スピロインダロン
本発明は貧血等の病態を治療するためのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として有用なスピロインダロン化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞及び組織への酸素送達不足は血液の酸素運搬能の低下として定義される貧血と、血管の収縮又は遮断により血液供給の制限が生じる虚血に結び付けられる。貧血は赤血球減少（出血）、過剰な赤血球破壊（溶血）又は赤血球産生（骨髄に存在する前駆体からの赤血球産生）障害に起因すると考えられる。貧血の症状としては衰弱、目眩、疲労、蒼白、認知機能低下及びクオリティオブライフの全般的低下が挙げられる。慢性及び／又は重度貧血は心筋虚血、脳虚血又は末梢虚血の増悪と心不全につながる恐れがある。虚血は組織又は臓器への絶対的又は相対的酸素不足として定義され、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓塞栓症、低血圧等の障害に起因すると考えられる。心臓、脳及び腎臓は血液供給低下に起因する虚血ストレスに特に感受性である。
【０００２】
貧血の主な薬物治療は組換えヒトエリスロポエチン（ＥＰＯ）の所定の変異体の投与である。腎臓病に伴う貧血、化学療法に誘発される貧血、ＨＩＶ治療に起因する貧血又は血液減少に起因する貧血には、ホルモン供給を増進し、赤血球不足を補い、血液の酸素運搬能を増加するために組換えＥＰＯが投与される。ＥＰＯ補充は（例えば鉄処理障害の患者における）最適赤血球産生を刺激するには必ずしも十分ではなく、危険を伴う。
【０００３】
低酸素症誘導因子（ＨＩＦ）は低酸素に対する細胞応答の主要レギュレーターとして認められている。ＨＩＦは高度に制御されるαサブユニット（ＨＩＦ−α）と構成的に発現されるβサブユニット（ＨＩＦ−β、別称ＡＲＮＴ、別称アリール炭化水素受容体核運搬体）から構成されるヘテロダイマー遺伝子転写因子である。ＨＩＦターゲット遺伝子は赤血球産生（例えばエリスロポエチン（ＥＰＯ）及びＥＰＯ受容体）、解糖及び血管新生（例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））の各種側面に関係があると報告されている。鉄吸収、運搬及び利用並びにヘム合成に関与する蛋白質の遺伝子もＨＩＦのターゲットである。
【０００４】
正常な酸素供給状態において、ＨＩＦ−αはＰＨＤ１（ＥＧＬＮ２乃至産卵異常９ホモログ２）、ＰＨＤ２（ＥＧＬＮ１）及びＰＨＤ３（ＥＧＬＮ３）と呼ばれる鉄（ＩＩ）、２−ケトグルタル酸及びアスコルビン酸依存性ジオキシゲナーゼ酵素ファミリーにより触媒される分子酸素との反応の基質である。ＨＩＦ−αのプロリン残基は水酸化され（例えばＨＩＦ−１αのＰｒｏ−４０２及びＰｒｏ−５６４）、得られた生成物は蛋白質ユビキチン化に関与するＥ３ユビキチンリガーゼ多蛋白質複合体の成分である腫瘍サプレッサー蛋白質ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ Ｌｉｎｄａｕのターゲットである。低酸素状態では、ＨＩＦ−α水酸化反応は効率が低く、ＨＩＦ−βで二量化するためにＨＩＦ−αを利用可能である。ＨＩＦ二量体は細胞核へ転位し、ＨＩＦターゲット遺伝子の低酸素症応答性エンハンサー成分と結合する。
【０００５】
ＨＩＦの細胞濃度は低酸素症条件下と低酸素症模倣物質暴露後に増加することが知られている。このような物質としては限定されないが、特定金属イオン（例えばコバルト、ニッケル、マンガン）、鉄キレート剤（例えばデスフェリオキサミン）及び２−ケトグルタル酸アナログ（例えばＮ−オキサリルグリシン）が挙げられる。本発明の化合物はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ−１，ＰＨＤ−２，ＰＨＤ−３）を阻害すると共に、ＨＩＦ濃度を調節するように機能することができる。従って、これらの化合物は貧血や虚血等のＨＩＦ調節が望ましい疾患又は病態の治療及び／又は予防に有用である。組換えエリスロポエチン療法の代用として、本発明の化合物はより簡単で広範な貧血管理方法を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物、内因性エリスロポエチン産生の増進及び貧血等の病態のように内因性エリスロポエチン産生低下に関連する病態の治療におけるその使用、並びにこのような化合物と医薬担体を含有する医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【０００８】
【化１】
の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供し、
上記式中、
Ａは少なくとも１個のヘテロ原子、Ｘ又は水素をもつ複素環であり；
ＸはＮ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｂは炭素環又は複素環であり；
ｐは０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５及びＲ１６は独立してｉ）水素；ｉｉ）ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２又は−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；ｉｉｉ）トリフルオロメチル；ｉｖ）２，２，２−トリフルオロエチル；及びｖ）−ＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール、ヘテロアリールは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
同一炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、オキソ基を形成するか又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
非隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ１−Ｃ２アルキレンを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、ハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の任意２個は環系、Ｂ、の原子と共に５から８員環を形成する。
【０００９】
式Ｉの１サブセットにはＡが５員複素芳香環である化合物が含まれ、Ｘは窒素であり、前記環は更にＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有していてもよい。このサブセットの一実施形態において、Ａはイミダゾール−２−イルである。第２の実施形態において、Ａは２−ピロリルである。
【００１０】
式Ｉの第２のサブセットにはＡが６員複素芳香環である化合物が含まれ、Ｘは窒素であり、前記環は更に１個の窒素原子を有していてもよい。このサブセットの一実施形態において、Ａは２−ピリジルである。
【００１１】
式Ｉの第３のサブセットには基
【００１２】
【化２】
が水素、１−メチル−２−イミダゾリル、３−メチル−２−ピリジル、３−シクロプロピル−２−ピリジル、１−（２−ピリジルメチル）−２−ピロリル、１−（メトキシカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（カルボキシメチル）−２−イミダゾリル、３，５−ジメチル−２−ピリジル、１−ベンジル−２−イミダゾリル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−（メトキシカルボニル）メチル−２−ピリジル、１−（アミノカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（アミノカルボニルメチル）−２−ピリジニル、３−カルボキシ−２−ピリジル、１−（アミノカルボニル）−２−ピリジニル、１−（アミノカルボニル）−２−イミダゾリルイミダゾリル、カルボキシル及び１−（カルボキシエチル）−１−イミダゾリルから選択される化合物が含まれる。
【００１３】
式Ｉの第３のサブセットの１変形には基
【００１４】
【化３】
が１−メチル−２−イミダゾリル、３−メチル−２−ピリジル、３−シクロプロピル−２−ピリジル、１−（２−ピリジルメチル）−２−ピロリル、１−（メトキシカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（カルボキシメチル）−２−イミダゾリル、３，５−ジメチル−２−ピリジル、１−ベンジル−２−イミダゾリル及び３−トリフルオロメチル−２−ピリジルから選択される化合物が含まれる。
【００１５】
式Ｉの第４のサブセットにはＢがアリールである化合物が含まれる。一実施形態において、Ｂはフェニルである。別の実施形態において、Ｂはナフチルである。更に別の実施形態において、Ｂはビフェニルである。
【００１６】
式Ｉの第５のサブセットにはＢが７から１２員二環式複素環である化合物が含まれる。一実施形態において、Ｂは８から１２員二環式複素芳香環系であり、１サブグループにおいて、Ｂは８から１０員縮合二環式複素芳香環系であり、別のサブグループにおいて、Ｂは１０から１２員二環式複素芳香環系であり、ここで各環は結合により相互に連結している。別の実施形態において、Ｂは７から１２員二環式不飽和複素環である。
【００１７】
式Ｉの第６のサブセットにはＢがフェニル、４−ビフェニル、３−ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、７−キノキサリニル、６−キナゾリニル、７−シンノリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、ピリジル、クロモニル、チアゾリル、チエニル、４−（２−チエニル）フェニル、フルオレニル、（９−オキソ）−２−フルオレニル、２−フェニル−４−（１，３−チアゾリル）及び２−フェニル−５−（１，３−チアゾリル）から構成される群から選択される化合物が含まれる。
【００１８】
式Ｉの第７のサブセットには基
【００１９】
【化４】
が４−ビフェニル、３−キノリニル、６−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−３−キノリニル、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、６，７−ビス（シアノ）−２−ナフチル、（３−メチル−４−フェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、Ｎ−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−イソキノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノキサリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キナゾリニル、２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、３−クロロ−７−シンノリニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（フェニル）フェニル、２−（シクロプロピル）−５−ピリジル、６−クロモニル、３，４−ジメチルフェニル、６−キノリニル、６−イソキノリニル、４−（フェノキシ）フェニル、７−（メトキシ）−３−キノリニル、７−クロロ−３−キノリニル、２−（１−ピロリル）−５−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、２−（ジメチルアミノ）−５−ピリジル、１−ナフチル、４−（３−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェニル）フェニル、４−（３−メチルピリジニル）フェニル、４−（４−３−メチルピリジニル）シクロヘキシル、４−（２−フェニル）−１，３−チアゾリル、５−（４−メチル−２−フェニル）チアゾリル、２−（５−フェニル）チエニル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−メチル−４−ピリジニル）フェニル、４−（４−ピリジニル）フェニル、２−フルオレニル及び２−９−オキソフルオレニルから構成される群から選択される化合物が含まれる。
【００２０】
本発明のこの実施形態の１変形において、
【００２１】
【化５】
は４−ビフェニル、３−キノリニル、６−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−３−キノリニル、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、６，７−ビス（シアノ）−２−ナフチル、（３−メチル−４−フェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、Ｎ−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−イソキノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノキサリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キナゾリニル、２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、３−クロロ−７−シンノリニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（フェニル）フェニル、２−（シクロプロピル）−５−ピリジル、６−クロモニル、３，４−ジメチルフェニル、６−キノリニル、６−イソキノリニル、４−（フェノキシ）フェニル、７−（メトキシ）−３−キノリニル、７−クロロ−３−キノリニル、２−（１−ピロリル）−５−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、２−（ジメチルアミノ）−５−ピリジル、１−ナフチルから構成される群から選択される。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々独立して水素、ハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、及び−ＣＮから選択される。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、カルボキシル、酢酸、−Ｃ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、ピリジニルカルボニル−、−Ｃ（ＯＨ）ピリジニル、−Ｃ（ＯＨ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＯＨ）ＣＯＮＨ２、−Ｃ（ＯＨ）ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（ＯＨ）ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される。
【００２４】
式Ｉの第８のサブセットにはｐが０である化合物が含まれる。
【００２５】
式Ｉの第９のサブセットにはＡ及びＲ１がいずれも水素であり、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである化合物が含まれる。
【００２６】
式Ｉの第１０のサブセットには式Ｉｃ：
【００２７】
【化６】
を有する化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が含まれ、
上記式中、
Ａは複素環であり；
ＸはＮ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｂは炭素環又は複素環であり；
ｐは０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５及びＲ１６は独立してｉ）水素；ｉｉ）ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２又は−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；ｉｉｉ）トリフルオロメチル；及びｉｖ）２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、あるいは
同一炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、オキソ基を形成するか又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
非隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ１−Ｃ２アルキレンを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、ハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよい。
【００２８】
式Ｉｃの１サブセットにはＡが５員複素芳香環である化合物が含まれ、Ｘは窒素であり、前記環は更にＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有していてもよい。このサブセットの一実施形態において、Ａはイミダゾール−２−イルである。第２の実施形態においてＡは２−ピロリルである。
【００２９】
式Ｉｃの第２のサブセットにはＡが６員複素芳香環である化合物が含まれ、Ｘは窒素であり、前記環は更に１個の窒素原子を有していてもよい。このサブセットの一実施形態において、Ａは２−ピリジルである。
【００３０】
式Ｉｃの第３のサブセットの１変形には基
【００３１】
【化７】
が１−メチル−２−イミダゾリル、３−メチル−２−ピリジル、３−シクロプロピル−２−ピリジル、１−（２−ピリジルメチル）−２−ピロリル、１−（メトキシカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（カルボキシメチル）−２−イミダゾリル、３，５−ジメチル−２−ピリジル、１−ベンジル−２−イミダゾリル及び３−トリフルオロメチル−２−ピリジルから選択される化合物が含まれる。
【００３２】
式Ｉｃの第４のサブセットにはＢがアリールである化合物が含まれる。一実施形態において、Ｂはフェニルである。別の実施形態において、Ｂはナフチルである。更に別の実施形態において、Ｂはビフェニルである。
【００３３】
式Ｉｃの第５のサブセットにはＢが７から１２員二環式複素環である化合物が含まれる。一実施形態において、Ｂは８から１２員二環式複素芳香環系であり、１サブグループにおいて、Ｂは８から１０員縮合二環式複素芳香環系であり、別のサブグループにおいて、Ｂは１０から１２員二環式複素芳香環系であり、ここで各環は結合により相互に連結している。別の実施形態において、Ｂは７から１２員二環式不飽和複素環である。
【００３４】
式Ｉｃの第６のサブセットにはＢがフェニル、４−ビフェニル、３−ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、７−キノキサリニル、６−キナゾリニル、７−シンノリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、ピリジル及びクロモニルから構成される群から選択される化合物が含まれる。
【００３５】
式Ｉｃの第７のサブセットには基
【００３６】
【化８】
が４−ビフェニル、３−キノリニル、６−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−３−キノリニル、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、６，７−ビス（シアノ）−２−ナフチル、（３−メチル−４−フェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、Ｎ−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−イソキノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノキサリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キナゾリニル、２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、３−クロロ−７−シンノリニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（フェニル）フェニル、２−（シクロプロピル）−５−ピリジル、６−クロモニル、３，４−ジメチルフェニル、６−キノリニル、６−イソキノリニル、４−（フェノキシ）フェニル、７−（メトキシ）−３−キノリニル、７−クロロ−３−キノリニル、２−（１−ピロリル）−５−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、２−（ジメチルアミノ）−５−ピリジル、１−ナフチルから構成される群から選択される化合物が含まれる。
【００３７】
式Ｉｃの第８のサブセットにはｐが０である化合物が含まれる。
【００３８】
式Ｉの第１０のサブセットには式Ｉａ：
【００３９】
【化９】
を有する化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が含まれ、上記式中、Ａは（ｉ）Ｘが窒素、酸素又は硫黄であり、更に１、２又は３個の窒素原子を有していてもよく、ベンゼン又は５もしくは６員複素芳香環と縮合していてもよい５員複素芳香環；及び（ｉｉ）Ｘが窒素であり、更に１又は２個の窒素原子を有していてもよく、ベンゼン又は５もしくは６員芳香環と縮合していてもよい６員複素芳香環から選択され；Ｂは（ｉ）６から１２員炭素環式芳香環；（ｉｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子をもち、更に１、２又は３個の窒素原子を有していてもよい５員単環式複素芳香環；（ｉｉｉ）１、２又は３個の窒素原子をもつ６員単環式複素芳香環；並びに（ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子をもつ８から１２員二環式複素芳香環から選択され；Ｒ３からＲ１４は式Ｉに定義した通りである。
【００４０】
式Ｉａの１サブセットにおいて、Ａ環（Ｘを含む）はイミダゾール−２−イル、ピロール−２−イル及びピリド−２−イルから選択される。
【００４１】
式Ｉａの第２のサブセットにおいて、Ｂはフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子をもつ８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択される。
【００４２】
式Ｉａの第３のサブセットには式Ｉｂ：
【００４３】
【化１０】
を有する化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が含まれ、上記式中、Ａ（Ｘを含む）はイミダゾール−２−イル、ピロール−２−イル及びピリド−２−イルから選択され；Ｂはフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子をもつ８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３は式Ｉに定義した通りである。
【００４４】
式Ｉの１サブセットには式Ｉｄ：
【００４５】
【化１１】
を有する化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が含まれ、上記式中、Ｂは（ｉ）６から１２員炭素環式芳香環；（ｉｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子をもち、更に１、２又は３個の窒素原子をもつ５員単環式複素芳香環；（ｉｉｉ）１、２又は３個の窒素原子をもつ６員単環式複素芳香環；並びに（ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子をもつ８から１２員二環式複素芳香環から選択され；Ｒ３からＲ１４は式Ｉに定義した通りである。
【００４６】
式Ｉｄの第１のサブセットにおいて、Ｂはフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子をもつ８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択される。
【００４７】
本発明の化合物の非限定的な例としては、
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸メチル；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフチルアセテート；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフトエ酸メチル；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−ナフチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］ナフタレン−２，３−ジカルボニトリル；
１−（２−メチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）イソキノリン−７−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）キノリン−７−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロシンノリン−７−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
４’−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
１−ビフェニル−３−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−６−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−イソキノリン−６−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（４−フェノキシフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（７−メトキシキノリン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（７−クロロキノリン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（１−ナフチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−５−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
