スルホン酸類、その誘導体、およびそれらを含む医薬組成物
選択したスルホン酸類、その誘導体、およびこのような化合物を含有する医薬組成物は、インターロイキン−８（ＩＬ−８）とＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって誘導される好中球（ＰＭＮ白血球）の走化性活性化を阻害するのに有用である。当該化合物を、前記活性化に由来する病理の予防および治療に使用する。とりわけ、選択したスルホン酸類およびその誘導体は、シクロ−オキシゲナーゼ阻害活性が無く、好中球に依存する病理、例えば、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、慢性関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎の治療、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷の予防および治療に特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、多形核好中球（ＰＭＮ白血球）の炎症部位における過剰動員に起因する組織損傷の予防および治療に使用する、スルホン酸類およびその誘導体並びにこれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核球）は化学的な刺激に応答するが、ケモカインと呼ばれる物質によって刺激された場合には、走化と呼ばれる過程によって刺激物質の濃度勾配に沿って遊走することで応答する。主要な公知の刺激物質またはケモカインは、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解によって生成する一部のＮ−ホルミルペプチドや合成由来のペプチド、例えばホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）に代表され、主にインターロイキン−８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８ともいう）などの各種サイトカイン類に代表される。インターロイキン−８は、線維芽細胞やマクロファージといった殆どの有核細胞によって産生される内在性の走化性因子である。
【０００３】
好中球の過剰増員を特徴とする一部の病態では、その部位での組織損傷が重篤であるほど好中球細胞の浸潤を伴う。
【０００４】
近年、虚血後再潅流や肺高酸素症に伴う損傷の判定において、好中球の活性化が果たす役割が広く実証されている。
【０００５】
ＩＬ−８の生物活性は、当該インターロイキンとＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって仲介され、これらの膜受容体は７回膜貫通型受容体のファミリーに属し、ヒト好中球および特定のＴ−細胞の表面に発現している（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、５７、３３５、１９９５）。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２とを識別することのできる選択的リガンドが知られており、ＧＲＯ−αはＣＸＣＲ２の選択的走化因子の一例である。
【０００６】
ＣＸＣＲ１の活性化はＩＬ−８介在型の走化性において重大な役割を果たしていることが知られているが、最近では、ＣＸＣＲ２の活性化が乾癬等の慢性炎症性疾患において病態生理学的な役割を果たす可能性があると考えられている。実際に、乾癬におけるＩＬ−８の病態生理学的な役割は、表皮細胞の機能に対するＩＬ−８の作用によっても裏付けられている。
【０００７】
実際、ＩＬ−８は、乾癬の病理発生の重要な側面である表皮細胞の増殖および血管新生の強力な刺激剤であることが示されている（Ａ．Ｔｕｓｃｈｉｌら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、９９、２９４、１９９２；Ｋｏｃｈ ＡＥら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５８、１７９８、１９９２）。
【０００８】
また、黒色腫の進行および転移におけるＩＬ−８の病態生理学的な役割がＣＸＣＲ２の活性化によって仲介される可能性があるという証拠も蓄積されつつある（Ｌ．Ｒ．Ｂｒｙａｎら、Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ、１７４、５０７、１９９７）。
【０００９】
肺疾患（肺障害、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症、嚢胞性線維症）において考えられるＩＬ−８の病原的な役割、具体的にはＣＸＣＲ２受容体経路を介したＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の病理発生における役割が広く記載されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【００１０】
ケトプロフェンの（Ｓ）および（Ｒ）の単一エナンチオマーがそのラセミ体の抗炎症活性へ寄与することに関する研究や、ケモカインの調節におけるその役割に関する研究から（Ｐ．Ｇｈｅｚｚｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．、２８７、９６９、１９９８）、これら２つのエナンチオマー、並びにそのキラルおよび非キラル有機塩基との塩が、ＩＬ−８によってヒトＰＭＮ白血球に対して誘導される走化性と細胞内Ｃａ２＋イオン濃度の上昇とを用量依存的に阻害し得ることが実証されている（特許出願ＵＳ６，０６９，１７２）。これに続いて、ケトプロフェンの他にも、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシンといった非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のクラスに属する他の分子にＩＬ−８の生物活性を阻害する特性が認められることが実証されている（Ｃ．Ｂｉｚｚａｒｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１、１４２９、２００１）。ＮＳＡＩＤに特有のシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ）阻害活性のため、好中球に依存する病理学的な状態や炎症病態（例えば乾癬、特発性肺線維症、急性呼吸不全、再潅流に起因する損傷、糸球体腎炎）の治療という意味では、これらの化合物は治療応用が制限される。シクロオキシゲナーゼ酵素の作用に由来するプロスタグランジン合成が阻害されるとサイトカイン産生が増加し、ＴＮＦ−αと同様、好中球の望ましくない炎症性作用の増幅に寄与してしまう。
【００１１】
「ｉｎ ｖｉｖｏ」での投与に適した、ＩＬ−８の生物活性に対する新規クラスの強力かつ選択的な阻害剤が見出されている。Ｒ−２−アリールプロピオン酸アミド類およびＮ−アシルスルホンアミド類が、ＩＬ−８誘導性の好中球走化性や脱顆粒の有効な阻害剤として記載されている（ＷＯ０１／５８８５２；ＷＯ００／２４７１０）。さらに、最近では、新規のＲおよびＳ−２−フェニルプロピオン酸類が、望ましくないＣＯＸ阻害作用を全く持たない強力なＩＬ−８阻害剤として記載されている（ＰＣＴ／ＥＰ０２／１２９３９）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明者らは、あるクラスのスルホン酸類およびその誘導体が、ＩＬ−８誘導性の好中球走化性や脱顆粒を有効に阻害し得ることを見出した。
【００１３】
従って本発明は、ＩＬ−８誘導性のヒトＰＭＮ走化性を阻害するための医薬の製造における、下記の式（Ｉ）で表されるスルホン酸類および誘導体、並びにその薬学的に許容される塩の使用を提供する：
【００１４】
【化１】
【００１５】
［式中、
Ａｒは未置換のフェニル基、もしくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲンＣ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒは置換もしくは未置換の５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｘは−ＣＨ２−基または−ＣＨ（ＣＨ３）−基または式（ＩＩ）
【００１６】
【化２】
【００１７】
（式中、Ｒ’はＨまたはＣＨ３である）で表されるＥ配置のエチレン型の基のいずれかを表し；
ＹはＯ（酸素）およびＮＨから選択され；
− ＹがＯ（酸素）である場合には、ＲはＨ（水素）であり；
− ＹがＮＨである場合には、Ｒは
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アシル；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”で表される残基（式中、Ｒ”はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素または硫黄である）；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは０〜５の整数であり、ＲａおよびＲｂは同一でも異なっていてもよく、それぞれＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは自身が結合している窒素原子と共に式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化３】
【００１９】
（式中、Ｗは単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである）で表される３〜７員の複素環を形成する）
から選択される］。
【００２０】
上記定義における用語「置換」とは、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される基で置換されていることを意味する。
【００２１】
Ａｒは、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’アセチルアミノ−フェニル、４’プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルから選択される置換フェニル基であるか、またはピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択される複素芳香環である。
【００２２】
ＹがＮＨである場合、好適なＲ基は下記のいずれかである：
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシル；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）Ｒ”で表される残基（式中、Ｒ”はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルである）；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは２〜３の整数、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである）。
【００２３】
本発明はさらに、先に定義したような式（Ｉ）で表される新規のスルホン酸類および誘導体化合物であって、下記から選択されるもの、並びにその薬学的に許容される塩を提供する：
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸
１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸
１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸
２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸
２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸
