スピロ複素環化合物
本発明は、一般式（Ｉ）（式中、ＤおよびＧは、置換基を有していてもよい環状基、または置換基を有していてもよいアルキル基を表わし、ＷおよびＹは、結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし、環Ａおよび環Ｂは、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個の窒素原子を含有してなる、置換基を有していてもよい複素環を表わし、環Ａと環Ｂは１個のスピロ炭素原子を共有する。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグに関する。一般式（Ｉ）で示される化合物はＭＢＲに親和性を有するため、ストレスに起因する疾患の予防および／または治療薬として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
（式中、ＤおよびＧは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基、または置換基を有していてもよいアルキル基を表わし、ＷおよびＹは、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個の窒素原子を含有してなる、置換基を有していてもよい複素環を表わし、環Ａと環Ｂは１個のスピロ炭素原子を共有する。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中の、置換基を有していてもよい
（式中、左向きの矢印はＷと結合し、右向きの矢印はＹと結合することを表わし、その他の記号は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）で示される基が、
（各式中、左向きの矢印はＷと結合し、右向きの矢印はＹと結合することを表わす。）で示される置換基を有していてもよい基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
Ｄおよび／またはＧが、置換基を有していてもよい、（１）Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、または（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の単環または二環式複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項４】
Ｄおよび／またはＧが、置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲３記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、主鎖の原子数１〜４の、水素結合受容基を含むスペーサーである請求の範囲１記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、
（各式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｅは水素原子または置換基を表わし、Ｒ１０１およびＲ１０２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、ｐは０または１〜２の整数を表わし、ｑは０または１〜３の整数を表わし、左向きの矢印はＤと結合し、右向きの矢印は環Ａと結合することを表わす。）である請求の範囲５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、結合手またはメチレン基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）
（式中、Ｒは置換基を表わし、ｍは０または１〜６の整数を表わし、Ｚは炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を表わし、その他の記号は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉａ−１）
（式中、全ての記号は請求の範囲１、５および８記載の記号と同じ意味を表わす。ただし、（１）ｔｅｒｔ−ブチル １，１０−ジオキソ−７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート、（２）ｔｅｒｔ−ブチル １０−（フラン−３−イル）−１−オキソ−７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート、および（３）２−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，１０−ジオンは除く。）で示される請求の範囲８記載の化合物。
【請求項１０】
（１）７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２）７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（３）７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−（４−フェノキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（４）４−［（１−オキソ−２−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル）スルホニル］ベンゾニトリル、（５）２−（４−フルオロフェニル）−７−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（６）２−フェニル−７−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（７）７−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］スルホニル｝−２−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（８）７−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−２−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（９）４−｛［２−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル］スルホニル｝ベンゾニトリル、（１０）２−（４−クロロフェニル）−７−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］スルホニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１１）３−クロロ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル］スルホニル｝ベンゾニトリル、（１２）３−クロロ−４−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル］スルホニル｝ベンゾニトリル、（１３）２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１４）２−（４−クロロフェニル）−７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１５）４−（｛１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル｝スルホニル）ベンゾニトリル、（１６）７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１７）２−（４−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１８）２−（４−クロロフェニル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１９）７−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２０）７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２１）２−（４−クロロフェニル）−９−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２２）９−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２３）９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２４）２−（４−クロロフェニル）−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２５）２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２６）２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２７）７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−（ピリジンー４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、または（２８）２−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである請求の範囲９記載の化合物。
【請求項１１】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体を介する疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体を介する疾患が、ストレスに起因する疾患である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ストレスに起因する疾患が、ストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系疾患および／またはストレスに起因する消化器系疾患である請求の範囲１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ストレスに起因する中枢性疾患が不安関連疾患、睡眠障害、うつ病および／またはてんかんであり、ストレスに起因する呼吸器系疾患が喘息であり、ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン薬、統合失調症治療薬、抗てんかん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化管機能調整薬、止瀉薬、瀉下薬、血圧降下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１７】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体を介する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１８】
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体を介する疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
