スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホンアミド含有インドール化合物は血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用であり、中でもＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（以下、化合物（５ｂ）と示す。）は顕著な抗腫瘍効果を示す（特許文献１参照）。また、化合物（５ｂ）の製造方法は特許文献１の実施例１に開示されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第００／５０３９５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らが特許文献１の実施例１を数回追試したところ、必ずしも一定の結晶が得られないことが分かった。医薬の有効成分としては一定品質の製品を安定供給する必要がある。そのため、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合は単一の結晶形からなり、光などに対し安定である等、良好な物性を持つことが望ましい。また、そのような結晶を安定して工業的規模で製造できる方法の開発も望まれている。そこで、本発明は、化合物（５ｂ）の単一の結晶形からなる結晶およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、化合物（５ｂ）の晶析に際して特定の溶媒を用いることにより、単一の結晶形の化合物（５ｂ）が得られることを見出して本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３０］を提供する。
［１］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１１．４°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
［２］粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する、［１］記載の結晶（Ｃ晶）。
［３］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
［４］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数１４４３±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、［３］記載の結晶（Ｃ晶）。
［４−２］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、［１］または［２］に記載の結晶（Ｃ晶）。
［４−３］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数１４４３±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、［４−２］に記載の結晶（Ｃ晶）。
［５］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
［６］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１３１．１ｐｐｍにピークを有する、［５］記載の結晶（Ｃ晶）。
［６−２］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有する、［１］〜［４−３］いずれか１に記載の結晶（Ｃ晶）。
［６−３］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１３１．１ｐｐｍにピークを有する、［６−２］に記載の結晶（Ｃ晶）。
［７］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドをｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールおよび水からなる群から選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒を晶析溶媒として用いて晶析させることを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［８］晶析溶媒が、イソプロピルアルコールもしくはｓ−ブチルアルコールの単一溶媒、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒である［７］記載の製造方法。
［９］晶析溶媒が、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒（容量比３：１〜５：１）またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒（容量比９：１〜１０：１）である［７］記載の製造方法。
［１０］晶析溶媒が、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒（容量比３．９：１〜４．１：１）である［７］記載の製造方法。
［１１］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解して晶析させることを特徴とする［７］に記載の製造方法。
［１２］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解後に徐冷して晶析させることを特徴とする［７］に記載の製造方法。
［１３］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１４］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１５］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１６］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１７］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの無水物の結晶およびＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を含む混合物を８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１８］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの無水物の結晶およびＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を含む混合物を水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１９］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．５°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
［２０］粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）２５．８°に回折ピークを有する、［１９］記載の結晶（Ａ晶）。
［２１］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
［２２］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、［２１］記載の結晶（Ａ晶）。
［２２−２］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、前記［１９］または［２０］に記載の結晶（Ａ晶）。
［２２−３］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、前記［２２−２］に記載の結晶（Ａ晶）。
［２３］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
［２４］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１２６．３ｐｐｍにピークを有する、請求項２３記載の結晶（Ａ晶）。
［２４−２］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有する、前記［１９］〜［２２−３］に記載の結晶（Ａ晶）。
［２４−３］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１２６．３ｐｐｍにピークを有する、前記［２４−２］に記載の結晶（Ａ晶）。
［２５］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶を含有する医薬組成物。
［２６］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶を含有する血管新生抑制剤。
［２７］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶を含有する抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤または血管腫治療剤。
［２８］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶の薬理学上有効量を患者に投与する、血管新生阻害が有効な疾患の治療または予防方法。
［２９］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶の薬理学上有効量を患者に投与する、抗腫瘍、すい臓癌、大腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、癌転移、糖尿病性網膜症、リューマチ性関節炎または血管腫の治療または予防方法。
［３０］抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤または血管腫治療剤の製造のための、［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶の使用。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法によれば、化合物（５ｂ）の単一の結晶形からなる結晶（Ｃ晶）を容易に工業的規模で製造することが可能である。本発明の各結晶（Ａ晶、Ｃ晶）は、晶析などにより単一の結晶態様として製造することができ、また、光に対して安定である等良好な物性を有し、抗腫瘍剤の有効成分として使用するのに適している。また、Ａ晶は、熱転移法によってＣ晶を製造する際の中間体としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例３Ａで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図２】図２は、実施例１Ｂで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図３】図３は、実施例１Ｃで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図４】図４は、実施例１Ｆで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図５】図５は、実施例１Ｃで得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図６】図６は、実施例１Ｆで得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図７】図７は、実施例１Ｃで得られた結晶の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を表す図である。
【図８】図８は、実施例１Ｆで得られた結晶の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を表す図である。
【図９】図９は、実施例１Ｅで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。本発明の結晶は、以下の特徴を有する化合物（５ｂ）の結晶（Ａ晶、Ｃ晶）である。粉末Ｘ線回折、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの各測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。
【００１０】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの無水結晶（Ｃ晶）
本発明の結晶（Ｃ晶）は、化合物（５ｂ）の単一の結晶形からなる無水物の結晶であって、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）１１．４°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、または回折角度（２θ±０．２°）１１．４°および１９．１°に回折ピークを有することを特徴とする結晶である。粉末Ｘ線回折におけるこれらの特徴的ピークは特許文献１に開示の製造方法によって得られた結晶（後述の実施例１Ｂ、表６および図２を参照）では観察されない。また、本発明の結晶（Ｃ晶）は、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、または波数１４１０±１ｃｍ−１および１４４３±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶である。さらに、本発明の結晶（Ｃ晶）は、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有することを特徴とする結晶、または化学シフト約１４３．４ｐｐｍおよび約１３１．１ｐｐｍにピークを有することを特徴とする結晶である。