２−（３−ベンゾイルフェニル）エタンスルホン酸
２−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホン酸
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテンスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホンアミド
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−イソブチルフェニル］エタン−Ｎ−アセチルスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（３−イソプロピルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド。
【００２４】
好ましくは、塩はナトリウム塩である。
【００２５】
上述のエタンスルホンアミド類はキラル化合物であり、本発明では、ラセミ体だけでなく、（＋）および（−）の単一エナンチオマーも提供する。
【００２６】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、酸性または塩基性の基を有する場合、一般には、有機および無機の薬学的に許容される酸または塩基との付加塩の形態で単離される。
【００２７】
このような酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、クエン酸から選択される。
【００２８】
このような塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リジン、Ｌ−リジン、トロメタミンから選択される。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹＲがＯＨであるものは、下記の式（ＩＶ）で表される対応の化合物（式中、ＪはＨまたはＣＯＣＨ３である）を、適切な酸化剤（例えばＨ２Ｏ２、ＨＣｌＯおよび過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸）と反応させることにより得られる。
【００３０】
【化４】
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２−であるものは、対応のハロゲン化スルホニル、例えば塩化スルホニルを、１または２当量の式ＮＨ２Ｒで表されるアミンと、必要に応じて適切な有機塩基または無機塩基の存在下にて反応させることにより得られる。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ）３−であるものは、実施例に具体的に詳述するように、式（ＩＶ）で表される対応のチオールを、適切なＮ−ブロモイミド、例えばＮ−ブロモフタルイミドと反応させ、次いで硫黄原子を酸化させた後、スルホンアミド誘導体を脱保護することにより得られる。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが式（ＩＩ）で表される基であるものは、対応のハロゲン化スルホニル、例えば塩化スルホニルを、式ＮＨ２Ｒで表されるアミンと反応させることにより得られる。
【００３４】
本発明の化合物は、ＩＬ−８誘導性のヒトＰＭＮ走化性の阻害剤として特に有用である。
【００３５】
本発明のさらなる目的は、上述した新規のスルホン酸類および誘導体化合物の医薬としての使用を提供することである。
【００３６】
ＩＬ−８画分およびＧＲＯ−α画分によって誘導される多形核白血球（以下、ＰＭＮという）および単球の走化性に対する阻害能について式（Ｉ）で表される化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。このため、成人健常ボランティアより採取したヘパリン添加ヒト血液からＰＭＮを単離するために、単核球をデキストラン沈降法によって除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７に開示された手順に準拠）、赤血球を低張液によって除去した。細胞の生存率は、トリパンブルーを用いた色素排除法により算出し、循環多形核球の比率は、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋで染色した後、細胞遠心法に基づいて推定した。
【００３７】
走化性実験では、ヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を刺激物質として使用し、ほぼ同一の結果を得た。即ち、凍結乾燥タンパク質を一定量の０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＨＢＳＳに溶解し、１０−５Ｍ濃度のストック溶液を得、この溶液をＨＢＳＳで１０−９Ｍの濃度に希釈して走化性アッセイに用いた。
【００３８】
走化性アッセイ（Ｗ Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０に準拠）の際には、多孔率５μｍのＰＶＰ−不含フィルターと再現に適したマイクロチャンバーを使用した。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物は１０−６〜１０−１０Ｍの濃度で評価した。このため、化合物を同一濃度にて、マイクロチャンバーの下部および上部双方の孔に添加した。式（Ｉ）で表される本発明の化合物の、ＩＬ−８誘導性のヒト単球走化性の阻害能についての評価は、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ｊ．ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）によって開示された方法に従って行った。
【００４０】
一部の代表的な化合物について、ＩＬ−８誘導性のＰＭＮ走化性試験における生物学的な結果を表ＩＩに報告する（阻害データ、Ｃ＝１０−８Ｍ）。
【００４１】
特に好適なのは、Ａｒ基が３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル，３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルであって、ＧＲＯ−αによって誘導されたＰＭＮ走化性を有効に阻害する特性をさらに示す式（Ｉ）の化合物の使用である。本活性により、ＣＸＣＲ２経路が特異的に関与しているか、またはＣＸＣＲ１のシグナル伝達と連携して関与しているＩＬ−８関連病理において、これらの化合物の治療使用が可能となる。
【００４２】
目的とする治療応用の観点からは、ＩＬ−８とＧＲＯ−αによってそれぞれ誘導される生物活性に対する２重阻害剤が極めて好適であるが、後述するように、ＣＸＣＲ１ ＩＬ−８受容体またはＣＸＣＲ２ ＧＲＯ−α／ＩＬ−８受容体に選択的に作用する記載の化合物には、特定の病理の処置において有用な治療応用が見出される可能性がある。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物は、ＰａｔｒｉｇｎａｎｉらによってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４に開示された手順に従って血液全体にてｅｘ ｖｉｖｏで評価したところ、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の阻害剤としては全く効力のないことが判明した。
【００４４】
多くの場合、式（Ｉ）で表される化合物は、リポ多糖類（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）による刺激によって誘導されるマウスマクロファージでのＰＧＥ２産生を、１０−５〜１０−７Ｍの濃度では干渉しない。ＰＧＥ２産生の阻害は、記録されるとしても、殆どが統計学的な有意差の限界にあり、さらに基底値の１５〜２０％未満であることが多い。マクロファージ細胞にとってプロスタグランジン合成の阻害は、好中球の活性化やサイトカインであるインターロイキン−８の産生に対する刺激の重要なメディエーターであるＴＮＦ−αの合成（ＬＰＳまたは過酸化水素によって誘導）を増幅する刺激となるが、本発明の化合物の治療応用にとってはＣＯ阻害における効力の低下は利点となる。
【００４５】
上述の実験的証拠、並びに、好中球の活性化・浸潤を伴う過程においてインターロイキン−８（ＩＬ−８）やその類似物（congenetics）が果たす役割から見ると、本発明の化合物は乾癬等の疾患の治療に特に有用である（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９１）。本発明の化合物で治療可能な疾患としては、さらに以下のものがある：潰瘍性大腸炎等の腸の慢性炎症病理（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）や黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、慢性関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、特発性線維症（前出のＥ．Ｊ．ＭｉｌｌｅｒおよびＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷の予防および治療。
【００４６】
ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の活性化に対する阻害剤には、上述のように、有用な応用が見出されており、特に、両ＩＬ−８受容体の活性化が疾患の発症において重大な病態生理学的役割を果たすと考えられている慢性炎症病理（例えば乾癬）の治療において有用である。
【００４７】
実際に、ＣＸＣＲ１の活性化は、ＩＬ−８介在型のＰＭＮ走化性において不可欠であることが知られている（Ｈａｍｍｏｎｄ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５５、１４２８、１９９５）。一方、ＣＸＣＲ２の活性化は、乾癬患者でのＩＬ−８介在型の表皮細胞増殖および血管新生において不可欠であると考えられている（Ｋｕｌｋｅ Ｒら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１１０、９０、１９９８）。
【００４８】
また、ＣＸＣＲ２の選択的アンタゴニストには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような重要な肺疾患の処置において特に有用な治療応用が見出されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【００４９】
したがって、本発明のさらなる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、慢性関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎を治療するための医薬の製造、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷の予防および治療における医薬の製造において、式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供することであり、また、このような化合物の利用を提供することである。本発明の化合物およびその適切な担体を含む医薬組成物も本発明の範囲内である。
【００５０】
本発明の化合物は、従来慣用の補助剤、担体、希釈剤または賦形剤と共に、実際には医薬組成物やその単位投与量の形態とすることができ、また、そのような形態では、錠剤もしくは充填カプセル剤等の固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくはこれらを充填したカプセル剤（全て経口使用）等の液体として使用することができ、あるいは、滅菌注射用液剤の形態で非経口（例えば皮下）用に使用してもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、成分を従来の比率で含むことができ、追加の活性化合物または成分はあってもなくてもよく、また、このような単位剤形は、採用すべき１日当たりの投与量範囲に見合った、任意の適切な有効量の有効成分を含有していればよい。
