スフィンゴシン1リン酸塩受容体拮抗薬
S1P1Rと、PDGFRなど他の成長因子受容体との混線に関する証拠は、増加している。したがって、S1P1受容体拮抗薬は、抗癌治療としての臨床的有用性をもたらす可能性がある。本開示は、スフィンゴシン−1−リン酸塩(S1P)受容体拮抗薬、S1P受容体拮抗薬を含む組成物、ならびにS1P受容体拮抗薬を使用する方法および製造する方法に関する。特に、本開示は、スフィンゴシン−1−リン酸塩1(S1P1)受容体拮抗薬、S1P1受容体拮抗薬を含む組成物、および癌の治療等にS1P1受容体拮抗薬を使用する方法およびS1P1受容体拮抗薬を製造する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式IV:
【化67】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R1はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7C(O)OR7、−X1OC(O)NR7R7、−X1NR7C(O)NR7R7、−X1S(O)n1OR7、−X1S(O)n1NR7R7、−X1NR7S(O)n1NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1OC(O)R8、−X1NR7C(O)R8、−X1S(O)n1R8、−X1OS(O)n1R8または−X1NR7S(O)n1R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または、
R1は、−X2CR9R9R11、−X2OR11、−X2C(O)OR11、−X2C(O)NR10R11、−X2NR10C(O)OR11、−X2OC(O)NR10R11、−X2NR10C(O)NR10R11、−X2S(O)n2OR11、−X2S(O)n2NR10R11、−X2NR10S(O)n2NR10R11、−X2NR10R11、−X2C(O)R11、−X2OC(O)R11、−X2NR9C(O)R11、−X2S(O)n2R11、−X2OS(O)n2R11または−R11であり、ここで、n2は0、1、または2であり、X2は結合またはアルキレンであり、R9は各出現時に独立してハロであり、R10は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R11は−X3R12であり、ここで、X3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R12は、−X4CR13R13R15、−X4OR15、−X4C(O)OR15、−X4C(O)NR14R15、−X4NR14C(O)OR15、−X4OC(O)NR14R15、−X4NR14C(O)NR14R15、−X4S(O)n3OR15、−X4S(O)n3NR14R15、−X4NR14S(O)n3NR14R15、−X4NR14R15、−X4C(O)R15、−X4OC(O)R15、−X4NR13C(O)R15、−X4S(O)n3R15、−X4OS(O)n3R15または−R15で置換されていてもよく、ここで、n3は0、1、または2であり、X4は結合または(C1−3)アルキレンであり、R13は各出現時に独立してハロであり、R14は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、かつ、R15は−X5R16であり、ここで、X5は結合または(C1−3)アルキレンであり、R16はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、(C1−4)アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ置換(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6OC(O)NR17R17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6S(O)n4OR17、−X6S(O)n4NR17R17、−X6NR17S(O)n4NR17R17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6OC(O)R18、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)n4R18、−X6OS(O)n4R18および−X6NR17S(O)n4R18から独立して選択される1から3個の基で置換されていてもよく、ここで、n4は0、1、または2であり、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R24は−X9OR29、−X9NR28C(O)OR29、−X9NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、ここで、X9は結合または(C1−3)アルキレンであり、R28は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R29は−X11R30であり、ここで、X11は結合または(C1−3)アルキレンであり、R30はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R30は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R26およびR27はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し;
R3はR31により置換されたフェニルであり、ここで、R31は−OR33、−SR33または−CH2R33であり、ここで、R33は−X12R34であり、ここで、X12は結合またはメチレンであり、R34は、五もしくは六員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、フェニルまたは五もしくは六員ヘテロアリールであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたは−OR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R4は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
R5は水素またはアルキルであり、式IVの化合物は、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、化合物。
【請求項2】
R1が、アルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7C(O)OR7、−X1OC(O)NR7R7、−X1NR7C(O)NR7R7、−X1S(O)n1OR7、−X1S(O)n1NR7R7、−X1NR7S(O)n1NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1OC(O)R8、−X1NR7C(O)R8、−X1S(O)n1R8、−X1OS(O)n1R8または−X1NR7S(O)n1R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または
R1が、−X2CR9R9R11、−X2OR11、−X2C(O)OR11、−X2C(O)NR10R11、−X2NR10C(O)OR11、−X2OC(O)NR10R11、−X2NR10C(O)NR10R11、−X2S(O)n2OR11、−X2S(O)n2NR10R11、−X2NR10S(O)n2NR10R11、−X2NR10R11、−X2C(O)R11、−X2OC(O)R11、−X2NR9C(O)R11、−X2S(O)n2R11、−X2OS(O)n2R11または−R11であり、ここで、n2は0、1、または2であり、X2は結合またはアルキレンであり、R9は各出現時に独立してハロであり、R10は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R11は−X3R12であり、ここで、X3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、(C1−4)アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ置換(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6OC(O)NR17R17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6S(O)n4OR17、−X6S(O)n4NR17R17、−X6NR17S(O)n4NR17R17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6OC(O)R18、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)n4R18、−X6OS(O)n4R18および−X6NR17S(O)n4R18から独立して選択される1から3個の基で置換されていてもよく、ここで、n4は0、1、または2であり、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R24が−X11R30であり、ここで、X11はメチレンであり、R30はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R26およびR27がどちらも水素であり;
R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたは−OR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R5が水素であり、式IVの化合物が任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
