場合により次の基の1個以上で置換されていてよい:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR14、−OC(O)−R14N(R14)、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)(S(O)16)、−SR16、−S(O)16、および−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル(alky)であり;各R16はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)。
【0020】
“アルキレン”は、炭素原子および水素原子のみから成り、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有し、分子本体をある基に連結する直鎖または分枝鎖二価飽和炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例はメチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなどを含む。アルキレンは分子本体に単結合を介して、そしてある基に単結合を介して結合する。アルキレンの分子本体およびある基への結合点は1個の炭素または鎖内の任意の2個の炭素であり得る。アルキレン基は、場合により次の基の1個以上で置換されていてよい:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR14、−OC(O)−R14、−N(R14)、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)(S(O)16)、−SR16、−S(O)16、および−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R16はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)。
【0021】
“アルコキシ”は、式−OR(式中、Rは上に一般的に定義したアルキル基である)の基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、場合によりアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【0022】
“アルコキシアルキル”は、式−R−O−R(式中、Rは上に定義したアルキル基であり、Rは上に定義したアルキレン基である)の基を意味する。酸素原子は、アルキル基およびアルキレン基の任意の炭素に結合し得る。アルコキシアルキル基のアルキル部分およびアルキレン部分は、場合によりそれぞれアルキルおよびアルキレンについて上に定義したとおり置換されていてよい。
【0023】
“アリール”は、水素および炭素のみから成り、6〜19個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、該環系は芳香族である。アリール基は、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基を含むが、これらに限定されない。アリールは、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり;各R16はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0024】
“アリールアルキル”は、式−R(式中、Rは上に定義したアルキレン基であり、Rは上に定義したアリール基である)の基を意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、2−ナフチルプロプ−1−イルなどを含む。アリールアルキル基のアリール部分は、場合により上にアリール基について記載するとおり置換されていてよい。アリールアルキル基のアルキル部分は、場合によりアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【0025】
“アリールオキシ”は、式−OR(式中、Rは上に定義したアリール基である)の基を意味する。アリールオキシ基のアリール部分は、場合によりアリール基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【0026】
“アリールアルキルオキシ”は、式−OR(式中、Rは上に定義したアリールアルキル基である)の基を意味する。アリールアルキルオキシ基のアリールアルキル部分は、場合によりアリールアルキルについて上に定義したとおり置換されていてよい。
【0027】
“シクロアルキル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、3〜15個の炭素原子、好ましくは3〜12個の炭素原子または3〜7個の原子を有し、飽和または不飽和であるが、芳香族ではなく、分子本体に単結合により結合している安定な非芳香族単環式または二環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどを含む。シクロアルキル基は、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり;各R16はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0028】
“シクロアルキルアルキル”は、式−R(式中、Rは上に定義したアルキレン基であり、Rは上に定義したシクロアルキル基である)の基を意味する。シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、場合によりシクロアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。シクロアルキルアルキル基のアルキレン部分は、場合によりアルキレン基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【0029】
“ハロ”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、1個以上の上に定義したハロ基で置換されている、上に定義したアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメチル−2−ブロモエチルなどを含む。ハロアルキル基のアルキル部分は、さらに場合によりアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【0030】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子および1〜5個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る、好ましくは2〜10個の炭素原子を有する、安定な3〜18員、非芳香環基を意味する。ヘテロシクリル基単環式環系でも、二環式環系でも、三環式環系でもよく、それは縮合環系または架橋環系を含んでよく、ここで、該縮合環または架橋環は飽和でも、部分的に不飽和でも、芳香族でもよい。本発明の目的で、ヘテロ原子を含む環系は、他の基への結合点が非芳香環上にあるならば、ヘテロシクリルと見なす。ヘテロシクリル基の窒素または硫黄原子は場合により酸化されていてよい;窒素原子は場合によりアルキル化/置換されていてもよい。かかるヘテロシクリル基の例は、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、およびキヌクリジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、場合によりアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり;各R16はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2であり;上記置換基の各々は非置換である)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0031】
“ヘテロシクリルアルキル”は式−R(式中、Rは上に定義したアルキレン基であり、Rは上に定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、該ヘテロシクリルは該アルキレン基に窒素原子または炭素原子で結合し得る)の基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン部分は、場合によりアルキレン基について上に定義したとおり置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、場合によりヘテロシクリル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【0032】
“ヘテロアリール”は、炭素原子および1〜5個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る、好ましくは1〜10個の炭素原子を有する、5〜18員芳香環基を意味する。ヘテロアリール基は、単環式環系でも、二環式環系でも、三環式環系でもよく、それは縮合環系または架橋環系を含んでよく、ここで、該縮合環系または架橋環系は飽和でも、部分的に飽和でも、芳香族でもよい。本発明の目的で、ヘテロ原子を含む環系は、他の基への結合点が芳香環であるならば、ヘテロアリールである。ヘテロアリール基の窒素または硫黄原子は場合により酸化されていてよい;窒素原子は場合によりアルキル化/置換されていてよい。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドーリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり;各R16はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;tは1〜2である)から成る群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0033】
“ヘテロアリールアルキル”は、式−R(式中、Rは上に定義したアルキレン基であり、Rは上に定義したヘテロアリール基である)の基を意味する。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、場合によりヘテロアリール基について上に定義したとおり置換されていてよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン部分は、場合によりアルキレン基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【0034】
“ヒドロキシアルキル”は、1個以上の(好ましくは1個、2個または3個の)水素原子がヒドロキシ基に置き換わっている、上に定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシ基は、アルキル基中の任意の炭素でアルキル基に結合する。ヒドロキシアルキル基は、さらに場合によりアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【0035】
“多環構造”は、2〜4個の環から成り、環が独立して上に定義したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される、多環式環系を意味する。各シクロアルキルは、場合によりシクロアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。各アリールは、場合によりアリール基について上に定義したとおり置換されていてよい。各ヘテロシクリルは、場合によりヘテロシクリル基について上に定義したとおり置換されていてよい。各ヘテロアリールは、場合によりヘテロアリール基について上に定義したとおり置換されていてよい。複数環は互いに直接結合を介して結合していても、複数環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよい。
【0036】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により、生物学的に活性な本発明の化合物に変換し得る化合物を示す。それ故、用語“プロドラッグ”は、薬学的に許容される、本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したときには不活性でよいが、インビボで活性な本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、典型的にインビボで速やかに、例えば、血中での加水分解または腸もしくは肝臓での変換により変換されて、本発明の親化合物を産生する。プロドラッグ化合物は、しばしば哺乳動物における安定性、組織適合性または放出遅延の利点を提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。
【0037】
プロドラッグについての議論は、Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987にある。
【0038】
用語“プロドラッグ”はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与したとき、活性な本発明の化合物をインビボで遊離する、何らかの共有結合した担体を含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、導入する修飾基が慣用の操作でまたはインビボで開裂し、元の本発明化合物となるような方法で修飾することにより製造し得る。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基または酸基が、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物に投与したとき、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基または遊離酸基を形成する、何らかの基に結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は本発明の化合物におけるアルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体またはアミン官能基のアミド類などを含むが、これらに限定されない。
【0039】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度までの単離および有効な治療剤への製剤に耐える十分に堅牢である化合物であることを意図する。当業者は置換基の不安定な組合せを認識する。
【0040】
“場合による”または“場合により”は、その後に記載された事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、該記載は該事象または状況が起こっている例および起こっていない例を含む。例えば、“場合により置換されていてよいアリール”は、アリール基が置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味し、該記載は、置換されたアリール基および置換基を有しないアリール基の両方を含む。
【0041】
“薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物”は、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜への使用が許容されるとして承認されている全てのアジュバント、担体、添加物、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素/着色剤、風味促進剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を、限定することなく含む。
【0042】
“薬学的に許容される塩”は薬学的に許容される酸付加塩類および薬学的に許容される塩基付加塩類の両方を含む。
【0043】
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を維持し、望ましくない生物活性または他の望ましくない活性を示さず、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような、しかしこれらに限定されない無機酸類、および酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などのような、しかしこれらに限定されない有機酸類と形成された塩類を含む。
【0044】
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸類の生物学的有効性および特性を維持し、望ましくない生物活性または他の望ましくない活性を有しない塩類を意味する。これらの塩類は遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により形成される。無機塩基由来の塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩類はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩類は、第1級、第2級、および第3級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【0045】
しばしば結晶化は本発明の化合物の溶媒和物を産生する。ここで使用する用語“溶媒和物”は、1分子以上の本発明の化合物と1分子以上の溶媒を含む凝集体を意味する。溶媒は水であってよく、その場合は溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。それ故、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であってよいが、そうでない場合、本発明の化合物は単に偶発的な水を保持するか、または水と何らかの偶発的な溶媒の混合物であり得る。
【0046】
“医薬組成物”は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えば、ヒトへの生物学的活性化合物の送達のために当分野で一般的に認められている媒体との製剤である。かかる媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む。
【0047】
“治療有効量”は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したとき、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、SCD仲介疾患または状態の、下に定義する有効な処置に十分である、本発明の化合物の量を意味する。“治療有効量”を構成する本発明の化合物の量は、化合物、処置すべき状態およびその重症度、および処置する哺乳動物の年齢および体重により変わるが、当業者により、自らの知識およびこの開示を考慮して、日常的に決定され得る。
【0048】
ここで使用する“処置する”または“処置”は、目的の疾患または障害を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける目的の疾患または状態の処置を包含し:(i)哺乳動物において、特に、かかる哺乳動物がその状態の素因を有するが、またそれを有すると診断されていないとき、かかる疾患または状態が起こるのを予防する;(ii)該疾患または状態を阻止する、例えば、その進行を停止させる;(iii)該疾患または状態を軽減する、例えば、該疾患または状態の緩解をもたらす;または(iv)該疾患または状態を発症するリスクを低減することを含む。
【0049】
ここで使用する用語“疾患”および“状態”は同義で使用してよく、または、特定の疾病または状態が既知原因因子を有しておらず(従って病因は未だ解明されていない)、それ故に疾患としてはまだ認められていないが、多かれ少なかれ特定の一連の症状が臨床医により確定されている望ましくない状態または症候群としてのみ認められている点で異なっていてもよい。
【0050】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩類は1個以上の不斉中心を含み得て、それ故にエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体配置について(R)−または(S)−、あるいはアミノ酸類については(D)−または(L)−と定義し得る立体異性形態を生じ得る。本発明は全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性(+)および(−)、(R)−および(S)−、または(D)−および(L)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造でき、またはキラルカラムを使用するHPLCのような既知技術を使用して分割し得る。ここに記載する化合物がオレフィン様二重結合または他の幾何不斉中心を含むとき、特にことわらない限り、該化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性体形態も包含されることを意図する。
【0051】
“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から成るが、交換できない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、分子が互いに重なり合わない鏡像体である2個の立体異性体を意味する“エナンチオマー”を含む。
【0052】
本発明は、1個以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子に置き換わった全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物を含む。
【0053】
本発明の化合物に取り込むのに適する同位体の例は、水素の同位体、例えばHおよびH、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば31Pおよび32P、および硫黄の同位体、例えば35Sを含む。
【0054】
重水素、すなわちHのような重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量削減をもたらし得て、それ故に、ある状況では好ましいことがある。
【0055】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、適当な同位体標識された反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用して、当業者に既知の慣用法により、実施例および製造例に記載した方法に準じる方法により製造できる。
【0056】
ここに使用する化学命名プロトコルおよび構造ダイアグラムは、Chemdraw versions 10.0または11.0(Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)またはISIS draw version 2.5(MDL information systemsから入手可能)で使用される化学命名法を用い、これに依拠する。
【発明を実施するための形態】
【0057】
発明の態様
本明細書および添付する特許請求の範囲において、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、または“含み”、“含んで”、“包含する”または“包含し”のようなその変形は、記載する整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないと理解すべきであり、それ故に、付加的要素を包含し、制約しない。
【0058】
本発明の種々の態様を下に記載する。各態様において特定する特性を他に特定する特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることが理解される。
【0059】
本発明の一つの態様は式(I)の化合物である。
従って、一つの面において、本発明は、式(I):
【化3】