【００１１】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角±０．２°の範囲内で誤差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１２】
具体的には、本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）１１．４°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１１．２°〜１１．６°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１８．９°〜１９．３°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。
【００１３】
同様に、本明細書において「波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１４０９〜１４１１ｃｍ−１の範囲内に吸収ピークを有する」ということを意味する。また、本明細書において「波数１４４３±１ｃｍ−１の範囲内に吸収ピークを有する」とは、「波数１４４２〜１４４３ｃｍ−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。
【００１４】
本明細書において「化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１４３．４ｐｐｍと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。また、本明細書において「化学シフト約１３１．１ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１３１．１ｐｐｍと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。
【００１５】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）
本発明の結晶（Ａ晶）は、化合物（５ｂ）の単一の結晶形からなる水和物の結晶であって、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）８．５°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、または回折角度（２θ±０．２°）８．５°及び２５．８°に回折ピークを有することを特徴とする結晶である。また、本発明の結晶（Ａ晶）は、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、または波数６１６±１ｃｍ−１および波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶である。さらに、本発明の結晶（Ａ晶）は、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有することを特徴とする結晶、または化学シフト約１３４．７ｐｐｍおよび約１２６．３ｐｐｍにピークを有することを特徴とする結晶である。
【００１６】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１７】
本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）８．５°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）８．３°〜８．７°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２５．８°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２５．６°〜２６．０°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。
【００１８】
同様に、本明細書において「波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数６１５〜６１７ｃｍ−１の範囲内に吸収ピークを有する」ということを意味する。また、本明細書において「波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数８０１〜８０３ｃｍ−１の範囲内に吸収ピークを有する」ということを意味する。
【００１９】
本明細書において「化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１３４．７ｐｐｍと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。また、本明細書において「化学シフト約１２６．３ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１２６．３ｐｐｍと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。
【００２０】
本発明の結晶（Ａ晶）は、例えば、本発明の結晶（Ｃ晶）をエタノールと水との混合溶媒から再結晶することにより得られる。
【００２１】
Ｃ晶の製造方法（晶析法）
本発明の結晶（Ｃ晶）は、特許文献１の実施例１または本明細書の製造例３Ａにしたがって化合物（５ｂ）を製造し、化合物（５ｂ）を特定の溶媒から晶析させることにより、工業的規模で安定して製造することができる。晶析に使用する化合物（５ｂ）は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。
【００２２】
晶析に使用する溶媒は、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールおよび水からなる群より選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒である。混合溶媒は前記群より選ばれる２種類の溶媒の混合溶媒であることが好ましい。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールもしくはｓ−ブチルアルコールの単一溶媒、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒であり、より好ましくはｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒であり、さらに好ましくはｓ−ブチルアルコールと水の混合溶媒である。
【００２３】
ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは３：１〜５：１であり、より好ましくは３．９：１〜４．１：１であり、さらに好ましくは４：１である。
【００２４】
イソプロピルアルコールと水との混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは５：１〜１００：１であり、より好ましくは９：１〜１００：１であり、さらに好ましくは９．９：１〜１０．１：１であり、もっとも好ましくは１０：１である。
【００２５】
また、溶媒の使用量は、化合物（５ｂ）が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは化合物（５ｂ）の重量に対する容量比で３〜４０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは１０〜２０倍量（ｖ／ｗ）であり、さらに好ましくは１５〜１７倍量（ｖ／ｗ）であり、最も好ましくは１５．７〜１６．３倍量（ｖ／ｗ）である。
【００２６】
化合物（５ｂ）を溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（５ｂ）が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは７５℃〜加熱還流温度である。晶析時の冷却は、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは徐冷（４０℃／時間以下の速度での冷却）である。より好ましい冷却速度は５〜２０℃／時間で、さらに好ましくは約１０℃／時間である。また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは室温〜０℃であり、より好ましくは９〜５℃であり、さらに好ましくは６．５〜７．５℃である。
【００２７】
晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であるが、好ましくはｓ−ブチルアルコールである。
【００２８】
濾過操作で分離した結晶が（主として）無水物結晶（Ｃ晶）である場合の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大量に製造する場合には効率的でなく、加熱によって乾燥することが好ましい。乾燥温度としては、製造量に応じて適宜選択することができるが、好ましくは４０℃〜１３０℃であり、より好ましくは６５〜７５℃であり、さらに好ましくは７０℃である。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
【００２９】
Ｃ晶の製造方法（熱転移法）
化合物（５ｂ）を熱転移させることによっても、Ｃ晶を製造することが可能である。熱転移に使用する化合物（５ｂ）は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものも含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。特に、好ましい形態は、化合物（５ｂ）の水和物の結晶、または化合物（５ｂ）の無水物結晶および化合物（５ｂ）の水和物の結晶の混合物である。かかる混合物としては、例えば、化合物（５ｂ）の再結晶の際に急冷等によって得られる混合物（本明細書の実施例２Ｂおよび１Ｄ）等を用いることが可能である。
【００３０】
化合物（５ｂ）を加熱乾燥装置にて加熱乾燥することにより、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド無水物結晶（Ｃ晶）を得ることができる。
【００３１】
加熱温度としては、製造量に応じて適宜選択することができるが、好ましくは８０〜１３０℃であり、より好ましくは１１９〜１２１℃であり、さらに好ましくは１２０℃である。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよいが、好ましくは１０分〜１２時間であり、より好ましくは３０分〜３時間である。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
【００３２】
また、化合物（５ｂ）を水に懸濁させ、加熱撹拌した後、濾取することにより、Ｃ晶を得ることができる。用いる水の量は特に制限されないが、好ましくは懸濁させる水和物を含む結晶の５〜３０倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは１８〜２２倍量（ｖ／ｗ）、さらに好ましくは２０倍量（ｖ／ｗ）を用いる。加熱撹拌を行う温度は６０〜９０℃であり、好ましくは７５〜８５℃で、より好ましくは８０℃である。加熱撹拌を行う時間は１時間〜２４時間であるが、より好ましくは３〜１８時間で、さらに好ましくは１６〜１８時間である。
【００３３】
得られた無水物結晶は、晶析法に記載の乾燥の方法・条件と同様の方法・条件にて、さらに乾燥を行うことができる。
【００３４】
上記の方法によって得られたＣ晶は単一の結晶形からなり、この結晶形は安定であって、容易に他の結晶形や非晶質に転移することがなく、また吸湿性もない等の良好な物性を有しており、製剤化にも適している。
【００３５】
本発明の結晶を含有する医薬組成物
化合物（５ｂ）の抗腫瘍剤としての使用に関しては特許文献１に詳細に開示されており、それと同様に本発明の結晶は抗腫瘍剤の有効成分として使用することができる。特許文献１の開示のすべてを参照として本明細書の開示に含める。また、本発明のＣ晶は、その良好な安定性と物性とから、抗腫瘍剤の有効成分としての化合物（５ｂ）の使用に最も適した形態である。
【００３６】
本発明にかかる結晶は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【００３７】
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。
【００３８】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【００３９】
経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００４０】
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【００４１】
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【００４２】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４３】
本発明にかかる結晶を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態・塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００４４】