１’−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−１’−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ニコチン酸；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（２−チエニル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（３−チエニル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ｝−オン；
１−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ニコチンアミド；
２−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
２−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（５−フェニル−２−チエニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−７−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−メチル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−メチル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−シアノ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−シアノ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸メチル；
１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−２’−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］酢酸；
｛１−ビフェニル−４−イル−２’−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−［［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）アセチル］グリシン；並びに
その医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が挙げられる。
【００４８】
特に指定しない限り、本明細書で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐鎖及び直鎖の両者の飽和脂肪族炭化水素基（全異性体を含む）を包含し、例えば「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを含む。「アルキレン」とは２個の末端鎖結合をもつ指定炭素原子数の分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基（全異性体を含む）を意味し、例えば、「Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」なる用語は例えばＡ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｂ等を意味する。「アルコキシ」とは酸素橋を介して連結した指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例えば「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３等を含む。
【００４９】
特に「非置換」又は「置換」に限定して指定しない限り、アルキル基は置換されていないか又は各炭素原子上をハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロ複素環、ハロヘテロシクリルアルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノ複素環及びシアノヘテロシクリルアルキルの１から３個の置換基で置換されている。
【００５０】
「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては限定されないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，４−ヘキサジエニル等が挙げられる。
【００５１】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては限定されないが、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、２−ブチニル等が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する「炭素環」なる用語（及び「炭素環式」や「カルボシクリル」等のその変形）は特に指定しない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式飽和もしくは不飽和環又は（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を意味する。（ｉｉ）の各環は相互に結合により連結又は縮合（スピロ縮合を含む）しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は安定な化合物を生じる任意炭素原子で分子の残余と結合することができる。
【００５３】
飽和炭素環は（単環式又は多環式）環系全体が飽和している炭素環のサブセットを形成する。飽和単環式炭素環をシクロアルキル環（例えばシクロプロピル、シクロブチル等）と言う場合もある。縮合二環式炭素環はＣ７からＣ１０二環式環系の各環が飽和又は不飽和であり、環系の各環が２個の隣接する炭素原子（スピロ縮合の場合には１個の炭素原子）を共有する炭素環の別のサブセットである。飽和二環式炭素環は両方の環が飽和している炭素環である。不飽和二環式炭素環は一方の環が不飽和であり、他方が不飽和又は飽和である炭素環である。特に指定しない限り、炭素環は置換されていないか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の１サブセットは一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和又は不飽和であり、安定な化合物を生じる任意炭素原子を介して連結した二環式炭素環である。このサブセットの代表例を以下に挙げる。
【００５４】
【化１２】
【００５５】
芳香族炭素環は炭素環の別のサブセットを形成する。「アリール」なる用語は単環式及び多環式芳香族炭素環系を意味し、多環系の個々の炭素環は相互に縮合又は単結合により連結している。適切なアリール基としてはフェニル、ナフチル及びビフェニレニルが挙げられる。
【００５６】
「シクロアルキル」なる用語は指定合計環炭素原子数のアルカンの環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００５７】
「複素環」なる用語（及び「複素環式」や「ヘテロシクリル」等のその変形）は広義に（ｉ）安定な４から８員単環式飽和もしくは不飽和環、又は（ｉｉ）安定な７から１２員二環系を意味し、（ｉｉ）の各環は相互に結合により連結又は縮合（スピロ縮合を含む）しており、各環は飽和又は不飽和であり、単環又は二環系はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上（例えば１から６個又は１から４個）のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み（単環は一般に少なくとも１個の炭素原子を含み、環系は一般に少なくとも２個の炭素原子を含む）、窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意１個以上は酸化されており、窒素ヘテロ原子の任意１個以上は四級化されている。特に指定しない限り、結合の結果として安定な構造が得られるのであれば、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。特に指定しない限り、複素環が置換基をもつ場合には、当然のことながら、安定な化学構造が得られるのであれば、置換基はヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わずに環の任意原子と結合することができる。
【００５８】
飽和複素環は複素環の１サブセットを形成し、即ち「飽和複素環」なる用語は一般に（単環式であるか多環式であるかを問わずに）環系全体が飽和している上記定義による複素環を意味する。「飽和複素環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子から構成される４から８員単環式飽和環又は安定な７から１２員二環系を意味する。代表例としてはピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−チオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００５９】
複素芳香族は複素環の別のサブセットを形成し、即ち「複素芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）なる用語は一般に（単環式であるか多環式であるかを問わずに）環系全体が芳香環系である上記定義による複素環を意味する。「複素芳香環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子から構成される５もしくは６員単環式芳香環又は７から１２員二環式芳香環を意味する。少なくとも１個の窒素原子を含む置換のヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合には、このような置換はＮ−オキシド形成を生じる置換とすることができる。単環式複素芳香環の代表例としてはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。二環式複素芳香環の代表例としてはベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］（１，３）チアゾール（即ち
【００６０】
【化１３】
）、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（ピリド−３−イル）フェニル及び４−（ピリド−４−イル）フェニルが挙げられる。
【００６１】
複素環の別のサブセットは１又は２個の環が不飽和である不飽和複素環である（但し、環系全体は芳香族ではない）。不飽和複素環の代表例としては、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち
【００６２】
【化１４】
）、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（即ち
【００６３】
【化１５】
）が挙げられる。本発明の特定の文脈では、
【００６４】
【化１６】
は２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基とするフェニルと言う場合もある。クロモンやクマリン等の基も含む。
【００６５】
特に非置換又は置換に限定して指定しない限り、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール（フェニルを含む）及びヘテロアリール基は非置換であるか又は置換されている（「置換されていてもよい」とも言う）。置換基を特に記載しない限り、置換又は置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール（フェニルを含み、単独置換基として又はアリールオキシやアラルキルの場合のように置換基の一部として）、ヘテロアリール（単独置換基として又はヘテロアリールオキシやヘテロアラルキルの場合のように置換基の一部として）の置換基は独立してハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアラルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロアリール及びシアノヘテロアラルキルから選択される１から３個の基である。
【００６６】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）と言う場合もある）。
【００６７】
「ハロアルキル」なる用語は水素原子の１個又は全部がハロゲン原子で置換された指定炭素原子数のアルキルを意味する。
【００６８】
「アラルキル」及び「ヘテロアラルキル」なる用語はＣ１からＣ６アルキレンを介して分子の残余と結合したアリール／ヘテロアリールを意味する。
【００６９】
「Ｃ０−６アルキレン」等の術語で使用する「Ｃ０」なる用語は直接共有結合を意味し、「Ｃ０−６アルキル」等の術語で使用する場合には水素を意味する。同様に、ある基における所定数の原子の存在を定義する整数が０に等しい場合には、これに隣接する原子が結合により直接連結していることを意味し、例えばｓが０、１又は２に等しい整数である構造：
【００７０】
【化１７】
においてｓが０であるとき、構造は
【００７１】
【化１８】
であり、あるいは指定原子が不在であることを意味し、例えば−Ｓ（Ｏ）０−は−Ｓ−を意味する。
【００７２】
特に逆の記載がない限り、「不飽和」環は部分又は完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」はシクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを意味する。
【００７３】
特に逆の記載がない限り、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、複素環が「１から４個のヘテロ原子」を含むと言う場合には、この複素環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができるという意味である。
【００７４】
本発明の化合物を表現及び記述する任意成分又は任意式中に任意変項が２回以上出現する場合には、出現時毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容される。反復項（例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは規定変項であり、Ｒｊは規定変項である））をもつ項を含む変項定義では、Ｒｉの意味は出現毎に異なっていてもよく、Ｒｊの意味は出現毎に異なっていてもよい。例えばＲｉとＲｊが独立してメチル、エチル、プロピル及びブチルから構成される群から選択される場合には、（ＣＲｉＲｊ）２は
【００７５】
【化１９】
となる。
【００７６】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載する化合物は不斉中心を含む場合があり、従ってエナンチオマーとして存在する場合がある。本発明の化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合には、ジアステレオマーとして存在する場合もある。本発明は分離された実質的に純粋なエナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマー混合物等のこのような可能な全立体異性体を包含する。上記式Ｉは所定位置の具体的な立体配置を指定せずに示す。本発明は式Ｉの全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を包含する。例えば適切な溶媒からの分別結晶化によりエナンチオマーのジアステレオ異性体対を分離することができ、例えば分割剤として光学活性酸又は塩基やキラルＨＰＬＣカラムを使用することにより、こうして得られたエナンチオマー対を慣用手段により個々の立体異性体に分離することができる。更に、既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により一般式Ｉの化合物の任意エナンチオマー又はジアステレオマーを得ることができる。
【００７７】
本明細書に記載する化合物がオレフィン二重結合を含む場合には、特に指定しない限り、このような二重結合はＥ及びＺ幾何異性体の両者を含むものとする。
【００７８】
本明細書に記載する化合物には水素結合点を変えて存在するものもある（互変異性体と言う）。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。単体としてのケト形及びエノール形の両者とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
塩
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を適切に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては天然及び合成両者の起源に由来する第１級アミン、第２級アミン及び第３級アミンの塩が挙げられる。塩を形成することが可能な医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物が塩基性である場合には、医薬的に許容可能な非毒性無機酸及び有機酸からその対応する塩を適切に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００８１】
溶媒和物
本発明は式Ｉの化合物の溶媒和物をその範囲に含む。本明細書で使用する「溶媒和物」なる用語は溶質（即ち式Ｉの化合物）又はその医薬的に許容可能な塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒により形成される可変化学量論的組成の複合体を意味する。溶媒の例としては限定されないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物と呼ばれ、水和物としては限定されないが、半水和物、１水和物、１．５水和物、２水和物及び３水和物が挙げられる。
【００８２】
プロドラッグ
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」なる用語は式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物ではないとしても、患者に投与後に式Ｉの化合物にインビボ変換する化合物で各種指定病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の一般的な選択及び製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００８３】
用途
本発明の化合物は低酸素症誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であるため、貧血や虚血等のＨＩＦ調節が望ましい疾患及び病態の治療及び予防に有用である。本発明の化合物は低酸素症誘導因子安定化を誘導するため、更にエリスロポエチン産生及び分泌を迅速且つ可逆的に刺激するために選択的且つ制御下に使用することができる。従って、本発明の別の態様はその治療又は予防がＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害により実施又は助長される哺乳動物における疾患又は病態の治療又は予防方法として、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害するために有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む方法を提供する。本発明のこの態様は更にＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼにより調節される疾患又は病態の治療又は予防用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含む。
【００８４】
一実施形態には、哺乳動物における内因性エリスロポエチン産生の増進方法として、内因性エリスロポエチン産生を増進するために有効な量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法が含まれる。
【００８５】
別の実施形態は哺乳動物における貧血の治療方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法である。「貧血」は限定されないが、慢性腎臓病に伴う貧血、化学療法に誘発される貧血（例えばＨＩＶやＣ型肝炎ウイルス等の感染性疾患の抗ウイルス薬レジメンに起因する貧血）、慢性疾患に伴う貧血、癌病態に伴う貧血、癌の放射線治療に起因する貧血、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び狼瘡等の慢性免疫病に伴う貧血、並びに月経に起因する貧血、又は老化に伴う貧血、又は鉄過多であるが、鉄を適正に利用することができない個体等の鉄処理障害の他の個体における貧血を含む。
【００８６】
別の実施形態は哺乳動物における虚血性疾患の治療方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法である。
【００８７】
併用療法
式Ｉの化合物は式Ｉの化合物が有用である疾患又は病態の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００８８】
投与経路／用量
本発明の化合物は活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位と接触させる任意手段により本発明に従って障害、疾患及び疾病を治療又は予防するために投与することができる。例えば、投与は経口、局所（経皮、眼内、口腔、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、大槽内を含む）及び非経口とすることができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は輸液、胸骨内及び腹腔内等の投与方法を意味する。本開示の趣旨では、温血動物とは恒常性維持機構をもつ動物界の一員であり、哺乳動物と鳥類を含む。
【００８９】
本発明の化合物は個々の治療剤として又は治療剤の併用剤としての薬剤と共に利用可能な任意慣用手段により投与することができる。本発明の化合物は単独で投与してもよいが、一般には選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬担体と共に投与する。
【００９０】
投与用量はレシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、併用治療を行っている場合にはその種類、投与頻度並びに所望効果の種類により異なる。通常、活性成分化合物の１日用量は約１．０から２０００ｍｇ／日となろう。通例は、１０から５００ｍｇ／日を１回又は２回以上に分けて投与すると、所望結果を得るために有効である。これらの用量は上記障害、疾患及び疾病（例えば貧血）の治療と予防に有効な量である。
【００９１】
医薬組成物
本発明の別の態様は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物等における「組成物」なる用語は１種以上の活性成分と担体を構成する１種以上の不活性成分（医薬的に許容可能な賦形剤）を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を包含する。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物と、他の活性成分と、医薬的に許容可能な賦形剤を混合することにより製造される任意組成物を包含する。
【００９２】
本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉにより表される化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能な担体と、他の治療成分又はアジュバントを含有する。前記組成物としては、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主、活性成分を投与する病態の種類と重篤度によって異なる。医薬組成物は単位用量形態で提供すると適切であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【００９３】
活性成分はカプセル、錠剤、トローチ、ドラジェ剤、顆粒剤及び散剤等の固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ、エマルション、分散液及び懸濁液等の液体剤形で経口投与することができる。活性成分は分散液、懸濁液又は溶液等の滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。活性成分を投与するために同様に使用することができる他の剤形としては、局所投与用として軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ又は散剤、眼球投与用として眼科用溶液又は懸濁液（即ち点眼剤）、吸入又は鼻腔内投与用としてエアゾールスプレー又は粉末組成物、あるいは直腸又は膣投与用としてクリーム、軟膏、スプレー又は座剤が挙げられる。
【００９４】
ゼラチンカプセル剤は活性成分と、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末状担体を含有する。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤はいずれも薬剤を長時間にわたって連続放出できるように徐放製剤として製造することができる。圧縮錠剤は不快な味を隠し、錠剤を大気から保護するために糖衣又はフィルムコーティングしてもよいし、胃腸管で選択的に崩壊するように腸溶コーティングしてもよい。
【００９５】
経口投与用液体製剤には患者に受け入れ易くするために着色剤や香味剤を添加することができる。
【００９６】
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液及び同類の糖溶液並びにグリコール類（例えばプロピレングリコールやポリエチレングリコール）が非経口溶液剤に適切な担体である。非経口投与用溶液剤は活性成分の水溶性塩と、適切な安定剤と、必要に応じて緩衝物質を含有することが好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸等の酸化防止剤が適切な安定剤であり、単剤でも併用してもよい。クエン酸及びその塩とＥＤＴＡナトリウムも使用する。更に、非経口溶液剤には塩化ベンズアルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン及びクロロブタノール等の防腐剤を添加してもよい。
【００９７】
適切な医薬担体は当分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【００９８】