R1がアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ニトロ置換アルキル、シアノ置換アルキル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1S(O)n1R8または−X1OC(O)R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または
R1が、−X2NR10R11、−X2OR11、−X2C(O)R11、−X2NR9C(O)R11または−R11であり、ここで、X2は結合またはアルキレンであり、R10は各出現時に独立して水素、アルキルまたはハロ置換アルキルであり、R11は−X3R12であり、ここで、X3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して、(C1−3)アルキル、ハロ、ニトロ、ハロ置換(C1−3)アルキル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6C(O)NR17R17、−X6OC(O)R18および−X6S(O)n4R18から独立して選択される1から3個の基で置換されていてもよく、ここで、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R24が−X11R30であり、ここで、X11はメチレンであり、R30はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R26およびR27がどちらも水素であり;
R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたはOR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;また、
R5が水素である、式IVの化合物が任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
式IV(a):
【化68】
の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
R1が五員ヘテロアリールであり、R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、R5が水素であり、R24が−X11R30であり、ここで、X11はメチレンであり、かつ、R30はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;そして、R26およびR27がどちらも水素である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
R1が2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルまたは1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルであり;R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、R5は水素であり、R24は−X11R30であり、ここで、X11はメチレンであり、かつ、R30はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはブロモ、クロロおよびフルオロから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;R26およびR27がどちらも水素である、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−ベンジル−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−ベンジル−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(2−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(チオフェン−3−イルメチル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(3−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(3−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−5−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4S)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−((5−クロロチエン−2−イル)メチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4S)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−((5−クロロチエン−2−イル)メチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4S)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−チエン−2−イルメチルピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(3−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸および(2S,4R)−4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(4−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;および(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物および上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項8】
式I:
【化69】
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
XはOまたはNR6であり;
R1はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7C(O)OR7、−X1OC(O)NR7R7、−X1NR7C(O)NR7R7、−X1S(O)n1OR7、−X1S(O)n1NR7R7、−X1NR7S(O)n1NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1OC(O)R8、−X1NR7C(O)R8、−X1S(O)n1R8、−X1OS(O)n1R8または−X1NR7S(O)n1R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または、
R1は、−X2CR9R9R11、−X2OR11、−X2C(O)OR11、−X2C(O)NR10R11、−X2NR10C(O)OR11、−X2OC(O)NR10R11、−X2NR10C(O)NR10R11、−X2S(O)n2OR11、−X2S(O)n2NR10R11、−X2NR10S(O)n2NR10R11、−X2NR10R11、−X2C(O)R11、−X2OC(O)R11、−X2NR9C(O)R11、−X2S(O)n2R11、−X2OS(O)n2R11または−R11であり、ここで、n2は0、1、または2であり、X2は結合またはアルキレンであり、R9は各出現時に独立してハロであり、R10は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R11は−X3R12であり、ここで、X3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R12は、−X4CR13R13R15、−X4OR15、−X4C(O)OR15、−X4C(O)NR14R15、−X4NR14C(O)OR15、−X4OC(O)NR14R15、−X4NR14C(O)NR14R15、−X4S(O)n3OR15、−X4S(O)n3NR14R15、−X4NR14S(O)n3NR14R15、−X4NR14R15、−X4C(O)R15、−X4OC(O)R15、−X4NR13C(O)R15、−X4S(O)n3R15、−X4OS(O)n3R15または−R15で置換されていてもよく、ここで、n3は0、1、または2であり、X4は結合または(C1−3)アルキレンであり、R13は各出現時に独立してハロであり、R14は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R15は−X5R16であり、ここで、X5は結合または(C1−3)アルキレンであり、R16はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中:
R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、(C1−4)アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ置換(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6OC(O)NR17R17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6S(O)n4OR17、−X6S(O)n4NR17R17、−X6NR17S(O)n4NR17R17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6OC(O)R18、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)n4R18、−X6OS(O)n4R18および−X6NR17S(O)n4R18から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、n4は0、1、または2であり、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R2は−X7NHC(O)R19、−X7NR20C(O)OR22、−X7CR21R21R22、−X7OR22、−X7S(O)n5OR22または−R22であり、ここで、n5は0、1、または2であり、X7は(C1−3)アルキレンであり、R19は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R20は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R21はハロであり、R22は−X8R23であり、ここで、X8は結合または(C1−3)アルキレンであり、R23はフェニルであり、ここで、R23は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、または