【００５１】
医薬品として利用する場合、本発明の酸類は典型的には医薬組成物の形態で投与する。このような組成物は、製薬分野で周知の方法にて調製可能であり、少なくとも１種類の活性化合物を含む。
【００５２】
通常、本発明の化合物は薬学的に有効な量で投与する。実際に投与する化合物の量は、典型的には、関連の状況、例えば治療対象の病態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および応答性、患者の症状の重篤度等を考慮して治療者が判断することになる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内といった様々な経路で投与可能である。意図する送達経路に応じて、注射用または経口用組成物のいずれかとして化合物を製剤化するのが好ましい。経口投与用の組成物は、バルク液剤もしくは懸濁剤、またはバルク散剤の形態をとることができる。
【００５４】
しかしながら、より一般的には、当該組成物は正確な投薬を容易にするため単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験者や他の哺乳動物に対して単位投与量として適した形状的に個別の単位をいい、各単位には、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質が、適切な製剤用賦形剤と共に含有される。典型的な単位剤形としては、液体組成物の場合には予め分量が決められたプレフィルドアンプルもしくはシリンジが、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。このような組成物では、酸化合物は通常少量成分であり（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ各種ビヒクルまたは担体および加工助剤である。
【００５５】
経口投与に適した液体剤形としては、適切な水性または非水性ビヒクルを緩衝剤、懸濁・分配剤、着色剤、着香剤等と組み合わせたものが挙げられる。後述の注射用組成物をはじめとする液体剤形は常時遮光保存して、ヒドロペルオキシドまたはペルオキシドの形成といった光による触媒作用を回避する。固体剤形としては、例えば、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン等の結合剤；デンプン、乳糖等の賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；スクロース、サッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー等の着香料。
【００５６】
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該技術分野で公知の他の注射用担体を基剤とする。上述したように、このような組成物における式（Ｉ）の酸誘導体は典型的には少量成分であって、多くの場合０．０５〜１０重量％の範囲であり、残りは注射用担体等である。平均的な１日当たりの投与量は、疾患の重篤度や患者の状態（年齢、性別、体重）といった各種要因に依存する。式（Ｉ）の化合物の用量は、通常１日当たり１ｍｇまたは数ｍｇ〜１５００ｍｇまでであり、必要に応じて複数回に分けて投与する。本発明の化合物は毒性が低いため、これよりも高い投与量を長期間にわたって投与することも可能である。
【００５７】
上述した経口投与用または注射用組成物の成分は単なる例示である。これ以外の材料や加工技術等は、本明細書に援用される「レミントンの薬学便覧」、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニアの第８部に記載されている。
【００５８】
本発明の化合物は、徐放性形態で投与することもでき、また、徐放型薬物送達システムからも投与可能である。代表的な徐放性材料の記載も、上記レミントンの便覧の配合材料の項に記載されている。
【００５９】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００６０】
アリールメタンスルホン酸類、式Ｒ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＳＯ３Ｈで表される１−アリールエタンスルホン酸類および関連のエナンチオマーの一般的な合成手順
置換ベンゼン（１７ミリモル）と塩化アセチル（１８ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を冷却（Ｔ＝０〜４℃）したものに、ＡｌＣｌ３（１８ミリモル）を激しく撹拌しながら少しずつ添加する。次いで氷浴を除去し、出発原料が完全に消失したことが明らかになるまで溶液を還流する（２〜３時間）。室温で冷却後、混合物を冷却２Ｎ ＨＣｌへ注ぎ、３０分間撹拌する。次いで酸溶液を分液ロートへ移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出する。回収した有機抽出物をＮａＣｌ飽和溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋なアリールアセトフェノン（１４．４５〜１６．１５ミリモル）を高収率（８５〜９５％）で得る。
【００６１】
アリールアセトフェノン（１１．５ミリモル）のメチルアルコール（４０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、水素化ホウ素ナトリウム（１７．２ミリモル）を少しずつ添加する。出発原料が完全に消失するまで混合物を還流する（３時間）。室温で冷却後、１Ｍ ＨＣｌを混合物へ添加し、アルコールを留去する。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、回収した有機抽出物をＮａＣｌ飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋な１−アリールエチルアルコールを得る（収率およそ７５％）。
【００６２】
ｌ−アリールエチルアルコール（４．５ミリモル）の乾燥ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、チオール酢酸（５．３９ミリモル）およびヨウ化亜鉛（２．２４ミリモル）を添加する。反応混合物を３時間還流し、室温で冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、分液ロートへ移す。これら２相を振盪し、分離する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋な１−アリールエチルチオアセテートを得る（収率およそ８０％）。
【００６３】
１−アリールエチルチオアセテート（０．９１ミリモル）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液を６０℃で撹拌し、３０％Ｈ２Ｏ２（４．５６ミリモル）を一滴ずつ作用させ、得られた溶液を６０℃で２４時間撹拌し、次いで酢酸をトルエンと共沸させて除去する。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させて１−アリールエタンスルホン酸ナトリウム塩を白色固体のラセミ混合物として得る（収率およそ９０％）。
【００６４】
光学分割
ラセミ体である１−アリールエタンスルホン酸ナトリウム塩を、アンバーライトＩＲ−１２０樹脂（Ｈ＋型）を充填したカラムで濾過し、水で溶出して生成物をペースト状の油状物質として得る。２つの異性体の分離は、アリールプロピオン酸類の光学分割についてＡｋｇｕｎ Ｈ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、４６（ＩＩ）、Ｎｒ．９、８９１−８９４（１９９６）に記載されているように、対応の（＋）または（−）α−フェニルエチルアンモニウム塩をエタノール溶液中で結晶化させることにより行う。純粋なエナンチオマーをそれぞれナトリウム塩として単離する。
【００６５】
上記の方法に従い、以下の化合物を調製した：
（−）−１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩（１）
本化合物は市販のイソブチルベンゼンを出発原料として合成した。
【００６６】
［α］Ｄ＝−３５（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（＋）−１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩（２）
本化合物は市販のイソブチルベンゼンを出発原料として合成した。
【００６７】
［α］Ｄ＝＋３４．５（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（−）−１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸ナトリウム塩（３）
本化合物は、上記の方法に従い、中間体である４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）アセトフェノンを出発原料として調製した。本中間体は、市販試薬のフタルアルデヒドおよび４−アミノアセトフェノンから、Ｉｃｈｉｒｏ，Ｔ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４３：１１、２３４３−２３４６（１９９６）に記載の方法に基づいて調製した。
【００６８】
［α］Ｄ＝−５２．４（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（＋）−１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸ナトリウム塩（４）
本化合物は、上記の方法に従い、中間体である４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）アセトフェノンを出発原料として調製した。本中間体は、市販試薬のフタルアルデヒドおよび４−アミノアセトフェノンから、Ｉｃｈｉｒｏ，Ｔ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４３：１１、２３４３−２３４６（１９９６）に記載の方法に基づいて調製した。
【００６９】
［α］Ｄ＝＋５０（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０８（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊｌ＝７Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ）；１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（−）−２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（５）
本化合物は、上記の方法に従い、市販の４−ヒドロキシアセトフェノンから公知の実験手順に従って得られる中間体の４−ベンゼンスルホニルオキシアセトフェノンを出発原料として調製した。
【００７０】
［α］Ｄ＝−４７．５（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（＋）−２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（６）
本化合物は、上記の方法に従い、市販の４−ヒドロキシアセトフェノンから公知の実験手順に従って得られる中間体の４−ベンゼンスルホニルオキシアセトフェノンを出発原料として調製した。
【００７１】
［α］Ｄ＝＋４９（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩（７）