〔式中、
Qは
【化4】

であり;
Wは−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、C−Cアルキレン、C−Cアルケニレン、C−Cアルキニレンまたは直接結合であり;
VはC−Cアルキレンから選択され;
nは1、2、または3であり;
pは0、1、2、3、4、5、または6であり;
は水素、場合により置換されていてよいC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
はC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである;ただしRがアルキルであるとき、V−Rはキノリン−4−イルメチルではない;
はC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10ヘテロシクリル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、ハロ、ハロC−Cアルキル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−N(R)であり;
【0060】
およびR5aは独立して水素、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−CシクロアルキルC−CアルキルおよびC−C10アリールC−Cアルキルから選択されるか;
またはRおよびR5aは一体となってオキソ(=O)基を形成するか、またはC−Cシクロアルキルを形成し;
は、それぞれ、C−Cアルキル、C−C10アリール、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリールC−Cアルキル−N(R)C(O)R12、−C(O)N(R)R12、−OC(O)N(R)R12、−N(R)C(O)OR12、−N(R)C(O)N(R)R12、−OR12、−SR12、−N(R)R12、−S(O)12、−N(R)S(O)12、−S(O)N(R)R12、−OS(O)N(R)R12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−N(R)C(=N(R8a))N(R)R12、−N(R)C(=S)N(R)R12、−N(R)((R8a)N=)CR12、および−C(=N(R8a))N(R)R12から独立して選択されるか;
または隣接する炭素上のRおよびRは、一体となってC−CシクロアルキルまたはC−C10アリールを形成し;
は水素、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−C10アリール、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキルまたはアラルキルであり;
は、それぞれ、水素、C−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロシクリルおよびアラルキルから独立して選択され;
8aは、それぞれ、水素、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、およびシアノから独立して選択され;
12は、それぞれ、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、ハロC−Cアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、C−C10ヘテロシクリル、C−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、およびC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0061】
一つの態様において、本発明はQが
【化5】

である式(I)の化合物を提供する。
【0062】
他の態様において、本発明はQが
【化6】

である式(I)の化合物を提供する。
【0063】
他の態様において、本発明はQが
【化7】

である式(I)の化合物を提供する。
【0064】
他の態様において、本発明はQが
【化8】

である式(I)の化合物を提供する。
【0065】
他の態様において、本発明はWが−N(R)C(O)−であり、Rが水素、C−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルのアリール基またはヘテロアリール基は場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0066】
他の態様において、本発明はWが直接結合であり、Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、Rのアリール基またはヘテロアリール基は場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0067】
他の態様において、本発明はRがヒドロキシ、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルオキシまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、アリールアルキルオキシのアリール基、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0068】
他の態様において、本発明はV−Rが:
【化9】

からなる群から選択される式(I)の化合物を提供する。
【0069】
他の態様において、本発明は−V−R
【化10】

である式(I)の化合物を提供する。
【0070】
他の態様において、本発明はRおよびR5aが両方とも水素である式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はRおよびR5aが各々独立して水素またはC−Cアルキルから選択される式(I)の化合物を提供する。
【0071】
他の態様において、本発明はRおよびR5aが各々独立してC−Cアルキルから選択される式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はRが水素である式(I)の化合物を提供する。
【0072】
他の態様において、本発明はnが1である式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はnが2である式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はpが0である式(I)の化合物を提供する。
【0073】
他の態様において、本発明はpが1であり、RがC−Cアルキルから選択される式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はpが2であり、RがC−Cアルキルから選択される式(I)の化合物を提供する。
【0074】
他の態様において、本発明はRが水素である式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はRがC−Cアルキルである式(I)の化合物を提供する。
【0075】
他の態様において、本発明は;
Qが
【化11】

であり、
Wが−N(R)C(O)−であり;
VがC−Cアルキレンであり;
が水素、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
がヒドロキシ、C−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールであり;
が水素であり;
が水素またはC−Cアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【0076】
この態様の一つの面において、R基またはR基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は独立して場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0077】
他の態様において、本発明は
Qが
【化12】

であり;
Wが−N(R)C(O)−であり;
VがC−Cアルキレンであり;
が水素、場合により置換されていてよいアラルキル、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
がC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールであり;
が水素であり;
が水素である、
式(I)の化合物を提供する。
【0078】
この態様の一つの面において、R基またはR基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は独立して場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0079】
他の態様において、本発明は
Qが
【化13】

であり;
Wが−N(R)C(O)−または直接結合であり;
VがC−Cアルキレンであり;
が水素、C−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
がC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールであり;
が水素であり;
が水素またはC−Cアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【0080】
この態様の一つの面において、R基またはR基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は独立して場合によりから選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)。
【0081】
他の態様において、本発明は;
Qが
【化14】

であり;
Wが−N(R)C(O)−であり;
が水素、C−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
−V−Rが:
【化15】

からなる群から選択され;
が水素であり;
が水素またはC−Cアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【0082】
この態様の一つの面において、R基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0083】
他の態様において、本発明は
Qが
【化16】

であり;
Wが−N(R)C(O)−であり;
が水素、場合により置換されていてよいアラルキル、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
−V−Rが:
【化17】

からなる群から選択され;
が水素であり;
が水素である式(I)の化合物を提供する。
【0084】
この態様の一つの面において、R基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0085】
他の態様において、本発明は
Qが
【化18】

であり;
Wが−N(R)C(O)−または直接結合であり;
が水素、C−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
−V−Rが:
【化19】

からなる群から選択され;
が水素であり;
が水素またはC−Cアルキルである、
式(I)の化合物を提供する。
【0086】
この態様の一つの面において、R基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
【0087】
他の態様において、本発明は
Wが−N(R)C(O)−であり、
が水素、C−Cアルキル、
【化20】

