スルホンアミド誘導体、これの調製法およびこれのオレキシン２受容体のアンタゴニストとしての使用
本発明は、一般式（Ｉ）に対応するスルホンアミド誘導体に関する（式中、Ａｒ１は、１つもしくは複数の基により場合によって置換されたアリールまたは場合によって置換されたヘテロシクリル基を表し；Ｔは、−（ＣＨ２）ｎ−または基（ＩＩ）を表し、Ａｒ２は、１つもしくは複数の基により場合によって置換されたアリールまたは場合によって置換されたヘテロシクリル基を表し；Ａｒ３は、１つもしくは複数の基により場合によって置換されたアリールまたは他に場合によって置換されたヘテロシクリルを表し、Ｒ１は、式（Ａ）または（Ｂ）の基を表す。（Ａ）（Ｂ）は塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体もしくはアトロプ異性体またはこれらの混合物の形態である。）。また、式（Ｉ）の化合物の、調製の方法および治療上の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、スルホンアミド誘導体、これらの調製法およびこれらの治療上の使用である。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンＡおよびＢ（またはヒポクレチン１および２）は、それぞれ３３および２８のアミノ酸の視床下部神経ペプチドであり、最近、オレキシン１およびオレキシン２受容体と名づけられた７つの膜通過領域を有する２種の受容体の内因性リガンドとして特定された（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．、Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９２、５７３−５８５、１９９８；Ｄｅ Ｌｅｃｅａ Ｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．９５、３２２−３２７、１９９８）。
【０００３】
オレキシン２受容体は、同じ様式でオレキシンＡおよびＢの２つの形態を認識する特性を有する。一方、オレキシン２受容体と６４％の相同性を示すオレキシン１受容体は、より選択的で、オレキシンＢよりオレキシンＡに１０倍よく結合する（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．、Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９２、５７３−５８５、１９９８）。
【０００４】
これらの受容体を通して、オレキシンは、様々な中枢および末梢の機能を、特に飲食物摂取、特定の心血管の内分泌機能および覚醒／睡眠周期を制御する（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｖｏｌ．８５、２５−３０、１９９９）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、一部のスルホンアミド誘導体がオレキシン２受容体に対して高い親和性を有し、これら受容体の強力なアンタゴニストであることが明らかになっている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の主題は、塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）に対応する化合物である
【０００７】
【化７】
［式中、
Ａｒ１は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基を表し；
Ｔは、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝０、１、２）；
基
【０００８】
【化８】
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基である。）を表し；
Ａｒ２は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基を表し；
Ａｒ３は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基を表し；
Ｒ１は、以下の式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し
【０００９】
【化９】
（式中、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し；または
代わりにＲ２およびＲ３は、一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｍおよびｎが同時に決して０値を表さないという条件で、ｎ＝０または１であり；ｍ＝０または１であり；ｐ＝１または２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、以下の式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す
【００１０】
【化１０】
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
または代わりにＲ８およびＲ９は、一緒になってオキソ基を形成し；
ｎ’＝０、１または２であり；ｐ’＝１、２、３または４である。）。］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の主題である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
ヘテロシクリル基が互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニルまたはピリミジニル
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニル
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニル、フラニルまたはピラゾリル
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
ｐ＝２であり；ｍ＝ｎ＝１であり；または
ｍ＝０；ｎ＝１；ｐ＝２であり；または
ｍ＝０；ｎ＝ｐ＝１であり；または
ｍ＝ｎ＝ｐ＝１である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｎ’＝０または１であり；ｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第１群を挙げることができる。
【００１２】
本発明の対象である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
ヘテロシクリル基が互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニルまたはピリミジニル
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニル
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニルまたはフラニル
を表し；
Ｒ１は、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
ｐ＝２であり；ｍ＝ｎ＝１であり；または
ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２であり；または
ｍ＝０であり；ｎ＝ｐ＝１であり；または
ｍ＝ｎ＝ｐ＝１である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｎ’＝０または１であり；ｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第２群を挙げることができる。
【００１３】
本発明の対象である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニルおよびピリミジニル基が互いに独立に以下の基：ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはピリミジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル基
を表し；
Ａｒ３は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニル、フラニルまたはピラゾリル基が互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル、フラニルまたはピラゾリル基
を表し；
Ｒ１は、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素原子を表し；
ｎ’＝０または１でありおよびｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体およびこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第３群を挙げることができる。
【００１４】
本発明の対象である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニルおよびピリミジニル基が互いに独立に以下の基：ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはピリミジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニルまたはフラニル基が互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはフラニル基
を表し；
Ｒ１は、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素原子を表し；
ｎ’＝０または１でありおよびｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第４群を挙げることができる。
【００１５】
本発明の対象である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基を
表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基を表し；
Ｒ１は、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子を表し；ｎ’＝０でありおよびｐ’＝３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第５群を挙げることができる。
【００１６】
本発明の対象である化合物中で、以下から選択される一般式（Ｉ）の化合物の第６群を挙げることができる。
【００１７】
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号２）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号３）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号４）；
Ｎ−アゼチジン−３イル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−フェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号５）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ１（化合物番号６）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ１（化合物番号７）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号８）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号９）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１０）；
Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ２（化合物番号１１）；
Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ２（化合物番号１２）；
Ｎ−［［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１３）；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ３（化合物番号１４）；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ３（化合物番号１５）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１６）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１７）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−クロロ−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ４（化合物番号１８）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−クロロ−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ４（化合物番号１９）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ５（化合物番号２０）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ５（化合物番号２１）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチルフェニル］−３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物番号２２）；
Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−１，３，５−トリメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド塩酸塩（化合物２３）。
【００１８】
本発明の対象である化合物中で、以下から選択される一般式（Ｉ）の化合物の第７群を挙げることができる。
【００１９】
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３５）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ１（化合物番号６）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号８）；
Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ２（化合物番号１１）；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ３（化合物番号１４）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−クロロ−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ４（化合物番号１８）。
【００２０】
Ａｒ２が場合によって置換されたフェニル基であると、一方のＴ−Ａｒ２結合および他方のＡｒ２−Ｎ結合はオルト位である。言い換えれば、窒素原子および置換基Ｔは、２つの隣接の炭素原子上にある。
【００２１】
本発明の文脈で、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチルまたは第三ブチルなどの１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝の飽和脂肪族基を意味するものと理解され；
場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１個または複数の水素原子が置換基で置換されている上記の定義の通りであるアルキル基を意味するものと理解され；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコシル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシまたは第三ブトキシ基などの上記の定義の通りである（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−基を意味するものと理解され；
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するものと理解され；
シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３個から８個の炭素原子を含む飽和環状アルキル基を意味するものと理解される。シクロアルキル基は、例えば、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されることができ；
アリール基は、例えば、フェニルまたはナフチルなどの６個から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式芳香族基を意味するものと理解される。アリール基は、１、２、３または４つの置換基で場合によって置換されることができ；