R2は、R4およびR2とR4とが結合している原子と一緒になって、式(a)または(b):
【化70】
の五または六員環を形成して、
式中、R24は−X9OR29、−X9NR28C(O)OR29、−X9NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、R25は−X10OR29、−X10NR28C(O)OR29、−X10NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、ここで、X9は結合または(C1−3)アルキレンであり、X10は(C1−3)アルキレンであり、R28は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R29は−X11R30であり、ここで、X11は結合または(C1−3)アルキレンであり、R30はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R30は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R26およびR27はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し;
R3は−R31によって置換されたフェニル、または、R3は、式(c):
【化71】
の基であって、
式中、R31は−OR33、−SR33または−CH2R33であり、ここで、R33は−X12R34であり、ここで、X12は結合またはメチレンであり、R34は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または五もしくは六員ヘテロアリールであり、R32はR6と一緒に結合を形成し、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたはOR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R4は水素、アルキル、または上に定義された通りであり;
R5は水素またはアルキルであり、式Iの化合物は、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、化合物。
【請求項9】
XがOであり;
R1がアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7C(O)OR7、−X1OC(O)NR7R7、−X1NR7C(O)NR7R7、−X1S(O)n1OR7、−X1S(O)n1NR7R7、−X1NR7S(O)n1NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1OC(O)R8、−X1NR7C(O)R8、−X1S(O)n1R8、−X1OS(O)n1R8または−X1NR7S(O)n1R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または
R1は、−X2CR9R9R11、−X2OR11、−X2C(O)OR11、−X2C(O)NR10R11、−X2NR10C(O)OR11、−X2OC(O)NR10R11、−X2NR10C(O)NR10R11、−X2S(O)n2OR11、−X2S(O)n2NR10R11、−X2NR10S(O)n2NR10R11、−X2NR10R11、−X2C(O)R11、−X2OC(O)R11、−X2NR9C(O)R11、−X2S(O)n2R11、−X2OS(O)n2R11または−R11であり、ここで、n2は0、1、または2であり、X2は結合またはアルキレンであり、R9は各出現時に独立してハロであり、R10は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R11は−X3R12であり、ただしX3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中:
R12は、−X4CR13R13R15、−X4OR15、−X4C(O)OR15、−X4C(O)NR14R15、−X4NR14C(O)OR15、−X4OC(O)NR14R15、−X4NR14C(O)NR14R15、−X4S(O)n3OR15、−X4S(O)n3NR14R15、−X4NR14S(O)n3NR14R15、−X4NR14R15、−X4C(O)R15、−X4OC(O)R15、−X4NR13C(O)R15、−X4S(O)n3R15、−X4OS(O)n3R15または−R15で置換されていてもよく、ここで、n3は0、1、または2であり、X4は結合または(C1−3)アルキレンであり、R13は各出現時に独立してハロであり、R14は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R15は−X5R16であり、ここで、X5は結合または(C1−3)アルキレンであり、R16はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、(C1−4)アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ置換(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6OC(O)NR17R17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6S(O)n4OR17、−X6S(O)n4NR17R17、−X6NR17S(O)n4NR17R17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6OC(O)R18、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)n4R18、−X6OS(O)n4R18および−X6NR17S(O)n4R18から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、n4は0、1、または2であり、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R2は−X7NHC(O)R19、−X7NR20C(O)OR22、−X7CR21R21R22、−X7OR22、−X7S(O)n5OR22または−R22であり、ここで、n5は0、1、または2であり、X7は(C1−3)アルキレンであり、R19は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R20は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R21はハロであり、R22は−X8R23であり、ここで、X8は結合または(C1−3)アルキレンであり、R23はフェニルであり、または
R2は、R4およびR2とR4とが結合している原子と一緒になって、式(a)または(b):
【化72】
の五または六員環を形成して、
式中、R24は−X9OR29、−X9NR28C(O)OR29、−X9NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、R25は−X10OR29、−X10NR28C(O)OR29、−X10NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、ここで、X9は結合または(C1−3)アルキレンであり、X10は(C1−3)アルキレンであり、R28は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R29は−X11R30であり、ここで、X11は結合または(C1−3)アルキレンであり、R30はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R30は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R26およびR27はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し;
R3は−R31で置換されたフェニルであり、ここで、R31は−OR33、−SR33または−CH2R33であり、ここで、R33は−X12R34であり、ここで、X12は結合またはメチレンであり、R34は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、またはフェニル、または五もしくは六員ヘテロアリールであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたは−OR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R4は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
R5は水素またはアルキルであり、式Iの化合物が任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、請求項8に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
式I(a):
【化73】