である式(I)の化合物を提供する。
【0088】
この態様の一つの面において、−V−Rは:
【化21】

からなる群から選択される。
【0089】
他の態様において、本発明は
Wが直接結合であり、

【化22】

である式(I)の化合物を提供する。
【0090】
この態様の一つの面において、−V−Rは:
【化23】

からなる群から選択される。
【0091】
他の態様において、本発明はWが−N(R)C(O)−であり、Rが水素、C−Cアルキル、
【化24】

である式(I)の化合物を提供する。
【0092】
他の態様において、本発明はWが−N(R)C(O)−であり、Rが水素、C−Cアルキル、
【化25】

である式(I)の化合物を提供する。
【0093】
他の態様において、本発明はWが−N(R)C(O)−であり、Rが水素、C−Cアルキル、
【化26】

である式(I)の化合物を提供する。
【0094】
他の態様において、本発明はWが−N(R)C(O)−であり、Rが水素、C−Cアルキル、
【化27】

である式(I)の化合物を提供する。
【0095】
他の態様において、本発明は−V−R
【化28】

である式(I)の化合物を提供する。
【0096】
他の態様において、本発明は−V−R
【化29】

である式(I)の化合物を提供する。
【0097】
他の態様において、本発明は−V−R
【化30】

である式(I)の化合物を提供する。
【0098】
他の態様において、本発明は−V−R
【化31】

である式(I)の化合物を提供する。
【0099】
他の態様において、本発明は−V−R
【化32】

である式(I)の化合物を提供する。
【0100】
他の態様において、本発明はQが
【化33】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−であり;Rが水素、C−Cアルキルまたは場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールであり;RおよびR5aの各々が水素である式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0101】
他の態様において、本発明は、Qが
【化34】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(R)C(O)−;Rが場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;RがC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、アルコキシC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリールまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0102】
他の態様において、本発明は、Qが
【化35】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−、Rが場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0103】
他の態様において、本発明は、Qが
【化36】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−、Rが場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;Rが場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0104】
他の態様において、本発明は、Qが
【化37】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−;Rが場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;RがC−Cアルキルまたは場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキルである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0105】
他の態様において、本発明は、Qが
【化38】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキルであり;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0106】
他の態様において、本発明は、Qが
【化39】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキルであり;Rが場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0107】
他の態様において、本発明は、Qが
【化40】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキルであり;Rがアルキルまたは場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキルである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0108】
他の態様において、本発明は、Qが
【化41】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキルであり;Rが場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0109】
他の態様において、本発明は、Qが
【化42】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−;Rが場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキルであり;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0110】
他の態様において、本発明は、Qが
【化43】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−;Rが場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキルであり;Rが場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0111】
他の態様において、本発明は、Qが
【化44】

であり、nが1であり;pが0であり;Wが−N(H)C(O)−;Rが場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキルであり;RがC−Cアルキルまたは場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキルである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0112】
他の態様において、本発明はQが
【化45】

であり;Wが−N(R)C(O)−;Rが水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、アルコキシC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキル;Rが水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、アルコキシC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールであり;Rが水素またはC−Cアルキルであり;Rは独立して水素、C−Cアルキル、ハロC−CアルキルまたはC−C10アリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0113】
他の態様において、本発明は、Qが
【化46】

であり;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルであり;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0114】
他の態様において、本発明は、Qが
【化47】

であり;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルであり;Rが場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキルである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0115】
他の態様において、本発明は、Qが
【化48】

であり;Rが水素であり;Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0116】
他の態様において、本発明は、Qが
【化49】

であり;Rが水素であり;RがC−CアルキルまたはハロC−Cアルキルである式(I)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、VはC−Cアルキレンである。
【0117】
他の態様において、本発明は、Qが
【化50】