（７）の合成は、市販試薬のメチル−１−メチル−２−ピロールアセテートを出発原料として行い、塩化アセチルを用いたフリーデル−クラフツアシル化によって（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンアセテートを生成した。次いでエステル基を加水分解した。ＷＯ０２／０７０４０９５に記載の実験手順に従い、関連の（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）．
（±）−２−（３−ベンゾイルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩（８）
（８）の合成は、市販試薬の３−（１−シアノエチル）安息香酸を出発原料として行い、ベンゼン中でのフリーデル−クラフツアシル化によって２−（３’−ベンゾイルフェニル）プロピオニトリルを生成した。ＷＯ０２／０７０４０９５に記載の実験手順に従い、関連の２−（３’−ベンゾイルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩を得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−２−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩（９）
（９）の合成は、市販試薬の３−（１−シアノエチル）アセトフェノンを出発原料として行い、周知の方法に従ってメチレン基のヴィティヒ反応および還元を行って２−（３−イソプロピルフェニル）プロピオニトリルを生成した。ＷＯ０２／０７０４０９５に記載の実験手順に従い、関連の２−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２５（ｄ，６Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）．
【実施例２】
【００７５】
Ｅ−アリールエテンスルホン酸類（ナトリウム塩）の調製
アリールエタンスルホン酸を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を還流下で一晩放置する。室温で冷却後、塩化チオニルを真空下で蒸発させ、粗製アリールエタンスルホニルクロライドを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中、Ｔ＝０℃にて冷却する；１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．６４ミリモル）をＴ＝４℃で添加する；氷水浴を除去して反応混合物を室温になるまで約１時間放置すると、白色固体が沈殿する。この有機ナトリウム塩を真空下で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、４０℃、真空下にて乾燥器中で乾燥させて純粋なＥ−アリールエテンスルホン酸ナトリウム塩（０．３２〜０．５１ミリモル）を白色粉末として得る（収率５０〜８０％）。
【００７６】
上記の手順に従い、以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホン酸ナトリウム塩（１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５−７．３２（ｍ，４Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホン酸ナトリウム塩（１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）．
Ｅ−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エテンスルホン酸ナトリウム塩（１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５１（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．００（ｓ，３Ｈ）．
Ｅ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エテンスルホン酸ナトリウム塩（１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）．
【実施例３】
【００７７】
Ｅ−アリールエテンスルホンアミド類の一般的な合成手順
アリールエタンスルホン酸（０．６４ミリモル）の溶液を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を還流下で一晩放置する。室温で冷却後、塩化チオニルを真空下で蒸発させ、粗製アリールエタンスルホニルクロライドを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中、Ｔ＝０℃にて冷却する；選択したアミン（１．２８ミリモル）を滴下する。氷水浴を除去し、反応混合物を室温になるまで放置する。出発試薬が完全に消失した後、溶媒を真空下で蒸発させ、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を残渣に添加する；これら２相を振盪し、分離し、有機相を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋なＥ／Ｚ−アリールエテンスルホンアミド（０．３２〜０．５１ミリモル）を無色の油状物質として単離する（収率５０〜８０％）。
【００７８】
上記の方法に従い、アンモニア（０．５Ｍ １，４−ジオキサン溶液）をアミンとして用いて以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホンアミド（１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホンアミド（１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）．
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテンスルホンアミド（１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）．
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテンスルホンアミド（１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；２．９８（ｓ，３Ｈ）．
上記の方法に従い、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンをアミンとして用いて以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．４０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンＮ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｍ，３Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．１５（ｍ．，２Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）．
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．１７（ｍ．，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）．
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５０（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，６Ｈ）．
上記の方法に従い、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液）をアミンとして用いて以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド（２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド（２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）．
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド（２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）．
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド（２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．７０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）．
上記の方法に従い、２−メトキシエチルアミンをアミンとして用いて以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；２．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．６２（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）．
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）．
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５２（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例４】
【００７９】
アリールメタンスルホンアミド類の一般的な合成手順
（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホンアミド（３０）
（３０）の合成は、市販試薬のメチル−１−メチル−２−ピロールアセテートを出発原料として行い、塩化イソブチリルを用いたフリーデル−クラフツアシル化によって（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンアセテートを生成した。次いでエステル基を加水分解した。ＷＯ０２／０７０４０９５に記載の実験手順に従い、関連の（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩を得た。
【００８０】
（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩（０．６４ミリモル）の溶液を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を還流下で一晩放置する。室温で冷却後、塩化チオニルを真空下で蒸発させ、粗製（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホニルクロライドを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中、Ｔ＝０℃にて冷却する；アンモニア（１．２８ミリモル）の溶液を滴下する。氷水浴を除去し、反応混合物を室温になるまで放置する。出発試薬が完全に消失した後、溶媒を真空下で蒸発させ、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を残渣に添加する；これら２相を振盪し、分離し、有機相を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホンアミド（０．６０ミリモル）を黄色の油状物質として単離する（収率９３％）。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
