スピロ環化合物及びその医薬用途
【課題】ＧＰＲ４０機能を調節する薬剤、特にＧＰＲ４０作動薬（アゴニスト）として糖尿病、高血糖、耐糖能異常、空腹時血糖異常等の治療剤又は予防剤を提供する。
【解決手段】例えば下式で表される反応で得られるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が例示される。
【解決手段】例えば下式で表される反応で得られるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が例示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉａ］で表されるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
（６）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（８）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、
（９）フェニル基、又は、
（１０）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であり、該５員環ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよく、
Ｒ２は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）水酸基、又は、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり、
ｍ１は、０、１又は２であり、
ｍ２は、０又は１であり、
スピロ環ＡＢは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及び
（４）オキソ基
からなる群より選ばれる同一又は異なる１乃至５個の置換基により置換されてもよく、
ｎ１は、０、１、２、３又は４であり、
ｎ２は、１、２、３又は４であり、
ｎ３は、０、１又は２であり、
かつ、ｎ２＋ｎ３は、２、３又は４であり、
結合
【化２】
は、１重結合又は２重結合（但し、連続する３つの炭素原子においてアレン結合
【化３】
は形成しない。）である。］
【請求項２】
スピロ環ＡＢが、
【化４】
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］で表される請求項１記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項３】
スピロ環ＡＢにおける環Ａの２重結合の数が０又は１である請求項１又は２記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項４】
スピロ環ＡＢにおける環Ｂの２重結合の数が０又は１である請求項１乃至３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項５】
ｎ３が、１又は２である請求項１乃至４のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項６】
スピロ環ＡＢが、同一又は異なる１乃至３個の置換基により置換されてもよい請求項１乃至５のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（７）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、又は、
（８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である請求項１乃至６のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は、
（５）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である請求項１乃至７のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項９】
ｐが、０又は１である請求項１乃至８のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（２）水酸基、又は、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である請求項１乃至９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１１】
ｍ１が、０又は１である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物と、医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるＧＰＲ４０作動薬。
【請求項１４】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるインスリン分泌促進剤又は血糖降下剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
ＧＰＲ４０作動薬を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項１７】
インスリン分泌促進剤又は血糖降下剤を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項１８】
糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項１９】
医薬上有効量の、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、ＧＰＲ４０を活性化する方法。
【請求項２０】
医薬上有効量の、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、インスリン分泌促進方法又は血糖降下方法。
【請求項２１】
医薬上有効量の、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療方法又は予防方法。
【請求項１】
下記一般式［Ｉａ］で表されるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
（６）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（８）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、
（９）フェニル基、又は、
（１０）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であり、該５員環ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよく、
Ｒ２は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）水酸基、又は、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり、
ｍ１は、０、１又は２であり、
ｍ２は、０又は１であり、
スピロ環ＡＢは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及び
（４）オキソ基
からなる群より選ばれる同一又は異なる１乃至５個の置換基により置換されてもよく、
ｎ１は、０、１、２、３又は４であり、
ｎ２は、１、２、３又は４であり、
ｎ３は、０、１又は２であり、
かつ、ｎ２＋ｎ３は、２、３又は４であり、
結合
【化２】
は、１重結合又は２重結合（但し、連続する３つの炭素原子においてアレン結合
【化３】
は形成しない。）である。］
【請求項２】
スピロ環ＡＢが、
【化４】
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］で表される請求項１記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項３】
スピロ環ＡＢにおける環Ａの２重結合の数が０又は１である請求項１又は２記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項４】
スピロ環ＡＢにおける環Ｂの２重結合の数が０又は１である請求項１乃至３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項５】
ｎ３が、１又は２である請求項１乃至４のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項６】
スピロ環ＡＢが、同一又は異なる１乃至３個の置換基により置換されてもよい請求項１乃至５のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（７）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、又は、
（８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である請求項１乃至６のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は、
（５）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である請求項１乃至７のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項９】
ｐが、０又は１である請求項１乃至８のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（２）水酸基、又は、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である請求項１乃至９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１１】
ｍ１が、０又は１である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物と、医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるＧＰＲ４０作動薬。
【請求項１４】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるインスリン分泌促進剤又は血糖降下剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
ＧＰＲ４０作動薬を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項１７】
インスリン分泌促進剤又は血糖降下剤を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項１８】
糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
【請求項１９】
医薬上有効量の、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、ＧＰＲ４０を活性化する方法。
【請求項２０】
医薬上有効量の、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、インスリン分泌促進方法又は血糖降下方法。
【請求項２１】
医薬上有効量の、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療方法又は予防方法。
【公開番号】特開２０１０−２７０１３７（Ｐ２０１０−２７０１３７Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１６５６７８（Ｐ２０１０−１６５６７８）
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【分割の表示】特願２００８−２７３６７６（Ｐ２００８−２７３６７６）の分割
【原出願日】平成２０年１０月２４日（２００８．１０．２４）
【出願人】（０００００４５６９）日本たばこ産業株式会社 (406)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【分割の表示】特願２００８−２７３６７６（Ｐ２００８−２７３６７６）の分割
【原出願日】平成２０年１０月２４日（２００８．１０．２４）
【出願人】（０００００４５６９）日本たばこ産業株式会社 (406)
【Ｆターム（参考）】
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