の化合物である請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
XがOであり;R1が五員ヘテロアリールメチルであり;R2が−X7OR22または−X7R22であり、ここで、n5は0、1、または2であり、X7はアルキレンであり、R23がフェニルであり、ここで、R23は1または2個のハロで置換されていてもよく;R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたはOR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;また、R4およびR5が水素である、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
R1が2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルまたは1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルであり;R2が−X7OR22または−X7R22であり、ここで、X7はアルキレンであり、R23がフェニルであり、ここで、R23は1個のハロで置換されていてもよく;R3が4−(4−フルオロフェノキシ)である、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
式III:
【化74】
の化合物およびその薬学的に許容される塩であって、
式中、
XはOまたはNR6であり;
R36は1−(4−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−3−イル、2−フルオロベンジル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1H−インドール−4−イル、2−メチルチオピリド−3−イル、1R−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシフェノキシメチル、1S−アセチルオキシエチル、(R)−2−クロロフェニル(ヒドロキシ)メチル、テトラヒドロフル−2R−イル、3−メチルオキサゾール−5−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−シクロプロピルカルボニルエチル、2−ブロモ−5フルオロフェニル、インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、インダン−2−イル、3−メチル−2−ニトロフェニル、メチルスルホニルメチル、5−メチルピリド−3−イル、4−アセチルオキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル(ヒドロキシル)メチル、5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチル、フル−2−イルカルボニル、2R−メチル−2−フェニルエチル、3−クロロ−2−フルオロベンジル、5−クロロ−2−フルオロベンジル、3−クロロ−2−フルオロベンジル、1−アセチルピロリジン−2−イル、N−ベンゾイル−N−メチルアミノメチル、1H−イミダゾール(imdazol)−4−イルメチル、1H−テトラゾール−1−イルメチル、1−メチルイミダゾール−4−イル、2−フルオロベンジル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル、チエン−2−イルメチル、2,5−ジクロロベンジル、((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチルアミノ)メチルまたは2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イルメチルであり;
R2は−X7NHC(O)R19,−X7NR20C(O)OR22、−X7CR21R21R22、−X7OR22、−X7S(O)n5OR22または−R22であり、ここで、n5は0、1または2であり、X7は(C1−3)アルキレンであり、R19は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R20は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R21はハロであり、R22は−X8R23であり、ここで、X8は結合または(C1−3)アルキレンであり、R23はフェニルであり、ここで、R23は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、または、
R2はR4およびR2とR4とが結合している原子と一緒になって、式(a)または(b):
【化75】
の五または六員環を形成して、
式中、R24は−X9OR29、−X9NR28C(O)OR29、−X9NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、R25は−X10OR29、−X10NR28C(O)OR29、−X10NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、ここで、X9は結合または(C1−3)アルキレンであり、X10は(C1−3)アルキレンであり、R28は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R29は−X11R30であり、ここで、X11は結合または(C1−3)アルキレンであり、R30はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R30は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R26およびR27はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し;
R3はR31によって置換されたフェニルであり、または、R3は式(c):
【化76】
の基であって、
式中、R31は−OR33,−SR33または−CH2R33であり、ここで、R33は−X12R34であり、ここで、X12は結合またはメチレンであり、R34は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、またはフェニル、または五もしくは六員ヘテロアリールであり、R32はR6と一緒に結合を形成し、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたはOR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R4は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
R5は水素またはアルキルであり、式IIIの化合物は、個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、化合物。
【請求項14】
式V:
【化77】
の化合物を式R1COOHの化合物と反応させることを含む、請求項8に記載の化合物を調製する方法。
【請求項15】
式V(b):
【化78】
の化合物を式R1COOHの化合物と反応させることを含む、請求項1に記載の化合物を調製する方法。
【請求項16】
1種または複数の適切な賦形剤との混合物中に、請求項1に記載の化合物、またはその化合物の、個々の異性体もしくは異性体の混合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物。
【請求項17】
1種または複数の適切な賦形剤との混合物中に、請求項8に記載の化合物、またはその化合物の、個々の異性体もしくは異性体の混合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物。
【請求項18】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、単独で、または、1種または複数の他の抗癌剤と組み合わせて、疾患を有する患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項19】
癌を治療する方法であって、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、単独で、または、1種または複数の他の抗癌剤と組み合わせて、その疾患を有する患者に投与することを含む、方法。
【請求項20】
前記癌が、非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃腺腫、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、精巣癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、および神経芽細胞腫から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項1】
式IV:
【化67】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R1はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7C(O)OR7、−X1OC(O)NR7R7、−X1NR7C(O)NR7R7、−X1S(O)n1OR7、−X1S(O)n1NR7R7、−X1NR7S(O)n1NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1OC(O)R8、−X1NR7C(O)R8、−X1S(O)n1R8、−X1OS(O)n1R8または−X1NR7S(O)n1R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または、