以下に、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの無水物結晶（Ｃ晶）（化合物（５ｂ）Ｃ晶）を含有する、人への治療または予防などに用いるための製剤処方の例を示す。
【００４５】
１００ｍｇ製剤全処方（１錠あたりの含量）
【００４６】
【表１】
【００４７】
５０ｍｇ製剤全処方（１錠あたりの含量）
【００４８】
【表２】
【００４９】
１０ｍｇ製剤全処方（１錠あたりの含量）
【００５０】
【表３】
【００５１】
２ｍｇ製剤全処方（１錠あたりの含量）
【００５２】
【表４】
【００５３】
なお、上記処方の製剤は、製剤学的に一般的に用いられている方法によって得ることができる。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５５】
実施例１Ａ：３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの製造
【００５６】
【化１】
【００５７】
ジメチルホルムアミド７４０ｍＬに０℃でオキシ塩化リン２３５ｍＬ（２．５２ｍｏｌ）を加え、その後、０℃で０．５時間攪拌した。次いでこの反応溶液中に４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール３７０ｇ（２．１０ｍｏｌ）（ＷＯ００／５０３９５号）のジメチルホルムアミド溶液（１１１０ｍＬ）を０℃で加え、６０℃で２時間加熱攪拌した。
【００５８】
次に、この反応液中にヒドロキシルアミン塩酸塩２９２ｇ（４．２０ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１８５０ｍＬ）を内温８０℃以上にならないように滴下し、６０℃で４０分間加熱攪拌した。反応混合液に氷冷下で氷水１１．１Ｌを加え、さらに終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗した。結晶を水１１．１Ｌに懸濁し、この懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７に調整した後、結晶を濾取、水洗し、標記化合物４１２ｇを得た（収率：９７．６％）。
【００５９】
ＨＰＬＣ分析により、ＷＯ００／５０３９５号記載の３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールと同じ化合物であることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００６０】
実施例２Ａ：７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールの製造
【００６１】
【化２】
【００６２】
実施例１Ａで得た３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール４００ｇ（１．９９ｍｏｌ）を酢酸エチル６Ｌとメタノール６Ｌの混合液に懸濁し、１０％パラジウム−炭素４０ｇの存在下、常温４気圧で水素添加した。触媒を濾別した後、濾液を活性炭処理し、濃縮し、粗結晶を得た。外温６０℃にて粗結晶を１，２−ジメトキシエタン６Ｌに溶解した後、水１２Ｌを滴下した。結晶の析出を確認後、氷冷下１．５時間攪拌し、濾過し、結晶を水（１Ｌ）で２回洗浄した。この結晶を５０℃で１６時間通風乾燥することにより標記化合物２８９ｇを得た（収率：８４．８％）。
【００６３】
ＨＰＬＣ分析により、ＷＯ００／５０３９５号記載の７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールと同じ化合物であることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝４００／６００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００６４】
実施例３Ａ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶））の製造
【００６５】
【化３】
【００６６】
実施例２Ａで得た７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール５．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゼンスルホニルクロリド６．４８ｇ（３２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ Ｎｏ．５６５４２−６７−７］を酢酸メチル１５０ｍＬに懸濁し、次いで水７５ｍＬ、ピリジン２．８３ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）を加えて２時間４０分攪拌した。反応液に濃塩酸０．７３ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を加えた後、分液し、有機層を水７５ｍＬ、エタノール１７．５ｍＬの混液で洗浄した。有機層に活性炭を加えて４５〜５０℃で３０分攪拌した後、濾過し濃縮した。こうして得られた粗結晶に２−ブタノール９６ｍＬおよび水２４ｍＬを加えて、７５℃で溶解させた後、約１０℃／時間で７℃まで徐冷し、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、２−ブタノール１０ｍＬずつで２回洗浄し、標記化合物の結晶８．１７ｇ（乾燥前の重量）を得た。さらに、この結晶を７０℃で２時間減圧乾燥することにより７．５４ｇの標記化合物の結晶を得た。
【００６７】
ＨＰＬＣ分析により、ＷＯ００／５０３９５号記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドと同じ化合物であることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００６８】
また、得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、回折角（２θ）のピークおよびピーク強度を表５に示した。
【００６９】
【表５】
【００７０】
実施例１Ｂ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｂ晶）を主に含む混合物）の製造
ＷＯ００／５０３５９号記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの反応条件、再結晶条件に基づいて標記化合物の結晶を合成した。
【００７１】
７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール（１０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、ピリジン（２０ｍｌ）と３−シアノベンゼンスルホニルクロライド（１２．５ｇ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製した。これにエタノール−ヘキサン混合溶媒（１：２）を加え、ソニケーション後、沈殿を濾取し、これをエタノール−ヘキサン混合溶媒（１：３）で洗浄した。一晩減圧乾燥し、標記化合物（９．３３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５８（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）。
【００７３】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示し、回折角（２θ）のピークおよびピーク強度を表６に示した。
【００７４】
【表６】
【００７５】
実施例１Ｂと同様の方法により同一の結晶の製造を試みたが、粉末Ｘ線回折パターンは一致しなかった。すなわち、実施例１Ｂで得られた結晶は単一結晶ではなく、複数の結晶の混合物であると考えられる。また、実施例１Ｂの方法では、単一結晶を製造することはできないと考えられる。
【００７６】
実施例２Ｂ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶））の製造（別法１）
実施例１Ｂと同様の方法で得た、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（水和物の結晶を主に含む混合物）（１．００ｇ）をイソプロピルアルコール（５．０ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。ここに、イソプロピルアルコール（１６．０ｍｌ）を徐々に加え、結晶を完全に溶解した。この溶液をさらに３０分間加熱還流した後、油浴の加熱を停止し、そのまま１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をイソプロピルアルコール（２ｍｌ×３）で洗浄後、室温で１０分間吸引乾燥した。こうして得られた結晶を５０℃で１３．５時間乾燥した後、乳鉢ですりつぶした。これをさらに５０℃で１３時間乾燥し、淡黄色〜淡褐色結晶として、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物結晶と無水物結晶（Ｃ晶）の混合物（７４４ｍｇ）を得た。
【００７７】
このうち２００ｍｇを１２０℃で３０分間乾燥することにより、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（１９４ｍｇ）を得た。
【００７８】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、実施例１Ｃで得られた結晶の回折パターンと一致しており、得られた結晶は実施例１Ｃで得られた結晶と同一の結晶（無水物結晶（Ｃ晶））であることを確認した。
【００７９】
実施例１Ｃ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶））の製造（別法２）
７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール２．５０ｋｇ（１４．６ｍｏｌ）および３−シアノベンゼンスルホニルクロリド３．２４ｋｇ（１６．０６ｍｏｌ）［ＣＡＳ Ｎｏ．５６５４２−６７−７］を酢酸メチル２５Ｌに懸濁し、次いで酢酸メチル８７．５Ｌおよび水３７．５Ｌを加えた。次にピリジン１．３９ｋｇ（１７．５２ｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。
【００８０】
反応液に濃塩酸０．３６Ｌ（４．３８ｍｏｌ）を加えた後、分液し、有機層を水３７．５Ｌおよびエタノール８．８Ｌの混液で洗浄した。有機層に活性炭を加えて５０℃で３０分攪拌した後、ろ過し濃縮した。これにイソプロピルアルコール３０Ｌを加え再濃縮した後、イソプロピルアルコール９１Ｌと水９．１Ｌを加え７０℃に加熱した。２時間後溶解を確認し清澄濾過後、イソプロピルアルコール１１．４Ｌと水１．１Ｌを加えた。この溶液を１０℃／時間で７℃まで徐冷し（６４℃で種結晶を投入）、７℃で終夜攪拌後、結晶を濾取した。結晶を減圧下７０℃で乾燥することにより標記化合物３．６ｋｇの白色結晶粉末を得た（収率：７３％）。
【００８１】
得られた白色結晶粉末の水分含量をカールフィシャー法により測定したところ０．１％であり、得られた結晶は無水物の結晶であることを確認した。また、ＨＰＬＣ分析により、得られた結晶がＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドであることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
カラム温度：２５℃
保持時間：８．３分
【００８２】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示し、回折角（２θ）のピークおよびピーク強度を表７に示した。
【００８３】
【表７】
【００８４】
また、得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図５に示し、化学シフトを表８にまとめた。
【００８５】
【表８】
【００８６】
さらに、得られた結晶の赤外スペクトル（ＫＢｒ法）を図７に示し、吸収ピークの波数（ｃｍ−１）および透過率（％Ｔ）を表９に示した。
【００８７】
【表９】
【００８８】
実施例１Ｄ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（水和物結晶 Ａ晶）の製造
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（３１．８ｇ）をイソプロピルアルコール（９５４ｍｌ）および水（９．５ｍｌ）中、外温８０℃で溶解した。無水物の種結晶（９５．４ｍｇ）を加え、一気に氷冷した。３０分間攪拌後、結晶を濾取し、イソプロピルアルコール（６０ｍｌ）で２回洗浄し、１９℃で３．５時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶（２８．１ｇ）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、実施例１Ｆで得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンと一致し、本実施例で得られた結晶は実施例１Ｆで得られた結晶と同じ態様であることを確認した。
【００８９】
実施例２Ｄ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶））の製造（別法３）