ヘテロシクリルは、４個から７個の原子および窒素、酸素またはイオウから選択された１個から２個のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香環単環式基を意味するものと理解される。例として、アゼチジン、ピペリジニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、ピリミジニルまたはフラニルを挙げることができ；
アラルキル基は、例えば、ベンジル基などのアリール基で置換されたアルキル鎖を意味するものと理解され；
オキソ基は、次式の基を意味するものと理解され
【００２２】
【化１１】
例えば、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表すＲ１基は、式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子を表し；ｐ＝２でありおよびｍ＝ｎ＝１であるピペリジニル基であり；または
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１でありおよびｐ＝２であるピロリジニル基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０でありおよびｎ＝ｐ＝１であるアゼチジン基であり；
例えば、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表すＲ１基は、式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ水素原子を表し、ｐ’＝３でありおよびｎ’＝０であるシクロペンチル基である。
【００２３】
一般式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素を含むことができる。したがって、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を成す。
【００２４】
また、これらの構造によって、一般式（Ｉ）の化合物は、回転異性体の形態であることができる。本発明の文脈において、回転異性体の表現は、同一の構造式を有するが、動かない空間配置が異なる化合物を意味するものと理解される。これらの化合物の動かない空間配置の相違は、したがって、これらに異なる物理化学的特性を与えることができ、さらに一部の場合、異なる生物学的特性を与えることができる。
【００２５】
また、一般式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体の形態で存在することができる。アトロプ異性体は、同一の構造式を有するが、この単結合のいずれかの側に対する主な立体障害に起因する単結合周辺の束縛回転から生じる特定の空間構造を有する化合物である。アトロプ異性は、不斉炭素などの立体異性生成要素の存在とは無関係である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。そのような付加塩は、本発明の一部を成す。
【００２７】
これらの塩は、薬学的に許容される酸で好都合に調製されるが、例えば、一般式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部を成す。
【００２８】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物形態（すなわち、１個もしくは複数の水分子または溶媒との会合または組合せの形態）であることができる。そのような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を成す。
【００２９】
また、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法である。したがって、一般式（Ｉ）の化合物を、スキーム１で例証された方法により調製することができる。このスキームに従って、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｘ）のアルコールと一般式（ＩＩ）の化合物との間のミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により得ることができる。
【００３０】
式（ＩＩ）および（Ｘ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ＴおよびＲ１は、式（Ｉ）の定義の通りである。
【００３１】
ミツノブ反応において、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を、アゾジカルボン酸ジエチルおよびアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルなどのこの類似体により置換することができ、トリフェニルホスフィンを樹脂上へ移植することができる（Ｒ．Ｇ．Ｇｅｎｔｉｌｅｓら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００２、４、４４２−４５６）。
【００３２】
【化１２】
【００３３】
Ｒ４が水素であり、Ｒ６およびＲ７が水素である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ４およびＲ６が例えば、第三ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などの保護基である化合物から得る。
【００３４】
Ｔ＝−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１）である式（Ｉ）の化合物を、Ｔ＝−ＣＨ（Ｒ）−（Ｒは、ヒドロキシル基を表す。）である構造（Ｉ）を有する化合物から、三フッ化ホウ素エーテルの存在下において、例えば、トリエチルシランなどの水素化物の作用により場合によっては得ることができる。
【００３５】
Ｔ＝次式である式（Ｉ）の化合物（Ｒがヒドロキシ基を表す。）を
【００３６】
【化１３】
対応する次式のケトン
【００３７】
【化１４】
から、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物の作用により場合によっては得ることができる。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物を、Ｓｔａｕｆｆｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、ＥＮ８、６、１２９３−１３１６に記載の方法に従って、ピリジンなどの三級アミンから選択された塩基の存在下において、式（Ｖ）の塩化スルホニルによる式（ＩＩＩ）の化合物のスルホニル化により、スキーム２に従って前もって得る。また、三級アミンとして、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンも使用することができる。
【００３９】
いくつかの場合、三級アミンの混合物を使用することを考えることすらできる。式（Ｖ）の化合物は、市販で入手でき、または、例えば、Ａ．Ｊ．Ｐｒｉｎｓｅｎら、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ １９６５、ＥＮ８４、２４に記載の方法の適応により得ることができる。
【００４０】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＴは、式（Ｉ）の定義の通りである。
【００４１】
【化１５】
【００４２】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｆ）の化合物を、スキーム３から５に従って調製する。式（ＶＩ）の２−ニトロベンズアルデヒド誘導体を、式（ＶＩＩ）の有機金属化合物（式中、Ｍは、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＩまたはＬｉ基を表す。）と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＶＩＩ）の有機金属化合物は、市販されているか、または文献に記載されている従来法に従って形成される。式（ＶＩＩＩ）の化合物のニトロ官能基を、例えば、エタノール中で金属スズおよび濃塩酸の作用下の、水素添加により還元し、式（ＩＩＩｂ）の化合物を得る。式（ＩＩＩｂ）の誘導体を、水素化物と、例えば、ジクロロメタン中におけるトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の混合物との反応により還元し、式（ＩＩＩａ）の誘導体を得る。
【００４３】
式（ＶＩ）のニトロベンズアルデヒドは市販されているか、または例えば、Ｊ．Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｈｏｒｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６８、１１；５；９４６に記載の方法の適応によって、調製することができる。
【００４４】
【化１６】
【００４５】
一般式（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｆ）の化合物を合成するための他の可能性を、スキーム４に示す。
【００４６】
【化１７】
【００４７】
式（ＩＸ）のアニリンを、Ｔ．Ｓｕｇａｓａｗａら、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１９７８；１００；４８４２に記載の方法に従って、例えば、三塩化アルミニウムまたは三塩化ガリウムと三塩化ホウ素などのルイス酸の存在下、式（ＸＩＩ）のベンゾニトリルと縮合させ、式（ＩＩＩｆ）の化合物を得る。式（ＩＩＩｆ）の化合物を、Ｒ．Ｆｒｙｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１、ＥＮ２８；７、１６６１に記載の方法に従って、有機金属誘導体（ＶＩＩ）とアミノベンゾニトリル（ＸＩ）との縮合により得ることができる。また、式（ＩＩＩｆ）の化合物を、Ｄ．Ｌｅｄｎｉｃｅｒ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９７１；９０３に記載の方法の適応により、中間体（ＸＩＶ）から得ることができる。
【００４８】
化合物（ＩＩＩｆ）のカルボニル官能基を、例えば、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物の作用により還元し、式（ＩＩＩｂ）の化合物を得る。
【００４９】
式（ＩＩＩｂ）の化合物を調製するための他の方法は、Ｔ．Ｔｏｙｏｄａら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ、１９８０、２１、１７３に記載の方法に従って、フェニルジクロロボランおよびトリエチルアミンの存在下において、式（ＩＸ）のアニリンを式（ＸＩＩＩ）のベンズアルデヒド誘導体と縮合することにある。
【００５０】
例えば、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の作用下、式（ＩＩＩｆ）の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物にすることができることに留意する必要がある。
【００５１】
一般式（ＩＩＩａ）の化合物（式中、Ａｒ１は、ヘテロアリールを表す。）を合成するための他の可能性を、スキーム５に示す。
【００５２】
【化１８】
【００５３】
式（ＸＶＩＩ）のニトロフェニルを、１２Ｍの塩酸の存在下において、例えば、金属スズの作用により還元し、式（ＩＩＩａ）の誘導体を得るＦｌｏｒｉｏ．Ｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、２１１８に記載の方法に従って、例えば、第三ブトキシドカリウムなどの塩基の存在下において、芳香族クロロメチルヘテロシクリルと縮合させ、誘導体（ＸＩＸ）を得る。
【００５４】
式（ＩＩＩｇ）の化合物を、スキーム６に従って調製する。ニトロベンズアルデヒド（ＶＩ）は、ウィッティヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）に従った誘導体（ＸＶ）との縮合により、化合物（ＸＶＩ）にする。これらの誘導体を、例えば、パラジウムでの接触水素化により還元し、式（ＩＩＩｇ）の化合物を得る。
【００５５】
【化１９】
【００５６】
全スキームにおける、式（ＩＩ）から（ＸＩＸ）の化合物に関して、Ａｒ１、Ｔ、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ１の意味は、一般式（Ｉ）化合物に関する定義の通りである。
【００５７】
スキーム１から６において、出発化合物および試薬は、これらの調製の様式が記載されていないとき、市販されているか、文献に記載されているか、または代わりにその中に記載されているか、もしくは当業者に知られている方法により調製することができる。
【００５８】
化合物が例えば、ヒドロキシル基などの反応官能基を含むとき、反応前に事前の保護を必要とする可能性がある。当業者は、事前の保護の必要性を決定することができる。
【００５９】
式（ＩＩ）から（ＸＩＸ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の調製の合成中間体として有用であり、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００６０】
以下の実施例は、本発明に従った化合物の調製を記載する。
【００６１】
これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、単に本発明を例示するものである。
【００６２】
例証された化合物の番号は、表に記載された番号を指す。微量元素分析、質量スペクトルおよびＮＭＲスペクトルは、得られた化合物の構造を確認する。
【００６３】
液体クロマトグラフィーＬＣ／ＭＳと組み合わせた質量分析による解析の条件は、以下である。
【００６４】
液体クロマトグラフィーの部分では、シンメトリー（ｓｙｍｍｅｔｒｙ）カラムＣ１８（２．１×５０ｍｍ）３−５μｍ。溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ、ｐＨ＝３．１４；溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ、１０分間をかけてＡが１００％からＢが９０％の勾配、次にＢが９０％で５分間。
【００６５】
質量分析の部分では、正のエレクトロスプレーイオン化モード。
【００６６】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルが回転異性体を同定するとき、支配的な回転異性体に対応する解釈のみ記載する。
【００６７】
以下の表において、
ｍ．ｐ．（℃）は、摂氏温度における化合物の融点を表す。
ＭＨ＋は、イオン化生成物の質量ピークを表す。
【００６８】
保持時間は、分で表す。
ｎ．ｄ．は、「未決定」を意味する。
Ｍｅ＝メチル
【実施例１】
【００６９】
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼン−スルホンアミドハイドロクロライド（化合物６）
実施例１．１：（２，６−ジフルオロフェニル）（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノール
ｎ−ブチルリチウム（１．５当量）の１．６Ｍのヘキサン溶液７７．５ｍｌを、−７０℃以下の温度を維持するために、１滴ずつ、１時間かけて、１，３−ジフルオロベンゼン（１．５当量）１２．３ｍｌのテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に加える。−７０℃で更なる１時間後、２−ニトロ−３−メトキシベンズアルデヒド１５ｇのテトラヒドロフラン溶液を、引き続き−７０℃で、１時間かけて加える。反応媒質を、−７０℃で４時間攪拌し、次に１時間かけて−５℃の温度にする。次に、反応媒質を、ジエチルエーテルを加えることにより希釈し、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液でゆっくりと加水分解させる。デカンテーション後、有機相を水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムにより乾燥させる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／シクロヘキサン混合物（１／１）（ｖ／ｖ）で溶離し、予期された生成物１３．４ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．１６（ｔ，１Ｈ）；６．５３（ｄ，１Ｈ）；７．００−７．６１（分割されず複雑，６Ｈ）。
【００７０】
実施例１．２：（２−アミノ−３−メトキシフェニル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノール
（２，６−ジフルオロフェニル）（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノール１３．３ｇを、エタノール７５ｍｌに溶解する。０℃で、濃塩酸（１０当量）３７ｍｌを、スズ（２．２当量）１０．５ｇにゆっくりと加える（発熱反応）。１８時間後、エタノールは蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、ｐＨが約１４になるまで、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化する。デカンテーション後、有機相を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥および濃縮し、予期された生成物８．７を得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．７９（ｓ，３Ｈ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；５．９８（ｔ，１Ｈ）６．０７（ｄ，１Ｈ）；６．５２−７．４３（分割されず複雑，６Ｈ）。
【００７１】
実施例１．３：２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシアニリン
ジクロロメタン９０ｍｌ中の（２−アミノ−３−メトキシフェニル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノール５．８ｇ、トリエチルシラン（３当量）１１ｍｌ、トリフルオロ酢酸（３．９当量）１０ｍｌから成る反応混合物を、４０℃で６時間加熱する。室温で一夜放置後、反応媒質を、冷たい状態で、６Ｎ水酸化ナトリウムでゆっくりと加水分解させた後、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮する。残渣を、ジクロロメタンで溶離するシリカＨでの濾過により精製し、予期された生成物３．８ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．７７（ｓ，５Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）； ６．１５（ｄ，１Ｈ）６．４５（ｔ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．１２−７．４６（分割されず複雑，３Ｈ）。
【００７２】
実施例１．４：Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシアニリン３．８ｇを、テトラヒドロフラン３６ｍｌおよびピリジン１．２ｍｌに溶解し、次に塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル４．０６ｇを次に加える。室温で１８時間後、反応媒質を酢酸エチルに溶解し、次に加水分解させ、有機相を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮する。残渣を、トルエン／酢酸エチル混合物（９／１）（ｖ／ｖ）中において凝固させ、予期された生成物５ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｓ，２Ｈ）；６．３７（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．０２−７．４３（分割されず複雑，７Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例１．５：第三ブチル（３Ｓ）−３−｛［６−メトキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル］［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロロリジン−１−カルボキシレート
アゾジカルボン酸ジ−第三ブチル１．５５ｇを、室温でトリフェニルホスフィン２．８ｇのテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に加える。３０分後、第三ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート０．９５ｇを添加する。３０分後、Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１．４６ｇを加え、混合物を室温で４８時間放置する。反応媒質を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、第１のアトロプ異性体０．４４ｇおよび第２のアトロプ異性体０．４２ｇを得る。
【００７４】
実施例１．６：Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
２Ｍ塩化水素溶液のジエチルエーテル溶液７ｍｌを、第１のアトロプ異性体の第三ブチル（３Ｓ）−３−｛［６−メトキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル］［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロロリジン−１−カルボキシレート０．４４ｇの酢酸エチル溶液に加える。室温で１８時間後、媒質を濾過し、沈殿物を７０℃でジクロロメタン／酢酸エチル混合物に溶解する。不溶性物質を濾過し、予期された生成物０．０８４ｇを得る。
【００７５】
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：１．７６（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｔ，１Ｈ）；３．１７（ｍ，３Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．７２（ｑ，１Ｈ）；６．３６（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１４−７．５３（分割されず複雑，７Ｈ）；９．１９（ｓ，２Ｈ）。
融点＝２５４℃
【００７６】
「アトロプ異性体Ａｎ」または「アトロプ異性体Ｂｎ」という用語は、同一の組の２つのアトロプ異性体を明白に名づけることができるように使用される。
【００７７】
以下の文章において、融点は装置で測定した。
（Ｍ）＝メトラートレド（Ｍｅｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）
（Ｋ）＝コフラーステージ（Ｋｏｆｌｅｒ ｓｔａｇｅ）
【００７８】
以下の表Ｉにおいて、化合物は一塩酸塩の形態である。
【００７９】
【化２０】
【００８０】
【表１】
【００８１】
化合物６および７は、一対のアトロプ異性体を形成する。
【００８２】
【化２１】
【００８３】
化合物６では（アトロプ異性体Ａ１）：
ｍ．ｐ．＝１２９℃（Ｍ）
（αＤ）＝メタノール中ｃ＝０．３５ｇ／ｄｌで＋５４．３
ＭＨ＋／保持時間：５１９．２／６．５６
化合物７では（アトロプ異性体Ｂ１）：
ｍ．ｐ．＝２５４℃（Ｍ）
αＤ＝メタノール中ｃ＝０．４２ｇ／ｄｌで−２５．９５
ＭＨ＋／保持時間：５１９．２／６．５６。
【００８４】
他の式（Ｉａ）の化合物を、以下の表Ｉ’における例の方法により得る。これらの化合物は、一塩酸塩の形態である。
【００８５】
【表２】
【００８６】
以下の化合物の組は、一対のアトロプ異性体を形成する。
化合物１１および１２、
化合物１４および１５、
化合物１８および１９、
化合物２０および２１。
【００８７】
以下の表Ｉ”の化合物は、トリフルオロ酢酸の形態である。
【００８８】
【表３】
【実施例２】
【００８９】
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジニル−３−イル］ベンゼン−スルホンアミドハイドロクロライド（化合物番号１０）
実施例２．１：２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）ピリジン
４−クロロニトロベンゼン８．６６ｇおよび２−クロロメチルピリジン８．２ｇのジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）溶液を、第三ブトキシドカリウム２２．４４ｇのジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）溶液にゆっくりと加える。室温で１８時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮する。残渣を、シリカＨ（溶離液ジクロロメタン）で濾過し、予期された生成物１０．６９５ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：４．４９（ｓ，２Ｈ）；７．２０−７．３１（分割されず複雑，２Ｈ）；７．６０−７．７８（分割されず複雑，３Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，１Ｈ）
融点＝６９℃
【００９０】
実施例２．２：４−クロロ−２−ピリジン−２−イルメチル）アニリン
金属スズ４．７ｇおよび次に１２Ｍ塩酸１６．８ｍｌを、室温で連続して２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）ピリジン５ｇのエタノール（３４ｍｌ）溶液に加える。室温で２時間後、媒質を、０℃で６Ｍ水酸化ナトリウムの添加によって中和する。反応媒質を、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、予期された生成物３．８６ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．９３（ｓ，２Ｈ）；５．３３（ｓ，２Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；６．９３−７．０６（分割されず複雑，２Ｈ）；７．２１−７．３８（分割されず複雑，２Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，１Ｈ）
【００９１】
実施例２．３：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
ピリジン０．７ｍｌおよび次に塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル２．２７ｇを、室温で連続して４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン１．８６ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に加える。室温で７２時間後、反応媒質を、水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、予期された生成物２．１２ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；７．０７−７．３２（分割されず複雑，８Ｈ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）
【００９２】
実施例２．４：第三ブチル（３Ｒ）−３−｛［４−クロロ−２−（ピリジン−イルメチル）フェニル］［（３，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート
アゾジカルボン酸ジイソプロピル０．９１ｍｌを、室温でトリフェニルホスフィン１．２１ｇのテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に加える。３０分後、第三ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート０．８６ｇを添加する。３０分後、Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド１．２９ｇを加え、混合物を室温で１８時間放置する。反応媒質を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、予期された生成物２．９４ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．８−３．１（分割されず複雑，３Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．２−４．６（分割されず複雑，３Ｈ）；７．０９−７．７５（分割されず複雑，１０Ｈ）。
【００９３】
実施例２．５：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液２．８ｍｌを、第三ブチル（３Ｒ）−３−｛［４−クロロ−２−（ピリジン−イルメチル）フェニル］［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート２．９４ｇの酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に加える。室温で１８時間後、反応媒質を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで凝固させ、乾燥後、予期された生成物０．９２１ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；３．０−３．３（分割されず複雑，４Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．５５−４．８８（分割されず複雑，３Ｈ）；６．６０−８．５０（分割されず複雑，１０Ｈ）；１４．１（ｓ，１Ｈ）。
融点＝１３８．２℃
【００９４】
以下の表ＩＩにおいて、化合物は一塩酸塩の形態である。
【００９５】
【化２２】
【００９６】
【表４】
【００９７】
以下の表ＩＩＩにおいて、化合物は一塩酸塩の形態である。
【００９８】
【化２３】
【００９９】
【表５】
【０１００】
本発明の化合物は、治療における活性物質としてのこれらの重要性を示す薬理学的試験の対象であった。
【０１０１】
これらは、特にこれらの効果について試験された。より具体的には、オレキシン２受容体に対する本発明の化合物の親和性を、以下に記載した技術に従って、インビトロにおける結合試験において判定した。この方法は、ＣＨＯ細胞に発現したヒトオレキシン２受容体に結合した放射ヨウ素標識されたオレキシンＡの置換を検査することにある。本試験は、２５℃で、３０分間、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０２５％ＮａＮ３、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）およびリガンド１００ｐＭを含む５０ｍＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ）温置緩衝液中の膜上で実施する。反応を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルターでの濾過および洗浄により停止させる。非特異的結合を、１０−６ＭヒトオレキシンＢの存在下において測定する。ＩＣ５０値（オレキシンＡ受容体に対する放射ヨウ素標識されたオレキシンＡの結合の５０％を阻害する濃度）は低く、３００ｎＭ未満、特に１００ｎＭ未満およびより具体的には３０ｎＭ未満である。
【０１０２】
また、オレキシン１受容体に対する本発明による化合物の親和性を、ヒトオレキシン１受容体を発現しているＣＨＯ細胞の膜標本において、リガンドとして放射ヨウ素標識されたオレキシンを用いた同じ手法に従って、インビトロの結合試験において検討した。本発明による化合物は、オレキシン１受容体に対する親和性をほとんどまたはまったく持たない。
【０１０３】
本化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト特性を、インビトロで、蛍光カルシウム指示薬としてフルオ（Ｆｌｕｏ）−４ＡＭの１μＭを用いて、Ｓｕｌｌｉｖａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９９、Ｖｏｌ．１１４、１２５−１３３に記載の一般的な手法に従って、オレキシン２受容体を発現している細胞標本上の細胞内カルシウム（ＦＬＩＰＲ）を測定する試験において判定する。アンタゴニスト試験では、化合物を、３０分間温置した後、オレキシンＢの０．２５ｎＭを加える。これらの試験で測定したオレキシン２受容体のＩＣ５０は低く、より具体的には１００ｎＭ未満である。
【０１０４】
ＩＣ５０値を、本発明による化合物に対して測定した（化合物番号１、６、８、１１、１４および１８）。以下のデータは、本発明を例示するために役立つもので、本発明を制限するものではない。
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
以下の表は、上記の手法に従ったインビトロでの結合試験におけるオレキシン１および２受容体に対する本発明による数種の化合物の親和性を例示している。
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
生物学的結果は、本発明による化合物が実際にオレキシン２受容体に対する特異的なアンタゴニストであることを示している。
【０１０９】
これらのアンタゴニスト特性は、インビトロにおいて、上記の一般的な手法に従って、細胞内カルシウム（ＦＬＩＰＲ）を測定する試験において判定する。
【０１１０】