である式(I)の化合物を提供する。
【0118】
他の態様において、本発明は次のものから選択される式(I)の化合物を提供する:
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−ベンジル−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(オキサゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−ベンジル−3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドおよび
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩。
【0119】
他の態様において、Q、W、R、R、R、R、R5a、R、RおよびR基は、それぞれ、下の実施例の章の実施例1〜9.8におけるQ、W、R、R、R、R、R5a、R、RおよびR基により定義される。
【0120】
他の態様において、本発明の個々の化合物は、下の実施例の章の実施例1〜9.8に記載される化合物である。
【0121】
一つの態様において、本発明の方法は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)、特にヒトCD(hSCD)が仲介する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患、および特に高い血漿脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚障害などの処置および/または予防に関し、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【0122】
本発明はまた本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときトリグリセリドレベルを調節するのにまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患を処置するのに有効な量で含む、組成物に関する。かかる組成物の一つの態様において、患者は、本発明の化合物の投与前は高トリグリセリド類または高コレステロールのような高い脂質レベルを有し、本発明の化合物が該脂質レベルを低下させる有効量で存在する。
【0123】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、医薬組成物および、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)、特にヒトCD(hSCD)が仲介する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患、および特に高い血漿脂質レベルと関連する疾患、特に心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚障害などの処置および/または予防のための、かかる処置を必要とする患者にSCD調節剤、特に阻害剤の有効量を投与することによる、化合物および医薬組成物の使用方法に関する。
【0124】
一般に、本発明は、異脂肪血症と関連する疾患および/または脂質代謝の障害の患者を処置するか、患者をその発症から守る方法を提供し、ここで、動物、特にヒトにおける脂質レベルが正常範囲外(すなわち、異常脂質レベル、例えば高い血漿脂質レベル)、特に正常より高いレベルであり、好ましくは該脂質は脂肪酸、例えば遊離または複合体化脂肪酸、トリグリセリド類、リン脂質類、またはコレステロール、例えば、高いLDL−コレステロールレベルまたは低いHDL−コレステロールレベル、またはこれらの任意の組合せであり、該脂質関連状態または疾患がSCD仲介疾患または状態であり、動物、例えば哺乳動物、特にヒト患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで、該化合物はSCD、好ましくはヒトCD1の活性を調節する。
【0125】
本発明の化合物は、ヒトCD酵素群、特にヒトCD1の活性を調節、好ましくは阻害する。
SCDの活性の調節、特に阻害における本発明の化合物の一般的価値は、下の実施例9に記載されているアッセイを使用して決定できる。
【0126】
あるいは、化合物の障害および疾患における一般的価値を、肥満、糖尿病または高いトリグリセリドまたはコレステロールレベルの処置または糖耐能の改善における化合物の効果を証明するための業界標準動物モデルにおいて確立し得る。かかるモデルは、食事誘発肥満のモデルに使用される、Zucker肥満fa/faラット(Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)から入手可能)、またはZucker糖尿病性脂肪ラット(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)から入手可能)、およびSprague Dawleyラット(Charles Rivers)を含む(Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963)。類似のモデルがまたマウスおよびルイスラットでも開発されている。
【0127】
本発明の化合物はデルタ−9デサチュラーゼ群の阻害剤であり、異常なデルタ−9デサチュラーゼ生物活性が原因である、またはデルタ−9デサチュラーゼ生物活性の調節により寛解し得る、全てのヒト疾患および障害を含むヒトおよび他の生物の疾患および障害の処置に有用である。
【0128】
ここで定義するSCD仲介疾患または状態は、SCD活性が高いおよび/またはSCD活性阻害が処置する個体の症状的改善をもたらすことを証明できる何らかの疾患または状態として定義する。ここで定義するSCD仲介疾患または状態は、心血管疾患、異脂肪血症(トリグリセリド類、高トリグリセリド血症、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸不飽和化指数(例えば本明細書のどこかに定義する18:1/18:0脂肪酸類、または他の脂肪酸類の比率)、コレステロール、および総コレステロール、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害(コレステロール逆転送欠損により特徴付けられる障害を含む)の血清レベルの障害を含むが、これらに限定されない)、家族性複合型高脂血症、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳血管疾患(卒中、虚血性卒中および一過性脳虚血発作(TIA)を含むが、これらに限定されない)、末梢血管疾患、および虚血性網膜症である、またはこれらの関係する疾患または状態を含むが、これらに限定されない。
【0129】
SCD仲介疾患または状態はまた代謝症候群(異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症(hyperuricaemia)、および凝固性亢進を含むが、これらに限定されない)、症候群X、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐能低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害(肥満、過体重、カヘキシー、過食症および摂食障害を含むが、これらに限定されない)、体重減少、消耗性障害、肥満度指数およびレプチン関連疾患も含む。好ましい態様において、本発明の化合物は真性糖尿病および/または肥満の処置に使用する。
【0130】
SCD仲介疾患はまた、(i)遺伝、(ii)食習慣(diet)、(iii)摂食量、(iv)代謝障害、(v)視床下部障害、(vi)加齢、(vii)異常脂肪分布、(viii)異常脂肪区画分布、(ix)強迫性摂食障害、および(x)糖類、炭水化物、アルコールまたは薬物を消費する要求を含む動機付け障害の結果としての肥満を含む、肥満関連症候群、障害および疾患も含む。肥満関連症候群、障害および疾患と関連する症状は、活動の低下を含むが、これに限定されない。肥満はまた睡眠時無呼吸、胆石、骨粗鬆症およびある種の癌の可能性も高める。
【0131】
ここで使用する用語“代謝症候群”は、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、腹囲増加、高トリグリセリド血症、低HDL、高尿酸血症(hyperuricaernia)、凝固性亢進および/または微量アルブミン尿(microalbuminemia)の組合せを含む状態を言うときに使用する認められている臨床用語である。米国心臓協会は代謝症候群の診断ガイドライン、Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327を出版している。
【0132】
SCD仲介疾患または状態はまた脂肪肝、肝臓脂肪症、血管再狭窄、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊婦の脂肪肝、薬剤誘発性肝炎、赤血球生成性(erythrohepatic)プロトポルフィリン症、鉄過負荷障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、肝腫大およびそれらに関連する状態も含む。
【0133】
SCD仲介疾患または状態はまた胆汁性コレステロール結晶化および、胆石、原発性硬化性胆管炎(PSC)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(PFIC)、高血清ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)PFIC、低GGT PFIC(すなわちバイラー病、バイラー症候群)、カロリー病、胆汁性蠕虫症、胆道狭窄、総胆管結石、閉塞性胆汁うっ滞、慢性胆汁うっ滞性肝疾患、胆泥の存在、および胆嚢コレステロール沈着のような、しかしこれらに限定されない関連状態も含む。
【0134】
SCD仲介疾患または状態はまた、原発性高トリグリセリド血症であるか、またはこれに関連する、または高リポ蛋白血症、家族性組織球性髄様細網症(histiocytic reticulosis)、リポタンパク質リパーゼ欠損症、アポリポタンパク質欠損症(例えばApoCII欠損症またはApoE欠損症)など、または未知または不特定病因の高トリグリセリド血症のような他の障害または疾患に二次性の高トリグリセリド血症であるか、またはこれに関連する疾患または状態も含む。
【0135】
SCD仲介疾患または状態はまた、多価不飽和脂肪酸(PUFA)障害、湿疹、アクネ、酒さ、皮膚老化、脂漏性皮膚、乾癬、ケロイド瘢痕形成または予防を含むが、これらに限定されないまたは皮膚科学的または皮膚障害、一不飽和脂肪酸類、蝋エステル類などのような粘膜からの産生または分泌に関連する疾患も含む。好ましくは、本発明の化合物は、ケロイド瘢痕形成を、典型的にその形成をもたらす過剰な皮脂産生を減少させることにより予防または軽減する。SCD阻害剤のアクネ処置における役割の試験は、機能的SCD1遺伝子を欠く齧歯類で眼、皮膚、外被の状態が変化しているとの発見により進んだ(Zheng Y., et al. “SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse”, Nat. Genet. (1999) 23:268-270. Miyazaki, M., “Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid”, J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek, E. et al., “Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation”, Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18)。
【0136】
SCD仲介疾患または状態はまた炎症、副鼻腔炎、喘息、気管支炎、膵炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症、および月経前緊張症も含む。
【0137】
SCD仲介疾患または状態はまた、癌、多嚢胞性卵巣症候群、新生物、悪性腫瘍、転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝細胞腫などである、またはこれに関連する疾患または状態も含む。
【0138】
SCD仲介疾患または状態はまた、筋肉構築を通した能力向上が望まれるような、除脂肪体重または除脂肪筋肉量の増加が望まれる状態も含む。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症(CPT IまたはCPT II)のようなミオパシーおよび脂質ミオパシーもまたここに含まれる。かかる処置は、トリグリセリド産生の低減および/または脂身の少ない肉製品の提供および/またはより健康な動物の提供のためにウシ、ブタまたは鳥類家畜または他の動物に投与することを含めて、ヒトおよび動物畜産において有用である。
【0139】
SCD仲介疾患または状態はまた、神経学疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠障害(例えば呼吸障害またはサーカディアンリズム障害、睡眠異常(dysomnia)、不眠症、睡眠時無呼吸、およびナルコレプシー)、異常アラニントランスフェラーゼレベル、呼吸器障害および免疫障害であり、またこれに関連する疾患または状態も含む。
【0140】
SCD仲介疾患または状態はまた、軽度認知機能障害(MCI)、脳アミロイド血管症(CAA)、ダウン症候群(DS)、鬱病、統合失調症、強迫性障害、および双極性(biopolar)障害を含む、神経疾患も含む。
【0141】
SCD仲介疾患または状態はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症またはルー・ゲーリック病、アルパース病、リー病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、オリーブ橋小脳萎縮症、フリードライヒ失調症、白質ジストロフィー、レット症候群、ラムゼイ・ハント症候群II型、およびダウン症候群を含む神経変性疾患も含む。
【0142】
SCD仲介疾患または状態はまた、全プラス鎖RNAウイルス、コロナウイルス群、SARSウイルス、SARS関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄色熱ウイルス、フラビウイルス科、風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むアルファウイルス科(トガウイルス科);アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科;ブタ水疱疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス(calcivirus)、E型肝炎ウイルスを含むカリシウイルス科;コロナウイルス、SARSウイルス、鳥感染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス299E、ヒトコロナウイルスOC43、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、シチメンチョウコロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレーダウイルスを含むコロナウイルス科;C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄色熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング群、G型肝炎ウイルス、日本脳炎B型ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介脳炎ウイルス、極東ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、Kumilingeウイルス、Absetarov anzalova hyprウイルス、lTheusウイルス、ロシオ脳炎ウイルス、ランガットウイルス、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群、Tyuleniy群、ウンタヤ群、ウガンダS群、モドック群を含むフラビウイルス科;コクサッキーAウイルス、ライノウイルス、A型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、MEウイルス、ヒトポリオウイルス1、コクサッキーBウイルスを含むピコルナウイルス科;ポティウイルス、リモウイルス、バイモウイルスを含むポティウイルス科(POCYVIRIDAE)を含むが、これらに限定されないウイルス性疾患または感染症である、またはこれに関連する疾患または状態を含む。さらに、肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)などが原因の、またはこれらに関連する疾患または感染であり得る。処置可能なウイルス性感染症は、ウイルスが複製サイクルの一部としてRNA中間体を用いるものを含む(肝炎またはHIV);さらに、インフルエンザウイルスおよびパラインフルエンザウイルスのようなRNAマイナス鎖ウイルスである、またはこれに関連する疾患または感染であり得る。
【0143】
本明細書で同定している化合物は、デルタ−9デサチュラーゼ群、例えばステアロイル−CoAデサチュラーゼ1(SCD1)により達成される種々の脂肪酸類の不飽和化(例えばステアロイル−CoAのC−C10不飽和化)を阻害する。それにより、これらの化合物は種々の脂肪酸類およびその下流代謝物の形成を阻害する。これは、ステアロイル−CoAまたはパルミトイル−CoAおよび他の種々の脂肪酸類の上流前駆体の蓄積をもたらし得る;これは、恐らく、脂肪酸代謝の全体的変化をもたらす負のフィードバックループをもたらし得る。これらの結果はいずれも、最終的にこれらの化合物により提供される総合的治療利益をもたらし得る。
【0144】
典型的に、好結果のSCD阻害治療剤は次の基準のいくつかまたは全てを満たす。経口利用能が20%以上でなければならない。動物モデル効力が約20mg/Kg、2mg/Kg、1mg/Kg、または0.5mg/Kg未満であり、標的ヒト投与量が10〜250mg/70Kgであるが、この範囲外でも許容され得る。(“mg/Kg”は、投与する対象の体重1キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する)。必要な投与は、好ましくは、1日おおよそ1回または1日2回または食事回数を超えない頻度でなされる。治療指数(または毒性投与量対治療投与量の比)は10より大きくなければならない。IC50(“阻害濃度−50%”)は、SCD生物活性アッセイにおいて、一定期間中の、SCD活性の50%阻害を達成するのに必要な化合物の量の指標である。SCD酵素群、好ましくはマウスまたはヒトCD酵素群の活性を測定する任意の方法を使用して、該SCD活性の阻害における本発明の方法に有用な化合物の活性をアッセイし得る。本発明の化合物は、15分間ミクロソームアッセイで好ましくは10mM未満、5μM未満、2.5μM未満、1μM未満、750nM未満、500nM未満、250nM未満、100nM未満、50nM未満、および最も好ましくは20nM未満のIC50(“50%阻害濃度”)を有する。本発明の化合物は、可逆性阻害(すなわち、競合的阻害)を示し、好ましくは他の鉄結合性タンパク質を阻害しない。
【0145】