実施例１Ｄで得たＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（５ｇ）を水（１００ｍｌ）に懸濁し、８０℃で１７時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、結晶を濾取し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、さらに７０℃で２２時間減圧乾燥し、標記化合物の結晶（４．２０ｇ）を得た（収率：９７．７％）。
【００９０】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、実施例１Ｃで得られた結晶の回折パターンと一致しており、得られた結晶は実施例１Ｃで得られた結晶と同一の結晶（無水物結晶（Ｃ晶））であることを確認した。
【００９１】
実施例１Ｅ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｂ晶））の製造
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶）、１．０ｇ）を無水エタノール（３６ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混液で７０℃の水浴中で溶解させ、次いで、その溶液を氷水中に静置させた。析出した結晶を濾過し、得られた結晶を２００℃で乾燥させ、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｂ晶））を得た。
【００９２】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図９に示した。
【００９３】
実施例１Ｆ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（水和物結晶（Ａ晶））の製造
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶）、１．０ｇ）を無水エタノール（３６ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混液で７０℃の水浴中で溶解させ、次いで、その溶液を氷水浴中に静置させた。析出した結晶を濾過し、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（水和物結晶（Ａ晶））を得た。
【００９４】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表１０に示した。
【００９５】
【表１０】
【００９６】
また、得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図６に示し、化学シフトを表１１に示した。
【００９７】
【表１１】
【００９８】
さらに、得られた結晶の赤外スペクトル（ＫＢｒ法）を図８に示し、吸収ピークの波数（ｃｍ−１）及び透過率（％Ｔ）を表１２に示した。
【００９９】
【表１２】
【０１００】
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、以下の測定条件で行った。
［測定条件Ａ］
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２０ｍＡ
発散スリット：１°
受光スリット：０．１５ｍｍ
散乱スリット：１°
走査速度：２°／分
［測定条件Ｂ］
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：１／２°
受光スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２°
走査速度：２°／分
【０１０１】
実施例３Ａで得られた結晶は上記測定条件Ａにて測定し、実施例１Ｂ、１Ｃ、１Ｅおよび１Ｆで得られた結晶は上記測定条件Ｂにて測定した。
【０１０２】
（１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定）
実施例１Ｃおよび１Ｆで得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を以下の条件で行った。
測定温度：室温（〜２２℃）
基準物質：シリコーンゴム（内部基準：１．５６ｐｐｍ）
測定核：１３Ｃ（７５．１８８８２９ＭＨｚ）
パルス繰り返し時間：７０秒（Ａ晶：実施例１Ｆ）１５０秒（Ｃ晶：実施例１Ｃ）
パルスモード：ＣＰ／ＭＡＳ測定（ＶＡＣＰＸ−ｐｍ）
【０１０３】
（赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）の測定）
実施例１Ｃおよび１Ｆで得られた結晶の赤外スペクトル測定は、臭化カリウム錠剤法で行った。
【０１０４】
試験例１：実施例１Ｂで得られる結晶の純度
ＨＰＬＣ法により、実施例１Ｂで得られる結晶中に含まれる不純物量を測定した。
【０１０５】
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＯＤＳカラム（内径４．６ｍｍ，カラム長２５０ｍｍ，粒子径５μｍ）
カラム温度：３０℃
検出波長：２８２ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：
Ａ液 ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝１００／９００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液 ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
グラジエントプログラムを表１３に示した。
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】
（不純物量の計算方法）
クロマトグラムから、全てのピークのピーク面積を算出し、以下の式により各ピーク（Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドのピークを除く）について不純物量を算出した。
個々の不純物量（％）＝（個々の不純物ピーク面積）／（全ピーク面積の総和）×１００
不純物量が０．０５％以上のピークを不純物ピークとし、それらの総和を結晶に含まれる不純物量とした。
不純物量（％）＝個々の不純物量（％）の総和
【０１０８】
ＨＰＬＣ分析の結果、実施例１Ｂで得られた結晶は、不純物を２．１７％含んでいることが分かった。
【０１０９】
試験例２：光による固体安定性
実施例１Ｃ、実施例１Ｅおよび実施例１Ｆで得られる各結晶を、２５℃／１０００Ｌｘ（光安定性試験装置，ＬＴ−１２０Ｄ ３Ｊ，ナガノ科学機械製作所，日本）で１ヶ月間及び３ヶ月保存したあと，ＨＰＬＣ法により不純物量を測定した。
【０１１０】
（ＨＰＬＣ条件）
表１４に示したグラジエントプログラムにより溶出させた以外は、試験例１に示した条件と同一の条件でＨＰＬＣ法を行った。
【０１１１】
【表１４】
【０１１２】
試験例１に示した計算方法と同様の方法により、結晶に含まれる不純物量を求めた。保存の前後で、各実施例で得られた結晶に含まれる不純物量を表１５に示した。表１５から明らかなように、実施例１Ｆおよび実施例１Ｃでは保存の前後で不純物量に変化が認められなかったが、実施例１Ｅは保存により不純物量が増加した。すなわち、実施例１Ｆおよび１Ｃで得られた結晶（それぞれ、Ａ晶およびＣ晶）は、光に対する安定性が高いことが明らかとなった。
【０１１３】
【表１５】
【０１１４】
以上の結果から、本発明のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法によれば、純度の高い結晶を得られることが明らかとなり、また得られた結晶（Ｃ晶）は光に対する安定性が高く、製剤化に適した物性を備えていることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明は、単一の結晶形からなり、光に対する安定に優れた、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶およびその製造方法を提供する。かかる結晶は、医薬組成物の有効成分として用いることができ、特に、血管新生抑制剤、抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤および血管腫治療剤の有効成分として用いるのに適している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホンアミド含有インドール化合物は血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用であり、中でもＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（以下、化合物（５ｂ）と示す。）は顕著な抗腫瘍効果を示す（特許文献１参照）。また、化合物（５ｂ）の製造方法は特許文献１の実施例１に開示されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第００／５０３９５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らが特許文献１の実施例１を数回追試したところ、必ずしも一定の結晶が得られないことが分かった。医薬の有効成分としては一定品質の製品を安定供給する必要がある。そのため、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合は単一の結晶形からなり、光などに対し安定である等、良好な物性を持つことが望ましい。また、そのような結晶を安定して工業的規模で製造できる方法の開発も望まれている。そこで、本発明は、化合物（５ｂ）の単一の結晶形からなる結晶およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、化合物（５ｂ）の晶析に際して特定の溶媒を用いることにより、単一の結晶形の化合物（５ｂ）が得られることを見出して本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３０］を提供する。
［１］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１１．４°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
［２］粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する、［１］記載の結晶（Ｃ晶）。
［３］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
［４］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数１４４３±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、［３］記載の結晶（Ｃ晶）。
［４−２］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、［１］または［２］に記載の結晶（Ｃ晶）。
［４−３］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数１４４３±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、［４−２］に記載の結晶（Ｃ晶）。
［５］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
［６］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１３１．１ｐｐｍにピークを有する、［５］記載の結晶（Ｃ晶）。
［６−２］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有する、［１］〜［４−３］いずれか１に記載の結晶（Ｃ晶）。
［６−３］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１３１．１ｐｐｍにピークを有する、［６−２］に記載の結晶（Ｃ晶）。
［７］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドをｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールおよび水からなる群から選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒を晶析溶媒として用いて晶析させることを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［８］晶析溶媒が、イソプロピルアルコールもしくはｓ−ブチルアルコールの単一溶媒、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒である［７］記載の製造方法。
［９］晶析溶媒が、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒（容量比３：１〜５：１）またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒（容量比９：１〜１０：１）である［７］記載の製造方法。
［１０］晶析溶媒が、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒（容量比３．９：１〜４．１：１）である［７］記載の製造方法。
［１１］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解して晶析させることを特徴とする［７］に記載の製造方法。
［１２］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解後に徐冷して晶析させることを特徴とする［７］に記載の製造方法。