上記の方法に従い、（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩（７）（上述したアリールメタンスルホン酸類の一般的な合成手順の方法に従って調製）を用いて以下の化合物を調製した：
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホンアミド（３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；４．４０（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）．
化合物３２および３３の（＋）および（−）エナンチオマーのエナンチオ選択的合成
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミドの（＋）および（−）エナンチオマーのエナンチオ選択的合成は、Ｄａｖｉｓ Ｆ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８、４８９０−４８９６（１９９３）に記載の通りに行った。手順としては、４−イソブチルベンジルスルホンアミド（２７）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホンアミドまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホンアミドとから生成するＮ−スルホニルカンファーイミンをジアステレオ選択的にＣ−メチル化することからなる。ジアステレオ異性体の酸加水分解により、所望の化合物が双方とも透明な油状物質として得られる。
【００８２】
（−）−１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド（３２）
［α］Ｄ＝−８．５（ｃ＝１．２；ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．２５（ｍ，１Ｈ＋ｂｓＳＯＮＨ２）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，４Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（＋）−１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド（３３）
［α］Ｄ＝＋１５（ｃ＝１；ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．２５（ｍ，１Ｈ＋ｂｓＳＯＮＨ２）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，４Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例５】
【００８３】
アリールエタンスルホンアミド類の別合成
（＋）−１−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホンアミド（３４）の合成
標題化合物は、市販試薬の３−（１−シアノエチル）安息香酸を出発原料として調製し、Ｋｉｎｄｌｅｒ Ｋ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９９、２２６（１９６６）およびＫｉｎｄｌｅｒ Ｋ．ら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、２６、７０７（１９６７）に記載の実験手順に従って、中間体の３−イソプロピル安息香酸を生成した。ＬｉＡｌＨ４によってベンジルアルコール誘導体へ還元した後、アルコールをチオール酢酸で処理し、中間体のエチルチオアセテートを得た。その後、Ｃｏｒｅｙ Ｅ．Ｊ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３３、４０９９（１９９２）に記載の通りにチオール誘導体への加水分解を行った。
【００８４】
３−イソプロピルベンジルチオール（３．８５ｇ；２３．２ミリモル）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｇ；２３．２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）懸濁液に、１８−クラウン−６（０．６ｇ；２．３ミリモル）を添加する。Ｔ＝０〜４℃で１５分間撹拌した後、Ｎ−Ｂｒ−フタルイミド（５．２４ｇ；２３．２ミリモル）を添加する。添加後、氷水浴を除去し、溶液を室温で１時間撹拌する；次いで有機相を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて油状の残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーで精製して３−イソプロピルベンジルチオフタルイミド（６．０５ｇ；１８．５６ミリモル）を淡黄色の油状物質として得る（収率８０％）。次いで、ラセミ体１−（３−イソプロピルフェニル）エチルチオフタルイミドを得るメチル化を、Ｄａｖｉｓ Ｆ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８、４８９０−４８９６（１９９３）に記載の通りに行った。当該技術分野で周知の方法に従って、３−クロロ過安息香酸（２当量）で酸化し、ヒドラジンで処理することによりフタルイミド部分を切断して最終化合物である１−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホンアミド（３１）を得た。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
Ｇａｊｄａ Ｔ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１００５（１９８１）およびＢｕｒｋｅ Ｐ．Ｏ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９３５（１９８５）に記載の通りに、相間移動条件にて、３−ジメチルアミノプロピルクロライドをアルキル化試薬として対応の１−アリールエタンスルホンアミド類（上記の方法に従い調製）のアルキル化を行った。以下の化合物を調製した：
（±）−１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．２６（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯＮＨ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４０（ｓ，６Ｈ）；１．８５（ｍ，４Ｈ）；１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；４．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（３７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，６Ｈ）；１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（３８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，６Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｇａｊｄａ Ｔ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１００５（１９８１）およびＢｕｒｋｅ Ｐ．Ｏ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９３５（１９８５）に記載の通りに、相間移動条件にて、２−ブロモエチルメチルエーテルをアルキル化試薬として対応の１−アリールエタンスルホンアミド類（上記の方法に従い調製）のアルキル化を行った。以下の化合物を調製した：
（±）−１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（３９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；４．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（４１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）； ３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（４２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．３２（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｍｕｌｌｅｒ Ｅ．ら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、６２３、３４（１９５９）およびＳａｅｇｕｓａ Ｔ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、６１３１（１９６６）に記載の通りに、ジアゾメタンによる対応のｌ−アリールエタンスルホンアミド類（上記の方法に従い調製）のモノメチル化を行った。以下の化合物を調製した：
（±）−１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（４３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（４４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；４．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（４５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（４６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−アセチルスルホンアミド（４７）
本化合物は、上述の通り、関連の１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミドの塩化アセチルによるアシル化によって合成した。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８２（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例６】
【００８７】
Ｅ／Ｚ ２−アリール−２−メチルエテンスルホンアミド類の一般的な合成手順
適当なアリールアセトフェノン（２０ミリモル）（上述した１−アリールエタンスルホン酸類の一般的な合成手順の方法に従って調製）のｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を、反応温度を２５℃未満に維持しながら２０分かけて市販のイリドであるヨードメチレントリフェニルホスホラン（２５ミリモル）へ滴下し、得られた混合物を室温で４時間撹拌する。反応の最後に、混合物を５０ｍｌのペンタンおよび５０ｍｌの水と共に振盪し、濾過し、層を分離する。水層を３×５０ｍｌのペンタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、純粋なヨウ化２−（アリール）プロペン（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得る（収率およそ７０％）。Ｓｏｔａｒｏ Ｍｉｙａｎｏら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ．、１１９７、５２（１９７９）に記載の通りに、上述のカルボニル化合物のヴィティヒオレフィン化を利用した。
【００８８】