したがって、オレキシン２受容体のアンタゴニストとしての本発明の化合物を、これらの受容体に関連する機能障害に関わるあらゆる疾患の予防および治療に使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物を、オレキシン２受容体に関連する機能障害に関わるあらゆる疾患の予防または治療を目的とする薬物の調製のために使用することができ、より具体的には、オレキシン２受容体アンタゴニストが治療上の有益性をもたらす病態の予防または治療において使用することできる。そのような病態は、例えば、悪液質、食欲不振、食欲異常亢進を含む糖尿病（Ｏｕｅｄｒａｏｇｏら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００２、５２、１１１−１１７）、メタボリック症候群（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｅ、２００３、６、３５３−３６０）、嘔吐および悪心（ＵＳ６５０６７７４）、肥満、食欲または食味破壊（Ｓｍａｒｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２、４４０、２−３、１９９−２１２）、うつ病および不安（Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００３、５４、９６−１０４；Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２０００、１２、１１７４−１１７８）、てんかん（Ｍｏｒａｌｅｓら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、２００６、１１０９、１６４−１７５）、嗜癖（Ｇｅｏｒｇｅｓｃｕら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３、２３、８、３１０６−３１１１；Ｋａｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０００、１４１、１０、３６２３−３６２９）、気分および行動障害、統合失調症（Ｎｉｓｈｉｎｏら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．、２００２、１１０、１−７）、睡眠障害（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００２、１３、８、９８７−９９５）、下肢静止不能疾患（Ａｌｌｅｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２、５９、４、６３９−６４１）、学習および記憶障害（ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌら、２００２、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、５４１（１）、１６９−１８５；Ｊａｅｇｅｒら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００３、２３、１６８３−１６８８；ＴｅｌｅｇｄｙおよびＡｄａｍｉｋ、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．、２００２、１０４、１０５−１１０）、性および精神性機能障害（Ｇｕｌｉａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１６、９２１−９２３）、疼痛、臓器または神経障害性疼痛、痛覚過敏、異痛（ＵＳ６５０６７７４；Ｓｕｙａｍａら、Ｉｎ ｖｉｖｏ、２００４、１８、２、１１９−１２３）、消化器疾患（Ｔａｋａｋａｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９９、２５４、６２３−６２７；Ｍａｔｓｕｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２、１０５−１０９）、過敏性腸症候群（ＵＳ６５０６７７４）、ニューロン変性（ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、２０００、２７、４１５−４１８）、虚血性または出血性脳卒中（Ｉｒｖｉｎｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００２、３２４、５３−５６）、クッシング病、ギラン−バレー症候群（Ｋａｎｂａｙａｓｈｉら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２、５６、３、２７３−２７４）、筋強直性ジストロフィー（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、Ｓｌｅｅｐ、２００３、２６、３、２８７−２９０）、尿失禁（Ｂｌａｃｋｓｔｏｎｅら、ＡＧＳ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、ｐｏｓｔｅｒ Ｐ４９１、２００２）、甲状腺機能亢進症（Ｍａｌｅｎｄｏｗｉｃｚら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．、２００１、２２、５、２２９−２３３）、下垂体機能障害（Ｖｏｉｓｉｎら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、２００３、６０、７２−７８）、高血圧症または低血圧症（Ｓａｍｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、１９９９、８３１、１−２、２４８−２５３）である。
【０１１２】
前述の病態の予防または治療を目的とする薬物の調製のための本発明による化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【０１１３】
また、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物を含む薬物である。これらの薬物は、治療において、特に前述の病態の予防または治療において、使用を見いだす。
【０１１４】
別の態様によれば、本発明は、活性成分として少なくとも１種の本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による化合物の有効量および場合によって１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１１５】
前記賦形剤は、当業者に公知の慣習的な賦形剤の中から、製剤剤形および所望の投与様式に従って選択される。
【０１１６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表皮、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の有効成分またはこの可能性ある塩、溶媒和物または水和物を、従来の医薬品賦形剤との混合物として単位投与形態で、動物またはヒトに投与することができる。
【０１１７】
適切な単位投与形態は、経口形態（錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューイングガムおよび経口溶剤または懸濁剤など）、舌下、口腔、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与の形態または吸入による投与の形態、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与の形態および直腸内もしくは膣内投与の形態を含む。表皮塗布では、本発明による化合物を、クリーム、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１１８】
例えば、固体組成物を錠剤の形態で調製するとき、主な活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬品賦形剤と混合する。錠剤を、スクロース、セルロース誘導体または他の物質で被覆することができる。また、錠剤を直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒または熱溶解などの様々な手法により作製することができる。
【０１１９】
所望の予防または治療効果を得るために、活性成分の用量は、体重（ｋｇ）および日あたり０．１から２００ｍｇの間で変更することができる。これらの用量は平均的状況での例であるが、より高用量またはより低用量が適切である特定の症例が存在する可能性があり、そのような用量も本発明に属する。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与様式ならびに前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
【０１２０】
各単位用量は、１種または複数の医薬品賦形剤と組み合わせて、活性成分の０．１から１，０００ｍｇ、好ましくは０．１から５００ｍｇを含むことができる。この単位用量を、０．５から５，０００ｍｇ、好ましくは０．５から２，５００ｍｇの１日投与量を投与するために、１日あたり１から５回投与することができる。
【０１２１】
また、別の態様によれば、本発明は、上記の病態の予防または治療のための方法に関し、この方法は、本発明による化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の投与を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、スルホンアミド誘導体、これらの調製法およびこれらの治療上の使用である。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンＡおよびＢ（またはヒポクレチン１および２）は、それぞれ３３および２８のアミノ酸の視床下部神経ペプチドであり、最近、オレキシン１およびオレキシン２受容体と名づけられた７つの膜通過領域を有する２種の受容体の内因性リガンドとして特定された（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．、Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９２、５７３−５８５、１９９８；Ｄｅ Ｌｅｃｅａ Ｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、Ｖｏｌ．９５、３２２−３２７、１９９８）。
【０００３】
オレキシン２受容体は、同じ様式でオレキシンＡおよびＢの２つの形態を認識する特性を有する。一方、オレキシン２受容体と６４％の相同性を示すオレキシン１受容体は、より選択的で、オレキシンＢよりオレキシンＡに１０倍よく結合する（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．、Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９２、５７３−５８５、１９９８）。
【０００４】
これらの受容体を通して、オレキシンは、様々な中枢および末梢の機能を、特に飲食物摂取、特定の心血管の内分泌機能および覚醒／睡眠周期を制御する（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｖｏｌ．８５、２５−３０、１９９９）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、一部のスルホンアミド誘導体がオレキシン２受容体に対して高い親和性を有し、これら受容体の強力なアンタゴニストであることが明らかになっている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の主題は、塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）に対応する化合物である
【０００７】
【化７】
［式中、
Ａｒ１は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基を表し；
Ｔは、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝０、１、２）；
基
【０００８】
【化８】
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基である。）を表し；
Ａｒ２は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基を表し；
Ａｒ３は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基を表し；
Ｒ１は、以下の式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し
【０００９】
【化９】
（式中、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し；または
代わりにＲ２およびＲ３は、一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｍおよびｎが同時に決して０値を表さないという条件で、ｎ＝０または１であり；ｍ＝０または１であり；ｐ＝１または２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、以下の式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す
【００１０】
【化１０】
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
または代わりにＲ８およびＲ９は、一緒になってオキソ基を形成し；
ｎ’＝０、１または２であり；ｐ’＝１、２、３または４である。）。］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の主題である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
ヘテロシクリル基が互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニルまたはピリミジニル
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニル
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニル、フラニルまたはピラゾリル
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
ｐ＝２であり；ｍ＝ｎ＝１であり；または
ｍ＝０；ｎ＝１；ｐ＝２であり；または
ｍ＝０；ｎ＝ｐ＝１であり；または
ｍ＝ｎ＝ｐ＝１である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｎ’＝０または１であり；ｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第１群を挙げることができる。
【００１２】
本発明の対象である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
ヘテロシクリル基が互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニルまたはピリミジニル
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニル
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基の特にフェニル；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基の特にピリジニルまたはフラニル
を表し；
Ｒ１は、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
ｐ＝２であり；ｍ＝ｎ＝１であり；または
ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２であり；または
ｍ＝０であり；ｎ＝ｐ＝１であり；または
ｍ＝ｎ＝ｐ＝１である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｎ’＝０または１であり；ｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第２群を挙げることができる。
【００１３】
本発明の対象である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニルおよびピリミジニル基が互いに独立に以下の基：ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはピリミジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル基
を表し；
Ａｒ３は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニル、フラニルまたはピラゾリル基が互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル、フラニルまたはピラゾリル基
を表し；
Ｒ１は、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素原子を表し；
ｎ’＝０または１でありおよびｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体およびこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第３群を挙げることができる。
【００１４】
本発明の対象である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニルおよびピリミジニル基が互いに独立に以下の基：ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはピリミジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニルまたはフラニル基が互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはフラニル基