［１３］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１４］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１５］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１６］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１７］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの無水物の結晶およびＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を含む混合物を８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１８］Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの無水物の結晶およびＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を含む混合物を水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする［１］〜［６−３］いずれか１に記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
［１９］粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．５°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
［２０］粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）２５．８°に回折ピークを有する、［１９］記載の結晶（Ａ晶）。
［２１］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
［２２］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、［２１］記載の結晶（Ａ晶）。
［２２−２］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、前記［１９］または［２０］に記載の結晶（Ａ晶）。
［２２−３］赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、前記［２２−２］に記載の結晶（Ａ晶）。
［２３］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
［２４］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１２６．３ｐｐｍにピークを有する、請求項２３記載の結晶（Ａ晶）。
［２４−２］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有する、前記［１９］〜［２２−３］に記載の結晶（Ａ晶）。
［２４−３］１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１２６．３ｐｐｍにピークを有する、前記［２４−２］に記載の結晶（Ａ晶）。
［２５］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶を含有する医薬組成物。
［２６］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶を含有する血管新生抑制剤。
［２７］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶を含有する抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤または血管腫治療剤。
［２８］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶の薬理学上有効量を患者に投与する、血管新生阻害が有効な疾患の治療または予防方法。
［２９］［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶の薬理学上有効量を患者に投与する、抗腫瘍、すい臓癌、大腸癌、胃癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、癌転移、糖尿病性網膜症、リューマチ性関節炎または血管腫の治療または予防方法。
［３０］抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤または血管腫治療剤の製造のための、［１］〜［６−３］いずれか１に記載の結晶の使用。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法によれば、化合物（５ｂ）の単一の結晶形からなる結晶（Ｃ晶）を容易に工業的規模で製造することが可能である。本発明の各結晶（Ａ晶、Ｃ晶）は、晶析などにより単一の結晶態様として製造することができ、また、光に対して安定である等良好な物性を有し、抗腫瘍剤の有効成分として使用するのに適している。また、Ａ晶は、熱転移法によってＣ晶を製造する際の中間体としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例３Ａで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図２】図２は、実施例１Ｂで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図３】図３は、実施例１Ｃで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図４】図４は、実施例１Ｆで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図５】図５は、実施例１Ｃで得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図６】図６は、実施例１Ｆで得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図７】図７は、実施例１Ｃで得られた結晶の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を表す図である。
【図８】図８は、実施例１Ｆで得られた結晶の赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ法）を表す図である。
【図９】図９は、実施例１Ｅで得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。本発明の結晶は、以下の特徴を有する化合物（５ｂ）の結晶（Ａ晶、Ｃ晶）である。粉末Ｘ線回折、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの各測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。
【００１０】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの無水結晶（Ｃ晶）
本発明の結晶（Ｃ晶）は、化合物（５ｂ）の単一の結晶形からなる無水物の結晶であって、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）１１．４°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、または回折角度（２θ±０．２°）１１．４°および１９．１°に回折ピークを有することを特徴とする結晶である。粉末Ｘ線回折におけるこれらの特徴的ピークは特許文献１に開示の製造方法によって得られた結晶（後述の実施例１Ｂ、表６および図２を参照）では観察されない。また、本発明の結晶（Ｃ晶）は、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、または波数１４１０±１ｃｍ−１および１４４３±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶である。さらに、本発明の結晶（Ｃ晶）は、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有することを特徴とする結晶、または化学シフト約１４３．４ｐｐｍおよび約１３１．１ｐｐｍにピークを有することを特徴とする結晶である。
【００１１】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角±０．２°の範囲内で誤差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１２】
具体的には、本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）１１．４°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１１．２°〜１１．６°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）１８．９°〜１９．３°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。
【００１３】
同様に、本明細書において「波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数１４０９〜１４１１ｃｍ−１の範囲内に吸収ピークを有する」ということを意味する。また、本明細書において「波数１４４３±１ｃｍ−１の範囲内に吸収ピークを有する」とは、「波数１４４２〜１４４３ｃｍ−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。
【００１４】
本明細書において「化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１４３．４ｐｐｍと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。また、本明細書において「化学シフト約１３１．１ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１３１．１ｐｐｍと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。
【００１５】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）
本発明の結晶（Ａ晶）は、化合物（５ｂ）の単一の結晶形からなる水和物の結晶であって、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）８．５°に回折ピークを有することを特徴とする結晶、または回折角度（２θ±０．２°）８．５°及び２５．８°に回折ピークを有することを特徴とする結晶である。また、本発明の結晶（Ａ晶）は、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶、または波数６１６±１ｃｍ−１および波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有することを特徴とする結晶である。さらに、本発明の結晶（Ａ晶）は、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有することを特徴とする結晶、または化学シフト約１３４．７ｐｐｍおよび約１２６．３ｐｐｍにピークを有することを特徴とする結晶である。
【００１６】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００１７】
本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）８．５°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）８．３°〜８．７°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２５．８°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）２５．６°〜２６．０°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。
【００１８】
同様に、本明細書において「波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数６１５〜６１７ｃｍ−１の範囲内に吸収ピークを有する」ということを意味する。また、本明細書において「波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する」とは、「波数８０１〜８０３ｃｍ−１の範囲内に吸収ピークを有する」ということを意味する。
【００１９】
本明細書において「化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１３４．７ｐｐｍと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。また、本明細書において「化学シフト約１２６．３ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１２６．３ｐｐｍと同等と考えられるピークを有する」ことを意味する。
【００２０】
本発明の結晶（Ａ晶）は、例えば、本発明の結晶（Ｃ晶）をエタノールと水との混合溶媒から再結晶することにより得られる。
【００２１】
Ｃ晶の製造方法（晶析法）