R1は、−X2CR9R9R11、−X2OR11、−X2C(O)OR11、−X2C(O)NR10R11、−X2NR10C(O)OR11、−X2OC(O)NR10R11、−X2NR10C(O)NR10R11、−X2S(O)n2OR11、−X2S(O)n2NR10R11、−X2NR10S(O)n2NR10R11、−X2NR10R11、−X2C(O)R11、−X2OC(O)R11、−X2NR9C(O)R11、−X2S(O)n2R11、−X2OS(O)n2R11または−R11であり、ここで、n2は0、1、または2であり、X2は結合またはアルキレンであり、R9は各出現時に独立してハロであり、R10は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R11は−X3R12であり、ここで、X3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R12は、−X4CR13R13R15、−X4OR15、−X4C(O)OR15、−X4C(O)NR14R15、−X4NR14C(O)OR15、−X4OC(O)NR14R15、−X4NR14C(O)NR14R15、−X4S(O)n3OR15、−X4S(O)n3NR14R15、−X4NR14S(O)n3NR14R15、−X4NR14R15、−X4C(O)R15、−X4OC(O)R15、−X4NR13C(O)R15、−X4S(O)n3R15、−X4OS(O)n3R15または−R15で置換されていてもよく、ここで、n3は0、1、または2であり、X4は結合または(C1−3)アルキレンであり、R13は各出現時に独立してハロであり、R14は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、かつ、R15は−X5R16であり、ここで、X5は結合または(C1−3)アルキレンであり、R16はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、(C1−4)アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ置換(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6OC(O)NR17R17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6S(O)n4OR17、−X6S(O)n4NR17R17、−X6NR17S(O)n4NR17R17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6OC(O)R18、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)n4R18、−X6OS(O)n4R18および−X6NR17S(O)n4R18から独立して選択される1から3個の基で置換されていてもよく、ここで、n4は0、1、または2であり、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R24は−X9OR29、−X9NR28C(O)OR29、−X9NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、ここで、X9は結合または(C1−3)アルキレンであり、R28は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R29は−X11R30であり、ここで、X11は結合または(C1−3)アルキレンであり、R30はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R30は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R26およびR27はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し;
R3はR31により置換されたフェニルであり、ここで、R31は−OR33、−SR33または−CH2R33であり、ここで、R33は−X12R34であり、ここで、X12は結合またはメチレンであり、R34は、五もしくは六員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、フェニルまたは五もしくは六員ヘテロアリールであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたは−OR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R4は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
R5は水素またはアルキルであり、式IVの化合物は、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、化合物。
【請求項2】
R1が、アルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7C(O)OR7、−X1OC(O)NR7R7、−X1NR7C(O)NR7R7、−X1S(O)n1OR7、−X1S(O)n1NR7R7、−X1NR7S(O)n1NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1OC(O)R8、−X1NR7C(O)R8、−X1S(O)n1R8、−X1OS(O)n1R8または−X1NR7S(O)n1R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または
R1が、−X2CR9R9R11、−X2OR11、−X2C(O)OR11、−X2C(O)NR10R11、−X2NR10C(O)OR11、−X2OC(O)NR10R11、−X2NR10C(O)NR10R11、−X2S(O)n2OR11、−X2S(O)n2NR10R11、−X2NR10S(O)n2NR10R11、−X2NR10R11、−X2C(O)R11、−X2OC(O)R11、−X2NR9C(O)R11、−X2S(O)n2R11、−X2OS(O)n2R11または−R11であり、ここで、n2は0、1、または2であり、X2は結合またはアルキレンであり、R9は各出現時に独立してハロであり、R10は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R11は−X3R12であり、ここで、X3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、(C1−4)アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ置換(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6OC(O)NR17R17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6S(O)n4OR17、−X6S(O)n4NR17R17、−X6NR17S(O)n4NR17R17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6OC(O)R18、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)n4R18、−X6OS(O)n4R18および−X6NR17S(O)n4R18から独立して選択される1から3個の基で置換されていてもよく、ここで、n4は0、1、または2であり、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R24が−X11R30であり、ここで、X11はメチレンであり、R30はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R26およびR27がどちらも水素であり;
R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたは−OR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R5が水素であり、式IVの化合物が任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
R1がアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ニトロ置換アルキル、シアノ置換アルキル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1S(O)n1R8または−X1OC(O)R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または
R1が、−X2NR10R11、−X2OR11、−X2C(O)R11、−X2NR9C(O)R11または−R11であり、ここで、X2は結合またはアルキレンであり、R10は各出現時に独立して水素、アルキルまたはハロ置換アルキルであり、R11は−X3R12であり、ここで、X3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して、(C1−3)アルキル、ハロ、ニトロ、ハロ置換(C1−3)アルキル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6C(O)NR17R17、−X6OC(O)R18および−X6S(O)n4R18から独立して選択される1から3個の基で置換されていてもよく、ここで、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R24が−X11R30であり、ここで、X11はメチレンであり、R30はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R26およびR27がどちらも水素であり;
R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたはOR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;また、