を表し；
Ｒ１は、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素原子を表し；
ｎ’＝０または１でありおよびｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第４群を挙げることができる。
【００１５】
本発明の対象である化合物中で、
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基を
表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基を表し；
Ｒ１は、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子を表し；ｎ’＝０でありおよびｐ’＝３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）の化合物の第５群を挙げることができる。
【００１６】
本発明の対象である化合物中で、以下から選択される一般式（Ｉ）の化合物の第６群を挙げることができる。
【００１７】
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号２）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号３）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号４）；
Ｎ−アゼチジン−３イル−Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−フェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号５）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ１（化合物番号６）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ１（化合物番号７）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号８）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号９）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１０）；
Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ２（化合物番号１１）；
Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ２（化合物番号１２）；
Ｎ−［［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１３）；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ３（化合物番号１４）；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ３（化合物番号１５）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１６）；
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１７）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−クロロ−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ４（化合物番号１８）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−クロロ−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ４（化合物番号１９）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ５（化合物番号２０）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ｂ５（化合物番号２１）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−メチルフェニル］−３，４−ジフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（化合物番号２２）；
Ｎ−［４−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−１，３，５−トリメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド塩酸塩（化合物２３）。
【００１８】
本発明の対象である化合物中で、以下から選択される一般式（Ｉ）の化合物の第７群を挙げることができる。
【００１９】
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３５）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ１（化合物番号６）；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号８）；
Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ２（化合物番号１１）；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ３（化合物番号１４）；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−クロロ−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ４（化合物番号１８）。
【００２０】
Ａｒ２が場合によって置換されたフェニル基であると、一方のＴ−Ａｒ２結合および他方のＡｒ２−Ｎ結合はオルト位である。言い換えれば、窒素原子および置換基Ｔは、２つの隣接の炭素原子上にある。
【００２１】
本発明の文脈で、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチルまたは第三ブチルなどの１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝の飽和脂肪族基を意味するものと理解され；
場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１個または複数の水素原子が置換基で置換されている上記の定義の通りであるアルキル基を意味するものと理解され；
（Ｃ１−Ｃ４）アルコシル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシまたは第三ブトキシ基などの上記の定義の通りである（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−基を意味するものと理解され；
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するものと理解され；
シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３個から８個の炭素原子を含む飽和環状アルキル基を意味するものと理解される。シクロアルキル基は、例えば、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されることができ；
アリール基は、例えば、フェニルまたはナフチルなどの６個から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式芳香族基を意味するものと理解される。アリール基は、１、２、３または４つの置換基で場合によって置換されることができ；
ヘテロシクリルは、４個から７個の原子および窒素、酸素またはイオウから選択された１個から２個のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香環単環式基を意味するものと理解される。例として、アゼチジン、ピペリジニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、ピリミジニルまたはフラニルを挙げることができ；
アラルキル基は、例えば、ベンジル基などのアリール基で置換されたアルキル鎖を意味するものと理解され；
オキソ基は、次式の基を意味するものと理解され
【００２２】
【化１１】
例えば、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表すＲ１基は、式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子を表し；ｐ＝２でありおよびｍ＝ｎ＝１であるピペリジニル基であり；または
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１でありおよびｐ＝２であるピロリジニル基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０でありおよびｎ＝ｐ＝１であるアゼチジン基であり；
例えば、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表すＲ１基は、式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ水素原子を表し、ｐ’＝３でありおよびｎ’＝０であるシクロペンチル基である。
【００２３】
一般式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素を含むことができる。したがって、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を成す。
【００２４】
また、これらの構造によって、一般式（Ｉ）の化合物は、回転異性体の形態であることができる。本発明の文脈において、回転異性体の表現は、同一の構造式を有するが、動かない空間配置が異なる化合物を意味するものと理解される。これらの化合物の動かない空間配置の相違は、したがって、これらに異なる物理化学的特性を与えることができ、さらに一部の場合、異なる生物学的特性を与えることができる。
【００２５】
また、一般式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体の形態で存在することができる。アトロプ異性体は、同一の構造式を有するが、この単結合のいずれかの側に対する主な立体障害に起因する単結合周辺の束縛回転から生じる特定の空間構造を有する化合物である。アトロプ異性は、不斉炭素などの立体異性生成要素の存在とは無関係である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。そのような付加塩は、本発明の一部を成す。
【００２７】
これらの塩は、薬学的に許容される酸で好都合に調製されるが、例えば、一般式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も本発明の一部を成す。
【００２８】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物形態（すなわち、１個もしくは複数の水分子または溶媒との会合または組合せの形態）であることができる。そのような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を成す。
【００２９】
また、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法である。したがって、一般式（Ｉ）の化合物を、スキーム１で例証された方法により調製することができる。このスキームに従って、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｘ）のアルコールと一般式（ＩＩ）の化合物との間のミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により得ることができる。
【００３０】
式（ＩＩ）および（Ｘ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ＴおよびＲ１は、式（Ｉ）の定義の通りである。
【００３１】
ミツノブ反応において、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を、アゾジカルボン酸ジエチルおよびアゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルなどのこの類似体により置換することができ、トリフェニルホスフィンを樹脂上へ移植することができる（Ｒ．Ｇ．Ｇｅｎｔｉｌｅｓら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００２、４、４４２−４５６）。
【００３２】
【化１２】
【００３３】
Ｒ４が水素であり、Ｒ６およびＲ７が水素である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ４およびＲ６が例えば、第三ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などの保護基である化合物から得る。
【００３４】
Ｔ＝−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１）である式（Ｉ）の化合物を、Ｔ＝−ＣＨ（Ｒ）−（Ｒは、ヒドロキシル基を表す。）である構造（Ｉ）を有する化合物から、三フッ化ホウ素エーテルの存在下において、例えば、トリエチルシランなどの水素化物の作用により場合によっては得ることができる。
【００３５】
Ｔ＝次式である式（Ｉ）の化合物（Ｒがヒドロキシ基を表す。）を
【００３６】
【化１３】
対応する次式のケトン
【００３７】
【化１４】
から、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物の作用により場合によっては得ることができる。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物を、Ｓｔａｕｆｆｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、ＥＮ８、６、１２９３−１３１６に記載の方法に従って、ピリジンなどの三級アミンから選択された塩基の存在下において、式（Ｖ）の塩化スルホニルによる式（ＩＩＩ）の化合物のスルホニル化により、スキーム２に従って前もって得る。また、三級アミンとして、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンも使用することができる。
【００３９】
いくつかの場合、三級アミンの混合物を使用することを考えることすらできる。式（Ｖ）の化合物は、市販で入手でき、または、例えば、Ａ．Ｊ．Ｐｒｉｎｓｅｎら、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ １９６５、ＥＮ８４、２４に記載の方法の適応により得ることができる。
【００４０】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＴは、式（Ｉ）の定義の通りである。
【００４１】
【化１５】
【００４２】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｆ）の化合物を、スキーム３から５に従って調製する。式（ＶＩ）の２−ニトロベンズアルデヒド誘導体を、式（ＶＩＩ）の有機金属化合物（式中、Ｍは、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＩまたはＬｉ基を表す。）と反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＶＩＩ）の有機金属化合物は、市販されているか、または文献に記載されている従来法に従って形成される。式（ＶＩＩＩ）の化合物のニトロ官能基を、例えば、エタノール中で金属スズおよび濃塩酸の作用下の、水素添加により還元し、式（ＩＩＩｂ）の化合物を得る。式（ＩＩＩｂ）の誘導体を、水素化物と、例えば、ジクロロメタン中におけるトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の混合物との反応により還元し、式（ＩＩＩａ）の誘導体を得る。
【００４３】
式（ＶＩ）のニトロベンズアルデヒドは市販されているか、または例えば、Ｊ．Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｈｏｒｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６８、１１；５；９４６に記載の方法の適応によって、調製することができる。
【００４４】
【化１６】
【００４５】
一般式（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｆ）の化合物を合成するための他の可能性を、スキーム４に示す。
【００４６】
【化１７】
【００４７】