ヨウ化２−（アリール）プロペン（２ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（４ミリモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液へ室温にて添加する；反応混合物を４時間撹拌する。混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出する；分離した有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して２−アリールプロペンチオアセテート（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得る（ほぼ定量的な収率）。
【００８９】
２−アリール−２−メチルエテンチオアセテート（１．００ミリモル）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液を６０℃で撹拌し、３０％Ｈ２Ｏ２（４．５６ミリモル）を一滴ずつ作用させる；得られた溶液を６０℃で２４時間撹拌し、次いで酢酸をトルエンと共沸させて除去する。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させて２−アリール−２−メチルエテンスルホン酸ナトリウム塩を白色固体のＥ／Ｚ異性体混合物として得る（収率およそ９０％）。
【００９０】
Ｅ／Ｚ ２−アリール−２−メチルエテンスルホンアミド類は、上述したＥ−アリールエテンスルホンアミド類の一般的な合成手順の方法に従って調製し、Ｅ／Ｚ−２−アリール−２−メチル−エテンスルホンアミド類（０．７５〜０．８５ ミリモル）を無色の油状物質として得る（収率８５〜９５％）。
【００９１】
上述の手順に従い、以下の化合物を合成した：
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）−２−メチルエテンスルホンアミド（４８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｍ，３Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，４Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；４．３８（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯＮＨ２）；２．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；２．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−イソプロピルフェニル）−２−メチルエテンスルホンアミド（４９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；４．３８（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯＮＨ２）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；２．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルエテンスルホンアミド（５０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；５．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；４．３５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯＮＨ２）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；２．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１〜６における化合物の化学名および構造の一覧を、表Ｉに報告する。
【００９２】
【表１−１】
【００９３】
【表１−２】
【００９４】
【表１−３】
【００９５】
【表１−４】
【００９６】
【表１−５】
【００９７】
【表２−１】
【００９８】
【表２−２】
【技術分野】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、多形核好中球（ＰＭＮ白血球）の炎症部位における過剰動員に起因する組織損傷の予防および治療に使用する、スルホン酸類およびその誘導体並びにこれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、好中球、多形核球）は化学的な刺激に応答するが、ケモカインと呼ばれる物質によって刺激された場合には、走化と呼ばれる過程によって刺激物質の濃度勾配に沿って遊走することで応答する。主要な公知の刺激物質またはケモカインは、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解によって生成する一部のＮ−ホルミルペプチドや合成由来のペプチド、例えばホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）に代表され、主にインターロイキン−８（ＩＬ−８、ＣＸＣＬ８ともいう）などの各種サイトカイン類に代表される。インターロイキン−８は、線維芽細胞やマクロファージといった殆どの有核細胞によって産生される内在性の走化性因子である。
【０００３】
好中球の過剰増員を特徴とする一部の病態では、その部位での組織損傷が重篤であるほど好中球細胞の浸潤を伴う。
【０００４】
近年、虚血後再潅流や肺高酸素症に伴う損傷の判定において、好中球の活性化が果たす役割が広く実証されている。
【０００５】
ＩＬ−８の生物活性は、当該インターロイキンとＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって仲介され、これらの膜受容体は７回膜貫通型受容体のファミリーに属し、ヒト好中球および特定のＴ−細胞の表面に発現している（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、５７、３３５、１９９５）。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２とを識別することのできる選択的リガンドが知られており、ＧＲＯ−αはＣＸＣＲ２の選択的走化因子の一例である。
【０００６】
ＣＸＣＲ１の活性化はＩＬ−８介在型の走化性において重大な役割を果たしていることが知られているが、最近では、ＣＸＣＲ２の活性化が乾癬等の慢性炎症性疾患において病態生理学的な役割を果たす可能性があると考えられている。実際に、乾癬におけるＩＬ−８の病態生理学的な役割は、表皮細胞の機能に対するＩＬ−８の作用によっても裏付けられている。
【０００７】
実際、ＩＬ−８は、乾癬の病理発生の重要な側面である表皮細胞の増殖および血管新生の強力な刺激剤であることが示されている（Ａ．Ｔｕｓｃｈｉｌら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、９９、２９４、１９９２；Ｋｏｃｈ ＡＥら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５８、１７９８、１９９２）。
【０００８】
また、黒色腫の進行および転移におけるＩＬ−８の病態生理学的な役割がＣＸＣＲ２の活性化によって仲介される可能性があるという証拠も蓄積されつつある（Ｌ．Ｒ．Ｂｒｙａｎら、Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ、１７４、５０７、１９９７）。
【０００９】
肺疾患（肺障害、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症、嚢胞性線維症）において考えられるＩＬ−８の病原的な役割、具体的にはＣＸＣＲ２受容体経路を介したＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の病理発生における役割が広く記載されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【００１０】
ケトプロフェンの（Ｓ）および（Ｒ）の単一エナンチオマーがそのラセミ体の抗炎症活性へ寄与することに関する研究や、ケモカインの調節におけるその役割に関する研究から（Ｐ．Ｇｈｅｚｚｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．、２８７、９６９、１９９８）、これら２つのエナンチオマー、並びにそのキラルおよび非キラル有機塩基との塩が、ＩＬ−８によってヒトＰＭＮ白血球に対して誘導される走化性と細胞内Ｃａ２＋イオン濃度の上昇とを用量依存的に阻害し得ることが実証されている（特許出願ＵＳ６，０６９，１７２）。これに続いて、ケトプロフェンの他にも、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシンといった非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のクラスに属する他の分子にＩＬ−８の生物活性を阻害する特性が認められることが実証されている（Ｃ．Ｂｉｚｚａｒｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１、１４２９、２００１）。ＮＳＡＩＤに特有のシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ）阻害活性のため、好中球に依存する病理学的な状態や炎症病態（例えば乾癬、特発性肺線維症、急性呼吸不全、再潅流に起因する損傷、糸球体腎炎）の治療という意味では、これらの化合物は治療応用が制限される。シクロオキシゲナーゼ酵素の作用に由来するプロスタグランジン合成が阻害されるとサイトカイン産生が増加し、ＴＮＦ−αと同様、好中球の望ましくない炎症性作用の増幅に寄与してしまう。
【００１１】
「ｉｎ ｖｉｖｏ」での投与に適した、ＩＬ−８の生物活性に対する新規クラスの強力かつ選択的な阻害剤が見出されている。Ｒ−２−アリールプロピオン酸アミド類およびＮ−アシルスルホンアミド類が、ＩＬ−８誘導性の好中球走化性や脱顆粒の有効な阻害剤として記載されている（ＷＯ０１／５８８５２；ＷＯ００／２４７１０）。さらに、最近では、新規のＲおよびＳ−２−フェニルプロピオン酸類が、望ましくないＣＯＸ阻害作用を全く持たない強力なＩＬ−８阻害剤として記載されている（ＰＣＴ／ＥＰ０２／１２９３９）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明者らは、あるクラスのスルホン酸類およびその誘導体が、ＩＬ−８誘導性の好中球走化性や脱顆粒を有効に阻害し得ることを見出した。
【００１３】
従って本発明は、ＩＬ−８誘導性のヒトＰＭＮ走化性を阻害するための医薬の製造における、下記の式（Ｉ）で表されるスルホン酸類および誘導体、並びにその薬学的に許容される塩の使用を提供する：
【００１４】
【化１】
【００１５】
［式中、
Ａｒは未置換のフェニル基、もしくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲンＣ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒは置換もしくは未置換の５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｘは−ＣＨ２−基または−ＣＨ（ＣＨ３）−基または式（ＩＩ）
【００１６】
【化２】
【００１７】
（式中、Ｒ’はＨまたはＣＨ３である）で表されるＥ配置のエチレン型の基のいずれかを表し；
ＹはＯ（酸素）およびＮＨから選択され；
− ＹがＯ（酸素）である場合には、ＲはＨ（水素）であり；
− ＹがＮＨである場合には、Ｒは
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アシル；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”で表される残基（式中、Ｒ”はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素または硫黄である）；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは０〜５の整数であり、ＲａおよびＲｂは同一でも異なっていてもよく、それぞれＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは自身が結合している窒素原子と共に式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化３】