吸入投与には、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレーとして適切に送達することができる。化合物は散剤として送達してもよく、その場合には散剤を製剤化し、吸入散剤インヘラー装置により粉末組成物を吸入することができる。好ましい吸入用送達システムは定量式吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、式Ｉの化合物をフルオロカーボンや炭化水素等の適切な噴射剤の懸濁液又は溶液として製剤化することができる。
【００９９】
眼球投与には、化合物を眼球の角膜及び内部領域に浸透させるために十分な時間にわたって化合物を眼球表面と接触させるように、式Ｉの化合物を適切な重量百分率で適切な眼科用ビヒクルの溶液又は懸濁液とし、眼科用製剤を製剤化することができる。
【０１００】
本発明の化合物を投与するための有用な医薬剤形としては限定されないが、ハード及びソフトゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤並びに経口懸濁液が挙げられる。
【０１０１】
標準２部分ハードゼラチンカプセルに各々粉末状活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより多数の単位カプセル剤を製造する。
【０１０２】
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の易消化性油に活性成分を加えた混合物を調製し、容量型ポンプによりゼラチンに注入し、活性成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。
【０１０３】
１錠当たり活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇとなるように慣用手順により多数の錠剤を製造する。口当たりをよくするため又は吸収を遅らせるために適当なコーティングを施してもよい。
【０１０４】
プロピレングリコール１０容量％中で活性成分１．５重量％を撹拌することにより注射投与に適した非経口組成物を製造する。溶液を注射用水で希釈し、滅菌する。
【０１０５】
５ｍｌ当たり微粉状活性成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール溶液１．０ｇ及びバニリン０．０２５ｍｌを含有するように経口投与用水性懸濁液剤を製造する。
【０１０６】
本発明の化合物を段階的に投与する場合又は別の治療剤と併用投与する場合には、一般に同一剤形を使用することができる。薬剤を物理的に併用投与する場合には、併用する薬剤の適合性に応じて剤形と投与経路を選択すべきである。従って、併用投与なる用語は２種類の薬剤の同時又は順次投与、あるいは２種類の活性成分の固定用量併用剤としての投与を包含する。
【０１０７】
合成
本発明の化合物の製造方法を下記スキームに示す。他の合成プロトコールも当業者に自明である。実施例は式Ｉの化合物の製造を例証するものであり、従って、特許請求の範囲に記載する本発明を限定するとみなすべきではない。特に指定しない限り、全変項は上記に定義した通りである。
【０１０８】
本明細書で使用する略語は以下の通りである。Ａｃ＝アセチル；ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＥ＝ジメチルエーテル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン；Ｍｅ＝メチル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０１０９】
【化２０】
【０１１０】
式ＩＩの化合物は（ａ）Ｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．；Ｍｅｄｅｒｓｋｉ，Ｗ．Ｋ．Ｒ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２０００，８３，１２４７．（ｂ）Ｇａｎｇｕｌｙ，Ａ．Ｋ．；Ｗａｎｇ，ＣＨ；Ｄａｖｉｄ，Ｍ．；Ｂａｒｔｎｅｒ，Ｐ．；Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，６８６５．（ｃ）Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．；Ｇａｌｌｉｃｃｈｉｏ，Ｓ．Ｎ．；Ｔｈｅｂｅｒｇｅ，Ｃ．Ｒ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．−Ｆ．；Ｓｔｕｍｐ，Ｃ；Ｚａｒｔｍａｎ，Ｃ．Ｂ．，ＷＯ２００４０８２６０５に記載されている方法等の当分野で公知の方法により製造することができる。上記スキームに示すように、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより式ＩＶの化合物に変換することができる。Ｂがアリール又はヘテアリールである１態様では、有機溶媒（例えばアセトニトリル又はジオキサン）中で銅塩（例えばＣｕＩ）、塩基（例えば無水炭酸カリウム）及びジアミンリガンド（例えばＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン）を使用して反応を実施する。あるいは、化合物ＩＩからＢがアリール又はヘテアリールである化合物ＩＶへの変換は各種溶媒（例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル）中で第３級有機又は無機塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び水素化ナトリウム）と銅塩（例えばＣｕ（ＯＡｃ）２，ＣｕＣｌ２）を使用してＩＩをＺがボロン酸（Ｚ＝−Ｂ（ＯＨ）２）又はボロン酸エステルであるＩＩＩと反応させることにより実施される：Ｋｏｎｋｅｌ，Ｍ．Ｊ．；Ｐａｃｋｉａｒａｊａｎ，Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｈ．；Ｔｏｐｉｗａｌａ，Ｕ．Ｐ．；Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｈ．；Ｔａｌｉｓｍａｎ，Ｉ．Ｊ．；Ｃｏａｔｅ，Ｈ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｗ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，３９５０−３９５４。、ＩＩからＩＶへの変換は各種溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で銅塩（例えば臭化銅）、強塩基（例えば水素化ナトリウム）を使用して実施される。
【０１１１】
Ｂがアリールもしくはヘテアリール以外のものであるか、又はｐが１であり、Ｂが炭素環もしくは複素環である第２の態様では、ＩＩからＩＶへの変換は有機溶媒（例えばアセトニトリル）中でアルミナ担持ＫＦを助触媒として夫々の求電子剤ＩＩＩ（Ｚは例えばハロゲン、トリフラート、メシラートである）と反応させることにより実施される。あるいは、変換は有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で強塩基（例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を使用して実施される。
【０１１２】
ＩＶのＢｏｃ基の脱保護は原液又は有機溶媒（例えば塩化メチレン、ジオキサン及びエーテル等）中で酸（例えば塩化水素、トリフルオロ酢酸、硫酸又は臭化水素）と反応させることにより実施される。
【０１１３】
Ｉの形成はカルボニル化合物Ｖと還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）を使用するＢｏｃ脱保護の生成物のワンポット還元的アミノ化又は先ず対応するカルボニル化合物Ｖとイミンを形成した後にイミンを還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム、炭素担持パラジウムを使用する水素化、又は酢酸中亜鉛）で還元するスキーム１と同様の段階的手順により実施される。Ｉの形成は原液又は有機溶媒（例えばアセトニトリル又は塩化メチレン）中でＢｏｃ脱保護の生成物をＺがハロゲン（又はトリフラートやメシラート等の代替物）であるＶＩ及び塩基（例えばトリエチルアミン）と反応させることにより実施される。
【０１１４】
スキーム１に示す反応シーケンスの各段階は別の順序、例えばスキーム２に示すような順序で実施してもよく、反応条件と適切な試薬はスキーム１について上記に記載したものと実質的に同一である。
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】
中間体Ａの製造
【０１１７】
【化２２】
オキシインドール（４４ｇ，３３０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８８０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。内部温度を＜−５５℃に維持しながらＬｉＨＭＤＳ／ＤＭＥ溶液（５５０ｍＬ，９７％ ＬｉＨＭＤＳ ２４６ｇをＤＭＥ ７５０ｍＬに溶解することにより調製）を４０分間かけて加えた。懸濁液を３０分間かけて−３０℃まで昇温し、Ｎ−ＢＯＣ−ビス（２−クロロエチル）アミン（９２．１ｇ，３８０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。更にＬｉＨＭＤＳ溶液２８０ｍＬを２日間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ １．６５Ｌと氷に注ぎ、エージングさせた。混合物をエーテル（１Ｌ）とヘキサン（１Ｌ）で希釈し、層分離した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０で処理した。混合物をＭｇＳＯ４で濾過し、濾液を濃縮してスラリーとした。スラリーを濾過し、ケーキをヘキサンで洗浄し、標記化合物を白色固体として得た。
【実施例】
【０１１８】
（実施例１）
【０１１９】
【化２３】
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１２０】
ステップＡ：
【０１２１】
【化２４】
オーブン乾燥したフラスコで中間体Ａ（２．８ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）と４−ヨードビフェニル（３．３７ｇ，１２．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、４０℃で溶液に窒素流を２０分間流すことにより混合物を脱気した。無水炭酸カリウム（３．８４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４４１ｇ，２．３１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２０４ｇ，２．３１５ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた反応混合物を窒素下で１５時間８０℃まで加熱後、室温まで冷却した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル：０−４０％／１．３Ｌの勾配を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望生成物を更に精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４．１０分，ｍ／ｚ（Ｍ−ＢｏｃＨ）＋＝３５５．１。
【０１２２】
ステップＢ：４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（６０ｍｌ，２４０ｍｍｏｌ）をステップＡの生成物（３ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）にシリンジで一度に加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、容量約３０ｍＬまで濃縮し、１０℃まで冷却した。固形分を濾取し、ジオキサン１０ｍＬで洗浄し、デシケーターで乾燥し、ステップＡの脱保護生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）２．９２分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝３５５．１。
【０１２３】
ステップＣ：ステップＢの生成物（０．５０７ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に１−メチルイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１．２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６０ｇ，１２．２８ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で５分間撹拌し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により最終精製を行い、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４４９．３。
【０１２４】
（実施例２から６）
実施例１に記載した一般手順に従って以下の化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
（実施例７）
【０１２７】
【化２５】
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフチルアセテート
【０１２８】
ステップＡ：４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（６０ｍｌ，２４０ｍｍｏｌ）を中間体Ａ（２ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）にシリンジで一度に加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。白色固体をデシケーターで乾燥し、脱保護中間体Ａを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）０．５６分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋−２０３．１。
【０１２９】
ステップＢ：
【０１３０】
【化２６】
ステップＡの生成物（８００ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）と３−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５２８ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を更に５分間撹拌し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により更に精製し、所望生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）０．５６分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝３０８．１。
【０１３１】
ステップＣ：オーブン乾燥したフラスコで、ステップＢの化合物（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモナフタレン−６−カルボン酸メチル（２５９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、４０℃で溶液に窒素流を２０分間流すことにより混合物を脱気した。無水炭酸カリウム（２０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた反応混合物を１５時間８０℃まで加熱し、室温まで冷却した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により更に精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．０５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４９２．０。
【０１３２】
（実施例８から４３）
実施例７に記載した一般手順に従って下記化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
（実施例４４）
【０１３５】
【化２７】
１−ビフェニル−４−イル−５−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１３６】
ステップＡ．
【０１３７】
【化２８】
中間体Ａ（１ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．６１８ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で２０時間撹拌後、冷水（２５０ｍＬ）を加えた。白色沈殿を濾取し、更に水１００ｍＬで固形分を洗浄し、デシケーターで乾燥した。Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル ０−６０％／１．３Ｌを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．４１分，ｍ／ｚ（ＭＮａ）＋＝４０２．９／４０４．９。
【０１３８】
ステップＢ．実施例７，ステップＡからＣに記載したと同様の手順を使用してステップＡの生成物を標記化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，６Ｈ），８．２１（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．２５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５３７．１／５３９．１。
【０１３９】
（実施例４５）
【０１４０】
【化２９】
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３．４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸
【０１４１】
実施例６の化合物（２８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水＝１／１（３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（６．９８ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．３５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４６８．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４２】
（実施例４６）
【０１４３】
【化３０】
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル
【０１４４】
ステップＡ．
【０１４５】
【化３１】
上記化合物は実施例４４，ステップＡの生成物から実施例７，ステップＡ及びＢに記載したと同様の方法で製造した。
【０１４６】
ステップＢ．
【０１４７】
【化３２】
ステップＡの生成物（２００ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２２ｍｇ，１．０３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１．３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４．２４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）と水（０．２ｍｌ）に加えた。反応混合物を窒素流で１時間脱気後、窒素雰囲気下で６０時間１１５℃に加熱し、濾過した。粗反応混合物の溶液を分取逆相ＥＤＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．１７分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４８５．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
（実施例４７）
【０１４９】
【化３３】
１’−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
ステップＡ．
【０１５０】
【化３４】
上記化合物は実施例１，ステップＡからＣに記載したと同様の方法で製造した。
【０１５１】
ステップＢ．オーブン乾燥したフラスコで１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムエーテル溶液（６ｍｌ，８．４０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩化亜鉛エーテル溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を窒素流下に１０分間滴下した。反応混合物を１０分間窒素流で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．２５ｍｇ，９．７４μｍｏｌ）とステップＡの生成物（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で１０分間５５℃に加熱し、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．７５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４４９，１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．０４（ｄ．Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
（実施例４８）
【０１５３】
【化３５】
１’−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１５４】
ステップＡ．
【０１５５】
【化３６】
上記化合物は実施例１，ステップＡからＢに記載したと同様の方法で製造した。
【０１５６】
ステップＢ．ステップＡの化合物（５１．４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）溶液に１−ベンジルイミダゾール−２−イルメチレンクロリドとトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）を順次加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７４分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５００．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０１５７】
（実施例４９）
【０１５８】
【化３７】
１−ビフェニル−４−イル−１’−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１５９】
標記化合物は塩化チオニルで処理することにより（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）メタノールから製造した（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）メチレンクロリド（Ｒａｄｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２００６，４３：１４４７）と、実施例１，ステップＢの生成物から出発して実施例４８と同様の手順により製造した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０４分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５１４．０。
【０１６０】
（実施例５０から６９）
実施例１に記載した一般手順に従って下記化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１６１】
【表３】
【０１６２】
（実施例７０から７３）
対応する置換オキシインドール又は対応するアザオキシノールから出発して中間体Ａについて概説した手順を実施した後に実施例２と同様の段階シーケンスに従って下記実施例７０から７３を製造した。
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
（実施例７４及び７５）
対応する臭化物の実施例から出発して実施例４７，ステップＢについて概説した手順に従ってメチル誘導体の下記実施例７４及び７５を製造した。
【０１６５】
【表５】
【０１６６】
（実施例７６及び７７）
対応する臭化物の実施例から出発して実施例４６，ステップＢについて概説した手順に従ってニトリル誘導体の下記実施例７６及び７７を製造した。
【０１６７】
【表６】
【０１６８】
（実施例７８及び７９）
実施例１，ステップＡ，Ｂに概説した一般手順に従って実施例７８を以下のように製造した。ステップＢの生成物（１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、Ｌ−００２０８８８６１−００１Ｐのｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。２５％トリフルオロ酢酸塩化メチル溶液を加えて混合物を室温で１０時間撹拌し、濃縮することによりエステル脱保護を実施した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により実施例７８をトリフルオロ酢酸塩として単離した。同一手順に従って下記実施例を製造した。
【０１６９】
【表７】
【０１７０】
（実施例８０）
【０１７１】
【化３８】
｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸
【０１７２】