本発明の結晶（Ｃ晶）は、特許文献１の実施例１または本明細書の製造例３Ａにしたがって化合物（５ｂ）を製造し、化合物（５ｂ）を特定の溶媒から晶析させることにより、工業的規模で安定して製造することができる。晶析に使用する化合物（５ｂ）は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。
【００２２】
晶析に使用する溶媒は、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールおよび水からなる群より選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒である。混合溶媒は前記群より選ばれる２種類の溶媒の混合溶媒であることが好ましい。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールもしくはｓ−ブチルアルコールの単一溶媒、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒であり、より好ましくはｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒であり、さらに好ましくはｓ−ブチルアルコールと水の混合溶媒である。
【００２３】
ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは３：１〜５：１であり、より好ましくは３．９：１〜４．１：１であり、さらに好ましくは４：１である。
【００２４】
イソプロピルアルコールと水との混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは５：１〜１００：１であり、より好ましくは９：１〜１００：１であり、さらに好ましくは９．９：１〜１０．１：１であり、もっとも好ましくは１０：１である。
【００２５】
また、溶媒の使用量は、化合物（５ｂ）が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは化合物（５ｂ）の重量に対する容量比で３〜４０倍量（ｖ／ｗ）であり、より好ましくは１０〜２０倍量（ｖ／ｗ）であり、さらに好ましくは１５〜１７倍量（ｖ／ｗ）であり、最も好ましくは１５．７〜１６．３倍量（ｖ／ｗ）である。
【００２６】
化合物（５ｂ）を溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（５ｂ）が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは７５℃〜加熱還流温度である。晶析時の冷却は、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは徐冷（４０℃／時間以下の速度での冷却）である。より好ましい冷却速度は５〜２０℃／時間で、さらに好ましくは約１０℃／時間である。また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは室温〜０℃であり、より好ましくは９〜５℃であり、さらに好ましくは６．５〜７．５℃である。
【００２７】
晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であるが、好ましくはｓ−ブチルアルコールである。
【００２８】
濾過操作で分離した結晶が（主として）無水物結晶（Ｃ晶）である場合の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大量に製造する場合には効率的でなく、加熱によって乾燥することが好ましい。乾燥温度としては、製造量に応じて適宜選択することができるが、好ましくは４０℃〜１３０℃であり、より好ましくは６５〜７５℃であり、さらに好ましくは７０℃である。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
【００２９】
Ｃ晶の製造方法（熱転移法）
化合物（５ｂ）を熱転移させることによっても、Ｃ晶を製造することが可能である。熱転移に使用する化合物（５ｂ）は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものも含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。特に、好ましい形態は、化合物（５ｂ）の水和物の結晶、または化合物（５ｂ）の無水物結晶および化合物（５ｂ）の水和物の結晶の混合物である。かかる混合物としては、例えば、化合物（５ｂ）の再結晶の際に急冷等によって得られる混合物（本明細書の実施例２Ｂおよび１Ｄ）等を用いることが可能である。
【００３０】
化合物（５ｂ）を加熱乾燥装置にて加熱乾燥することにより、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド無水物結晶（Ｃ晶）を得ることができる。
【００３１】
加熱温度としては、製造量に応じて適宜選択することができるが、好ましくは８０〜１３０℃であり、より好ましくは１１９〜１２１℃であり、さらに好ましくは１２０℃である。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよいが、好ましくは１０分〜１２時間であり、より好ましくは３０分〜３時間である。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
【００３２】
また、化合物（５ｂ）を水に懸濁させ、加熱撹拌した後、濾取することにより、Ｃ晶を得ることができる。用いる水の量は特に制限されないが、好ましくは懸濁させる水和物を含む結晶の５〜３０倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは１８〜２２倍量（ｖ／ｗ）、さらに好ましくは２０倍量（ｖ／ｗ）を用いる。加熱撹拌を行う温度は６０〜９０℃であり、好ましくは７５〜８５℃で、より好ましくは８０℃である。加熱撹拌を行う時間は１時間〜２４時間であるが、より好ましくは３〜１８時間で、さらに好ましくは１６〜１８時間である。
【００３３】
得られた無水物結晶は、晶析法に記載の乾燥の方法・条件と同様の方法・条件にて、さらに乾燥を行うことができる。
【００３４】
上記の方法によって得られたＣ晶は単一の結晶形からなり、この結晶形は安定であって、容易に他の結晶形や非晶質に転移することがなく、また吸湿性もない等の良好な物性を有しており、製剤化にも適している。
【００３５】
本発明の結晶を含有する医薬組成物
化合物（５ｂ）の抗腫瘍剤としての使用に関しては特許文献１に詳細に開示されており、それと同様に本発明の結晶は抗腫瘍剤の有効成分として使用することができる。特許文献１の開示のすべてを参照として本明細書の開示に含める。また、本発明のＣ晶は、その良好な安定性と物性とから、抗腫瘍剤の有効成分としての化合物（５ｂ）の使用に最も適した形態である。
【００３６】
本発明にかかる結晶は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【００３７】
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。
【００３８】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
【００３９】
経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００４０】
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【００４１】
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【００４２】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４３】
本発明にかかる結晶を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態・塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００４４】
以下に、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの無水物結晶（Ｃ晶）（化合物（５ｂ）Ｃ晶）を含有する、人への治療または予防などに用いるための製剤処方の例を示す。
【００４５】
１００ｍｇ製剤全処方（１錠あたりの含量）
【００４６】
【表１】
【００４７】
５０ｍｇ製剤全処方（１錠あたりの含量）
【００４８】
【表２】
【００４９】
１０ｍｇ製剤全処方（１錠あたりの含量）
【００５０】
【表３】
【００５１】
２ｍｇ製剤全処方（１錠あたりの含量）
【００５２】
【表４】
【００５３】
なお、上記処方の製剤は、製剤学的に一般的に用いられている方法によって得ることができる。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５５】
実施例１Ａ：３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールの製造
【００５６】
【化１】
【００５７】
ジメチルホルムアミド７４０ｍＬに０℃でオキシ塩化リン２３５ｍＬ（２．５２ｍｏｌ）を加え、その後、０℃で０．５時間攪拌した。次いでこの反応溶液中に４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール３７０ｇ（２．１０ｍｏｌ）（ＷＯ００／５０３９５号）のジメチルホルムアミド溶液（１１１０ｍＬ）を０℃で加え、６０℃で２時間加熱攪拌した。
【００５８】
次に、この反応液中にヒドロキシルアミン塩酸塩２９２ｇ（４．２０ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１８５０ｍＬ）を内温８０℃以上にならないように滴下し、６０℃で４０分間加熱攪拌した。反応混合液に氷冷下で氷水１１．１Ｌを加え、さらに終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗した。結晶を水１１．１Ｌに懸濁し、この懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７に調整した後、結晶を濾取、水洗し、標記化合物４１２ｇを得た（収率：９７．６％）。
【００５９】
ＨＰＬＣ分析により、ＷＯ００／５０３９５号記載の３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドールと同じ化合物であることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００６０】
実施例２Ａ：７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールの製造
【００６１】
【化２】
【００６２】
実施例１Ａで得た３−シアノ−４−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール４００ｇ（１．９９ｍｏｌ）を酢酸エチル６Ｌとメタノール６Ｌの混合液に懸濁し、１０％パラジウム−炭素４０ｇの存在下、常温４気圧で水素添加した。触媒を濾別した後、濾液を活性炭処理し、濃縮し、粗結晶を得た。外温６０℃にて粗結晶を１，２−ジメトキシエタン６Ｌに溶解した後、水１２Ｌを滴下した。結晶の析出を確認後、氷冷下１．５時間攪拌し、濾過し、結晶を水（１Ｌ）で２回洗浄した。この結晶を５０℃で１６時間通風乾燥することにより標記化合物２８９ｇを得た（収率：８４．８％）。
【００６３】
ＨＰＬＣ分析により、ＷＯ００／５０３９５号記載の７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドールと同じ化合物であることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝４００／６００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００６４】
実施例３Ａ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶））の製造
【００６５】
【化３】
【００６６】
実施例２Ａで得た７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール５．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゼンスルホニルクロリド６．４８ｇ（３２ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ Ｎｏ．５６５４２−６７−７］を酢酸メチル１５０ｍＬに懸濁し、次いで水７５ｍＬ、ピリジン２．８３ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）を加えて２時間４０分攪拌した。反応液に濃塩酸０．７３ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を加えた後、分液し、有機層を水７５ｍＬ、エタノール１７．５ｍＬの混液で洗浄した。有機層に活性炭を加えて４５〜５０℃で３０分攪拌した後、濾過し濃縮した。こうして得られた粗結晶に２−ブタノール９６ｍＬおよび水２４ｍＬを加えて、７５℃で溶解させた後、約１０℃／時間で７℃まで徐冷し、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、２−ブタノール１０ｍＬずつで２回洗浄し、標記化合物の結晶８．１７ｇ（乾燥前の重量）を得た。さらに、この結晶を７０℃で２時間減圧乾燥することにより７．５４ｇの標記化合物の結晶を得た。
【００６７】