式（ＩＸ）のアニリンを、Ｔ．Ｓｕｇａｓａｗａら、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１９７８；１００；４８４２に記載の方法に従って、例えば、三塩化アルミニウムまたは三塩化ガリウムと三塩化ホウ素などのルイス酸の存在下、式（ＸＩＩ）のベンゾニトリルと縮合させ、式（ＩＩＩｆ）の化合物を得る。式（ＩＩＩｆ）の化合物を、Ｒ．Ｆｒｙｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１、ＥＮ２８；７、１６６１に記載の方法に従って、有機金属誘導体（ＶＩＩ）とアミノベンゾニトリル（ＸＩ）との縮合により得ることができる。また、式（ＩＩＩｆ）の化合物を、Ｄ．Ｌｅｄｎｉｃｅｒ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９７１；９０３に記載の方法の適応により、中間体（ＸＩＶ）から得ることができる。
【００４８】
化合物（ＩＩＩｆ）のカルボニル官能基を、例えば、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物の作用により還元し、式（ＩＩＩｂ）の化合物を得る。
【００４９】
式（ＩＩＩｂ）の化合物を調製するための他の方法は、Ｔ．Ｔｏｙｏｄａら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ、１９８０、２１、１７３に記載の方法に従って、フェニルジクロロボランおよびトリエチルアミンの存在下において、式（ＩＸ）のアニリンを式（ＸＩＩＩ）のベンズアルデヒド誘導体と縮合することにある。
【００５０】
例えば、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の作用下、式（ＩＩＩｆ）の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物にすることができることに留意する必要がある。
【００５１】
一般式（ＩＩＩａ）の化合物（式中、Ａｒ１は、ヘテロアリールを表す。）を合成するための他の可能性を、スキーム５に示す。
【００５２】
【化１８】
【００５３】
式（ＸＶＩＩ）のニトロフェニルを、１２Ｍの塩酸の存在下において、例えば、金属スズの作用により還元し、式（ＩＩＩａ）の誘導体を得るＦｌｏｒｉｏ．Ｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、２１１８に記載の方法に従って、例えば、第三ブトキシドカリウムなどの塩基の存在下において、芳香族クロロメチルヘテロシクリルと縮合させ、誘導体（ＸＩＸ）を得る。
【００５４】
式（ＩＩＩｇ）の化合物を、スキーム６に従って調製する。ニトロベンズアルデヒド（ＶＩ）は、ウィッティヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）に従った誘導体（ＸＶ）との縮合により、化合物（ＸＶＩ）にする。これらの誘導体を、例えば、パラジウムでの接触水素化により還元し、式（ＩＩＩｇ）の化合物を得る。
【００５５】
【化１９】
【００５６】
全スキームにおける、式（ＩＩ）から（ＸＩＸ）の化合物に関して、Ａｒ１、Ｔ、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ１の意味は、一般式（Ｉ）化合物に関する定義の通りである。
【００５７】
スキーム１から６において、出発化合物および試薬は、これらの調製の様式が記載されていないとき、市販されているか、文献に記載されているか、または代わりにその中に記載されているか、もしくは当業者に知られている方法により調製することができる。
【００５８】
化合物が例えば、ヒドロキシル基などの反応官能基を含むとき、反応前に事前の保護を必要とする可能性がある。当業者は、事前の保護の必要性を決定することができる。
【００５９】
式（ＩＩ）から（ＸＩＸ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の調製の合成中間体として有用であり、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００６０】
以下の実施例は、本発明に従った化合物の調製を記載する。
【００６１】
これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、単に本発明を例示するものである。
【００６２】
例証された化合物の番号は、表に記載された番号を指す。微量元素分析、質量スペクトルおよびＮＭＲスペクトルは、得られた化合物の構造を確認する。
【００６３】
液体クロマトグラフィーＬＣ／ＭＳと組み合わせた質量分析による解析の条件は、以下である。
【００６４】
液体クロマトグラフィーの部分では、シンメトリー（ｓｙｍｍｅｔｒｙ）カラムＣ１８（２．１×５０ｍｍ）３−５μｍ。溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ、ｐＨ＝３．１４；溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ、１０分間をかけてＡが１００％からＢが９０％の勾配、次にＢが９０％で５分間。
【００６５】
質量分析の部分では、正のエレクトロスプレーイオン化モード。
【００６６】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルが回転異性体を同定するとき、支配的な回転異性体に対応する解釈のみ記載する。
【００６７】
以下の表において、
ｍ．ｐ．（℃）は、摂氏温度における化合物の融点を表す。
ＭＨ＋は、イオン化生成物の質量ピークを表す。
【００６８】
保持時間は、分で表す。
ｎ．ｄ．は、「未決定」を意味する。
Ｍｅ＝メチル
【実施例１】
【００６９】
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼン−スルホンアミドハイドロクロライド（化合物６）
実施例１．１：（２，６−ジフルオロフェニル）（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノール
ｎ−ブチルリチウム（１．５当量）の１．６Ｍのヘキサン溶液７７．５ｍｌを、−７０℃以下の温度を維持するために、１滴ずつ、１時間かけて、１，３−ジフルオロベンゼン（１．５当量）１２．３ｍｌのテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に加える。−７０℃で更なる１時間後、２−ニトロ−３−メトキシベンズアルデヒド１５ｇのテトラヒドロフラン溶液を、引き続き−７０℃で、１時間かけて加える。反応媒質を、−７０℃で４時間攪拌し、次に１時間かけて−５℃の温度にする。次に、反応媒質を、ジエチルエーテルを加えることにより希釈し、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液でゆっくりと加水分解させる。デカンテーション後、有機相を水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムにより乾燥させる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／シクロヘキサン混合物（１／１）（ｖ／ｖ）で溶離し、予期された生成物１３．４ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．１６（ｔ，１Ｈ）；６．５３（ｄ，１Ｈ）；７．００−７．６１（分割されず複雑，６Ｈ）。
【００７０】
実施例１．２：（２−アミノ−３−メトキシフェニル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノール
（２，６−ジフルオロフェニル）（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）メタノール１３．３ｇを、エタノール７５ｍｌに溶解する。０℃で、濃塩酸（１０当量）３７ｍｌを、スズ（２．２当量）１０．５ｇにゆっくりと加える（発熱反応）。１８時間後、エタノールは蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、ｐＨが約１４になるまで、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化する。デカンテーション後、有機相を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥および濃縮し、予期された生成物８．７を得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．７９（ｓ，３Ｈ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；５．９８（ｔ，１Ｈ）６．０７（ｄ，１Ｈ）；６．５２−７．４３（分割されず複雑，６Ｈ）。
【００７１】
実施例１．３：２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシアニリン
ジクロロメタン９０ｍｌ中の（２−アミノ−３−メトキシフェニル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノール５．８ｇ、トリエチルシラン（３当量）１１ｍｌ、トリフルオロ酢酸（３．９当量）１０ｍｌから成る反応混合物を、４０℃で６時間加熱する。室温で一夜放置後、反応媒質を、冷たい状態で、６Ｎ水酸化ナトリウムでゆっくりと加水分解させた後、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮する。残渣を、ジクロロメタンで溶離するシリカＨでの濾過により精製し、予期された生成物３．８ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．７７（ｓ，５Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）； ６．１５（ｄ，１Ｈ）６．４５（ｔ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．１２−７．４６（分割されず複雑，３Ｈ）。
【００７２】
実施例１．４：Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシアニリン３．８ｇを、テトラヒドロフラン３６ｍｌおよびピリジン１．２ｍｌに溶解し、次に塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル４．０６ｇを次に加える。室温で１８時間後、反応媒質を酢酸エチルに溶解し、次に加水分解させ、有機相を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮する。残渣を、トルエン／酢酸エチル混合物（９／１）（ｖ／ｖ）中において凝固させ、予期された生成物５ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｓ，２Ｈ）；６．３７（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．０２−７．４３（分割されず複雑，７Ｈ）；９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例１．５：第三ブチル（３Ｓ）−３−｛［６−メトキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル］［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロロリジン−１−カルボキシレート
アゾジカルボン酸ジ−第三ブチル１．５５ｇを、室温でトリフェニルホスフィン２．８ｇのテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に加える。３０分後、第三ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート０．９５ｇを添加する。３０分後、Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド１．４６ｇを加え、混合物を室温で４８時間放置する。反応媒質を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、第１のアトロプ異性体０．４４ｇおよび第２のアトロプ異性体０．４２ｇを得る。
【００７４】
実施例１．６：Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
２Ｍ塩化水素溶液のジエチルエーテル溶液７ｍｌを、第１のアトロプ異性体の第三ブチル（３Ｓ）−３−｛［６−メトキシ−２−（２，６−ジフルオロフェニル］［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロロリジン−１−カルボキシレート０．４４ｇの酢酸エチル溶液に加える。室温で１８時間後、媒質を濾過し、沈殿物を７０℃でジクロロメタン／酢酸エチル混合物に溶解する。不溶性物質を濾過し、予期された生成物０．０８４ｇを得る。
【００７５】
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：１．７６（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｔ，１Ｈ）；３．１７（ｍ，３Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．７２（ｑ，１Ｈ）；６．３６（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１４−７．５３（分割されず複雑，７Ｈ）；９．１９（ｓ，２Ｈ）。
融点＝２５４℃
【００７６】
「アトロプ異性体Ａｎ」または「アトロプ異性体Ｂｎ」という用語は、同一の組の２つのアトロプ異性体を明白に名づけることができるように使用される。
【００７７】
以下の文章において、融点は装置で測定した。
（Ｍ）＝メトラートレド（Ｍｅｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）
（Ｋ）＝コフラーステージ（Ｋｏｆｌｅｒ ｓｔａｇｅ）
【００７８】
以下の表Ｉにおいて、化合物は一塩酸塩の形態である。
【００７９】
【化２０】
【００８０】
【表１】
【００８１】
化合物６および７は、一対のアトロプ異性体を形成する。
【００８２】
【化２１】
【００８３】
化合物６では（アトロプ異性体Ａ１）：
ｍ．ｐ．＝１２９℃（Ｍ）
（αＤ）＝メタノール中ｃ＝０．３５ｇ／ｄｌで＋５４．３
ＭＨ＋／保持時間：５１９．２／６．５６
化合物７では（アトロプ異性体Ｂ１）：
ｍ．ｐ．＝２５４℃（Ｍ）
αＤ＝メタノール中ｃ＝０．４２ｇ／ｄｌで−２５．９５
ＭＨ＋／保持時間：５１９．２／６．５６。
【００８４】
他の式（Ｉａ）の化合物を、以下の表Ｉ’における例の方法により得る。これらの化合物は、一塩酸塩の形態である。
【００８５】
【表２】
【００８６】
以下の化合物の組は、一対のアトロプ異性体を形成する。
化合物１１および１２、
化合物１４および１５、
化合物１８および１９、
化合物２０および２１。
【００８７】
以下の表Ｉ”の化合物は、トリフルオロ酢酸の形態である。
【００８８】
【表３】
【実施例２】
【００８９】
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジニル−３−イル］ベンゼン−スルホンアミドハイドロクロライド（化合物番号１０）
実施例２．１：２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）ピリジン
４−クロロニトロベンゼン８．６６ｇおよび２−クロロメチルピリジン８．２ｇのジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）溶液を、第三ブトキシドカリウム２２．４４ｇのジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）溶液にゆっくりと加える。室温で１８時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮する。残渣を、シリカＨ（溶離液ジクロロメタン）で濾過し、予期された生成物１０．６９５ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：４．４９（ｓ，２Ｈ）；７．２０−７．３１（分割されず複雑，２Ｈ）；７．６０−７．７８（分割されず複雑，３Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，１Ｈ）
融点＝６９℃
【００９０】
実施例２．２：４−クロロ−２−ピリジン−２−イルメチル）アニリン
金属スズ４．７ｇおよび次に１２Ｍ塩酸１６．８ｍｌを、室温で連続して２−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）ピリジン５ｇのエタノール（３４ｍｌ）溶液に加える。室温で２時間後、媒質を、０℃で６Ｍ水酸化ナトリウムの添加によって中和する。反応媒質を、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、予期された生成物３．８６ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．９３（ｓ，２Ｈ）；５．３３（ｓ，２Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；６．９３−７．０６（分割されず複雑，２Ｈ）；７．２１−７．３８（分割されず複雑，２Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，１Ｈ）