【００１９】
（式中、Ｗは単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである）で表される３〜７員の複素環を形成する）
から選択される］。
【００２０】
上記定義における用語「置換」とは、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５−アルキルアミノ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される基で置換されていることを意味する。
【００２１】
Ａｒは、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’アセチルアミノ−フェニル、４’プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルから選択される置換フェニル基であるか、またはピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択される複素芳香環である。
【００２２】
ＹがＮＨである場合、好適なＲ基は下記のいずれかである：
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシル；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）Ｒ”で表される残基（式中、Ｒ”はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルである）；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは２〜３の整数、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである）。
【００２３】
本発明はさらに、先に定義したような式（Ｉ）で表される新規のスルホン酸類および誘導体化合物であって、下記から選択されるもの、並びにその薬学的に許容される塩を提供する：
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸
１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸
１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸
２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸
２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸
２−（３−ベンゾイルフェニル）エタンスルホン酸
２−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホン酸
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテンスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホンアミド
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−イソブチルフェニル］エタン−Ｎ−アセチルスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（３−イソプロピルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド。
【００２４】
好ましくは、塩はナトリウム塩である。
【００２５】
上述のエタンスルホンアミド類はキラル化合物であり、本発明では、ラセミ体だけでなく、（＋）および（−）の単一エナンチオマーも提供する。
【００２６】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、酸性または塩基性の基を有する場合、一般には、有機および無機の薬学的に許容される酸または塩基との付加塩の形態で単離される。
【００２７】
このような酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、クエン酸から選択される。
【００２８】
このような塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リジン、Ｌ−リジン、トロメタミンから選択される。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹＲがＯＨであるものは、下記の式（ＩＶ）で表される対応の化合物（式中、ＪはＨまたはＣＯＣＨ３である）を、適切な酸化剤（例えばＨ２Ｏ２、ＨＣｌＯおよび過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸）と反応させることにより得られる。
【００３０】
【化４】
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２−であるものは、対応のハロゲン化スルホニル、例えば塩化スルホニルを、１または２当量の式ＮＨ２Ｒで表されるアミンと、必要に応じて適切な有機塩基または無機塩基の存在下にて反応させることにより得られる。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ）３−であるものは、実施例に具体的に詳述するように、式（ＩＶ）で表される対応のチオールを、適切なＮ−ブロモイミド、例えばＮ−ブロモフタルイミドと反応させ、次いで硫黄原子を酸化させた後、スルホンアミド誘導体を脱保護することにより得られる。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが式（ＩＩ）で表される基であるものは、対応のハロゲン化スルホニル、例えば塩化スルホニルを、式ＮＨ２Ｒで表されるアミンと反応させることにより得られる。
【００３４】
本発明の化合物は、ＩＬ−８誘導性のヒトＰＭＮ走化性の阻害剤として特に有用である。
【００３５】
本発明のさらなる目的は、上述した新規のスルホン酸類および誘導体化合物の医薬としての使用を提供することである。
【００３６】
ＩＬ−８画分およびＧＲＯ−α画分によって誘導される多形核白血球（以下、ＰＭＮという）および単球の走化性に対する阻害能について式（Ｉ）で表される化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。このため、成人健常ボランティアより採取したヘパリン添加ヒト血液からＰＭＮを単離するために、単核球をデキストラン沈降法によって除去し（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３８、１４６９、１９８７に開示された手順に準拠）、赤血球を低張液によって除去した。細胞の生存率は、トリパンブルーを用いた色素排除法により算出し、循環多形核球の比率は、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋで染色した後、細胞遠心法に基づいて推定した。
【００３７】
走化性実験では、ヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を刺激物質として使用し、ほぼ同一の結果を得た。即ち、凍結乾燥タンパク質を一定量の０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＨＢＳＳに溶解し、１０−５Ｍ濃度のストック溶液を得、この溶液をＨＢＳＳで１０−９Ｍの濃度に希釈して走化性アッセイに用いた。
【００３８】
走化性アッセイ（Ｗ Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０に準拠）の際には、多孔率５μｍのＰＶＰ−不含フィルターと再現に適したマイクロチャンバーを使用した。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物は１０−６〜１０−１０Ｍの濃度で評価した。このため、化合物を同一濃度にて、マイクロチャンバーの下部および上部双方の孔に添加した。式（Ｉ）で表される本発明の化合物の、ＩＬ−８誘導性のヒト単球走化性の阻害能についての評価は、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ Ｊ．ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９、２３６７、１９８９）によって開示された方法に従って行った。
【００４０】
一部の代表的な化合物について、ＩＬ−８誘導性のＰＭＮ走化性試験における生物学的な結果を表ＩＩに報告する（阻害データ、Ｃ＝１０−８Ｍ）。
【００４１】
特に好適なのは、Ａｒ基が３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル，３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’−アセチルアミノ−フェニル、４’−プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルであって、ＧＲＯ−αによって誘導されたＰＭＮ走化性を有効に阻害する特性をさらに示す式（Ｉ）の化合物の使用である。本活性により、ＣＸＣＲ２経路が特異的に関与しているか、またはＣＸＣＲ１のシグナル伝達と連携して関与しているＩＬ−８関連病理において、これらの化合物の治療使用が可能となる。
【００４２】
目的とする治療応用の観点からは、ＩＬ−８とＧＲＯ−αによってそれぞれ誘導される生物活性に対する２重阻害剤が極めて好適であるが、後述するように、ＣＸＣＲ１ ＩＬ−８受容体またはＣＸＣＲ２ ＧＲＯ−α／ＩＬ−８受容体に選択的に作用する記載の化合物には、特定の病理の処置において有用な治療応用が見出される可能性がある。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物は、ＰａｔｒｉｇｎａｎｉらによってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４に開示された手順に従って血液全体にてｅｘ ｖｉｖｏで評価したところ、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の阻害剤としては全く効力のないことが判明した。
【００４４】
多くの場合、式（Ｉ）で表される化合物は、リポ多糖類（ＬＰＳ、１μｇ／ｍＬ）による刺激によって誘導されるマウスマクロファージでのＰＧＥ２産生を、１０−５〜１０−７Ｍの濃度では干渉しない。ＰＧＥ２産生の阻害は、記録されるとしても、殆どが統計学的な有意差の限界にあり、さらに基底値の１５〜２０％未満であることが多い。マクロファージ細胞にとってプロスタグランジン合成の阻害は、好中球の活性化やサイトカインであるインターロイキン−８の産生に対する刺激の重要なメディエーターであるＴＮＦ−αの合成（ＬＰＳまたは過酸化水素によって誘導）を増幅する刺激となるが、本発明の化合物の治療応用にとってはＣＯ阻害における効力の低下は利点となる。
【００４５】