ＨＰＬＣ分析により、ＷＯ００／５０３９５号記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドと同じ化合物であることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
【００６８】
また、得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、回折角（２θ）のピークおよびピーク強度を表５に示した。
【００６９】
【表５】
【００７０】
実施例１Ｂ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｂ晶）を主に含む混合物）の製造
ＷＯ００／５０３５９号記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの反応条件、再結晶条件に基づいて標記化合物の結晶を合成した。
【００７１】
７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール（１０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、ピリジン（２０ｍｌ）と３−シアノベンゼンスルホニルクロライド（１２．５ｇ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製した。これにエタノール−ヘキサン混合溶媒（１：２）を加え、ソニケーション後、沈殿を濾取し、これをエタノール−ヘキサン混合溶媒（１：３）で洗浄した。一晩減圧乾燥し、標記化合物（９．３３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５８（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）。
【００７３】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示し、回折角（２θ）のピークおよびピーク強度を表６に示した。
【００７４】
【表６】
【００７５】
実施例１Ｂと同様の方法により同一の結晶の製造を試みたが、粉末Ｘ線回折パターンは一致しなかった。すなわち、実施例１Ｂで得られた結晶は単一結晶ではなく、複数の結晶の混合物であると考えられる。また、実施例１Ｂの方法では、単一結晶を製造することはできないと考えられる。
【００７６】
実施例２Ｂ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶））の製造（別法１）
実施例１Ｂと同様の方法で得た、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（水和物の結晶を主に含む混合物）（１．００ｇ）をイソプロピルアルコール（５．０ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。ここに、イソプロピルアルコール（１６．０ｍｌ）を徐々に加え、結晶を完全に溶解した。この溶液をさらに３０分間加熱還流した後、油浴の加熱を停止し、そのまま１２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶をイソプロピルアルコール（２ｍｌ×３）で洗浄後、室温で１０分間吸引乾燥した。こうして得られた結晶を５０℃で１３．５時間乾燥した後、乳鉢ですりつぶした。これをさらに５０℃で１３時間乾燥し、淡黄色〜淡褐色結晶として、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物結晶と無水物結晶（Ｃ晶）の混合物（７４４ｍｇ）を得た。
【００７７】
このうち２００ｍｇを１２０℃で３０分間乾燥することにより、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（１９４ｍｇ）を得た。
【００７８】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、実施例１Ｃで得られた結晶の回折パターンと一致しており、得られた結晶は実施例１Ｃで得られた結晶と同一の結晶（無水物結晶（Ｃ晶））であることを確認した。
【００７９】
実施例１Ｃ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶））の製造（別法２）
７−アミノ−３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール２．５０ｋｇ（１４．６ｍｏｌ）および３−シアノベンゼンスルホニルクロリド３．２４ｋｇ（１６．０６ｍｏｌ）［ＣＡＳ Ｎｏ．５６５４２−６７−７］を酢酸メチル２５Ｌに懸濁し、次いで酢酸メチル８７．５Ｌおよび水３７．５Ｌを加えた。次にピリジン１．３９ｋｇ（１７．５２ｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。
【００８０】
反応液に濃塩酸０．３６Ｌ（４．３８ｍｏｌ）を加えた後、分液し、有機層を水３７．５Ｌおよびエタノール８．８Ｌの混液で洗浄した。有機層に活性炭を加えて５０℃で３０分攪拌した後、ろ過し濃縮した。これにイソプロピルアルコール３０Ｌを加え再濃縮した後、イソプロピルアルコール９１Ｌと水９．１Ｌを加え７０℃に加熱した。２時間後溶解を確認し清澄濾過後、イソプロピルアルコール１１．４Ｌと水１．１Ｌを加えた。この溶液を１０℃／時間で７℃まで徐冷し（６４℃で種結晶を投入）、７℃で終夜攪拌後、結晶を濾取した。結晶を減圧下７０℃で乾燥することにより標記化合物３．６ｋｇの白色結晶粉末を得た（収率：７３％）。
【００８１】
得られた白色結晶粉末の水分含量をカールフィシャー法により測定したところ０．１％であり、得られた結晶は無水物の結晶であることを確認した。また、ＨＰＬＣ分析により、得られた結晶がＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドであることを確認した。
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝５００／５００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ（２８２ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ
カラム温度：２５℃
保持時間：８．３分
【００８２】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示し、回折角（２θ）のピークおよびピーク強度を表７に示した。
【００８３】
【表７】
【００８４】
また、得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図５に示し、化学シフトを表８にまとめた。
【００８５】
【表８】
【００８６】
さらに、得られた結晶の赤外スペクトル（ＫＢｒ法）を図７に示し、吸収ピークの波数（ｃｍ−１）および透過率（％Ｔ）を表９に示した。
【００８７】
【表９】
【００８８】
実施例１Ｄ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（水和物結晶 Ａ晶）の製造
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（３１．８ｇ）をイソプロピルアルコール（９５４ｍｌ）および水（９．５ｍｌ）中、外温８０℃で溶解した。無水物の種結晶（９５．４ｍｇ）を加え、一気に氷冷した。３０分間攪拌後、結晶を濾取し、イソプロピルアルコール（６０ｍｌ）で２回洗浄し、１９℃で３．５時間減圧乾燥し、標記化合物の白色結晶（２８．１ｇ）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、実施例１Ｆで得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンと一致し、本実施例で得られた結晶は実施例１Ｆで得られた結晶と同じ態様であることを確認した。
【００８９】
実施例２Ｄ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶））の製造（別法３）
実施例１Ｄで得たＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（５ｇ）を水（１００ｍｌ）に懸濁し、８０℃で１７時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、結晶を濾取し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、さらに７０℃で２２時間減圧乾燥し、標記化合物の結晶（４．２０ｇ）を得た（収率：９７．７％）。
【００９０】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定したところ、実施例１Ｃで得られた結晶の回折パターンと一致しており、得られた結晶は実施例１Ｃで得られた結晶と同一の結晶（無水物結晶（Ｃ晶））であることを確認した。
【００９１】
実施例１Ｅ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｂ晶））の製造
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶）、１．０ｇ）を無水エタノール（３６ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混液で７０℃の水浴中で溶解させ、次いで、その溶液を氷水中に静置させた。析出した結晶を濾過し、得られた結晶を２００℃で乾燥させ、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｂ晶））を得た。
【００９２】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図９に示した。
【００９３】
実施例１Ｆ：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（水和物結晶（Ａ晶））の製造
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（無水物結晶（Ｃ晶）、１．０ｇ）を無水エタノール（３６ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混液で７０℃の水浴中で溶解させ、次いで、その溶液を氷水浴中に静置させた。析出した結晶を濾過し、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（水和物結晶（Ａ晶））を得た。
【００９４】
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図４に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表１０に示した。
【００９５】
【表１０】
【００９６】
また、得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図６に示し、化学シフトを表１１に示した。
【００９７】
【表１１】
【００９８】
さらに、得られた結晶の赤外スペクトル（ＫＢｒ法）を図８に示し、吸収ピークの波数（ｃｍ−１）及び透過率（％Ｔ）を表１２に示した。
【００９９】
【表１２】
【０１００】
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、以下の測定条件で行った。
［測定条件Ａ］
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２０ｍＡ
発散スリット：１°
受光スリット：０．１５ｍｍ
散乱スリット：１°
走査速度：２°／分
［測定条件Ｂ］
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：１／２°
受光スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２°
走査速度：２°／分
【０１０１】
実施例３Ａで得られた結晶は上記測定条件Ａにて測定し、実施例１Ｂ、１Ｃ、１Ｅおよび１Ｆで得られた結晶は上記測定条件Ｂにて測定した。
【０１０２】
（１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定）
実施例１Ｃおよび１Ｆで得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を以下の条件で行った。
測定温度：室温（〜２２℃）
基準物質：シリコーンゴム（内部基準：１．５６ｐｐｍ）
測定核：１３Ｃ（７５．１８８８２９ＭＨｚ）
パルス繰り返し時間：７０秒（Ａ晶：実施例１Ｆ）１５０秒（Ｃ晶：実施例１Ｃ）
パルスモード：ＣＰ／ＭＡＳ測定（ＶＡＣＰＸ−ｐｍ）
【０１０３】
（赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）の測定）
実施例１Ｃおよび１Ｆで得られた結晶の赤外スペクトル測定は、臭化カリウム錠剤法で行った。
【０１０４】
試験例１：実施例１Ｂで得られる結晶の純度
ＨＰＬＣ法により、実施例１Ｂで得られる結晶中に含まれる不純物量を測定した。
【０１０５】
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＯＤＳカラム（内径４．６ｍｍ，カラム長２５０ｍｍ，粒子径５μｍ）
カラム温度：３０℃
検出波長：２８２ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：
Ａ液 ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝１００／９００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液 ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／７０％ＨＣｌＯ４＝９００／１００／１（ｖ／ｖ／ｖ）