SCD阻害剤としての本発明の化合物の特定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されたSCD酵素およびミクロソームアッセイ方法を使用して容易に達成された。このアッセイで試験したとき、本発明の化合物は、10μM濃度の試験化合物で残ったSCD活性が50%未満であり、好ましくは10μM濃度の試験化合物で残ったSCD活性が40%未満であり、より好ましくは10μM濃度の試験化合物で残ったSCD活性が30%未満であり、さらに好ましくは10μM濃度の試験化合物で残ったSCD活性が20%未満であり、それ故に本発明の化合物が強力なSCD活性の阻害剤であることが証明される。
【0146】
これらの結果は、試験化合物とSCDの間の構造−活性相関(SAR)分析の基礎を提供する。ある種の基はより強力な阻害化合物を提供する傾向にある。SAR分析は、当業者が治療剤として使用する本発明の化合物の好ましい態様を決定するために用い得るツールの一つである。ここに開示する化合物を試験する他の方法も当業者には容易に利用可能である。このように、加えて、化合物がSCDを阻害する能力をインビボで達成し得る。一つのかかる態様において、これは、かかる化学物質をトリグリセリド(TG)または超低密度リポタンパク質(VLDL)関連障害を有する動物に投与し、その後該動物中の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによりトリグリセリド(TG)または超低密度リポタンパク質(VLDL)関連障害の処置に有用な治療剤を決定することにより達成される。かかる態様において、動物はヒト、例えばかかる障害を有し、該障害の処置が必要なヒト患者であり得る。
【0147】
かかるインビボ工程の特定の態様において、該動物における該SCD1活性の変化は活性の低下であり、好ましくは該SCD1調節剤はデルタ−5デサチュラーゼ、デルタ−6デサチュラーゼまたは脂肪酸シンテターゼまたは他の活性部位に鉄を含む酵素群の生物活性を阻害しない。
【0148】
化合物評価に有用なモデル系は、高炭水化物餌で飼育しているマウス、または肥満に悩むヒトを含むヒトドナー由来のような肝臓ミクロソームの使用を含み得るが、これらに限定されない。不死化細胞株、例えばHepG2(ヒト肝臓由来)、MCF−7(ヒト乳癌由来)および3T3−L1(マウス脂肪細胞由来)も使用し得る。マウス初生肝細胞のような初生細胞株も本発明の化合物の試験に有用である。動物全体を使用するとき、初生肝細胞供給源として使用するマウスも使用してよく、ここで、マウスはミクロソームにおけるSCD活性を高めるためおよび/または血漿トリグリセリドレベル(すなわち、18:1/18:0比)を高めるために高炭水化物餌で飼育されていてよく;あるいは通常の餌で飼育しているマウスまたは正常トリグリセリドレベルマウスを使用してよい。高トリグリセリド血症について設計されたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルも利用可能である。ウサギおよびハムスター、特にCETP(コレステロールエステル輸送タンパク質)を発現するものも動物モデルとして有用である。
【0149】
本発明の化合物のインビボ効力を決定するための他の適当な方法は、化合物投与後の対象の不飽和化指数を測定することによる、SCD酵素阻害に対するその影響の間接的測定である。
【0150】
本明細書で使用する“不飽和化指数”は、ある組織サンプルで測定したSCD酵素の生成物対基質比を意味する。これは、3種の式を使用して計算できる
18:1n−9/18:0(オレイン酸対ステアリン酸);
16:1n−7/16:0(パルミトレイン酸対パルミチン酸);および/または
16:1n−7+18:1n−7/16:0(16:0不飽和化の全反応生成物対16:0基質を測定)。
【0151】
不飽和化指数は主に肝臓または血漿トリグリセリド類で測定されるが、多様な組織からの他の選択した脂質フラクションでも測定し得る。不飽和化指数は、一般的に言うと、血漿脂質プロファイリングのツールである。
【0152】
多くのヒト疾患および障害が異常なSCD1生物活性の結果であり、本発明の治療剤を使用したSCD1生物活性の調節により改善し得る。
【0153】
SCD発現の阻害はまた膜リン脂質類の脂肪酸組成、ならびにトリグリセリド類およびコレステロールエステル類の産生またはレベルにも影響し得る。リン脂質の脂肪酸組成は、その後の膜内に存在する複数酵素群の調節により、最終的に膜流動性を決定し、トリグリセリド類およびコレステロールエステル類の組成に対する影響はリポタンパク質代謝および脂肪症に影響を与え得る。
【0154】
本発明の方法の実施に際し、特定の緩衝液、媒体、反応材、細胞、培養条件などについての言及は限定を意図するものではなく、当業者がその開示が為されている特定の状況において興味深いまたは価値があると当業者が認識する全ての関連物質を包含すると解釈すべきである。
【0155】
例えば、緩衝系または培養培地を他のものに置き換えて、同一ではないにしても、同等な結果を達成することはしばしば可能である。当業者はかかる系および方法についての十分な知識を有し、それ故に、過度の実験をすることなく、ここに開示する方法および工程を使用する目的で最適に働く置換を為すことが可能である。
【0156】
あるいは、皮脂腺機能に対するSCD阻害の影響を測定するための他の形態を使用できる。ridnetsを使用した典型的試験において、SCD阻害剤の経口、静脈内または局所製剤を齧歯類に1〜8日間投与する。皮膚サンプルを採り、皮脂腺数、サイズ、または脂質含量を決定するための組織学的評価用に調製する。皮脂腺サイズ、数または機能の低下は、該SCD阻害剤が尋常性ざ瘡に有利な影響を有することを示す(Clark, S.B. et al. “Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications”, Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46. Geiger, J.M., “Retinoids and sebaceous gland activity” Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10)。
【0157】
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまたここに開示された本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときにトリグリセリドレベルを調節するためにまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患を処置するために有効な量で含む、組成物に関する。かかる組成物の一つの態様において、患者は、該本発明の化合物の投与前は脂質レベルが高く、例えばトリグリセリド類またはコレステロールが高く、本発明の化合物は該脂質レベルを低下させるのに十分な量で存在する。
【0158】
ここで有用な医薬組成物はまた任意の適当な希釈剤または添加物を含む薬学的に許容される担体も含み、それは、それ自体組成物を受ける個体に有害な抗体を産生せず、過度の毒性を伴わずに投与できる。薬学的に許容される担体は、液体、例えば水、食塩水、グリセロールおよびエタノールなどを含む。薬学的に許容される担体、希釈剤、および他の添加物の詳細な記載はREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)に存在する。
【0159】
当業者は、ここで意図する疾患および障害の処置に使用するための化合物の適当な投与量をどのように決めるか熟知している。
治療投与量は、一般に動物試験により先に得られた証拠に基づくヒトでの投与量範囲試験を介して決定する。投与量は患者に望まない副作用を起こすことなく、所望の治療利益をもたらすのに十分でなければならない。動物での好ましい投与量範囲は0.5mg/Kg、1.0mg/Kg、2.0mg/Kg、5.0mg/Kg、10mg/Kgおよび20mg/Kgを含む0.001mg/Kg〜10,000mg/Kgであるが、この範囲外の投与量が許容され得る。投与スケジュールは1日または2回であり得るが、より頻繁なまたはより少頻度の投与も十分であり得る。
【0160】
当業者はまた投与方法(経口、静脈内、吸入、皮下、経皮、局所など)、投与形態、適当な医薬添加物および化合物をそれを必要とする対象に送達することに関連する他の事項の決定も熟知している。
【0161】
本発明の別の使用において、本発明の化合物をインビトロまたはインビボ試験で、ここに記載する種々の疾患の処置にまたは予防に有用な他の化合物をまた発見するための比較目的のための実験試薬として使用できる。
【0162】
本発明の医薬組成物は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼを阻害するために、そしてステアロイルデサチュラーゼ活性と関連する状態の処置のために、ヒトを含む哺乳動物に経腸、例えば経口または直腸、経皮、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮質(colonical)、眼、尿道内、鼻(例えば吸入)、腹腔内および非経腸投与する。一般に、医薬組成物は、本発明の薬理学的活性化合物の治療有効量を単独でまたは1種以上の薬学的に許容される担体と共に含む。
【0163】
本発明の薬理学的活性化合物は、その治療有効量を経腸または非経腸適用のいずれかに適当な添加物または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造に有用である。経腸または非経腸適用のために、本発明の医薬組成物の有効量を錠剤またはゼラチンカプセル剤として投与することが好ましい。かかる医薬組成物は、例えば、有効成分を、希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン)、滑剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール)と共に含んでよく、錠剤についてはまた結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン)および崩壊剤(例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩)または起沸性混合物および吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む。
【0164】
本発明の他の面において、化合物は注射用組成物、例えば好ましくは水性等張性溶液または懸濁液、および有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液できる坐薬の形であり得る。本組成物を滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および/または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値ある物質を含んでよい。本組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造してよく、約0.1〜75%、好ましくは約1〜50%の有効成分を含む。
【0165】
経皮に適当な製剤は、本発明の化合物の治療有効量と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるために、吸収性で、薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主の皮膚に制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージ形態である。
【0166】
最も適当な経路は処置する状態の性質および重症度による。当業者はまた投与方法、投与量形態、適当な医薬添加物および化合物をそれを必要とする対象に送達することに関連する他の事項の決定も熟知している。
【0167】
本発明の化合物は、SCD仲介疾患および状態の処置のための1種以上の他の治療剤と有用に組合せ得る。このましくは、他の治療剤は抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤または変力剤から選択される。
【0168】
それ故、本発明のさらなる面は、治療本発明の化合物の有効量を1種以上の他の治療剤または診断剤と共に含む医薬組成物に関する。例えば、本組成物は、上に定義した本発明の化合物の治療有効量を、各々当分野で報告されている治療有効量の他の治療剤と組み合わせて含むように製剤できる。かかる治療剤は、例えば、インスリン、インスリン誘導体および摸倣剤;インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール;インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド類、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド;PPARγおよび/またはPPARα(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)リガンド類、例えばMCC-555、MK767、L-165041、GW7282またはチアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、トログリタゾンなど;インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、例えばPTP-112;GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445またはRXRリガンド類、例えばGW-0791、AGN-194204;ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、例えばBAY R3401;ビグアナイド類、例えばメトホルミン;アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1アナログ、例えばExendin-4、およびGLP−1摸倣剤;DPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばLAF237(ビルダグリプチン)またはシタグリプチン;GIPおよびGIP摸倣剤、例えばWO00/58360に開示のもの;PACAPおよびPACAP摸倣剤、例えばWO01/23420に開示のもの;脂質低下剤、例えば3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはFXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド類、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン;抗肥満剤、例えばオーリスタット、抗高血圧剤、変力剤および脂質低下剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル;Na−K−ATPase膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;ACE/NEP阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル;アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン;β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール;変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン;カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルを含み得る。他の特定の抗糖尿病性化合物はPatel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr;12(4):623-33)の図1〜7に記載されている。本発明の化合物は他の有効成分と同時に、前にまたは後に、別々に同じまたは異なる投与経路で、または同一医薬製剤に含めて投与してよい。
【0169】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【0170】
他の面は、上に記載した医薬組成物のSCD仲介疾患または状態の処置用医薬の製造のための使用である。
【0171】
他の面は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性に関連する状態の処置用医薬の製造のための、上に記載した医薬組成物または組合せの使用である。
【0172】
他の面は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害と関連する受胎の処置のための、上に記載する医薬組成物である。
【0173】
化合物の製造
次の記載において、記載する式中の置換基および/または可変基の組合せは、かかる構造が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されると解釈すべきである。
【0174】
当業者にはまた当然であるが、下に記載する方法において中間体化合物の官能基を適当な保護基で保護する必要がある可能性がある。かかる官能基はヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシのための適当な保護基はトリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適当な保護基はt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトに適当な保護基は−C(O)−R”(式中、R”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、p−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸に適当な保護基はアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステル類を含む。
【0175】
保護基を、当業者に周知であり、ここに記載する標準方法にしたがい、付加または除去し得る。保護基の使用はGreen, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wileyに詳述されている。保護基はまたポリマー樹脂、例えばWang樹脂または2−クロロトリチル−クロライド樹脂であってよい。
【0176】
当業者にはまた当然であるが、かかる保護された本発明の化合物の誘導体はそれ自体薬理学的活性を有しなくてよいが、哺乳動物に投与し、その後体内で代謝されて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る。かかる誘導体は、それ故に“プロドラッグ”として記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に包含される。
【0177】
次の反応スキームは本発明の化合物の製造方法を説明する。当業者はこれらの化合物を、類似の方法で、または当業者に既知の方法で製造できることを理解する。一般に、出発化合物は供給者、例えばSigma Aldrich、Lancaster Synthesis、Inc., Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USAなどから得られ得るか、または当業者に既知の方法により合成するか(例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)参照)または本明細書に記載の通り製造する。R、R、R、R、R5a、R、R、R、WおよびVは特にことわらない限り本明細書に定義した通りである。R’は保護基である。
【0178】
一般に、本発明の式(I)の環化ウレア化合物をスキーム1に記載する一般法に従い製造でき、そこではQは
【化51】