R5が水素である、式IVの化合物が任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
式IV(a):
【化68】
の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
R1が五員ヘテロアリールであり、R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、R5が水素であり、R24が−X11R30であり、ここで、X11はメチレンであり、かつ、R30はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;そして、R26およびR27がどちらも水素である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
R1が2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルまたは1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルであり;R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、R5は水素であり、R24は−X11R30であり、ここで、X11はメチレンであり、かつ、R30はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはブロモ、クロロおよびフルオロから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;R26およびR27がどちらも水素である、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−ベンジル−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−ベンジル−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(2−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(チオフェン−3−イルメチル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(3−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(3−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−5−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(4−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(3−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−フルオロ−2−メチルベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4S)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−((5−クロロチエン−2−イル)メチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4S)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−((5−クロロチエン−2−イル)メチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4S)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−チエン−2−イルメチルピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(3−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸および(2S,4R)−4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(2−フルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(3−メチルベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−4−(4−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(4−クロロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;および(2S,4R)−1−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセチル)−4−(3,4−ジフルオロベンジル)−N−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物および上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項8】
式I:
【化69】
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
XはOまたはNR6であり;
R1はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7C(O)OR7、−X1OC(O)NR7R7、−X1NR7C(O)NR7R7、−X1S(O)n1OR7、−X1S(O)n1NR7R7、−X1NR7S(O)n1NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1OC(O)R8、−X1NR7C(O)R8、−X1S(O)n1R8、−X1OS(O)n1R8または−X1NR7S(O)n1R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または、
R1は、−X2CR9R9R11、−X2OR11、−X2C(O)OR11、−X2C(O)NR10R11、−X2NR10C(O)OR11、−X2OC(O)NR10R11、−X2NR10C(O)NR10R11、−X2S(O)n2OR11、−X2S(O)n2NR10R11、−X2NR10S(O)n2NR10R11、−X2NR10R11、−X2C(O)R11、−X2OC(O)R11、−X2NR9C(O)R11、−X2S(O)n2R11、−X2OS(O)n2R11または−R11であり、ここで、n2は0、1、または2であり、X2は結合またはアルキレンであり、R9は各出現時に独立してハロであり、R10は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R11は−X3R12であり、ここで、X3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R12は、−X4CR13R13R15、−X4OR15、−X4C(O)OR15、−X4C(O)NR14R15、−X4NR14C(O)OR15、−X4OC(O)NR14R15、−X4NR14C(O)NR14R15、−X4S(O)n3OR15、−X4S(O)n3NR14R15、−X4NR14S(O)n3NR14R15、−X4NR14R15、−X4C(O)R15、−X4OC(O)R15、−X4NR13C(O)R15、−X4S(O)n3R15、−X4OS(O)n3R15または−R15で置換されていてもよく、ここで、n3は0、1、または2であり、X4は結合または(C1−3)アルキレンであり、R13は各出現時に独立してハロであり、R14は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R15は−X5R16であり、ここで、X5は結合または(C1−3)アルキレンであり、R16はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中:
R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、(C1−4)アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ置換(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6OC(O)NR17R17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6S(O)n4OR17、−X6S(O)n4NR17R17、−X6NR17S(O)n4NR17R17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6OC(O)R18、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)n4R18、−X6OS(O)n4R18および−X6NR17S(O)n4R18から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、n4は0、1、または2であり、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R2は−X7NHC(O)R19、−X7NR20C(O)OR22、−X7CR21R21R22、−X7OR22、−X7S(O)n5OR22または−R22であり、ここで、n5は0、1、または2であり、X7は(C1−3)アルキレンであり、R19は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R20は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R21はハロであり、R22は−X8R23であり、ここで、X8は結合または(C1−3)アルキレンであり、R23はフェニルであり、ここで、R23は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、または