【００９１】
実施例２．３：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）−フェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
ピリジン０．７ｍｌおよび次に塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル２．２７ｇを、室温で連続して４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）アニリン１．８６ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に加える。室温で７２時間後、反応媒質を、水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、予期された生成物２．１２ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；７．０７−７．３２（分割されず複雑，８Ｈ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）
【００９２】
実施例２．４：第三ブチル（３Ｒ）−３−｛［４−クロロ−２−（ピリジン−イルメチル）フェニル］［（３，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート
アゾジカルボン酸ジイソプロピル０．９１ｍｌを、室温でトリフェニルホスフィン１．２１ｇのテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に加える。３０分後、第三ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート０．８６ｇを添加する。３０分後、Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド１．２９ｇを加え、混合物を室温で１８時間放置する。反応媒質を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、予期された生成物２．９４ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．８−３．１（分割されず複雑，３Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．２−４．６（分割されず複雑，３Ｈ）；７．０９−７．７５（分割されず複雑，１０Ｈ）。
【００９３】
実施例２．５：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル−３−イル］−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液２．８ｍｌを、第三ブチル（３Ｒ）−３−｛［４−クロロ−２−（ピリジン−イルメチル）フェニル］［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート２．９４ｇの酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に加える。室温で１８時間後、反応媒質を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで凝固させ、乾燥後、予期された生成物０．９２１ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ ｄ ６）：１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；３．０−３．３（分割されず複雑，４Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．５５−４．８８（分割されず複雑，３Ｈ）；６．６０−８．５０（分割されず複雑，１０Ｈ）；１４．１（ｓ，１Ｈ）。
融点＝１３８．２℃
【００９４】
以下の表ＩＩにおいて、化合物は一塩酸塩の形態である。
【００９５】
【化２２】
【００９６】
【表４】
【００９７】
以下の表ＩＩＩにおいて、化合物は一塩酸塩の形態である。
【００９８】
【化２３】
【００９９】
【表５】
【０１００】
本発明の化合物は、治療における活性物質としてのこれらの重要性を示す薬理学的試験の対象であった。
【０１０１】
これらは、特にこれらの効果について試験された。より具体的には、オレキシン２受容体に対する本発明の化合物の親和性を、以下に記載した技術に従って、インビトロにおける結合試験において判定した。この方法は、ＣＨＯ細胞に発現したヒトオレキシン２受容体に結合した放射ヨウ素標識されたオレキシンＡの置換を検査することにある。本試験は、２５℃で、３０分間、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０２５％ＮａＮ３、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）およびリガンド１００ｐＭを含む５０ｍＭヘペス（Ｈｅｐｅｓ）温置緩衝液中の膜上で実施する。反応を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルターでの濾過および洗浄により停止させる。非特異的結合を、１０−６ＭヒトオレキシンＢの存在下において測定する。ＩＣ５０値（オレキシンＡ受容体に対する放射ヨウ素標識されたオレキシンＡの結合の５０％を阻害する濃度）は低く、３００ｎＭ未満、特に１００ｎＭ未満およびより具体的には３０ｎＭ未満である。
【０１０２】
また、オレキシン１受容体に対する本発明による化合物の親和性を、ヒトオレキシン１受容体を発現しているＣＨＯ細胞の膜標本において、リガンドとして放射ヨウ素標識されたオレキシンを用いた同じ手法に従って、インビトロの結合試験において検討した。本発明による化合物は、オレキシン１受容体に対する親和性をほとんどまたはまったく持たない。
【０１０３】
本化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト特性を、インビトロで、蛍光カルシウム指示薬としてフルオ（Ｆｌｕｏ）−４ＡＭの１μＭを用いて、Ｓｕｌｌｉｖａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９９、Ｖｏｌ．１１４、１２５−１３３に記載の一般的な手法に従って、オレキシン２受容体を発現している細胞標本上の細胞内カルシウム（ＦＬＩＰＲ）を測定する試験において判定する。アンタゴニスト試験では、化合物を、３０分間温置した後、オレキシンＢの０．２５ｎＭを加える。これらの試験で測定したオレキシン２受容体のＩＣ５０は低く、より具体的には１００ｎＭ未満である。
【０１０４】
ＩＣ５０値を、本発明による化合物に対して測定した（化合物番号１、６、８、１１、１４および１８）。以下のデータは、本発明を例示するために役立つもので、本発明を制限するものではない。
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
以下の表は、上記の手法に従ったインビトロでの結合試験におけるオレキシン１および２受容体に対する本発明による数種の化合物の親和性を例示している。
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
生物学的結果は、本発明による化合物が実際にオレキシン２受容体に対する特異的なアンタゴニストであることを示している。
【０１０９】
これらのアンタゴニスト特性は、インビトロにおいて、上記の一般的な手法に従って、細胞内カルシウム（ＦＬＩＰＲ）を測定する試験において判定する。
【０１１０】
したがって、オレキシン２受容体のアンタゴニストとしての本発明の化合物を、これらの受容体に関連する機能障害に関わるあらゆる疾患の予防および治療に使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物を、オレキシン２受容体に関連する機能障害に関わるあらゆる疾患の予防または治療を目的とする薬物の調製のために使用することができ、より具体的には、オレキシン２受容体アンタゴニストが治療上の有益性をもたらす病態の予防または治療において使用することできる。そのような病態は、例えば、悪液質、食欲不振、食欲異常亢進を含む糖尿病（Ｏｕｅｄｒａｏｇｏら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００２、５２、１１１−１１７）、メタボリック症候群（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｅ、２００３、６、３５３−３６０）、嘔吐および悪心（ＵＳ６５０６７７４）、肥満、食欲または食味破壊（Ｓｍａｒｔら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２、４４０、２−３、１９９−２１２）、うつ病および不安（Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００３、５４、９６−１０４；Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２０００、１２、１１７４−１１７８）、てんかん（Ｍｏｒａｌｅｓら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、２００６、１１０９、１６４−１７５）、嗜癖（Ｇｅｏｒｇｅｓｃｕら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３、２３、８、３１０６−３１１１；Ｋａｎｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０００、１４１、１０、３６２３−３６２９）、気分および行動障害、統合失調症（Ｎｉｓｈｉｎｏら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．、２００２、１１０、１−７）、睡眠障害（Ｓａｋｕｒａｉ、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００２、１３、８、９８７−９９５）、下肢静止不能疾患（Ａｌｌｅｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００２、５９、４、６３９−６４１）、学習および記憶障害（ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌら、２００２、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、５４１（１）、１６９−１８５；Ｊａｅｇｅｒら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００３、２３、１６８３−１６８８；ＴｅｌｅｇｄｙおよびＡｄａｍｉｋ、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．、２００２、１０４、１０５−１１０）、性および精神性機能障害（Ｇｕｌｉａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１６、９２１−９２３）、疼痛、臓器または神経障害性疼痛、痛覚過敏、異痛（ＵＳ６５０６７７４；Ｓｕｙａｍａら、Ｉｎ ｖｉｖｏ、２００４、１８、２、１１９−１２３）、消化器疾患（Ｔａｋａｋａｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９９、２５４、６２３−６２７；Ｍａｔｓｕｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２、１０５−１０９）、過敏性腸症候群（ＵＳ６５０６７７４）、ニューロン変性（ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ、Ｎｅｕｒｏｎ、２０００、２７、４１５−４１８）、虚血性または出血性脳卒中（Ｉｒｖｉｎｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００２、３２４、５３−５６）、クッシング病、ギラン−バレー症候群（Ｋａｎｂａｙａｓｈｉら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２、５６、３、２７３−２７４）、筋強直性ジストロフィー（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、Ｓｌｅｅｐ、２００３、２６、３、２８７−２９０）、尿失禁（Ｂｌａｃｋｓｔｏｎｅら、ＡＧＳ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、ｐｏｓｔｅｒ Ｐ４９１、２００２）、甲状腺機能亢進症（Ｍａｌｅｎｄｏｗｉｃｚら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．、２００１、２２、５、２２９−２３３）、下垂体機能障害（Ｖｏｉｓｉｎら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、２００３、６０、７２−７８）、高血圧症または低血圧症（Ｓａｍｓｏｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、１９９９、８３１、１−２、２４８−２５３）である。
【０１１２】
前述の病態の予防または治療を目的とする薬物の調製のための本発明による化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【０１１３】
また、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物を含む薬物である。これらの薬物は、治療において、特に前述の病態の予防または治療において、使用を見いだす。
【０１１４】
別の態様によれば、本発明は、活性成分として少なくとも１種の本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による化合物の有効量および場合によって１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１１５】
前記賦形剤は、当業者に公知の慣習的な賦形剤の中から、製剤剤形および所望の投与様式に従って選択される。
【０１１６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、表皮、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の有効成分またはこの可能性ある塩、溶媒和物または水和物を、従来の医薬品賦形剤との混合物として単位投与形態で、動物またはヒトに投与することができる。
【０１１７】
適切な単位投与形態は、経口形態（錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、チューイングガムおよび経口溶剤または懸濁剤など）、舌下、口腔、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与の形態または吸入による投与の形態、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与の形態および直腸内もしくは膣内投与の形態を含む。表皮塗布では、本発明による化合物を、クリーム、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１１８】
例えば、固体組成物を錠剤の形態で調製するとき、主な活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬品賦形剤と混合する。錠剤を、スクロース、セルロース誘導体または他の物質で被覆することができる。また、錠剤を直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒または熱溶解などの様々な手法により作製することができる。
【０１１９】
所望の予防または治療効果を得るために、活性成分の用量は、体重（ｋｇ）および日あたり０．１から２００ｍｇの間で変更することができる。これらの用量は平均的状況での例であるが、より高用量またはより低用量が適切である特定の症例が存在する可能性があり、そのような用量も本発明に属する。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与様式ならびに前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
【０１２０】
各単位用量は、１種または複数の医薬品賦形剤と組み合わせて、活性成分の０．１から１，０００ｍｇ、好ましくは０．１から５００ｍｇを含むことができる。この単位用量を、０．５から５，０００ｍｇ、好ましくは０．５から２，５００ｍｇの１日投与量を投与するために、１日あたり１から５回投与することができる。
【０１２１】
また、別の態様によれば、本発明は、上記の病態の予防または治療のための方法に関し、この方法は、本発明による化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の投与を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
［式中、