実施例１に記載した手順に従って製造した１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン５６ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ３（ｄｂａ）２ ６．１４ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（無水）及びＱ−ＰＨＯＳ ６．２６ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込み、３回脱気した。混合物に（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（クロロ）亜鉛のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（０．２１４ｍｍｏｌ）０．４２７ｍｌをシリンジで加え、混合物を４時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル２０ｍｌと水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて減圧蒸発させた。残留物を質量分析ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４２ｍｇを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４３分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５６０．０。｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加水分解し、実施例Ｌ−００２０９４０６１−００１Ｘを得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．７６（ｍ，１４Ｈ）８．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９０分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５０４．０。
【０１７３】
（実施例８１）
【０１７４】
【化３９】
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸メチル
【０１７５】
１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（即ち実施例１の合成におけるステップＡの生成物）５２５ｍｇ（１．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、スパルテイン３２５ｍｇ（１．３８６ｍｍｏｌ）とｓｅｃ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ）０．９９ｍｌ（１．３８６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間−７８℃で撹拌した。この溶液にＣｕＣＮ １０３ｍｇ（１．１５５ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ ９８ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ８ｍｌに溶解したプレミックス均質溶液を−７８℃にてカニューレで加えた。反応混合物を４０分間−７８℃で撹拌した。次にクロロ（オキソ）酢酸メチル１７０ｍｇ（１．３８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０分間−７８℃で撹拌し、室温まで昇温し、３０分間撹拌した。混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ビフェニル−４−イル−２’−［メトキシ（オキソ）アセチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６５ｍｇを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．３０分，ｍ／ｚ（Ｍ−５５）＋＝４８５．０。この中間体を実施例１の合成のステップＢ及びＣと同様の条件下で実施例８１に変換した。実施例８１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．３０（ｍ．１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．３４，３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．８４（ｍ，１３ Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，４．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７０分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５４８．０。
【０１７６】
（実施例８２から８５）
中間体リチオ化種と反応させる代替求電子剤として、実施例８２及び実施例８３の合成の主要中間体の製造にはＣＯ２を使用し、実施例８４の製造には２−ピリジンカルボニルクロリドを使用し、実施例８５の製造には２−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用した以外は実施例８１に記載した合成手順に従って下記実施例８２から８５を製造した。
【０１７７】
【表８】
【０１７８】
（実施例８６から９２）
実施例８６は実施例８１から加水分解により以下のように製造した。実施例８１にＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び水酸化リチウム（２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで５時間加熱し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物である実施例８６をトリフルオロ酢酸塩として単離した。その他の化合物である実施例８７、８８、８９、９０、９１及び９２はいずれも相対溶出順にキラルＨＰＬＣにより単離した実施例８６の異性体である。
【０１７９】
【表９】
【０１８０】
（実施例９３及び９４）
実施例９３は実施例８１から加水分解により以下のように製造した。実施例８１に５０％硫酸を加えて２時間撹拌し、分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物である実施例９３をトリフルオロ酢酸塩として単離した。その他の化合物はいずれも相対溶出順にキラルＨＰＬＣにより単離した実施例９３の異性体である。
【０１８１】
【表１０】
【０１８２】
（実施例９５及び９６）
下記化合物である実施例９５及び９６は実施例８６から標準ＥＤＣアミドカップリングにより製造した。
【０１８３】
【表１１】
【０１８４】
ＨＰＬＣ分析及び精製方法ＡからＣの定義：
方法Ａ：ＬＣＭＳの条件：質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱシングル四重極，エレクトロスプレー陽イオン化，フルスキャンモード（１５０−７５０ａｍｕ／０．５ｓ）；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００，バイナリポンプ；ＤＡＤ ＵＶ検出器：ハードウェア／ソフトウェアＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ４．０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ，幅３．０ｍｍ，長さ５０ｍｍ，３．５ミクロン充填剤；ランタイム：５．５分；流速：１．０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水＋０．０５％ ＴＦＡ，Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡ；勾配：時間／％Ａ／％Ｂ：０．００／９０／１０，３．２５／２／９８，３．７５／２／９８，４．００／９０／１０。
【０１８５】
方法Ｂ：ＬＣＭＳの条件：質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱシングル四重極，エレクトロスプレー陽イオン化，フルスキャンモード（１５０−７５０ａｍｕ／０．５ｓ）；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００，バイナリポンプ；ＤＡＤ ＵＶ検出器：ハードウェア／ソフトウェアＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ４．０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ，幅３．０ｍｍ，長さ５０ｍｍ，３．５ミクロン充填剤；ランタイム：５．５分；流速：１．０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水＋０．０５％ ＴＦＡ，Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡ；勾配：時間／％Ａ／％Ｂ：０．００／９０／１０，３．７５／２／９８，４．７５／２／９８，４．７６／９０／１０，５．５／９０／１０。
【０１８６】
方法Ｃ：２５２５バイナリグラジエントポンプ、２７６７インジェクター／コレクター及び２９９６ ＰＤＡ ＵＶ検出器から構成されるＷａｔｅｒｓ ＭＳ精製システム、移動相として水とアセトニトリルの勾配（各々ＴＦＡ濃度０．１％）、カラムとしてＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（５０×３ｍｍ，３．５ミクロン充填剤）を使用して分取逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）を実施した。
【０１８７】
生物学的アッセイ：
以下に記載するアッセイを使用して本発明の化合物の生物学的活性を評価することができる。
【０１８８】
バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞で発現させ、精製した０．１５μｇ／ｍｌのＦＬＡＧタグ付き全長ＰＨＤ２を加えたアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．４／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０／０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン／１０μＭ硫酸第一鉄／１ｍＭアスコルビン酸ナトリウム／２０μｇ／ｍｌカタラーゼ）２０μｌと試験化合物のＤＭＳＯ溶液１μＬを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。３０分間室温でプレインキュベーション後、基質（終濃度０．２μＭ ２−オキソグルタレート及び０．５μＭ ＨＩＦ−１αペプチドビオチニル−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬ）４μＬを加えることにより酵素反応を開始した。室温で２時間後、終濃度１ｍＭオルトフェナントロリン、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｎＭ抗（Ｈｉｓ）６ ＬＡＮＣＥ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１００ｎＭ ＡＦ６４７標識ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２μｇ／ｍｌ（Ｈｉｓ）６−ＶＨＬ複合体（Ｓ．Ｔａｎ（２００１）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．２１，２２４−２３４）までのクエンチ／検出ミックス２５μＬを加えることにより反応を停止し、シグナルを検出した。６６５及び６２０ｎｍの時間分割蛍光シグナルの比を求め、並行して試験した非阻害対照サンプルに対する阻害百分率を計算した。上記アッセイにおいて、実施例１から６９はＩＣ５０値が≦１０００ｎＭであった。
【０１８９】
ＨＩＦ−ＰＨＤ１及びＨＩＦ−ＰＨＤ３の触媒活性の阻害も同様に測定することができる。
【背景技術】
【０００１】
細胞及び組織への酸素送達不足は血液の酸素運搬能の低下として定義される貧血と、血管の収縮又は遮断により血液供給の制限が生じる虚血に結び付けられる。貧血は赤血球減少（出血）、過剰な赤血球破壊（溶血）又は赤血球産生（骨髄に存在する前駆体からの赤血球産生）障害に起因すると考えられる。貧血の症状としては衰弱、目眩、疲労、蒼白、認知機能低下及びクオリティオブライフの全般的低下が挙げられる。慢性及び／又は重度貧血は心筋虚血、脳虚血又は末梢虚血の増悪と心不全につながる恐れがある。虚血は組織又は臓器への絶対的又は相対的酸素不足として定義され、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓塞栓症、低血圧等の障害に起因すると考えられる。心臓、脳及び腎臓は血液供給低下に起因する虚血ストレスに特に感受性である。
【０００２】
貧血の主な薬物治療は組換えヒトエリスロポエチン（ＥＰＯ）の所定の変異体の投与である。腎臓病に伴う貧血、化学療法に誘発される貧血、ＨＩＶ治療に起因する貧血又は血液減少に起因する貧血には、ホルモン供給を増進し、赤血球不足を補い、血液の酸素運搬能を増加するために組換えＥＰＯが投与される。ＥＰＯ補充は（例えば鉄処理障害の患者における）最適赤血球産生を刺激するには必ずしも十分ではなく、危険を伴う。
【０００３】
低酸素症誘導因子（ＨＩＦ）は低酸素に対する細胞応答の主要レギュレーターとして認められている。ＨＩＦは高度に制御されるαサブユニット（ＨＩＦ−α）と構成的に発現されるβサブユニット（ＨＩＦ−β、別称ＡＲＮＴ、別称アリール炭化水素受容体核運搬体）から構成されるヘテロダイマー遺伝子転写因子である。ＨＩＦターゲット遺伝子は赤血球産生（例えばエリスロポエチン（ＥＰＯ）及びＥＰＯ受容体）、解糖及び血管新生（例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））の各種側面に関係があると報告されている。鉄吸収、運搬及び利用並びにヘム合成に関与する蛋白質の遺伝子もＨＩＦのターゲットである。
【０００４】
正常な酸素供給状態において、ＨＩＦ−αはＰＨＤ１（ＥＧＬＮ２乃至産卵異常９ホモログ２）、ＰＨＤ２（ＥＧＬＮ１）及びＰＨＤ３（ＥＧＬＮ３）と呼ばれる鉄（ＩＩ）、２−ケトグルタル酸及びアスコルビン酸依存性ジオキシゲナーゼ酵素ファミリーにより触媒される分子酸素との反応の基質である。ＨＩＦ−αのプロリン残基は水酸化され（例えばＨＩＦ−１αのＰｒｏ−４０２及びＰｒｏ−５６４）、得られた生成物は蛋白質ユビキチン化に関与するＥ３ユビキチンリガーゼ多蛋白質複合体の成分である腫瘍サプレッサー蛋白質ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ Ｌｉｎｄａｕのターゲットである。低酸素状態では、ＨＩＦ−α水酸化反応は効率が低く、ＨＩＦ−βで二量化するためにＨＩＦ−αを利用可能である。ＨＩＦ二量体は細胞核へ転位し、ＨＩＦターゲット遺伝子の低酸素症応答性エンハンサー成分と結合する。
【０００５】
ＨＩＦの細胞濃度は低酸素症条件下と低酸素症模倣物質暴露後に増加することが知られている。このような物質としては限定されないが、特定金属イオン（例えばコバルト、ニッケル、マンガン）、鉄キレート剤（例えばデスフェリオキサミン）及び２−ケトグルタル酸アナログ（例えばＮ−オキサリルグリシン）が挙げられる。本発明の化合物はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ−１，ＰＨＤ−２，ＰＨＤ−３）を阻害すると共に、ＨＩＦ濃度を調節するように機能することができる。従って、これらの化合物は貧血や虚血等のＨＩＦ調節が望ましい疾患又は病態の治療及び／又は予防に有用である。組換えエリスロポエチン療法の代用として、本発明の化合物はより簡単で広範な貧血管理方法を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物、内因性エリスロポエチン産生の増進及び貧血等の病態のように内因性エリスロポエチン産生低下に関連する病態の治療におけるその使用、並びにこのような化合物と医薬担体を含有する医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【０００８】
【化１】
の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供し、
上記式中、
Ａは少なくとも１個のヘテロ原子、Ｘ又は水素をもつ複素環であり；
ＸはＮ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｂは炭素環又は複素環であり；
ｐは０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５及びＲ１６は独立してｉ）水素；ｉｉ）ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２又は−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；ｉｉｉ）トリフルオロメチル；ｉｖ）２，２，２−トリフルオロエチル；及びｖ）−ＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール、ヘテロアリールは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；
同一炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、オキソ基を形成するか又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
非隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ１−Ｃ２アルキレンを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、ハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の任意２個は環系、Ｂ、の原子と共に５から８員環を形成する。
【０００９】
式Ｉの１サブセットにはＡが５員複素芳香環である化合物が含まれ、Ｘは窒素であり、前記環は更にＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有していてもよい。このサブセットの一実施形態において、Ａはイミダゾール−２−イルである。第２の実施形態において、Ａは２−ピロリルである。
【００１０】
式Ｉの第２のサブセットにはＡが６員複素芳香環である化合物が含まれ、Ｘは窒素であり、前記環は更に１個の窒素原子を有していてもよい。このサブセットの一実施形態において、Ａは２−ピリジルである。
【００１１】
式Ｉの第３のサブセットには基
【００１２】
【化２】
が水素、１−メチル−２−イミダゾリル、３−メチル−２−ピリジル、３−シクロプロピル−２−ピリジル、１−（２−ピリジルメチル）−２−ピロリル、１−（メトキシカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（カルボキシメチル）−２−イミダゾリル、３，５−ジメチル−２−ピリジル、１−ベンジル−２−イミダゾリル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−（メトキシカルボニル）メチル−２−ピリジル、１−（アミノカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（アミノカルボニルメチル）−２−ピリジニル、３−カルボキシ−２−ピリジル、１−（アミノカルボニル）−２−ピリジニル、１−（アミノカルボニル）−２−イミダゾリルイミダゾリル、カルボキシル及び１−（カルボキシエチル）−１−イミダゾリルから選択される化合物が含まれる。
【００１３】
式Ｉの第３のサブセットの１変形には基
【００１４】
【化３】
が１−メチル−２−イミダゾリル、３−メチル−２−ピリジル、３−シクロプロピル−２−ピリジル、１−（２−ピリジルメチル）−２−ピロリル、１−（メトキシカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（カルボキシメチル）−２−イミダゾリル、３，５−ジメチル−２−ピリジル、１−ベンジル−２−イミダゾリル及び３−トリフルオロメチル−２−ピリジルから選択される化合物が含まれる。
【００１５】
式Ｉの第４のサブセットにはＢがアリールである化合物が含まれる。一実施形態において、Ｂはフェニルである。別の実施形態において、Ｂはナフチルである。更に別の実施形態において、Ｂはビフェニルである。
【００１６】
式Ｉの第５のサブセットにはＢが７から１２員二環式複素環である化合物が含まれる。一実施形態において、Ｂは８から１２員二環式複素芳香環系であり、１サブグループにおいて、Ｂは８から１０員縮合二環式複素芳香環系であり、別のサブグループにおいて、Ｂは１０から１２員二環式複素芳香環系であり、ここで各環は結合により相互に連結している。別の実施形態において、Ｂは７から１２員二環式不飽和複素環である。
【００１７】
式Ｉの第６のサブセットにはＢがフェニル、４−ビフェニル、３−ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、７−キノキサリニル、６−キナゾリニル、７−シンノリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、ピリジル、クロモニル、チアゾリル、チエニル、４−（２−チエニル）フェニル、フルオレニル、（９−オキソ）−２−フルオレニル、２−フェニル−４−（１，３−チアゾリル）及び２−フェニル−５−（１，３−チアゾリル）から構成される群から選択される化合物が含まれる。
【００１８】
式Ｉの第７のサブセットには基
【００１９】
【化４】
が４−ビフェニル、３−キノリニル、６−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−３−キノリニル、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、６，７−ビス（シアノ）−２−ナフチル、（３−メチル−４−フェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、Ｎ−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−イソキノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノキサリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キナゾリニル、２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、３−クロロ−７−シンノリニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（フェニル）フェニル、２−（シクロプロピル）−５−ピリジル、６−クロモニル、３，４−ジメチルフェニル、６−キノリニル、６−イソキノリニル、４−（フェノキシ）フェニル、７−（メトキシ）−３−キノリニル、７−クロロ−３−キノリニル、２−（１−ピロリル）−５−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、２−（ジメチルアミノ）−５−ピリジル、１−ナフチル、４−（３−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェニル）フェニル、４−（３−メチルピリジニル）フェニル、４−（４−３−メチルピリジニル）シクロヘキシル、４−（２−フェニル）−１，３−チアゾリル、５−（４−メチル−２−フェニル）チアゾリル、２−（５−フェニル）チエニル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−メチル−４−ピリジニル）フェニル、４−（４−ピリジニル）フェニル、２−フルオレニル及び２−９−オキソフルオレニルから構成される群から選択される化合物が含まれる。
【００２０】
本発明のこの実施形態の１変形において、
【００２１】
【化５】
は４−ビフェニル、３−キノリニル、６−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−３−キノリニル、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、６，７−ビス（シアノ）−２−ナフチル、（３−メチル−４−フェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、Ｎ−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−イソキノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノキサリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キナゾリニル、２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、３−クロロ−７−シンノリニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（フェニル）フェニル、２−（シクロプロピル）−５−ピリジル、６−クロモニル、３，４−ジメチルフェニル、６−キノリニル、６−イソキノリニル、４−（フェノキシ）フェニル、７−（メトキシ）−３−キノリニル、７−クロロ−３−キノリニル、２−（１−ピロリル）−５−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、２−（ジメチルアミノ）−５−ピリジル、１−ナフチルから構成される群から選択される。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々独立して水素、ハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、及び−ＣＮから選択される。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、カルボキシル、酢酸、−Ｃ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、ピリジニルカルボニル−、−Ｃ（ＯＨ）ピリジニル、−Ｃ（ＯＨ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＯＨ）ＣＯＮＨ２、−Ｃ（ＯＨ）ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（ＯＨ）ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される。
【００２４】
式Ｉの第８のサブセットにはｐが０である化合物が含まれる。
【００２５】
式Ｉの第９のサブセットにはＡ及びＲ１がいずれも水素であり、Ｒ２が−ＣＯ２Ｈである化合物が含まれる。
【００２６】
式Ｉの第１０のサブセットには式Ｉｃ：
【００２７】
【化６】
を有する化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が含まれ、
上記式中、
Ａは複素環であり；
ＸはＮ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｂは炭素環又は複素環であり；