R2は、R4およびR2とR4とが結合している原子と一緒になって、式(a)または(b):
【化70】
の五または六員環を形成して、
式中、R24は−X9OR29、−X9NR28C(O)OR29、−X9NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、R25は−X10OR29、−X10NR28C(O)OR29、−X10NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、ここで、X9は結合または(C1−3)アルキレンであり、X10は(C1−3)アルキレンであり、R28は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R29は−X11R30であり、ここで、X11は結合または(C1−3)アルキレンであり、R30はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R30は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R26およびR27はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し;
R3は−R31によって置換されたフェニル、または、R3は、式(c):
【化71】
の基であって、
式中、R31は−OR33、−SR33または−CH2R33であり、ここで、R33は−X12R34であり、ここで、X12は結合またはメチレンであり、R34は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または五もしくは六員ヘテロアリールであり、R32はR6と一緒に結合を形成し、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたはOR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R4は水素、アルキル、または上に定義された通りであり;
R5は水素またはアルキルであり、式Iの化合物は、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、化合物。
【請求項9】
XがOであり;
R1がアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−X1OR7、−X1C(O)OR7、−X1C(O)NR7R7、−X1NR7C(O)OR7、−X1OC(O)NR7R7、−X1NR7C(O)NR7R7、−X1S(O)n1OR7、−X1S(O)n1NR7R7、−X1NR7S(O)n1NR7R7、−X1NR7R7、−X1C(O)R7、−X1OC(O)R8、−X1NR7C(O)R8、−X1S(O)n1R8、−X1OS(O)n1R8または−X1NR7S(O)n1R8であり、ここで、n1は0、1または2であり、X1は結合またはアルキレンであり、R7は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R8は(C1−4)アルキル、アルコキシ置換(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、または
R1は、−X2CR9R9R11、−X2OR11、−X2C(O)OR11、−X2C(O)NR10R11、−X2NR10C(O)OR11、−X2OC(O)NR10R11、−X2NR10C(O)NR10R11、−X2S(O)n2OR11、−X2S(O)n2NR10R11、−X2NR10S(O)n2NR10R11、−X2NR10R11、−X2C(O)R11、−X2OC(O)R11、−X2NR9C(O)R11、−X2S(O)n2R11、−X2OS(O)n2R11または−R11であり、ここで、n2は0、1、または2であり、X2は結合またはアルキレンであり、R9は各出現時に独立してハロであり、R10は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R11は−X3R12であり、ただしX3は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、R12はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中:
R12は、−X4CR13R13R15、−X4OR15、−X4C(O)OR15、−X4C(O)NR14R15、−X4NR14C(O)OR15、−X4OC(O)NR14R15、−X4NR14C(O)NR14R15、−X4S(O)n3OR15、−X4S(O)n3NR14R15、−X4NR14S(O)n3NR14R15、−X4NR14R15、−X4C(O)R15、−X4OC(O)R15、−X4NR13C(O)R15、−X4S(O)n3R15、−X4OS(O)n3R15または−R15で置換されていてもよく、ここで、n3は0、1、または2であり、X4は結合または(C1−3)アルキレンであり、R13は各出現時に独立してハロであり、R14は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R15は−X5R16であり、ここで、X5は結合または(C1−3)アルキレンであり、R16はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
R1内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、(C1−4)アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換(C1−4)アルキル、ニトロ置換(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、−X6OR17、−X6C(O)OR17、−X6C(O)NR17R17、−X6NR17C(O)OR17、−X6OC(O)NR17R17、−X6NR17C(O)NR17R17、−X6S(O)n4OR17、−X6S(O)n4NR17R17、−X6NR17S(O)n4NR17R17、−X6NR17R17、−X6C(O)R17、−X6OC(O)R18、−X6NR17C(O)R18、−X6S(O)n4R18、−X6OS(O)n4R18および−X6NR17S(O)n4R18から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、ここで、n4は0、1、または2であり、X6は結合または(C1−3)アルキレンであり、R17は各出現時に独立して水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R18は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり;
R2は−X7NHC(O)R19、−X7NR20C(O)OR22、−X7CR21R21R22、−X7OR22、−X7S(O)n5OR22または−R22であり、ここで、n5は0、1、または2であり、X7は(C1−3)アルキレンであり、R19は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R20は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R21はハロであり、R22は−X8R23であり、ここで、X8は結合または(C1−3)アルキレンであり、R23はフェニルであり、または
R2は、R4およびR2とR4とが結合している原子と一緒になって、式(a)または(b):
【化72】
の五または六員環を形成して、
式中、R24は−X9OR29、−X9NR28C(O)OR29、−X9NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、R25は−X10OR29、−X10NR28C(O)OR29、−X10NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、ここで、X9は結合または(C1−3)アルキレンであり、X10は(C1−3)アルキレンであり、R28は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R29は−X11R30であり、ここで、X11は結合または(C1−3)アルキレンであり、R30はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R30は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R26およびR27はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し;
R3は−R31で置換されたフェニルであり、ここで、R31は−OR33、−SR33または−CH2R33であり、ここで、R33は−X12R34であり、ここで、X12は結合またはメチレンであり、R34は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、またはフェニル、または五もしくは六員ヘテロアリールであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたは−OR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R4は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
R5は水素またはアルキルであり、式Iの化合物が任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、請求項8に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
式I(a):
【化73】
の化合物である請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