であり、R、R5aおよびRは水素であり、Wは−N(R)C(O)−であり、Vはアルキレンである。
【0179】
【化52】

【0180】
上の反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に既知の方法で、またはここに開示する方法で製造できる。一般に、本発明の化合物は、上の反応スキームにおいて、下の通り製造する:
アミノピラゾール化合物(101)をイソシアネート(102)と反応させて、化合物(103)を得て、それを炭酸カリウムのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下で分子内環化に付して、環化化合物(104)を得る。化合物(104)を、アルキルハライド、アリールアルキルハライド、ヘテロシクリルアルキルハライド、シクロアルキルハライド、またはヘテロアリールアルキルハライドとアルキル化条件下に反応させて、−VRがアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルである化合物(105)を得る。化合物(105)を当業者に既知の標準加水分間解に付して、化合物(106)を得る。次いで、化合物(106)をアミン化合物(107)との標準アミド形成反応に付して、化合物(108)を得る。保護基R’の除去により、Rがアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、Qが
【化53】

であり、R、R5aおよびRが水素であり、Wが−N(R)C(O)−であり、Vがアルキレンである本発明の式(I)の化合物を得る。
【0181】
あるいは、本発明の式(I)のトリアゾロン化合物をスキーム2に記載する一般法に従い製造でき、そこではQは
【化54】

であり、Rは水素であり、Wは−N(R)C(O)−であり、Vはアルキレンである。
【0182】
【化55】

【0183】
上の反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に既知の方法で、またはここに開示する方法で製造できる。一般に、本発明の化合物は、上の反応スキームにおいて、下の通り製造する:
アミノピラゾール化合物(101)をクロロホルメートおよびヒドラジンと反応させて化合物(201)を得て、それをp−トルエンスルホン酸の存在下オルトギ酸トリメチルを使用する環化により、環化トリアゾロン化合物(202)を得る。化合物(202)をアルキルハライド、アリールアルキルハライド、ヘテロシクリルアルキルハライド、シクロアルキルハライド、またはヘテロアリールアルキルハライドとアルキル化条件下で反応させて、−VRがアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルである化合物(203)を得る。化合物(203)を当業者に既知の標準加水分間解に付して、化合物(204)を得る。次いで、化合物(204)をアミン化合物との標準アミド形成反応に付して、化合物(205)を得る。保護基R’の除去により、Rがアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、Qが
【化56】

であり、Rが水素であり、Wが−N(R)C(O)−であり、Vが直接結合である本発明の式(I)の化合物を得る。
【実施例】
【0184】
製造例1
1−(4−メトキシベンジル)−3−(5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルの製造
【化57】

1. 3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(2.00g、12.73mmol)のメタノール(80mL)溶液に塩化チオニル(1.00mL、13.70mmol)を添加した。反応混合物を18時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを81%収率(1.77g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.97 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.99 (s, 3H); MS (ES+) m/z 171.0 (M)。
【0185】
2. 3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(1.77g、10.35mmol)および炭酸カリウム(2.06g、14.91mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)懸濁液に4−メトキシベンジルブロマイド(1.58mL、10.93mmol)を添加した。反応混合物を2時間、環境温度で撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、1−(4−メトキシベンジル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを99%収率(3.00g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (ES+) m/z 292.2 (M + 1)。
【0186】
3. 1−(4−メトキシベンジル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(3.00g、10.27mmol)および10%Pd/C(0.5g)のメタノール(50mL)懸濁液を17時間、環境温度で水素化し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮して、3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを99%収率(2.81g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.18 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); MS (ES+) m/z 262.2 (M + 1)。
【0187】
4. 3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(2.67g、10.21mmol)およびピリジン(1.4mL、17.30mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にクロロギ酸4−ニトロフェニル(2.70g、13.33mmol)を0℃で添加した。反応混合物を環境温度で3時間撹拌し、ヒドラジン一水和物(3.0mL、59.90mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で1時間撹拌し、水および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、3−(ヒドラジンカルボキサミド)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを87%収率(2.85g)で得た:MS (ES+) m/z 320.2 (M + 1)。
【0188】
5. 3−(ヒドラジンカルボキサミド)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(2.00g、6.26mmol)、オルトギ酸トリメチル(0.9mL、8.20mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(20mg)のメタノール(50mL)溶液を、10分間、90℃でマイクロ波照射に付した。溶媒を真空で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、真空で乾燥させて、1−(4−メトキシベンジル)−3−(5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを96%収率(1.98g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (ES+) m/z 352.1 (M + 23)。
【0189】
製造例2
1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルの製造
【化58】

1. 3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(0.26g、1.00mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、イソシアン酸2−クロロエチル(0.13g、1.20mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16g、1.20mmol)を環境温度で添加した。反応混合物を環境温度で3時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、ジクロロメタン(10mL)で洗浄して、3−(3−(2−クロロエチル)ウレイド)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを白色固体として73%収率(0.27g)で得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H); MS (ES+) m/z 388.7 (M + 23), 390.6 (M + 23)。
【0190】
2. 3−(3−(2−クロロエチル)ウレイド)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.10g、0.27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(9mL)中の懸濁混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.013g、0.327mmol)を0℃で添加した。混合物を環境温度で16時間撹拌し、25%塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を溶離剤として1〜8%メタノールのジクロロメタン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを白色固体として57%収率(0.05g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.19 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H); MS (ES+) m/z 352.8 (M + 23)。
【0191】
製造例3
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルの製造
【化59】

1−(4−メトキシベンジル)−3−(5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(4.48g、13.6mmol)、p−フルオロベンジルブロマイド(3.21g、17.0mmol)および炭酸カリウム(2.82g、20.4mmol)のアセトン(450mL)中の混合物を3.5時間還流した。熱混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、薄黄色固体を得て、それをアセトンおよびジエチルエーテルから結晶化して、3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを白色固体として得た(5.90g、98%):mp 139-140℃; MS (ES+) m/z 459.9 (M + 23)。
【0192】
製造例4
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の製造
【化60】

3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(3.80g、8.69mmol)および水酸化ナトリウム(1N溶液、18.2mL、18.2mmol)のエタノール(100mL)中の混合物を2時間還流し、元の容積の半分まで濃縮した。得られた溶液のpHを1N塩酸で2〜3に調節した。固体を回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を白色固体として得た(3.5g、95%):mp 205-207℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 445.9 (M + 23)。
【0193】
製造例5
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルの製造
【化61】

1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.95g、2.88mmol)、臭化p−フルオロベンジル(0.82g、4.31mmol)および炭酸セシウム(1.87g、5.75mmol)のアセトン(200mL)中の懸濁混合物を16時間還流した。さらに臭化p−フルオロベンジル(0.82g、4.31mmol)および炭酸セシウム(1.87g、5.75mmol)を添加し、反応混合物をさらに16時間還流した。熱混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、薄黄色固体を得て、それを溶離剤として30〜50%酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを透明油状物として48%収率(0.60g)で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.14 (m, 5H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 438.7 (M + 1)。
【0194】
製造例6
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の製造
【化62】

3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.61g、1.39mmol)および水酸化ナトリウム(1N溶液、2.9mL、2.92mmol)のエタノール(15mL)中の混合物を1時間還流した。反応混合物をその元の容積の半分まで濃縮し、pHを3N塩酸溶液で1〜2に調節した。固体を濾過により回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を白色固体として83%収率(0.49g)で得た:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.87-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 446.8 (M + 23)。
【0195】
製造例7
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの製造
【化63】

3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.30g、0.70mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(0.19g、0.92mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.02mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.15g、1.10mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で10分間撹拌し、3,4−ジフルオロベンジルアミン(0.12g、0.85mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で18時間で撹拌し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1/10)で洗浄して、N−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを72%収率(0.28g)で得た:mp 156-158℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13-6.87 (m, 6H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ES+) m/z 549.2 (M + 1)。
【0196】
製造例8
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの製造
【化64】