ｐは０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５及びＲ１６は独立してｉ）水素；ｉｉ）ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２又は−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；ｉｉｉ）トリフルオロメチル；及びｉｖ）２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、あるいは
同一炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、オキソ基を形成するか又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
非隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ１−Ｃ２アルキレンを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、ハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよい。
【００２８】
式Ｉｃの１サブセットにはＡが５員複素芳香環である化合物が含まれ、Ｘは窒素であり、前記環は更にＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有していてもよい。このサブセットの一実施形態において、Ａはイミダゾール−２−イルである。第２の実施形態においてＡは２−ピロリルである。
【００２９】
式Ｉｃの第２のサブセットにはＡが６員複素芳香環である化合物が含まれ、Ｘは窒素であり、前記環は更に１個の窒素原子を有していてもよい。このサブセットの一実施形態において、Ａは２−ピリジルである。
【００３０】
式Ｉｃの第３のサブセットの１変形には基
【００３１】
【化７】
が１−メチル−２−イミダゾリル、３−メチル−２−ピリジル、３−シクロプロピル−２−ピリジル、１−（２−ピリジルメチル）−２−ピロリル、１−（メトキシカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（カルボキシメチル）−２−イミダゾリル、３，５−ジメチル−２−ピリジル、１−ベンジル−２−イミダゾリル及び３−トリフルオロメチル−２−ピリジルから選択される化合物が含まれる。
【００３２】
式Ｉｃの第４のサブセットにはＢがアリールである化合物が含まれる。一実施形態において、Ｂはフェニルである。別の実施形態において、Ｂはナフチルである。更に別の実施形態において、Ｂはビフェニルである。
【００３３】
式Ｉｃの第５のサブセットにはＢが７から１２員二環式複素環である化合物が含まれる。一実施形態において、Ｂは８から１２員二環式複素芳香環系であり、１サブグループにおいて、Ｂは８から１０員縮合二環式複素芳香環系であり、別のサブグループにおいて、Ｂは１０から１２員二環式複素芳香環系であり、ここで各環は結合により相互に連結している。別の実施形態において、Ｂは７から１２員二環式不飽和複素環である。
【００３４】
式Ｉｃの第６のサブセットにはＢがフェニル、４−ビフェニル、３−ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、７−キノキサリニル、６−キナゾリニル、７−シンノリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、ピリジル及びクロモニルから構成される群から選択される化合物が含まれる。
【００３５】
式Ｉｃの第７のサブセットには基
【００３６】
【化８】
が４−ビフェニル、３−キノリニル、６−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−３−キノリニル、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、６，７−ビス（シアノ）−２−ナフチル、（３−メチル−４−フェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、Ｎ−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−イソキノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノキサリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キナゾリニル、２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、３−クロロ−７−シンノリニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（フェニル）フェニル、２−（シクロプロピル）−５−ピリジル、６−クロモニル、３，４−ジメチルフェニル、６−キノリニル、６−イソキノリニル、４−（フェノキシ）フェニル、７−（メトキシ）−３−キノリニル、７−クロロ−３−キノリニル、２−（１−ピロリル）−５−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、２−（ジメチルアミノ）−５−ピリジル、１−ナフチルから構成される群から選択される化合物が含まれる。
【００３７】
式Ｉｃの第８のサブセットにはｐが０である化合物が含まれる。
【００３８】
式Ｉの第１０のサブセットには式Ｉａ：
【００３９】
【化９】
を有する化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が含まれ、上記式中、Ａは（ｉ）Ｘが窒素、酸素又は硫黄であり、更に１、２又は３個の窒素原子を有していてもよく、ベンゼン又は５もしくは６員複素芳香環と縮合していてもよい５員複素芳香環；及び（ｉｉ）Ｘが窒素であり、更に１又は２個の窒素原子を有していてもよく、ベンゼン又は５もしくは６員芳香環と縮合していてもよい６員複素芳香環から選択され；Ｂは（ｉ）６から１２員炭素環式芳香環；（ｉｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子をもち、更に１、２又は３個の窒素原子を有していてもよい５員単環式複素芳香環；（ｉｉｉ）１、２又は３個の窒素原子をもつ６員単環式複素芳香環；並びに（ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子をもつ８から１２員二環式複素芳香環から選択され；Ｒ３からＲ１４は式Ｉに定義した通りである。
【００４０】
式Ｉａの１サブセットにおいて、Ａ環（Ｘを含む）はイミダゾール−２−イル、ピロール−２−イル及びピリド−２−イルから選択される。
【００４１】
式Ｉａの第２のサブセットにおいて、Ｂはフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子をもつ８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択される。
【００４２】
式Ｉａの第３のサブセットには式Ｉｂ：
【００４３】
【化１０】
を有する化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が含まれ、上記式中、Ａ（Ｘを含む）はイミダゾール−２−イル、ピロール−２−イル及びピリド−２−イルから選択され；Ｂはフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子をもつ８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３は式Ｉに定義した通りである。
【００４４】
式Ｉの１サブセットには式Ｉｄ：
【００４５】
【化１１】
を有する化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が含まれ、上記式中、Ｂは（ｉ）６から１２員炭素環式芳香環；（ｉｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子をもち、更に１、２又は３個の窒素原子をもつ５員単環式複素芳香環；（ｉｉｉ）１、２又は３個の窒素原子をもつ６員単環式複素芳香環；並びに（ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子をもつ８から１２員二環式複素芳香環から選択され；Ｒ３からＲ１４は式Ｉに定義した通りである。
【００４６】
式Ｉｄの第１のサブセットにおいて、Ｂはフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子をもつ８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択される。
【００４７】
本発明の化合物の非限定的な例としては、
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸メチル；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフチルアセテート；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフトエ酸メチル；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−ナフチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］ナフタレン−２，３−ジカルボニトリル；
１−（２−メチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）イソキノリン−７−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）キノリン−７−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロシンノリン−７−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
４’−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
１−ビフェニル−３−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−６−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−イソキノリン−６−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（４−フェノキシフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（７−メトキシキノリン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（７−クロロキノリン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（１−ナフチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−５−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
１’−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−１’−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ニコチン酸；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（２−チエニル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（３−チエニル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ｝−オン；
１−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ニコチンアミド；
２−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
２−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（５−フェニル−２−チエニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−７−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−メチル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−メチル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−シアノ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−シアノ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸メチル；
１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−２’−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］酢酸；
｛１−ビフェニル−４−イル−２’−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−［［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）アセチル］グリシン；並びに
その医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が挙げられる。
【００４８】
特に指定しない限り、本明細書で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐鎖及び直鎖の両者の飽和脂肪族炭化水素基（全異性体を含む）を包含し、例えば「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを含む。「アルキレン」とは２個の末端鎖結合をもつ指定炭素原子数の分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基（全異性体を含む）を意味し、例えば、「Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」なる用語は例えばＡ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｂ等を意味する。「アルコキシ」とは酸素橋を介して連結した指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例えば「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３等を含む。
【００４９】
特に「非置換」又は「置換」に限定して指定しない限り、アルキル基は置換されていないか又は各炭素原子上をハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロ複素環、ハロヘテロシクリルアルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノ複素環及びシアノヘテロシクリルアルキルの１から３個の置換基で置換されている。
【００５０】
「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては限定されないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，４−ヘキサジエニル等が挙げられる。
【００５１】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては限定されないが、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、２−ブチニル等が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する「炭素環」なる用語（及び「炭素環式」や「カルボシクリル」等のその変形）は特に指定しない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式飽和もしくは不飽和環又は（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を意味する。（ｉｉ）の各環は相互に結合により連結又は縮合（スピロ縮合を含む）しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は安定な化合物を生じる任意炭素原子で分子の残余と結合することができる。
【００５３】
飽和炭素環は（単環式又は多環式）環系全体が飽和している炭素環のサブセットを形成する。飽和単環式炭素環をシクロアルキル環（例えばシクロプロピル、シクロブチル等）と言う場合もある。縮合二環式炭素環はＣ７からＣ１０二環式環系の各環が飽和又は不飽和であり、環系の各環が２個の隣接する炭素原子（スピロ縮合の場合には１個の炭素原子）を共有する炭素環の別のサブセットである。飽和二環式炭素環は両方の環が飽和している炭素環である。不飽和二環式炭素環は一方の環が不飽和であり、他方が不飽和又は飽和である炭素環である。特に指定しない限り、炭素環は置換されていないか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の１サブセットは一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和又は不飽和であり、安定な化合物を生じる任意炭素原子を介して連結した二環式炭素環である。このサブセットの代表例を以下に挙げる。
【００５４】
【化１２】
【００５５】
芳香族炭素環は炭素環の別のサブセットを形成する。「アリール」なる用語は単環式及び多環式芳香族炭素環系を意味し、多環系の個々の炭素環は相互に縮合又は単結合により連結している。適切なアリール基としてはフェニル、ナフチル及びビフェニレニルが挙げられる。
【００５６】
「シクロアルキル」なる用語は指定合計環炭素原子数のアルカンの環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００５７】
「複素環」なる用語（及び「複素環式」や「ヘテロシクリル」等のその変形）は広義に（ｉ）安定な４から８員単環式飽和もしくは不飽和環、又は（ｉｉ）安定な７から１２員二環系を意味し、（ｉｉ）の各環は相互に結合により連結又は縮合（スピロ縮合を含む）しており、各環は飽和又は不飽和であり、単環又は二環系はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上（例えば１から６個又は１から４個）のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み（単環は一般に少なくとも１個の炭素原子を含み、環系は一般に少なくとも２個の炭素原子を含む）、窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意１個以上は酸化されており、窒素ヘテロ原子の任意１個以上は四級化されている。特に指定しない限り、結合の結果として安定な構造が得られるのであれば、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。特に指定しない限り、複素環が置換基をもつ場合には、当然のことながら、安定な化学構造が得られるのであれば、置換基はヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わずに環の任意原子と結合することができる。
【００５８】
飽和複素環は複素環の１サブセットを形成し、即ち「飽和複素環」なる用語は一般に（単環式であるか多環式であるかを問わずに）環系全体が飽和している上記定義による複素環を意味する。「飽和複素環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子から構成される４から８員単環式飽和環又は安定な７から１２員二環系を意味する。代表例としてはピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−チオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００５９】
複素芳香族は複素環の別のサブセットを形成し、即ち「複素芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）なる用語は一般に（単環式であるか多環式であるかを問わずに）環系全体が芳香環系である上記定義による複素環を意味する。「複素芳香環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子から構成される５もしくは６員単環式芳香環又は７から１２員二環式芳香環を意味する。少なくとも１個の窒素原子を含む置換のヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合には、このような置換はＮ−オキシド形成を生じる置換とすることができる。単環式複素芳香環の代表例としてはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。二環式複素芳香環の代表例としてはベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］（１，３）チアゾール（即ち
【００６０】
【化１３】
）、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（ピリド−３−イル）フェニル及び４−（ピリド−４−イル）フェニルが挙げられる。
【００６１】
複素環の別のサブセットは１又は２個の環が不飽和である不飽和複素環である（但し、環系全体は芳香族ではない）。不飽和複素環の代表例としては、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち
【００６２】
【化１４】
）、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（即ち
【００６３】
【化１５】
）が挙げられる。本発明の特定の文脈では、
【００６４】
【化１６】
は２個の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基とするフェニルと言う場合もある。クロモンやクマリン等の基も含む。
【００６５】
特に非置換又は置換に限定して指定しない限り、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール（フェニルを含む）及びヘテロアリール基は非置換であるか又は置換されている（「置換されていてもよい」とも言う）。置換基を特に記載しない限り、置換又は置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール（フェニルを含み、単独置換基として又はアリールオキシやアラルキルの場合のように置換基の一部として）、ヘテロアリール（単独置換基として又はヘテロアリールオキシやヘテロアラルキルの場合のように置換基の一部として）の置換基は独立してハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアラルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロアリール及びシアノヘテロアラルキルから選択される１から３個の基である。
【００６６】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）と言う場合もある）。
【００６７】
「ハロアルキル」なる用語は水素原子の１個又は全部がハロゲン原子で置換された指定炭素原子数のアルキルを意味する。
【００６８】
「アラルキル」及び「ヘテロアラルキル」なる用語はＣ１からＣ６アルキレンを介して分子の残余と結合したアリール／ヘテロアリールを意味する。
【００６９】
「Ｃ０−６アルキレン」等の術語で使用する「Ｃ０」なる用語は直接共有結合を意味し、「Ｃ０−６アルキル」等の術語で使用する場合には水素を意味する。同様に、ある基における所定数の原子の存在を定義する整数が０に等しい場合には、これに隣接する原子が結合により直接連結していることを意味し、例えばｓが０、１又は２に等しい整数である構造：
【００７０】
【化１７】
においてｓが０であるとき、構造は
【００７１】
【化１８】
であり、あるいは指定原子が不在であることを意味し、例えば−Ｓ（Ｏ）０−は−Ｓ−を意味する。
【００７２】
特に逆の記載がない限り、「不飽和」環は部分又は完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」はシクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを意味する。
【００７３】
特に逆の記載がない限り、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、複素環が「１から４個のヘテロ原子」を含むと言う場合には、この複素環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができるという意味である。
【００７４】
本発明の化合物を表現及び記述する任意成分又は任意式中に任意変項が２回以上出現する場合には、出現時毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容される。反復項（例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは規定変項であり、Ｒｊは規定変項である））をもつ項を含む変項定義では、Ｒｉの意味は出現毎に異なっていてもよく、Ｒｊの意味は出現毎に異なっていてもよい。例えばＲｉとＲｊが独立してメチル、エチル、プロピル及びブチルから構成される群から選択される場合には、（ＣＲｉＲｊ）２は
【００７５】
【化１９】
となる。
【００７６】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載する化合物は不斉中心を含む場合があり、従ってエナンチオマーとして存在する場合がある。本発明の化合物が２個以上の不斉中心をもつ場合には、ジアステレオマーとして存在する場合もある。本発明は分離された実質的に純粋なエナンチオマー、そのラセミ混合物及びジアステレオマー混合物等のこのような可能な全立体異性体を包含する。上記式Ｉは所定位置の具体的な立体配置を指定せずに示す。本発明は式Ｉの全立体異性体とその医薬的に許容可能な塩を包含する。例えば適切な溶媒からの分別結晶化によりエナンチオマーのジアステレオ異性体対を分離することができ、例えば分割剤として光学活性酸又は塩基やキラルＨＰＬＣカラムを使用することにより、こうして得られたエナンチオマー対を慣用手段により個々の立体異性体に分離することができる。更に、既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により一般式Ｉの化合物の任意エナンチオマー又はジアステレオマーを得ることができる。