XがOであり;R1が五員ヘテロアリールメチルであり;R2が−X7OR22または−X7R22であり、ここで、n5は0、1、または2であり、X7はアルキレンであり、R23がフェニルであり、ここで、R23は1または2個のハロで置換されていてもよく;R3が4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルであり、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたはOR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;また、R4およびR5が水素である、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
R1が2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチルまたは1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルであり;R2が−X7OR22または−X7R22であり、ここで、X7はアルキレンであり、R23がフェニルであり、ここで、R23は1個のハロで置換されていてもよく;R3が4−(4−フルオロフェノキシ)である、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
式III:
【化74】
の化合物およびその薬学的に許容される塩であって、
式中、
XはOまたはNR6であり;
R36は1−(4−クロロベンジル)−5−オキソピロリジン−3−イル、2−フルオロベンジル、1H−イミダゾール−4−イルメチル、1H−インドール−4−イル、2−メチルチオピリド−3−イル、1R−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシフェノキシメチル、1S−アセチルオキシエチル、(R)−2−クロロフェニル(ヒドロキシ)メチル、テトラヒドロフル−2R−イル、3−メチルオキサゾール−5−イル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−シクロプロピルカルボニルエチル、2−ブロモ−5フルオロフェニル、インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、インダン−2−イル、3−メチル−2−ニトロフェニル、メチルスルホニルメチル、5−メチルピリド−3−イル、4−アセチルオキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル(ヒドロキシル)メチル、5−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ペンチル、フル−2−イルカルボニル、2R−メチル−2−フェニルエチル、3−クロロ−2−フルオロベンジル、5−クロロ−2−フルオロベンジル、3−クロロ−2−フルオロベンジル、1−アセチルピロリジン−2−イル、N−ベンゾイル−N−メチルアミノメチル、1H−イミダゾール(imdazol)−4−イルメチル、1H−テトラゾール−1−イルメチル、1−メチルイミダゾール−4−イル、2−フルオロベンジル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル、チエン−2−イルメチル、2,5−ジクロロベンジル、((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチルアミノ)メチルまたは2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イルメチルであり;
R2は−X7NHC(O)R19,−X7NR20C(O)OR22、−X7CR21R21R22、−X7OR22、−X7S(O)n5OR22または−R22であり、ここで、n5は0、1または2であり、X7は(C1−3)アルキレンであり、R19は(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R20は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R21はハロであり、R22は−X8R23であり、ここで、X8は結合または(C1−3)アルキレンであり、R23はフェニルであり、ここで、R23は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、または、
R2はR4およびR2とR4とが結合している原子と一緒になって、式(a)または(b):
【化75】
の五または六員環を形成して、
式中、R24は−X9OR29、−X9NR28C(O)OR29、−X9NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、R25は−X10OR29、−X10NR28C(O)OR29、−X10NR28R29、−X9C(O)OR29または−R29であり、ここで、X9は結合または(C1−3)アルキレンであり、X10は(C1−3)アルキレンであり、R28は水素、(C1−4)アルキルまたはハロ置換(C1−4)アルキルであり、R29は−X11R30であり、ここで、X11は結合または(C1−3)アルキレンであり、R30はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R30は、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R26およびR27はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し;
R3はR31によって置換されたフェニルであり、または、R3は式(c):
【化76】
の基であって、
式中、R31は−OR33,−SR33または−CH2R33であり、ここで、R33は−X12R34であり、ここで、X12は結合またはメチレンであり、R34は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、またはフェニル、または五もしくは六員ヘテロアリールであり、R32はR6と一緒に結合を形成し、ここで、R3内の任意の環状部分は独立して、1または2個の、(C1−4)アルキル、ハロまたはOR35で置換されていてもよく、ここで、R35は(C1−4)アルキルであり;
R4は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
R5は水素またはアルキルであり、式IIIの化合物は、個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、化合物。
【請求項14】
式V:
【化77】
の化合物を式R1COOHの化合物と反応させることを含む、請求項8に記載の化合物を調製する方法。
【請求項15】
式V(b):
【化78】
の化合物を式R1COOHの化合物と反応させることを含む、請求項1に記載の化合物を調製する方法。
【請求項16】
1種または複数の適切な賦形剤との混合物中に、請求項1に記載の化合物、またはその化合物の、個々の異性体もしくは異性体の混合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物。
【請求項17】
1種または複数の適切な賦形剤との混合物中に、請求項8に記載の化合物、またはその化合物の、個々の異性体もしくは異性体の混合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物。
【請求項18】
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、単独で、または、1種または複数の他の抗癌剤と組み合わせて、疾患を有する患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項19】
癌を治療する方法であって、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、単独で、または、1種または複数の他の抗癌剤と組み合わせて、その疾患を有する患者に投与することを含む、方法。
【請求項20】
前記癌が、非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃腺腫、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、精巣癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、および神経芽細胞腫から選択される、請求項19に記載の方法。
【公表番号】特表2012−505920(P2012−505920A)
【公表日】平成24年3月8日(2012.3.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−532293(P2011−532293)
【出願日】平成21年10月16日(2009.10.16)
【国際出願番号】PCT/US2009/061044
【国際公開番号】WO2010/045580
【国際公開日】平成22年4月22日(2010.4.22)
【出願人】(506024489)エグゼリクシス, インコーポレイテッド (50)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年3月8日(2012.3.8)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年10月16日(2009.10.16)
【国際出願番号】PCT/US2009/061044
【国際公開番号】WO2010/045580
【国際公開日】平成22年4月22日(2010.4.22)
【出願人】(506024489)エグゼリクシス, インコーポレイテッド (50)
【Fターム(参考)】
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