3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(2.00g、4.72mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(110mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(1.28g、9.45mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(3.03g、9.45mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.66g、28.3mmol)およびピリジン−3−イルメタンアミン(0.77g、7.09mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(400mL)に懸濁した。固体を濾過し、水(3×100mL)で洗浄し、一晩真空下に乾燥させて、3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを無色固体として得た(2.3g、95%):mp 210-211℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53-8.43 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.85-6.82 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 514.0 (M + 1)。
【0197】
製造例8.1
N−ベンジル−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの製造
【化65】

製造例8に記載の方法に従い、必要に応じて3,4−ジフルオロベンジルアミンをベンジルアミンに置き換えて、3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と反応させるための改変を行い、表題化合物を52%収率で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 9H), 7.04-6.95 (m, 3H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); MS (ES+) m/z 513.3 (M + 1)。
【0198】
製造例8.2
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの製造
【化66】

製造例8に記載の方法に従い、必要に応じて3,4−ジフルオロベンジルアミンをメチルアミンに置き換えて、3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と反応させるための改変を行い、表題化合物を99%収率で得た:MS (ES+) m/z 437.3 (M + 1)。
【0199】
実施例1
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化67】

N−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(0.28g、0.51mmol)のジクロロメタン(50mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)中の溶液にトリフルオロメチルスルホン酸(0.3mL、3.37mmol)を環境温度で添加した。得られた反応混合物を環境温度で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムでpH4〜5に中和した。得られた沈殿を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄して、N−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを69%収率(0.15g)で得た:mp 208-209℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.43-7.27 (m, 4H), 7.25-7.04 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 429.27 (M + 1)。
【0200】
実施例2
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
【化68】

3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(3.50g、6.82mmol)のジクロロメタン(100mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(100mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(5.30g、35.4mmol)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で1.5時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物をメタノール(30mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)の混合物に0℃で懸濁させた。白色固体を濾過し、水(3×100mL)、エーテル(2×20mL)で洗浄し、溶離剤として2〜10%メタノールのジクロロメタン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、5−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを灰白色固体として得た(1.72g、64%):mp 235-236℃(エタノール); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (br, 1H), 9.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 394.1 (M + 1)。
【0201】
実施例2.1
N−ベンジル−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化69】

実施例2に記載の方法に従い、必要に応じてN−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドをN−ベンジル−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を99%収率で得た:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 208-209℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.48-7.02 (m, 10H), 4.91 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 393.3 (M + 1)。
【0202】
実施例2.2
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化70】

実施例2に記載の方法に従い、必要に応じてN−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を29%収率で得た:mp 268-269℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.63 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 2.73 (d, J = 4.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 317.2 (M + 1)。
【0203】
実施例3
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化71】

3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.12g、0.28mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(5mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.077g、0.57mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.18g、0.57mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.80mmol)およびピリジン−2−イルメタンアミン(0.46g、0.43mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で72時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に懸濁した。固体を濾過し、水(3×10mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この固体をジクロロメタン(3mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(2mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.13mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で2時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に0℃で懸濁し、得られた白色固体を濾過し、水(3×10mL)、エーテル(2×10mL)で洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド/水から再結晶して、3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを白色固体として63%収率(0.07g)で得た:mp 235-237℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.19 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.37-7.16 (m, 7H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H); MS (ES+) m/z 395.0 (M + 1)。
【0204】
実施例4
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化72】

3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.12g、0.28mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(5mL)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.077g、0.57mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.18g、0.57mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.80mmol)および(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタンアミンヒドロクロライド(0.066g、0.43mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で72時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(3×10mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(3mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(2mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.13mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で2時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に0℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(3×10mL)、エーテル(2×10mL)で洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド/水から再結晶して、3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを白色固体として得た(0.032g、29%):mp 254-255℃(N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 12.27 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.16 (s, 3H); MS (ES+) m/z 397.8 (M + 1)。
【0205】
実施例5
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化73】

3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.12g、0.28mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(5mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.077g、0.57mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.18g、0.57mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.80mmol)および(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンアミンヒドロクロライド(0.063g、0.43mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で72時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(3×10mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(3mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(2mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.13mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で2時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に0℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(3×10mL)、エーテル(2×10mL)で洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド/水から再結晶して、3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを灰白色固体として得た(0.069g、62%):mp 294-296℃(dec.)(N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (ES+) m/z 398.8 (M + 1)。
【0206】
実施例6
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化74】

3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.15g、0.35mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(6mL)溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.096g、0.71mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.23g、0.71mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27g、2.12mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、ピリジン−3−イルメタンアミン(0.057g、0.53mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で2時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(3×10mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(3mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(2mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.15mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で2時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に0℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(3×10mL)で洗浄し、エーテル(2×10mL)。固体を、溶離剤として2〜10%メタノールのジクロロメタン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを白色固体として得た(0.09g、65%):mp 251-253℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 9.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 395.1 (M + 1)。
【0207】
実施例7
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化75】

3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.12g、0.28mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(5mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.077g、0.57mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.18g、0.57mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.80mmol)および(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンアミンヒドロクロライド(0.063g、0.43mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で72時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(3×10mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(3mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(3mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.13mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で2時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に0℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(3×10mL)、エーテル(2×10mL)で洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド/水から再結晶して、3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを灰白色固体として得た(0.09g、81%):mp 276-277℃(N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 9.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.19-6.15 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (ES+) m/z 397.8 (M + 1)。
【0208】
実施例8
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化76】

3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.12g、0.28mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(5mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.077g、0.57mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.18g、0.57mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.80mmol)およびピリジン−2−イルメタンアミン(0.046g、0.43mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で72時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(3×10mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(3mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(3mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.13mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で2時間撹拌し、それを真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)に0℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(3×10mL)、エーテル(2×10mL)で洗浄し、N,N−ジメチルホルムアミド/水から再結晶して、3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを灰白色固体として得た(0.087g、79%):mp 224-225℃(N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (br, 1H), 9.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 393.8 (M + 1)。
【0209】
実施例8.1
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化77】

実施例8に記載の方法に従い、ピリジン−2−イルメタンアミンを(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタンアミンヒドロクロライドを3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を灰白色固体として49%収率で得た:mp 244-245℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 8.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80-3.74 (m, 5H), 3.37-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 397.8 (M + 1)。
【0210】
実施例8.2
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化78】

実施例8に記載の方法に従い、ピリジン−2−イルメタンアミンをチアゾール−2−イルメタンアミンヒドロクロライドを3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として76%収率で得た:mp 272-274℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H); MS (ES+) m/z 400.9 (M + 1)。
【0211】
実施例8.3
N−ベンジル−3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化79】

実施例8に記載の方法に従い、ピリジン−2−イルメタンアミンをベンジルアミンを3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として66%収率で得た:mp 262-263℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.15 (m, 10H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.81-3.75 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 399.8 (M + 1)。
【0212】
実施例8.4
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化80】

実施例8に記載の方法に従い、ピリジン−2−イルメタンアミンを塩化アンモニウムを3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を灰白色固体として61%収率で得た:mp 256-258℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 303.8 (M + 1)。
【0213】
実施例8.5
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化81】

実施例8に記載の方法に従い、ピリジン−2−イルメタンアミンを塩化アンモニウムを3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として40%収率で得た:mp > 270℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.96 (s, 2H); MS (ES+) m/z 302.9 (M + 1)。
【0214】
実施例8.6
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(オキサゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化82】

実施例8に記載の方法に従い、ピリジン−2−イルメタンアミンをオキサゾール−4−イルメタンアミンヒドロクロライドを3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として66%収率で得た:mp 267-268℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 9.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 383.8 (M + 1)。
【0215】
実施例8.7
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化83】

実施例8に記載の方法に従い、ピリジン−2−イルメタンアミンを(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタンアミンを3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として53%収率で得た:mp 239-241℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ES+) m/z 396.9 (M + 1)。
【0216】
実施例8.8
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
【化84】

