スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体（ＳＬＰ）のアゴニスト
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物、それらの調製物、自己免疫障害、臓器移植片拒絶反応、活性化免疫系関連障害、およびリンパ球減少またはＳ１Ｐ受容体により調節される他の障害の治療のための医薬的に活性な免疫抑制剤としてのそれらの使用を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
またはその医薬上許容される塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ２は、不存在であるか、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンで適宜置換されたアルキル、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【化２】
は、フェニルまたはピリジルであり；
【化３】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３ＲＰ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【化４】
の１個であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである］。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化５】
またはその医薬上許容される塩［式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、またはアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ２は、不存在であるか、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここでＲｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンで適宜置換されたアルキル、アルキルであるか、あるいはこれらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【化６】
は、フェニルまたはピリジルであり；
【化７】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和もしくは不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【化８】
の１個であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである］。
【請求項３】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
あるいはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体である化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩの化合物
【化９】
またはその医薬上許容される塩［式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、またはアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ２は、不存在であるか、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンで適宜置換されたアルキル、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【化１０】
は、フェニルまたはピリジルであり；
【化１１】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアリールである］。
【請求項５】
Ｒ２が、１、２または３個のハロ基で置換されたアルキルである、請求項１、２または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項１、２または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
治療物質としての使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１０】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１１】
多発性硬化症の治療における使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１２】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための薬剤の製造における使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１３】
多発性硬化症の治療のための薬剤の製造における使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１４】
スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療する方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の治療有効量を対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物の調製のための方法。
【請求項１７】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の調製のための方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
またはその医薬上許容される塩［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ２は、不存在であるか、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンで適宜置換されたアルキル、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【化２】
は、フェニルまたはピリジルであり；
【化３】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３ＲＰ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【化４】
の１個であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである］。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化５】
またはその医薬上許容される塩［式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、またはアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ２は、不存在であるか、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここでＲｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンで適宜置換されたアルキル、アルキルであるか、あるいはこれらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【化６】
は、フェニルまたはピリジルであり；
【化７】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキルまたはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和もしくは不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
Ｒ７は、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−アルキレン−ＣＯ２−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＰＯ２Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＣＨ２ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２、−ＯＰＯ２（Ｓ）Ｒｐ１Ｒｐ２、および−Ｃ（Ｚ’）（Ｚ”）ＰＯ３Ｒｐ１Ｒｐ２（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、カルボキシ、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群から選択され；ここで、
Ｚ’は、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
Ｚ”は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒｐ１およびＲｐ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、または以下の基：
【化８】
の１個であり；
Ｙは、ヘテロシクロまたはヘテロアリールである］。
【請求項３】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【表１−８】
あるいはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、またはホスフェート前駆体類似体である化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩの化合物
【化９】
またはその医薬上許容される塩［式中、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、またはアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ１は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、または（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ａ２は、不存在であるか、または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであり、これらのそれぞれは、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｘ１は、結合であるか、またはＣＨ２、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ２は、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＮＲｘであり、ここで、Ｒｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素上でハロゲンで適宜置換されたアルキル、アルキルであるか、あるいはこれらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏまたは３、４、５、もしくは６員の環（Ｏ ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、これらのいずれも、炭素上でアルキルまたはハロゲンで適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は、不存在、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＣＯ２アルキル、アルキルＳＯ２、アルキレンスルホニル、アルキレン−ＣＯ−アミノ、アルキレン−ＣＯ−アルキルアミノ、アルキレン−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２Ｈ、アルキレン−ＮＨ−ＣＯ２アルキル−ＣＯ２アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−アルキルアミノ、−ＣＯ−ジアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でハロ、アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−アルキルから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
【化１０】
は、フェニルまたはピリジルであり；
【化１１】
は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＣＯ２Ｈ、もしくはアルキレン−ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキルである）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ＮＨ２、アルキレン−アルキルアミノ、またはアルキレン−ジアルキルアミノであり、これらのいずれも、炭素上でＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−ＯＨ、またはアルキレン−ＣＯ２Ｈから選択される１、２、または３個の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アルキレン−ＯＨ、アリール、アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、アルキレン−ＯＣ（Ｏ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアラルキル、アルキレン−アミノ、アルキレン−アルキルアミノ、およびアルキレン−ジアルキルアミノ（これらのいずれも、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、またはアルコキシで適宜置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素と一緒になって、３、４、５、または６員の飽和または不飽和の環（Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく、炭素上でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで適宜置換されており；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、またはアリールである］。
【請求項５】
Ｒ２が、１、２または３個のハロ基で置換されたアルキルである、請求項１、２または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項１、２または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オールである化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−（４−（２−（ペンチルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル二水素ホスフェートである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
治療物質としての使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１０】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１１】
多発性硬化症の治療における使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１２】
スフィンゴシン関連障害の治療における使用のための薬剤の製造における使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１３】
多発性硬化症の治療のための薬剤の製造における使用のための請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体。
【請求項１４】
スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害を治療する方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の治療有効量を対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物の調製のための方法。
【請求項１７】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、ホスフェート誘導体、ホスフェート模倣体、もしくはホスフェート前駆体類似体の調製のための方法。
【公表番号】特表２００９−５４５５９７（Ｐ２００９−５４５５９７Ａ）
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２２８６８（Ｐ２００９−５２２８６８）
【出願日】平成１９年８月１日（２００７．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７２４３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１６６７４
【国際公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【出願人】（３９９０４３６９１）プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (14)
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＡＥＣＩＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月１日（２００７．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７２４３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１６６７４
【国際公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【出願人】（３９９０４３６９１）プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (14)
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＡＥＣＩＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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