【００７７】
本明細書に記載する化合物がオレフィン二重結合を含む場合には、特に指定しない限り、このような二重結合はＥ及びＺ幾何異性体の両者を含むものとする。
【００７８】
本明細書に記載する化合物には水素結合点を変えて存在するものもある（互変異性体と言う）。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。単体としてのケト形及びエノール形の両者とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
塩
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を適切に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては天然及び合成両者の起源に由来する第１級アミン、第２級アミン及び第３級アミンの塩が挙げられる。塩を形成することが可能な医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物が塩基性である場合には、医薬的に許容可能な非毒性無機酸及び有機酸からその対応する塩を適切に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００８１】
溶媒和物
本発明は式Ｉの化合物の溶媒和物をその範囲に含む。本明細書で使用する「溶媒和物」なる用語は溶質（即ち式Ｉの化合物）又はその医薬的に許容可能な塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒により形成される可変化学量論的組成の複合体を意味する。溶媒の例としては限定されないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物と呼ばれ、水和物としては限定されないが、半水和物、１水和物、１．５水和物、２水和物及び３水和物が挙げられる。
【００８２】
プロドラッグ
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」なる用語は式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物ではないとしても、患者に投与後に式Ｉの化合物にインビボ変換する化合物で各種指定病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の一般的な選択及び製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００８３】
用途
本発明の化合物は低酸素症誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であるため、貧血や虚血等のＨＩＦ調節が望ましい疾患及び病態の治療及び予防に有用である。本発明の化合物は低酸素症誘導因子安定化を誘導するため、更にエリスロポエチン産生及び分泌を迅速且つ可逆的に刺激するために選択的且つ制御下に使用することができる。従って、本発明の別の態様はその治療又は予防がＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害により実施又は助長される哺乳動物における疾患又は病態の治療又は予防方法として、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害するために有効な量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む方法を提供する。本発明のこの態様は更にＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼにより調節される疾患又は病態の治療又は予防用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含む。
【００８４】
一実施形態には、哺乳動物における内因性エリスロポエチン産生の増進方法として、内因性エリスロポエチン産生を増進するために有効な量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法が含まれる。
【００８５】
別の実施形態は哺乳動物における貧血の治療方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法である。「貧血」は限定されないが、慢性腎臓病に伴う貧血、化学療法に誘発される貧血（例えばＨＩＶやＣ型肝炎ウイルス等の感染性疾患の抗ウイルス薬レジメンに起因する貧血）、慢性疾患に伴う貧血、癌病態に伴う貧血、癌の放射線治療に起因する貧血、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び狼瘡等の慢性免疫病に伴う貧血、並びに月経に起因する貧血、又は老化に伴う貧血、又は鉄過多であるが、鉄を適正に利用することができない個体等の鉄処理障害の他の個体における貧血を含む。
【００８６】
別の実施形態は哺乳動物における虚血性疾患の治療方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法である。
【００８７】
併用療法
式Ｉの化合物は式Ｉの化合物が有用である疾患又は病態の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００８８】
投与経路／用量
本発明の化合物は活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位と接触させる任意手段により本発明に従って障害、疾患及び疾病を治療又は予防するために投与することができる。例えば、投与は経口、局所（経皮、眼内、口腔、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、大槽内を含む）及び非経口とすることができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は輸液、胸骨内及び腹腔内等の投与方法を意味する。本開示の趣旨では、温血動物とは恒常性維持機構をもつ動物界の一員であり、哺乳動物と鳥類を含む。
【００８９】
本発明の化合物は個々の治療剤として又は治療剤の併用剤としての薬剤と共に利用可能な任意慣用手段により投与することができる。本発明の化合物は単独で投与してもよいが、一般には選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬担体と共に投与する。
【００９０】
投与用量はレシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、併用治療を行っている場合にはその種類、投与頻度並びに所望効果の種類により異なる。通常、活性成分化合物の１日用量は約１．０から２０００ｍｇ／日となろう。通例は、１０から５００ｍｇ／日を１回又は２回以上に分けて投与すると、所望結果を得るために有効である。これらの用量は上記障害、疾患及び疾病（例えば貧血）の治療と予防に有効な量である。
【００９１】
医薬組成物
本発明の別の態様は式Ｉの化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物等における「組成物」なる用語は１種以上の活性成分と担体を構成する１種以上の不活性成分（医薬的に許容可能な賦形剤）を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を包含する。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物と、他の活性成分と、医薬的に許容可能な賦形剤を混合することにより製造される任意組成物を包含する。
【００９２】
本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉにより表される化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能な担体と、他の治療成分又はアジュバントを含有する。前記組成物としては、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主、活性成分を投与する病態の種類と重篤度によって異なる。医薬組成物は単位用量形態で提供すると適切であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【００９３】
活性成分はカプセル、錠剤、トローチ、ドラジェ剤、顆粒剤及び散剤等の固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ、エマルション、分散液及び懸濁液等の液体剤形で経口投与することができる。活性成分は分散液、懸濁液又は溶液等の滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。活性成分を投与するために同様に使用することができる他の剤形としては、局所投与用として軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ又は散剤、眼球投与用として眼科用溶液又は懸濁液（即ち点眼剤）、吸入又は鼻腔内投与用としてエアゾールスプレー又は粉末組成物、あるいは直腸又は膣投与用としてクリーム、軟膏、スプレー又は座剤が挙げられる。
【００９４】
ゼラチンカプセル剤は活性成分と、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末状担体を含有する。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤はいずれも薬剤を長時間にわたって連続放出できるように徐放製剤として製造することができる。圧縮錠剤は不快な味を隠し、錠剤を大気から保護するために糖衣又はフィルムコーティングしてもよいし、胃腸管で選択的に崩壊するように腸溶コーティングしてもよい。
【００９５】
経口投与用液体製剤には患者に受け入れ易くするために着色剤や香味剤を添加することができる。
【００９６】
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液及び同類の糖溶液並びにグリコール類（例えばプロピレングリコールやポリエチレングリコール）が非経口溶液剤に適切な担体である。非経口投与用溶液剤は活性成分の水溶性塩と、適切な安定剤と、必要に応じて緩衝物質を含有することが好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸等の酸化防止剤が適切な安定剤であり、単剤でも併用してもよい。クエン酸及びその塩とＥＤＴＡナトリウムも使用する。更に、非経口溶液剤には塩化ベンズアルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン及びクロロブタノール等の防腐剤を添加してもよい。
【００９７】
適切な医薬担体は当分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【００９８】
吸入投与には、本発明の化合物を加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレーとして適切に送達することができる。化合物は散剤として送達してもよく、その場合には散剤を製剤化し、吸入散剤インヘラー装置により粉末組成物を吸入することができる。好ましい吸入用送達システムは定量式吸入（ＭＤＩ）エアゾールであり、式Ｉの化合物をフルオロカーボンや炭化水素等の適切な噴射剤の懸濁液又は溶液として製剤化することができる。
【００９９】
眼球投与には、化合物を眼球の角膜及び内部領域に浸透させるために十分な時間にわたって化合物を眼球表面と接触させるように、式Ｉの化合物を適切な重量百分率で適切な眼科用ビヒクルの溶液又は懸濁液とし、眼科用製剤を製剤化することができる。
【０１００】
本発明の化合物を投与するための有用な医薬剤形としては限定されないが、ハード及びソフトゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤並びに経口懸濁液が挙げられる。
【０１０１】
標準２部分ハードゼラチンカプセルに各々粉末状活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより多数の単位カプセル剤を製造する。
【０１０２】
大豆油、綿実油又はオリーブ油等の易消化性油に活性成分を加えた混合物を調製し、容量型ポンプによりゼラチンに注入し、活性成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。
【０１０３】
１錠当たり活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇとなるように慣用手順により多数の錠剤を製造する。口当たりをよくするため又は吸収を遅らせるために適当なコーティングを施してもよい。
【０１０４】
プロピレングリコール１０容量％中で活性成分１．５重量％を撹拌することにより注射投与に適した非経口組成物を製造する。溶液を注射用水で希釈し、滅菌する。
【０１０５】
５ｍｌ当たり微粉状活性成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．ソルビトール溶液１．０ｇ及びバニリン０．０２５ｍｌを含有するように経口投与用水性懸濁液剤を製造する。
【０１０６】
本発明の化合物を段階的に投与する場合又は別の治療剤と併用投与する場合には、一般に同一剤形を使用することができる。薬剤を物理的に併用投与する場合には、併用する薬剤の適合性に応じて剤形と投与経路を選択すべきである。従って、併用投与なる用語は２種類の薬剤の同時又は順次投与、あるいは２種類の活性成分の固定用量併用剤としての投与を包含する。
【０１０７】
合成
本発明の化合物の製造方法を下記スキームに示す。他の合成プロトコールも当業者に自明である。実施例は式Ｉの化合物の製造を例証するものであり、従って、特許請求の範囲に記載する本発明を限定するとみなすべきではない。特に指定しない限り、全変項は上記に定義した通りである。
【０１０８】
本明細書で使用する略語は以下の通りである。Ａｃ＝アセチル；ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＥ＝ジメチルエーテル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン；Ｍｅ＝メチル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【０１０９】
【化２０】
【０１１０】
式ＩＩの化合物は（ａ）Ｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．；Ｍｅｄｅｒｓｋｉ，Ｗ．Ｋ．Ｒ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２０００，８３，１２４７．（ｂ）Ｇａｎｇｕｌｙ，Ａ．Ｋ．；Ｗａｎｇ，ＣＨ；Ｄａｖｉｄ，Ｍ．；Ｂａｒｔｎｅｒ，Ｐ．；Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，６８６５．（ｃ）Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．；Ｇａｌｌｉｃｃｈｉｏ，Ｓ．Ｎ．；Ｔｈｅｂｅｒｇｅ，Ｃ．Ｒ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．−Ｆ．；Ｓｔｕｍｐ，Ｃ；Ｚａｒｔｍａｎ，Ｃ．Ｂ．，ＷＯ２００４０８２６０５に記載されている方法等の当分野で公知の方法により製造することができる。上記スキームに示すように、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより式ＩＶの化合物に変換することができる。Ｂがアリール又はヘテアリールである１態様では、有機溶媒（例えばアセトニトリル又はジオキサン）中で銅塩（例えばＣｕＩ）、塩基（例えば無水炭酸カリウム）及びジアミンリガンド（例えばＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン）を使用して反応を実施する。あるいは、化合物ＩＩからＢがアリール又はヘテアリールである化合物ＩＶへの変換は各種溶媒（例えば塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル）中で第３級有機又は無機塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び水素化ナトリウム）と銅塩（例えばＣｕ（ＯＡｃ）２，ＣｕＣｌ２）を使用してＩＩをＺがボロン酸（Ｚ＝−Ｂ（ＯＨ）２）又はボロン酸エステルであるＩＩＩと反応させることにより実施される：Ｋｏｎｋｅｌ，Ｍ．Ｊ．；Ｐａｃｋｉａｒａｊａｎ，Ｍ．；Ｃｈｅｎ，Ｈ．；Ｔｏｐｉｗａｌａ，Ｕ．Ｐ．；Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｈ．；Ｔａｌｉｓｍａｎ，Ｉ．Ｊ．；Ｃｏａｔｅ，Ｈ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．Ｗ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，３９５０−３９５４。、ＩＩからＩＶへの変換は各種溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で銅塩（例えば臭化銅）、強塩基（例えば水素化ナトリウム）を使用して実施される。
【０１１１】
Ｂがアリールもしくはヘテアリール以外のものであるか、又はｐが１であり、Ｂが炭素環もしくは複素環である第２の態様では、ＩＩからＩＶへの変換は有機溶媒（例えばアセトニトリル）中でアルミナ担持ＫＦを助触媒として夫々の求電子剤ＩＩＩ（Ｚは例えばハロゲン、トリフラート、メシラートである）と反応させることにより実施される。あるいは、変換は有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で強塩基（例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を使用して実施される。
【０１１２】
ＩＶのＢｏｃ基の脱保護は原液又は有機溶媒（例えば塩化メチレン、ジオキサン及びエーテル等）中で酸（例えば塩化水素、トリフルオロ酢酸、硫酸又は臭化水素）と反応させることにより実施される。
【０１１３】
Ｉの形成はカルボニル化合物Ｖと還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）を使用するＢｏｃ脱保護の生成物のワンポット還元的アミノ化又は先ず対応するカルボニル化合物Ｖとイミンを形成した後にイミンを還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム、炭素担持パラジウムを使用する水素化、又は酢酸中亜鉛）で還元するスキーム１と同様の段階的手順により実施される。Ｉの形成は原液又は有機溶媒（例えばアセトニトリル又は塩化メチレン）中でＢｏｃ脱保護の生成物をＺがハロゲン（又はトリフラートやメシラート等の代替物）であるＶＩ及び塩基（例えばトリエチルアミン）と反応させることにより実施される。
【０１１４】
スキーム１に示す反応シーケンスの各段階は別の順序、例えばスキーム２に示すような順序で実施してもよく、反応条件と適切な試薬はスキーム１について上記に記載したものと実質的に同一である。
【０１１５】
【化２１】
【０１１６】
中間体Ａの製造
【０１１７】
【化２２】
オキシインドール（４４ｇ，３３０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８８０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。内部温度を＜−５５℃に維持しながらＬｉＨＭＤＳ／ＤＭＥ溶液（５５０ｍＬ，９７％ ＬｉＨＭＤＳ ２４６ｇをＤＭＥ ７５０ｍＬに溶解することにより調製）を４０分間かけて加えた。懸濁液を３０分間かけて−３０℃まで昇温し、Ｎ−ＢＯＣ−ビス（２−クロロエチル）アミン（９２．１ｇ，３８０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。更にＬｉＨＭＤＳ溶液２８０ｍＬを２日間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ １．６５Ｌと氷に注ぎ、エージングさせた。混合物をエーテル（１Ｌ）とヘキサン（１Ｌ）で希釈し、層分離した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０で処理した。混合物をＭｇＳＯ４で濾過し、濾液を濃縮してスラリーとした。スラリーを濾過し、ケーキをヘキサンで洗浄し、標記化合物を白色固体として得た。
【実施例】
【０１１８】
（実施例１）
【０１１９】
【化２３】
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１２０】
ステップＡ：
【０１２１】
【化２４】
オーブン乾燥したフラスコで中間体Ａ（２．８ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）と４−ヨードビフェニル（３．３７ｇ，１２．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、４０℃で溶液に窒素流を２０分間流すことにより混合物を脱気した。無水炭酸カリウム（３．８４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４４１ｇ，２．３１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２０４ｇ，２．３１５ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた反応混合物を窒素下で１５時間８０℃まで加熱後、室温まで冷却した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチル：０−４０％／１．３Ｌの勾配を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望生成物を更に精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４．１０分，ｍ／ｚ（Ｍ−ＢｏｃＨ）＋＝３５５．１。
【０１２２】
ステップＢ：４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（６０ｍｌ，２４０ｍｍｏｌ）をステップＡの生成物（３ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）にシリンジで一度に加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、容量約３０ｍＬまで濃縮し、１０℃まで冷却した。固形分を濾取し、ジオキサン１０ｍＬで洗浄し、デシケーターで乾燥し、ステップＡの脱保護生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）２．９２分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝３５５．１。
【０１２３】
ステップＣ：ステップＢの生成物（０．５０７ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に１−メチルイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１．２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６０ｇ，１２．２８ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で５分間撹拌し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により最終精製を行い、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４４９．３。
【０１２４】
（実施例２から６）
実施例１に記載した一般手順に従って以下の化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
（実施例７）
【０１２７】
【化２５】
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフチルアセテート
【０１２８】
ステップＡ：４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（６０ｍｌ，２４０ｍｍｏｌ）を中間体Ａ（２ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）にシリンジで一度に加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。白色固体をデシケーターで乾燥し、脱保護中間体Ａを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）０．５６分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋−２０３．１。
【０１２９】
ステップＢ：
【０１３０】
【化２６】
ステップＡの生成物（８００ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）と３−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５２８ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を更に５分間撹拌し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により更に精製し、所望生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）０．５６分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝３０８．１。
【０１３１】
ステップＣ：オーブン乾燥したフラスコで、ステップＢの化合物（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモナフタレン−６−カルボン酸メチル（２５９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、４０℃で溶液に窒素流を２０分間流すことにより混合物を脱気した。無水炭酸カリウム（２０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた反応混合物を１５時間８０℃まで加熱し、室温まで冷却した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により更に精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．０５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４９２．０。