実施例8に記載の方法に従い、ピリジン−2−イルメタンアミンをピリジン−4−イルメタンアミンを3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として77%収率で得た:mp 262-263℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (br s, 1H), 9.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.53-8.51 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 393.8 (M + 1)。
【0217】
実施例9
マウス肝臓ミクロソームを使用する試験化合物のステアロイル−CoAデサチュラーゼ阻害活性の測定
SCD阻害剤としての本発明の化合物の同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されているSCDミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成された。
【0218】
マウス肝臓ミクロソームの調製:
高炭水化物、低脂肪餌で飼育した雄ICR異系交配マウスを、軽いハロタン(鉱油中15%)麻酔下に、高酵素活性期中に瀉血により屠殺する。肝臓を直ぐに冷0.9%NaCl溶液で濯ぎ、秤量し、ハサミで細かく切り刻む。全工程を、特にことわらない限り4℃で行う。肝臓を0.25M スクロース、62mM リン酸カリウム緩衝液(pH7.0)、0.15M KCl、15mM N−アセチルシステイン(acetyleysteine)、5mM MgCl、および0.1mM EDTAを含む溶液(1/3 w/v)中、Potter-Elvehjem組織ホモゲナイザーの4ストロークで均質化する。ホモジネートを10,400×gで20分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞残骸を除去する。上清を3層チーズクロスで濾過し、105,000×gで60分間遠心分離する。ミクロソームペレットを、同じ均質化溶液に、小さいガラス/テフロンホモゲナイザーを用いて穏やかに再懸濁し、−70℃で貯蔵する。ミトコンドリア汚染がないことを酵素により評価する。タンパク質含量を標準としてのウシ血清アルブミンを使用して測定する。
【0219】
マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション:
デサチュラーゼ活性を、[9,10−H]ステアロイル−CoAからのOの遊離として測定する。アッセイ点条件あたりの反応物は次の通りである:2μL 1.5mM ステアロイル−CoA、0.25μL 1mCi/mL HステアロイルCoA、10μL 20mM NADH、36.75μL 0.1M PK緩衝液(KHPO/NaHPO、pH7.2)。試験化合物または対照溶液を1μL容量で添加する。50μLのミクロソーム(1.25mg/mL)添加により反応を開始させる。プレートを混合し、15分間加熱ブロック(25℃)上でインキュベーション後、10μL 60%PCA添加により反応を停止させる。100μL量を、炭で前処理したフィルタープレートに移し、プレートを4000rpmで1分間遠心分離する。SCD1不飽和化反応により遊離されたOのフロースルーをシンチレーション液に添加し、放射活性をPackard TopCountで測定する。データを分析して、試験化合物および参照化合物のIC50を同定する。
【0220】
本発明の代表的化合物は、このアッセイで試験したときSCD阻害剤としての活性を示した。活性を、所望濃度の試験化合物での残存SCD酵素活性%として、またはIC50濃度として定義した。ステアロイル−CoAデサチュラーゼに対する実施例化合物のIC50(親和性)は、約20mM〜0.0001μMまたは約5μM〜0.0001μMまたは約1μM〜0.0001μMに含まれる。
【0221】
以下の表は、例示した代表的化合物のデータおよびそのミクロソームIC50(μM)データを記載する。
【表1】

【表2】

【0222】
当業者は、試験化合物によるミクロソームまたは細胞中のステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性の阻害の測定に使用できるこのアッセイの多様な変法を知っている。
【0223】
前記から、本発明の特定の態様を説明の目的でここに記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多様な修飾をなし得ることは明らかである。従って、本発明は、添付する特許請求の範囲以外には限定されない。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

〔式中、
Qは
【化2】

であり;
Wは−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、C−Cアルキレン、C−Cアルケニレン、C−Cアルキニレンまたは直接結合であり;
VはC−Cアルキレンから選択され;
nは1、2、または3であり;
pは0、1、2、3、4、5、または6であり;
は水素、場合により置換されていてよいC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
はC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである;ただしRがアルキルであるとき、V−Rはキノリン−4−イルメチルではない;
は水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10ヘテロシクリル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、ハロ、ハロC−Cアルキル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−N(R)であり;
およびR5aは独立して水素、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−CシクロアルキルC−CアルキルおよびC−C10アリールC−Cアルキルから選択され;
またはRおよびR5aは一体となってオキソ(=O)基を形成するか、またはC−Cシクロアルキルを形成し;
は、それぞれ、C−Cアルキル、C−C10アリール、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリールC−Cアルキル−N(R)C(O)R12、−C(O)N(R)R12、−OC(O)N(R)R12、−N(R)C(O)OR12、−N(R)C(O)N(R)R12、−OR12、−SR12、−N(R)R12、−S(O)12、−N(R)S(O)12、−S(O)N(R)R12、−OS(O)N(R)R12、−C(O)R12、−OC(O)R12、−N(R)C(=N(R8a))N(R)R12、−N(R)C(=S)N(R)R12、−N(R)((R8a)N=)CR12、および−C(=N(R8a))N(R)R12から独立して選択されるか;
または隣接する炭素上のRおよびRは、一体となってC−CシクロアルキルまたはC−C10アリールを形成し;
は水素、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−C10アリール、C−Cシクロアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロシクリル、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキルまたはアラルキルであり;
は、それぞれ、水素、C−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロシクリルおよびアラルキルから独立して選択され;
8aは、それぞれ、水素、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、およびシアノから独立して選択され;
12は、それぞれ、水素、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC−Cアルキル、C−CアルコキシC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、ハロC−Cアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、C−C10ヘテロシクリル、C−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、およびC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Qが
【化3】

である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Qが
【化4】

【請求項4】
Qが
【化5】

である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Qが
【化6】

である、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Wが−N(R)C(O)−であり、Rが水素、C−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルのアリール基またはヘテロアリール基は場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Wが直接結合であり、Rが場合により置換されていてよいC−C10アリールまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
のアリール基またはヘテロアリール基が場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
がヒドロキシ、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキルオキシまたは場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
アリールアルキルオキシのアリール基、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
V−Rが:
【化7】

からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
−V−R
【化8】

である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Qが
【化9】

であり;
Wが−N(R)C(O)−であり;
VがC−Cアルキレンであり;
が水素、C−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
がヒドロキシ、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールであり;
が水素であり;
が水素またはC−Cアルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
Qが
【化11】

であり;
Wが−N(R)C(O)−であり;
VがC−Cアルキレンであり;
が水素、場合により置換されていてよいアラルキル、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
がC−C7アルキル、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールであり;
が水素であり;
が水素である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Qが
【化10】

であり;
Wが−N(R)C(O)−または直接結合であり;
VがC−Cアルキレンであり;
が水素、C−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、場合により置換されていてよいC−C10アリールC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−CシクロアルキルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロシクリルC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;
がC−C7アルキル、ハロC−Cアルキル、場合により置換されていてよいC−Cシクロアルキル、場合により置換されていてよいC−C10アリール、または場合により置換されていてよいC−C10ヘテロアリールであり;
が水素であり;
が水素またはC−Cアルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
基またはR基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分が独立して場合によりC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、ハロ、C−Cハロアルキル、シアノ、ニトロ、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、C−C10ヘテロアリールC−Cアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14)、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14)、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)(S(O)16)、−R15−SR16、−R15−S(O)16、および−R15−S(O)N(R14)(ここで、各R14は独立して水素、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキルアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリール、またはC−C10ヘテロアリールC−Cアルキルであり;各R15は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖C−CアルキレンまたはC−Cアルケニレン鎖であり;各R16はC−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cシクロアルキル、C−CシクロアルキルC−Cアルキル、C−C10アリール、C−C10アリールC−Cアルキル、C−Cヘテロシクリル、C−CヘテロシクリルC−Cアルキル、C−C10ヘテロアリールまたはC−C10ヘテロアリールアルキルであり;各tは1〜2である)から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項14、15、および16のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
−V−Rが:
【化11】

からなる群から選択される、請求項14〜17のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Wが−N(R)C(O)−であり、
が水素、C−Cアルキル、
【化12】

である、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
Wが直接結合であり、

【化13】

である、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
−V−Rが:
【化14】

からなる群から選択される、請求項19または20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−ベンジル−3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(オキサゾール−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−ベンジル−3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(3−(4−フルオロベンジル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドおよび
3−(1−(4−フルオロベンジル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−4(5H)−イル)−N−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項23】
請求項1〜22のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物または担体を含む、医薬組成物。
【請求項24】
ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害する方法であって:
hSCD源と請求項1〜22のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項25】
哺乳動物におけるステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)が仲介する疾患または状態を処置する方法であって:
それを必要とする哺乳動物に請求項1〜22のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項26】
疾患または状態が代謝症候群、症候群X、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症(hyperinsulinanemia)、再灌流傷害、血管形成再狭窄、血栓症、糖耐能低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
代謝症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症、または凝固性亢進である、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、請求項26に記載の方法。
【請求項29】
疾患または状態が皮膚障害である、請求項25に記載の方法。
【請求項30】
皮膚障害が湿疹、アクネ、乾癬、またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
請求項1〜22のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量をインスリン、インスリン誘導体または摸倣剤;インスリン分泌促進物質;インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド;PPARリガンド;インスリン増感剤;ビグアナイド;アルファ−グルコシダーゼ阻害剤;GLP−1、GLP−1アナログまたは摸倣剤;DPPIV阻害剤;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXRまたはLXRリガンド;コレスチラミン;フィブラート;ニコチン酸;またはアスピリンの治療有効量と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項32】
対象におけるステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害が仲介する疾患または状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1〜22のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項33】
疾患または状態が代謝症候群、症候群X、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、再灌流傷害、血管形成再狭窄、血栓症、糖耐能低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項32に記載の使用。
【請求項34】
代謝症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症、または凝固性亢進である、請求項33に記載の使用。
【請求項35】
体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、請求項33に記載の使用。
【請求項36】
疾患または状態が皮膚障害である、請求項32に記載の使用。
【請求項37】
皮膚障害が湿疹、アクネ、乾癬、またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項36に記載の使用。
【請求項38】
医薬として使用するための、請求項1〜22のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項39】
医薬として使用するための、請求項23または31に記載の医薬組成物。
【請求項40】
対象におけるステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造のための、請求項23または31に記載の医薬組成物の使用。

【公表番号】特表2013−506638(P2013−506638A)
【公表日】平成25年2月28日(2013.2.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−531447(P2012−531447)
【出願日】平成22年10月1日(2010.10.1)
【国際出願番号】PCT/EP2010/064672
【国際公開番号】WO2011/039358
【国際公開日】平成23年4月7日(2011.4.7)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】(506030826)ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (47)
【氏名又は名称原語表記】XENON PHARMACEUTICALS INC.
【Fターム(参考)】