グラジエントプログラムを表１３に示した。
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】
（不純物量の計算方法）
クロマトグラムから、全てのピークのピーク面積を算出し、以下の式により各ピーク（Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドのピークを除く）について不純物量を算出した。
個々の不純物量（％）＝（個々の不純物ピーク面積）／（全ピーク面積の総和）×１００
不純物量が０．０５％以上のピークを不純物ピークとし、それらの総和を結晶に含まれる不純物量とした。
不純物量（％）＝個々の不純物量（％）の総和
【０１０８】
ＨＰＬＣ分析の結果、実施例１Ｂで得られた結晶は、不純物を２．１７％含んでいることが分かった。
【０１０９】
試験例２：光による固体安定性
実施例１Ｃ、実施例１Ｅおよび実施例１Ｆで得られる各結晶を、２５℃／１０００Ｌｘ（光安定性試験装置，ＬＴ−１２０Ｄ ３Ｊ，ナガノ科学機械製作所，日本）で１ヶ月間及び３ヶ月保存したあと，ＨＰＬＣ法により不純物量を測定した。
【０１１０】
（ＨＰＬＣ条件）
表１４に示したグラジエントプログラムにより溶出させた以外は、試験例１に示した条件と同一の条件でＨＰＬＣ法を行った。
【０１１１】
【表１４】
【０１１２】
試験例１に示した計算方法と同様の方法により、結晶に含まれる不純物量を求めた。保存の前後で、各実施例で得られた結晶に含まれる不純物量を表１５に示した。表１５から明らかなように、実施例１Ｆおよび実施例１Ｃでは保存の前後で不純物量に変化が認められなかったが、実施例１Ｅは保存により不純物量が増加した。すなわち、実施例１Ｆおよび１Ｃで得られた結晶（それぞれ、Ａ晶およびＣ晶）は、光に対する安定性が高いことが明らかとなった。
【０１１３】
【表１５】
【０１１４】
以上の結果から、本発明のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法によれば、純度の高い結晶を得られることが明らかとなり、また得られた結晶（Ｃ晶）は光に対する安定性が高く、製剤化に適した物性を備えていることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明は、単一の結晶形からなり、光に対する安定に優れた、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶およびその製造方法を提供する。かかる結晶は、医薬組成物の有効成分として用いることができ、特に、血管新生抑制剤、抗腫瘍剤、すい臓癌治療剤、大腸癌治療剤、胃癌治療剤、乳癌治療剤、前立腺癌治療剤、肺癌治療剤、卵巣癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤および血管腫治療剤の有効成分として用いるのに適している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１１．４°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する、請求項１記載の結晶（Ｃ晶）。
【請求項３】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
【請求項４】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数１４４３±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、請求項３記載の結晶（Ｃ晶）。
【請求項５】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
【請求項６】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１３１．１ｐｐｍにピークを有する、請求項５記載の結晶（Ｃ晶）。
【請求項７】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドをｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールおよび水からなる群から選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒を晶析溶媒として用いて晶析させることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項８】
晶析溶媒が、イソプロピルアルコールもしくはｓ−ブチルアルコールの単一溶媒、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒である請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
晶析溶媒が、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒（容量比３：１〜５：１）またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒（容量比９：１〜１０：１）である請求項７記載の製造方法。
【請求項１０】
晶析溶媒が、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒（容量比３．９：１〜４．１：１）である請求項７記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解して晶析させることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解後に徐冷して晶析させることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項１４】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項１５】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項１６】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．５°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）２５．８°に回折ピークを有する、請求項１７記載の結晶（Ａ晶）。
【請求項１９】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
【請求項２０】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、請求項１９記載の結晶（Ａ晶）。
【請求項２１】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
【請求項２２】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１２６．３ｐｐｍにピークを有する、請求項２１記載の結晶（Ａ晶）。
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）１１．４°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）１９．１°に回折ピークを有する、請求項１記載の結晶（Ｃ晶）。
【請求項３】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数１４１０±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
【請求項４】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数１４４３±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、請求項３記載の結晶（Ｃ晶）。
【請求項５】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１４３．４ｐｐｍにピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）。
【請求項６】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１３１．１ｐｐｍにピークを有する、請求項５記載の結晶（Ｃ晶）。
【請求項７】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドをｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールおよび水からなる群から選ばれる単一溶媒またはこれらの混合溶媒を晶析溶媒として用いて晶析させることを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項８】
晶析溶媒が、イソプロピルアルコールもしくはｓ−ブチルアルコールの単一溶媒、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒である請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
晶析溶媒が、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒（容量比３：１〜５：１）またはイソプロピルアルコールと水との混合溶媒（容量比９：１〜１０：１）である請求項７記載の製造方法。
【請求項１０】
晶析溶媒が、ｓ−ブチルアルコールと水との混合溶媒（容量比３．９：１〜４．１：１）である請求項７記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解して晶析させることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを溶媒に加熱溶解後に徐冷して晶析させることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項１４】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドを水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項１５】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を８０〜１３０℃で加熱することを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項１６】
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶を水中で６０〜９０℃にて加熱撹拌することを特徴とする請求項１〜６いずれか１項記載のＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの結晶（Ｃ晶）の製造方法。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．５°に回折ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折において、更に、回折角度（２θ±０．２°）２５．８°に回折ピークを有する、請求項１７記載の結晶（Ａ晶）。
【請求項１９】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数６１６±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
【請求項２０】
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、更に、波数８０２±１ｃｍ−１に吸収ピークを有する、請求項１９記載の結晶（Ａ晶）。
【請求項２１】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１３４．７ｐｐｍにピークを有する、Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミドの水和物の結晶（Ａ晶）。
【請求項２２】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、更に、化学シフト約１２６．３ｐｐｍにピークを有する、請求項２１記載の結晶（Ａ晶）。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１１８
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【発行日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１３８４３（Ｐ２００５−５１３８４３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１２６４９
【国際出願日】平成１６年９月１日（２００４．９．１）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【発行日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１２６４９
【国際出願日】平成１６年９月１日（２００４．９．１）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
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