【０１３２】
（実施例８から４３）
実施例７に記載した一般手順に従って下記化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１３３】
【表２】
【０１３４】
（実施例４４）
【０１３５】
【化２７】
１−ビフェニル−４−イル−５−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１３６】
ステップＡ．
【０１３７】
【化２８】
中間体Ａ（１ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．６１８ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で２０時間撹拌後、冷水（２５０ｍＬ）を加えた。白色沈殿を濾取し、更に水１００ｍＬで固形分を洗浄し、デシケーターで乾燥した。Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル ０−６０％／１．３Ｌを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望生成物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．４１分，ｍ／ｚ（ＭＮａ）＋＝４０２．９／４０４．９。
【０１３８】
ステップＢ．実施例７，ステップＡからＣに記載したと同様の手順を使用してステップＡの生成物を標記化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，６Ｈ），８．２１（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．２５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５３７．１／５３９．１。
【０１３９】
（実施例４５）
【０１４０】
【化２９】
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３．４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸
【０１４１】
実施例６の化合物（２８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水＝１／１（３ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（６．９８ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．３５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４６８．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０１４２】
（実施例４６）
【０１４３】
【化３０】
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル
【０１４４】
ステップＡ．
【０１４５】
【化３１】
上記化合物は実施例４４，ステップＡの生成物から実施例７，ステップＡ及びＢに記載したと同様の方法で製造した。
【０１４６】
ステップＢ．
【０１４７】
【化３２】
ステップＡの生成物（２００ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２２ｍｇ，１．０３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１．３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４．２４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）と水（０．２ｍｌ）に加えた。反応混合物を窒素流で１時間脱気後、窒素雰囲気下で６０時間１１５℃に加熱し、濾過した。粗反応混合物の溶液を分取逆相ＥＤＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．１７分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４８５．４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
（実施例４７）
【０１４９】
【化３３】
１’−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
ステップＡ．
【０１５０】
【化３４】
上記化合物は実施例１，ステップＡからＣに記載したと同様の方法で製造した。
【０１５１】
ステップＢ．オーブン乾燥したフラスコで１．４Ｍ臭化メチルマグネシウムエーテル溶液（６ｍｌ，８．４０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩化亜鉛エーテル溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を窒素流下に１０分間滴下した。反応混合物を１０分間窒素流で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．２５ｍｇ，９．７４μｍｏｌ）とステップＡの生成物（２５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で１０分間５５℃に加熱し、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．７５分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４４９，１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．０４（ｄ．Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
（実施例４８）
【０１５３】
【化３５】
１’−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１５４】
ステップＡ．
【０１５５】
【化３６】
上記化合物は実施例１，ステップＡからＢに記載したと同様の方法で製造した。
【０１５６】
ステップＢ．ステップＡの化合物（５１．４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）溶液に１−ベンジルイミダゾール−２−イルメチレンクロリドとトリエチルアミン（０．２５ｍＬ）を順次加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７４分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５００．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０１５７】
（実施例４９）
【０１５８】
【化３７】
１−ビフェニル−４−イル−１’−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０１５９】
標記化合物は塩化チオニルで処理することにより（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）メタノールから製造した（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）メチレンクロリド（Ｒａｄｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２００６，４３：１４４７）と、実施例１，ステップＢの生成物から出発して実施例４８と同様の手順により製造した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０４分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５１４．０。
【０１６０】
（実施例５０から６９）
実施例１に記載した一般手順に従って下記化合物を製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１６１】
【表３】
【０１６２】
（実施例７０から７３）
対応する置換オキシインドール又は対応するアザオキシノールから出発して中間体Ａについて概説した手順を実施した後に実施例２と同様の段階シーケンスに従って下記実施例７０から７３を製造した。
【０１６３】
【表４】
【０１６４】
（実施例７４及び７５）
対応する臭化物の実施例から出発して実施例４７，ステップＢについて概説した手順に従ってメチル誘導体の下記実施例７４及び７５を製造した。
【０１６５】
【表５】
【０１６６】
（実施例７６及び７７）
対応する臭化物の実施例から出発して実施例４６，ステップＢについて概説した手順に従ってニトリル誘導体の下記実施例７６及び７７を製造した。
【０１６７】
【表６】
【０１６８】
（実施例７８及び７９）
実施例１，ステップＡ，Ｂに概説した一般手順に従って実施例７８を以下のように製造した。ステップＢの生成物（１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、Ｌ−００２０８８８６１−００１Ｐのｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸塩として得た。２５％トリフルオロ酢酸塩化メチル溶液を加えて混合物を室温で１０時間撹拌し、濃縮することによりエステル脱保護を実施した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により実施例７８をトリフルオロ酢酸塩として単離した。同一手順に従って下記実施例を製造した。
【０１６９】
【表７】
【０１７０】
（実施例８０）
【０１７１】
【化３８】
｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸
【０１７２】
実施例１に記載した手順に従って製造した１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン５６ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ３（ｄｂａ）２ ６．１４ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（無水）及びＱ−ＰＨＯＳ ６．２６ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込み、３回脱気した。混合物に（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（クロロ）亜鉛のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）（０．２１４ｍｍｏｌ）０．４２７ｍｌをシリンジで加え、混合物を４時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル２０ｍｌと水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて減圧蒸発させた。残留物を質量分析ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４２ｍｇを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４３分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５６０．０。｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加水分解し、実施例Ｌ−００２０９４０６１−００１Ｘを得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．７６（ｍ，１４Ｈ）８．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９０分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５０４．０。
【０１７３】
（実施例８１）
【０１７４】
【化３９】
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸メチル
【０１７５】
１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（即ち実施例１の合成におけるステップＡの生成物）５２５ｍｇ（１．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、スパルテイン３２５ｍｇ（１．３８６ｍｍｏｌ）とｓｅｃ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．４Ｍ）０．９９ｍｌ（１．３８６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間−７８℃で撹拌した。この溶液にＣｕＣＮ １０３ｍｇ（１．１５５ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ ９８ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ８ｍｌに溶解したプレミックス均質溶液を−７８℃にてカニューレで加えた。反応混合物を４０分間−７８℃で撹拌した。次にクロロ（オキソ）酢酸メチル１７０ｍｇ（１．３８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０分間−７８℃で撹拌し、室温まで昇温し、３０分間撹拌した。混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ビフェニル−４−イル−２’−［メトキシ（オキソ）アセチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６５ｍｇを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．３０分，ｍ／ｚ（Ｍ−５５）＋＝４８５．０。この中間体を実施例１の合成のステップＢ及びＣと同様の条件下で実施例８１に変換した。実施例８１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．３０（ｍ．１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．３４，３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．８４（ｍ，１３ Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，４．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７０分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５４８．０。
【０１７６】
（実施例８２から８５）
中間体リチオ化種と反応させる代替求電子剤として、実施例８２及び実施例８３の合成の主要中間体の製造にはＣＯ２を使用し、実施例８４の製造には２−ピリジンカルボニルクロリドを使用し、実施例８５の製造には２−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用した以外は実施例８１に記載した合成手順に従って下記実施例８２から８５を製造した。
【０１７７】
【表８】
【０１７８】
（実施例８６から９２）
実施例８６は実施例８１から加水分解により以下のように製造した。実施例８１にＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び水酸化リチウム（２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで５時間加熱し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物である実施例８６をトリフルオロ酢酸塩として単離した。その他の化合物である実施例８７、８８、８９、９０、９１及び９２はいずれも相対溶出順にキラルＨＰＬＣにより単離した実施例８６の異性体である。
【０１７９】
【表９】
【０１８０】
（実施例９３及び９４）
実施例９３は実施例８１から加水分解により以下のように製造した。実施例８１に５０％硫酸を加えて２時間撹拌し、分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、標記化合物である実施例９３をトリフルオロ酢酸塩として単離した。その他の化合物はいずれも相対溶出順にキラルＨＰＬＣにより単離した実施例９３の異性体である。
【０１８１】
【表１０】
【０１８２】
（実施例９５及び９６）
下記化合物である実施例９５及び９６は実施例８６から標準ＥＤＣアミドカップリングにより製造した。
【０１８３】
【表１１】
【０１８４】
ＨＰＬＣ分析及び精製方法ＡからＣの定義：
方法Ａ：ＬＣＭＳの条件：質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱシングル四重極，エレクトロスプレー陽イオン化，フルスキャンモード（１５０−７５０ａｍｕ／０．５ｓ）；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００，バイナリポンプ；ＤＡＤ ＵＶ検出器：ハードウェア／ソフトウェアＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ４．０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ，幅３．０ｍｍ，長さ５０ｍｍ，３．５ミクロン充填剤；ランタイム：５．５分；流速：１．０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水＋０．０５％ ＴＦＡ，Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡ；勾配：時間／％Ａ／％Ｂ：０．００／９０／１０，３．２５／２／９８，３．７５／２／９８，４．００／９０／１０。
【０１８５】
方法Ｂ：ＬＣＭＳの条件：質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱシングル四重極，エレクトロスプレー陽イオン化，フルスキャンモード（１５０−７５０ａｍｕ／０．５ｓ）；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００，バイナリポンプ；ＤＡＤ ＵＶ検出器：ハードウェア／ソフトウェアＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ４．０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ，幅３．０ｍｍ，長さ５０ｍｍ，３．５ミクロン充填剤；ランタイム：５．５分；流速：１．０ｍｌ／分；移動相Ａ＝水＋０．０５％ ＴＦＡ，Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ ＴＦＡ；勾配：時間／％Ａ／％Ｂ：０．００／９０／１０，３．７５／２／９８，４．７５／２／９８，４．７６／９０／１０，５．５／９０／１０。
【０１８６】
方法Ｃ：２５２５バイナリグラジエントポンプ、２７６７インジェクター／コレクター及び２９９６ ＰＤＡ ＵＶ検出器から構成されるＷａｔｅｒｓ ＭＳ精製システム、移動相として水とアセトニトリルの勾配（各々ＴＦＡ濃度０．１％）、カラムとしてＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（５０×３ｍｍ，３．５ミクロン充填剤）を使用して分取逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）を実施した。
【０１８７】
生物学的アッセイ：
以下に記載するアッセイを使用して本発明の化合物の生物学的活性を評価することができる。
【０１８８】
バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞で発現させ、精製した０．１５μｇ／ｍｌのＦＬＡＧタグ付き全長ＰＨＤ２を加えたアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．４／０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０／０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン／１０μＭ硫酸第一鉄／１ｍＭアスコルビン酸ナトリウム／２０μｇ／ｍｌカタラーゼ）２０μｌと試験化合物のＤＭＳＯ溶液１μＬを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。３０分間室温でプレインキュベーション後、基質（終濃度０．２μＭ ２−オキソグルタレート及び０．５μＭ ＨＩＦ−１αペプチドビオチニル−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬ）４μＬを加えることにより酵素反応を開始した。室温で２時間後、終濃度１ｍＭオルトフェナントロリン、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｎＭ抗（Ｈｉｓ）６ ＬＡＮＣＥ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１００ｎＭ ＡＦ６４７標識ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び２μｇ／ｍｌ（Ｈｉｓ）６−ＶＨＬ複合体（Ｓ．Ｔａｎ（２００１）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．２１，２２４−２３４）までのクエンチ／検出ミックス２５μＬを加えることにより反応を停止し、シグナルを検出した。６６５及び６２０ｎｍの時間分割蛍光シグナルの比を求め、並行して試験した非阻害対照サンプルに対する阻害百分率を計算した。上記アッセイにおいて、実施例１から６９はＩＣ５０値が≦１０００ｎＭであった。
【０１８９】
ＨＩＦ−ＰＨＤ１及びＨＩＦ−ＰＨＤ３の触媒活性の阻害も同様に測定することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物
【化１】
［式中、
Ａは少なくとも１個のヘテロ原子、Ｘ又は水素をもつ複素環であり；
ＸはＮ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｂは炭素環又は複素環であり；
ｐは０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５及びＲ１６は独立してｉ）水素；ｉｉ）ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２又は−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；ｉｉｉ）トリフルオロメチル；ｉｖ）２，２，２−トリフルオロエチル；及びｖ）−ＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール、ヘテロアリールは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；あるいは
同一炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、オキソ基を形成するか又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
非隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ１−Ｃ２アルキレンを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、ハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の任意の２個は環系、Ｂ、の原子と共に５から８員環を形成する。］。
【請求項２】
Ａが５員複素芳香環であり、Ｘは窒素であり、並びに前記環は更にＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有していてもよい請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａが６員複素芳香環であり、Ｘは窒素であり、並びに前記環は更に１個の窒素原子を有していてもよい請求項１の化合物。
【請求項４】
基
【化２】
が水素、１−メチル−２−イミダゾリル、３−メチル−２−ピリジル、３−シクロプロピル−２−ピリジル、１−（２−ピリジルメチル）−２−ピロリル、１−（メトキシカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（カルボキシメチル）−２−イミダゾリル、３，５−ジメチル−２−ピリジル、１−ベンジル−２−イミダゾリル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−（メトキシカルボニル）メチル−２−ピリジル、１−（アミノカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（アミノカルボニルメチル）−２−ピリジニル、３−カルボキシ−２−ピリジル、１−（アミノカルボニル）−２−ピリジニル、１−（アミノカルボニル）−２−イミダゾリルイミダゾリル、カルボキシル及び１−（カルボキシエチル）−１−イミダゾリルから選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｂがアリール又は７から１２員二環式複素環である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｂが８から１２員二環式複素芳香環系である請求項１の化合物。
【請求項７】
基
【化３】