Ａｒ１は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ｔは、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝０、１、２である。）；
基
【化２】
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基である。）を表し；
Ａｒ２は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ａｒ３は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ｒ１は、以下の式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し
【化３】
（式中、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し；または
代わりにＲ２およびＲ３は、一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｍおよびｎが同時に０値を表さないという条件で、ｎ＝０または１であり；ｍ＝０または１であり；ｐ＝１または２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、以下の式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す
【化４】
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
または代わりにＲ８およびＲ９は、一緒になってオキソ基を形成し；
ｎ’＝０、１または２であり；ｐ’＝１、２、３または４である。）。］。
【請求項２】
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）
を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；
ｐ＝２；ｍ＝ｎ＝１であり；または
ｍ＝０；ｎ＝１；ｐ＝２であり；または
ｍ＝０；ｎ＝ｐ＝１であり；または
ｍ＝ｎ＝ｐ＝１である。）；
あるいは代わりにＲ１が、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｎ’＝０、１であり；ｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはピリミジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）
を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル、フラニルまたはピラゾリル基
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素原子を表し；
ｎ’＝０または１でありおよびｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体およびこれらの混合物の形態の、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはピリミジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）
を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはフラニル基
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素原子を表し；
ｎ’＝０または１でありおよびｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、請求項１、２または３の一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）
を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し：（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子を表し；ｎ’＝０でありおよびｐ’＝３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、請求項１、２、３または４の一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ１；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ２；
Ｎ−［（ＩＳ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ３；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−クロロ−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ４
から選択された、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ミツノブ反応が式（Ｘ）のアルコールと一般式（ＩＩ）の化合物との間で行われることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法
【化５】
［式（ＩＩ）および式（Ｘ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ＴおよびＲ１は、式（Ｉ）の定義の通りである。］。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物を塩基の存在下において式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の塩化スルホニルによるスルホニル化により得ることを特徴とする、請求項７に記載の調製方法
【化６】
［式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＴは、式（Ｉ）の定義の通りである。］。
【請求項９】
オレキシン２受容体に結びつく機能障害を伴うあらゆる疾患の予防または治療を目的とした薬物の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
悪液質、食欲不振、食欲異常亢進、糖尿病、メタボリック症候群、嘔吐および悪心を含む肥満、食欲または食味破壊、うつ病および不安、てんかん、嗜癖、気分および行動障害、統合失調症、睡眠障害、下肢静止不能症候群、学習および記憶障害、性および精神性機能障害、疼痛、臓器または神経障害性疼痛、痛覚過敏、異痛、消化器疾患、過敏性腸症候群、ニューロン変性、虚血性または出血性脳卒中、クッシング病、ギラン−バレー症候群、筋強直性ジストロフィー、尿失禁、甲状腺機能亢進症、下垂体機能障害、高血圧症または低血圧症などの病態の予防または治療を目的とした薬物の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１２】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物および場合によって１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１】
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、一般式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
［式中、
Ａｒ１は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ｔは、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝０、１、２である。）；
基
【化２】
（式中、Ｒは、ヒドロキシル基である。）を表し；
Ａｒ２は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ａｒ３は、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ｒ１は、以下の式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し
【化３】
（式中、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し；または
代わりにＲ２およびＲ３は、一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｍおよびｎが同時に０値を表さないという条件で、ｎ＝０または１であり；ｍ＝０または１であり；ｐ＝１または２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、以下の式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す
【化４】
（式中、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
または代わりにＲ８およびＲ９は、一緒になってオキソ基を形成し；
ｎ’＝０、１または２であり；ｐ’＝１、２、３または４である。）。］。
【請求項２】
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）
を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたアリール基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロシクリル基
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し；
ｐ＝２；ｍ＝ｎ＝１であり；または
ｍ＝０；ｎ＝１；ｐ＝２であり；または
ｍ＝０；ｎ＝ｐ＝１であり；または
ｍ＝ｎ＝ｐ＝１である。）；
あるいは代わりにＲ１が、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
ｎ’＝０、１であり；ｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはピリミジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）
を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル、フラニルまたはピラゾリル基
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素原子を表し；
ｎ’＝０または１でありおよびｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体およびこれらの混合物の形態の、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはピリミジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）
を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
互いに独立に以下の基：ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたピリジニルまたはフラニル基
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）；
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ水素原子を表し；
ｎ’＝０または１でありおよびｐ’＝１、２または３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、請求項１、２または３の一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基；
ピリジニル基
を表し；
Ｔが、
−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎ＝１）
を表し；
Ａｒ２が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基
を表し；
Ａｒ３が、
互いに独立に以下の基：ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択された１つまたは複数の基で場合によって置換されたフェニル基
を表し；
Ｒ１が、式（Ａ）の飽和ヘテロシクリル基を表し：（式（Ａ）において、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子を表し；ｍ＝０であり；ｎ＝１であり；ｐ＝２である。）
あるいは代わりにＲ１は、式（Ｂ）のシクロアルキル基を表す（式（Ｂ）において、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に水素原子を表し；ｎ’＝０でありおよびｐ’＝３である。）、
塩基、酸付加塩、水和物もしくは溶媒和物の形態、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、回転異性体、アトロプ異性体またはこれらの混合物の形態の、請求項１、２、３または４の一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ１；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
Ｎ−［２−（２−クロロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ２；
Ｎ−［（ＩＳ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ３；
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−クロロ−６−メトキシフェニル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩のアトロプ異性体Ａ４
から選択された、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ミツノブ反応が式（Ｘ）のアルコールと一般式（ＩＩ）の化合物との間で行われることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法
【化５】
［式（ＩＩ）および式（Ｘ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ＴおよびＲ１は、式（Ｉ）の定義の通りである。］。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物を塩基の存在下において式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の塩化スルホニルによるスルホニル化により得ることを特徴とする、請求項７に記載の調製方法
【化６】
［式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＴは、式（Ｉ）の定義の通りである。］。
【請求項９】
オレキシン２受容体に結びつく機能障害を伴うあらゆる疾患の予防または治療を目的とした薬物の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
悪液質、食欲不振、食欲異常亢進、糖尿病、メタボリック症候群、嘔吐および悪心を含む肥満、食欲または食味破壊、うつ病および不安、てんかん、嗜癖、気分および行動障害、統合失調症、睡眠障害、下肢静止不能症候群、学習および記憶障害、性および精神性機能障害、疼痛、臓器または神経障害性疼痛、痛覚過敏、異痛、消化器疾患、過敏性腸症候群、ニューロン変性、虚血性または出血性脳卒中、クッシング病、ギラン−バレー症候群、筋強直性ジストロフィー、尿失禁、甲状腺機能亢進症、下垂体機能障害、高血圧症または低血圧症などの病態の予防または治療を目的とした薬物の調製のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１２】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物および場合によって１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５２４６２８（Ｐ２００９−５２４６２８Ａ）
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１８１６（Ｐ２００８−５５１８１６）
【出願日】平成１９年１月２２日（２００７．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／０００１１９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８５７１８
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２２日（２００７．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／０００１１９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８５７１８
【国際公開日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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