（式中、ＤおよびＧは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基、または置換基を有していてもよいアルキル基を表わし、ＷおよびＹは、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数１〜４のスペーサーを表わし、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ独立して、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個の窒素原子を含有してなる、置換基を有していてもよい複素環を表わし、環Ａと環Ｂは１個のスピロ炭素原子を共有する。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中の、置換基を有していてもよい
（式中、左向きの矢印はＷと結合し、右向きの矢印はＹと結合することを表わし、その他の記号は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）で示される基が、
（各式中、左向きの矢印はＷと結合し、右向きの矢印はＹと結合することを表わす。）で示される置換基を有していてもよい基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
Ｄおよび／またはＧが、置換基を有していてもよい、（１）Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環、または（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の単環または二環式複素環である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項４】
Ｄおよび／またはＧが、置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲３記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、主鎖の原子数１〜４の、水素結合受容基を含むスペーサーである請求の範囲１記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、
（各式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｅは水素原子または置換基を表わし、Ｒ１０１およびＲ１０２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、ｐは０または１〜２の整数を表わし、ｑは０または１〜３の整数を表わし、左向きの矢印はＤと結合し、右向きの矢印は環Ａと結合することを表わす。）である請求の範囲５記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、結合手またはメチレン基である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）
（式中、Ｒは置換基を表わし、ｍは０または１〜６の整数を表わし、Ｚは炭素原子、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を表わし、その他の記号は請求の範囲１記載の記号と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲１記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉａ−１）
（式中、全ての記号は請求の範囲１、５および８記載の記号と同じ意味を表わす。ただし、（１）ｔｅｒｔ−ブチル １，１０−ジオキソ−７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート、（２）ｔｅｒｔ−ブチル １０−（フラン−３−イル）−１−オキソ−７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート、および（３）２−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−（フェニルスルホニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，１０−ジオンは除く。）で示される請求の範囲８記載の化合物。
【請求項１０】
（１）７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２）７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（３）７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−（４−フェノキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（４）４−［（１−オキソ−２−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル）スルホニル］ベンゾニトリル、（５）２−（４−フルオロフェニル）−７−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（６）２−フェニル−７−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（７）７−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］スルホニル｝−２−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（８）７−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−２−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（９）４−｛［２−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル］スルホニル｝ベンゾニトリル、（１０）２−（４−クロロフェニル）−７−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル］スルホニル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１１）３−クロロ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル］スルホニル｝ベンゾニトリル、（１２）３−クロロ−４−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル］スルホニル｝ベンゾニトリル、（１３）２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１４）２−（４−クロロフェニル）−７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１５）４−（｛１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］−７−デシル｝スルホニル）ベンゾニトリル、（１６）７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１７）２−（４−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１８）２−（４−クロロフェニル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（１９）７−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２０）７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２１）２−（４−クロロフェニル）−９−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２２）９−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２３）９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２４）２−（４−クロロフェニル）−９−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２５）２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２６）２−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、（２７）７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−（ピリジンー４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、または（２８）２−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンである請求の範囲９記載の化合物。
【請求項１１】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体を介する疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体を介する疾患が、ストレスに起因する疾患である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ストレスに起因する疾患が、ストレスに起因する中枢性疾患、ストレスに起因する呼吸器系疾患および／またはストレスに起因する消化器系疾患である請求の範囲１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ストレスに起因する中枢性疾患が不安関連疾患、睡眠障害、うつ病および／またはてんかんであり、ストレスに起因する呼吸器系疾患が喘息であり、ストレスに起因する消化器系疾患が過敏性腸症候群である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン薬、統合失調症治療薬、抗てんかん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化管機能調整薬、止瀉薬、瀉下薬、血圧降下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１７】
請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体を介する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１８】
ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体を介する疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４７２８６
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【発行日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１５５０２（Ｐ２００５−５１５５０２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１７２０９
【国際出願日】平成１６年１１月１２日（２００４．１１．１２）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【発行日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１７２０９
【国際出願日】平成１６年１１月１２日（２００４．１１．１２）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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