が４−ビフェニル、３−キノリニル、６−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−３−キノリニル、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、６，７−ビス（シアノ）−２−ナフチル、（３−メチル−４−フェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、Ｎ−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−イソキノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノキサリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キナゾリニル、２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、３−クロロ−７−シンノリニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（フェニル）フェニル、２−（シクロプロピル）−５−ピリジル、６−クロモニル、３，４−ジメチルフェニル、６−キノリニル、６−イソキノリニル、４−（フェノキシ）フェニル、７−（メトキシ）−３−キノリニル、７−クロロ−３−キノリニル、２−（１−ピロリル）−５−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、２−（ジメチルアミノ）−５−ピリジル、１−ナフチル、４−（３−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェニル）フェニル、４−（３−メチルピリジニル）フェニル、４−（４−３−メチルピリジニル）シクロヘキシル、４−（２−フェニル）−１，３−チアゾリル、５−（４−メチル−２−フェニル）チアゾリル、２−（５−フェニル）チエニル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−メチル−４−ピリジニル）フェニル、４−（４−ピリジニル）フェニル、２−フルオレニル及び２−９−オキソフルオレニルから構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
式Ｉａを有する請求項１の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物
【化４】
［式中、Ａは（ｉ）Ｘが窒素、酸素又は硫黄であり、及び更に１、２又は３個の窒素原子を有していてもよく、並びにベンゼン又は５もしくは６員複素芳香環と縮合していてもよい５員複素芳香環；及び（ｉｉ）Ｘが窒素であり、及び更に１又は２個の窒素原子を有していてもよく、並びにベンゼン又は５もしくは６員芳香環と縮合していてもよい６員複素芳香環から選択され；Ｂは（ｉ）６から１２員炭素環式芳香環；（ｉｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を有し、及び更に１、２又は３個の窒素原子を有していてもよい５員単環式複素芳香環；（ｉｉｉ）１、２又は３個の窒素原子を有する６員単環式複素芳香環；並びに（ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する８から１２員二環式複素芳香環から選択され；Ｒ３からＲ１４は請求項１に定義した通りである。］。
【請求項９】
Ａがイミダゾール−２−イル、ピロール−２−イル及びピリド−２−イルから選択される請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｂがフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子を有する８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択される請求項８の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｂを有する請求項１の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物
【化５】
［式中、Ａはイミダゾール−２−イル、ピロール−２−イル及びピリド−２−イルから選択され；Ｂはフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子を有する８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択され；並びにＲ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３は請求項１に定義した通りである。］。
【請求項１２】
請求項１の化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物における内因性エリスロポエチン産生の増進方法であって、内因性エリスロポエチン産生を増進するために有効な量の請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１４】
哺乳動物における貧血の予防又は治療方法であって、有効量の請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１５】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼにより媒介される病態の治療用医薬の製造における請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸メチル；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフチルアセテート；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフトエ酸メチル；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−ナフチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］ナフタレン−２，３−ジカルボニトリル；
１−（２−メチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル ）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）イソキノリン−７−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）キノリン−７−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロシンノリン−７−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
４’−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
１−ビフェニル−３−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−６−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−イソキノリン−６−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（４−フェノキシフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（７−メトキシキノリン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（７−クロロキノリン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（１−ナフチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−５−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
１’−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−１’−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ニコチン酸；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（２−チエニル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（３−チエニル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ニコチンアミド；
２−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
２−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（５−フェニル−２−チエニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−７−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−メチル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−メチル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−シアノ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−シアノ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸メチル；
１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−２’−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］酢酸；
｛１−ビフェニル−４−イル−２’−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン）−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−［［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）アセチル］グリシン
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項１】
式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物
【化１】
［式中、
Ａは少なくとも１個のヘテロ原子、Ｘ又は水素をもつ複素環であり；
ＸはＮ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｂは炭素環又は複素環であり；
ｐは０又は１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５及びＲ１６は独立してｉ）水素；ｉｉ）ヒドロキシ、−ＳＨ、−ＮＨ２又は−ＣＯ２Ｈで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；ｉｉｉ）トリフルオロメチル；ｉｖ）２，２，２−トリフルオロエチル；及びｖ）−ＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロアリールから選択され、ここでアリール、ヘテロアリールは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基で置換されていてもよく；あるいは
同一炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、オキソ基を形成するか又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成し、あるいは
非隣接炭素原子と結合しているＲ３及びＲ４は一緒になり、Ｃ１−Ｃ２アルキレンを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、ハロ、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルは各々独立してハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びシアノから選択される１から３個の基Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の任意の２個は環系、Ｂ、の原子と共に５から８員環を形成する。］。
【請求項２】
Ａが５員複素芳香環であり、Ｘは窒素であり、並びに前記環は更にＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有していてもよい請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａが６員複素芳香環であり、Ｘは窒素であり、並びに前記環は更に１個の窒素原子を有していてもよい請求項１の化合物。
【請求項４】
基
【化２】
が水素、１−メチル−２−イミダゾリル、３−メチル−２−ピリジル、３−シクロプロピル−２−ピリジル、１−（２−ピリジルメチル）−２−ピロリル、１−（メトキシカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（カルボキシメチル）−２−イミダゾリル、３，５−ジメチル−２−ピリジル、１−ベンジル−２−イミダゾリル、３−トリフルオロメチル−２−ピリジル、３−（メトキシカルボニル）メチル−２−ピリジル、１−（アミノカルボニルメチル）−２−イミダゾリル、１−（アミノカルボニルメチル）−２−ピリジニル、３−カルボキシ−２−ピリジル、１−（アミノカルボニル）−２−ピリジニル、１−（アミノカルボニル）−２−イミダゾリルイミダゾリル、カルボキシル及び１−（カルボキシエチル）−１−イミダゾリルから選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｂがアリール又は７から１２員二環式複素環である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｂが８から１２員二環式複素芳香環系である請求項１の化合物。
【請求項７】
基
【化３】
が４−ビフェニル、３−キノリニル、６−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−３−キノリニル、２−ナフチル、４−ブロモフェニル、６，７−ビス（シアノ）−２−ナフチル、（３−メチル−４−フェニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、Ｎ−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−イソキノリニル、３−（トリフルオロメチル）−７−キノリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キノキサリニル、２−（トリフルオロメチル）−６−キナゾリニル、２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリニル、５−インドリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−５−イル、３−クロロ−７−シンノリニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−シアノフェニル）フェニル、３−（フェニル）フェニル、２−（シクロプロピル）−５−ピリジル、６−クロモニル、３，４−ジメチルフェニル、６−キノリニル、６−イソキノリニル、４−（フェノキシ）フェニル、７−（メトキシ）−３−キノリニル、７−クロロ−３−キノリニル、２−（１−ピロリル）−５−ピリジル、２−メトキシ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、２−（ジメチルアミノ）−５−ピリジル、１−ナフチル、４−（３−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェニル）フェニル、４−（３−メチルピリジニル）フェニル、４−（４−３−メチルピリジニル）シクロヘキシル、４−（２−フェニル）−１，３−チアゾリル、５−（４−メチル−２−フェニル）チアゾリル、２−（５−フェニル）チエニル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−メチル−４−ピリジニル）フェニル、４−（４−ピリジニル）フェニル、２−フルオレニル及び２−９−オキソフルオレニルから構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
式Ｉａを有する請求項１の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物
【化４】
［式中、Ａは（ｉ）Ｘが窒素、酸素又は硫黄であり、及び更に１、２又は３個の窒素原子を有していてもよく、並びにベンゼン又は５もしくは６員複素芳香環と縮合していてもよい５員複素芳香環；及び（ｉｉ）Ｘが窒素であり、及び更に１又は２個の窒素原子を有していてもよく、並びにベンゼン又は５もしくは６員芳香環と縮合していてもよい６員複素芳香環から選択され；Ｂは（ｉ）６から１２員炭素環式芳香環；（ｉｉ）窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を有し、及び更に１、２又は３個の窒素原子を有していてもよい５員単環式複素芳香環；（ｉｉｉ）１、２又は３個の窒素原子を有する６員単環式複素芳香環；並びに（ｉｖ）窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する８から１２員二環式複素芳香環から選択され；Ｒ３からＲ１４は請求項１に定義した通りである。］。
【請求項９】
Ａがイミダゾール−２−イル、ピロール−２−イル及びピリド−２−イルから選択される請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｂがフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子を有する８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択される請求項８の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｂを有する請求項１の化合物とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物
【化５】
［式中、Ａはイミダゾール−２−イル、ピロール−２−イル及びピリド−２−イルから選択され；Ｂはフェニル、ナフチル、ビフェニル、及び１から３個の環窒素原子を有する８から１０員縮合二環式複素芳香環系から選択され；並びにＲ９、Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３は請求項１に定義した通りである。］。
【請求項１２】
請求項１の化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物における内因性エリスロポエチン産生の増進方法であって、内因性エリスロポエチン産生を増進するために有効な量の請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１４】
哺乳動物における貧血の予防又は治療方法であって、有効量の請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１５】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼにより媒介される病態の治療用医薬の製造における請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸メチル；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフチルアセテート；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］−２−ナフトエ酸メチル；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−ナフチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
６−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］ナフタレン−２，３−ジカルボニトリル；
１−（２−メチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル ）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）イソキノリン−７−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）キノリン−７−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−６−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロシンノリン−７−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
４’−［１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
１−ビフェニル−３−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−６−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−イソキノリン−６−イル−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（４−フェノキシフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（７−メトキシキノリン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（７−クロロキノリン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−［６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−（１−ナフチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−５−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
｛２−［（２−オキソ−１−キノリン−３−イル−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル；
１’−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−キノリン−３−イルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−１’−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
１−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ニコチン酸；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（２−チエニル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（３−チエニル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ニコチンアミド；
２−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
２−（２−｛［２−オキソ−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（５−フェニル−２−チエニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−［４−（３−メチルピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−７−ブロモ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−メチル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−メチル−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−６−シアノ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
１−ビフェニル−４−イル−４−シアノ−１’−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン；
（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
｛２−［（１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸メチル；
１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
１−ビフェニル−４−イル−１’−（カルボキシメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−カルボン酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−２’−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］酢酸；
｛１−ビフェニル−４−イル−２’−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン）−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）酢酸；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−［［１−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−１’−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２’−イル］（ヒドロキシ）アセチル］グリシン
から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【公表番号】特表２０１０−５２７３６６（Ｐ２０１０−５２７３６６Ａ）
【公表日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０８５１８（Ｐ２０１０−５０８５１８）
【出願日】平成２０年５月１２日（２００８．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６３３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４４２６６
【国際公開日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１２日（２００８．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６３３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４４２６６
【国際公開日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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