上述の実験的証拠、並びに、好中球の活性化・浸潤を伴う過程においてインターロイキン−８（ＩＬ−８）やその類似物（congenetics）が果たす役割から見ると、本発明の化合物は乾癬等の疾患の治療に特に有用である（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１３８、１２９、１９９１）。本発明の化合物で治療可能な疾患としては、さらに以下のものがある：潰瘍性大腸炎等の腸の慢性炎症病理（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｉｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．、８２、２７３、１９９２）や黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、慢性関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８７、４６３、１９８１）、特発性線維症（前出のＥ．Ｊ．ＭｉｌｌｅｒおよびＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、８８、１８８２、１９９１）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８０、１１３５、１９９４）、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷の予防および治療。
【００４６】
ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の活性化に対する阻害剤には、上述のように、有用な応用が見出されており、特に、両ＩＬ−８受容体の活性化が疾患の発症において重大な病態生理学的役割を果たすと考えられている慢性炎症病理（例えば乾癬）の治療において有用である。
【００４７】
実際に、ＣＸＣＲ１の活性化は、ＩＬ−８介在型のＰＭＮ走化性において不可欠であることが知られている（Ｈａｍｍｏｎｄ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５５、１４２８、１９９５）。一方、ＣＸＣＲ２の活性化は、乾癬患者でのＩＬ−８介在型の表皮細胞増殖および血管新生において不可欠であると考えられている（Ｋｕｌｋｅ Ｒら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１１０、９０、１９９８）。
【００４８】
また、ＣＸＣＲ２の選択的アンタゴニストには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような重要な肺疾患の処置において特に有用な治療応用が見出されている（Ｄ．ＷＰ Ｈａｙ及びＨ．Ｍ．Ｓａｒａｕ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、１：２４２−２４７）。
【００４９】
したがって、本発明のさらなる目的は、乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、慢性関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎を治療するための医薬の製造、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷の予防および治療における医薬の製造において、式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供することであり、また、このような化合物の利用を提供することである。本発明の化合物およびその適切な担体を含む医薬組成物も本発明の範囲内である。
【００５０】
本発明の化合物は、従来慣用の補助剤、担体、希釈剤または賦形剤と共に、実際には医薬組成物やその単位投与量の形態とすることができ、また、そのような形態では、錠剤もしくは充填カプセル剤等の固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくはこれらを充填したカプセル剤（全て経口使用）等の液体として使用することができ、あるいは、滅菌注射用液剤の形態で非経口（例えば皮下）用に使用してもよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、成分を従来の比率で含むことができ、追加の活性化合物または成分はあってもなくてもよく、また、このような単位剤形は、採用すべき１日当たりの投与量範囲に見合った、任意の適切な有効量の有効成分を含有していればよい。
【００５１】
医薬品として利用する場合、本発明の酸類は典型的には医薬組成物の形態で投与する。このような組成物は、製薬分野で周知の方法にて調製可能であり、少なくとも１種類の活性化合物を含む。
【００５２】
通常、本発明の化合物は薬学的に有効な量で投与する。実際に投与する化合物の量は、典型的には、関連の状況、例えば治療対象の病態、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および応答性、患者の症状の重篤度等を考慮して治療者が判断することになる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内といった様々な経路で投与可能である。意図する送達経路に応じて、注射用または経口用組成物のいずれかとして化合物を製剤化するのが好ましい。経口投与用の組成物は、バルク液剤もしくは懸濁剤、またはバルク散剤の形態をとることができる。
【００５４】
しかしながら、より一般的には、当該組成物は正確な投薬を容易にするため単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験者や他の哺乳動物に対して単位投与量として適した形状的に個別の単位をいい、各単位には、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質が、適切な製剤用賦形剤と共に含有される。典型的な単位剤形としては、液体組成物の場合には予め分量が決められたプレフィルドアンプルもしくはシリンジが、固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。このような組成物では、酸化合物は通常少量成分であり（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ各種ビヒクルまたは担体および加工助剤である。
【００５５】
経口投与に適した液体剤形としては、適切な水性または非水性ビヒクルを緩衝剤、懸濁・分配剤、着色剤、着香剤等と組み合わせたものが挙げられる。後述の注射用組成物をはじめとする液体剤形は常時遮光保存して、ヒドロペルオキシドまたはペルオキシドの形成といった光による触媒作用を回避する。固体剤形としては、例えば、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン等の結合剤；デンプン、乳糖等の賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；スクロース、サッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー等の着香料。
【００５６】
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該技術分野で公知の他の注射用担体を基剤とする。上述したように、このような組成物における式（Ｉ）の酸誘導体は典型的には少量成分であって、多くの場合０．０５〜１０重量％の範囲であり、残りは注射用担体等である。平均的な１日当たりの投与量は、疾患の重篤度や患者の状態（年齢、性別、体重）といった各種要因に依存する。式（Ｉ）の化合物の用量は、通常１日当たり１ｍｇまたは数ｍｇ〜１５００ｍｇまでであり、必要に応じて複数回に分けて投与する。本発明の化合物は毒性が低いため、これよりも高い投与量を長期間にわたって投与することも可能である。
【００５７】
上述した経口投与用または注射用組成物の成分は単なる例示である。これ以外の材料や加工技術等は、本明細書に援用される「レミントンの薬学便覧」、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニアの第８部に記載されている。
【００５８】
本発明の化合物は、徐放性形態で投与することもでき、また、徐放型薬物送達システムからも投与可能である。代表的な徐放性材料の記載も、上記レミントンの便覧の配合材料の項に記載されている。
【００５９】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００６０】
アリールメタンスルホン酸類、式Ｒ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＳＯ３Ｈで表される１−アリールエタンスルホン酸類および関連のエナンチオマーの一般的な合成手順
置換ベンゼン（１７ミリモル）と塩化アセチル（１８ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を冷却（Ｔ＝０〜４℃）したものに、ＡｌＣｌ３（１８ミリモル）を激しく撹拌しながら少しずつ添加する。次いで氷浴を除去し、出発原料が完全に消失したことが明らかになるまで溶液を還流する（２〜３時間）。室温で冷却後、混合物を冷却２Ｎ ＨＣｌへ注ぎ、３０分間撹拌する。次いで酸溶液を分液ロートへ移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出する。回収した有機抽出物をＮａＣｌ飽和溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋なアリールアセトフェノン（１４．４５〜１６．１５ミリモル）を高収率（８５〜９５％）で得る。
【００６１】
アリールアセトフェノン（１１．５ミリモル）のメチルアルコール（４０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、水素化ホウ素ナトリウム（１７．２ミリモル）を少しずつ添加する。出発原料が完全に消失するまで混合物を還流する（３時間）。室温で冷却後、１Ｍ ＨＣｌを混合物へ添加し、アルコールを留去する。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、回収した有機抽出物をＮａＣｌ飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋な１−アリールエチルアルコールを得る（収率およそ７５％）。
【００６２】
ｌ−アリールエチルアルコール（４．５ミリモル）の乾燥ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、チオール酢酸（５．３９ミリモル）およびヨウ化亜鉛（２．２４ミリモル）を添加する。反応混合物を３時間還流し、室温で冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、分液ロートへ移す。これら２相を振盪し、分離する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋な１−アリールエチルチオアセテートを得る（収率およそ８０％）。
【００６３】
１−アリールエチルチオアセテート（０．９１ミリモル）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液を６０℃で撹拌し、３０％Ｈ２Ｏ２（４．５６ミリモル）を一滴ずつ作用させ、得られた溶液を６０℃で２４時間撹拌し、次いで酢酸をトルエンと共沸させて除去する。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させて１−アリールエタンスルホン酸ナトリウム塩を白色固体のラセミ混合物として得る（収率およそ９０％）。
【００６４】
光学分割
ラセミ体である１−アリールエタンスルホン酸ナトリウム塩を、アンバーライトＩＲ−１２０樹脂（Ｈ＋型）を充填したカラムで濾過し、水で溶出して生成物をペースト状の油状物質として得る。２つの異性体の分離は、アリールプロピオン酸類の光学分割についてＡｋｇｕｎ Ｈ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、４６（ＩＩ）、Ｎｒ．９、８９１−８９４（１９９６）に記載されているように、対応の（＋）または（−）α−フェニルエチルアンモニウム塩をエタノール溶液中で結晶化させることにより行う。純粋なエナンチオマーをそれぞれナトリウム塩として単離する。
【００６５】
上記の方法に従い、以下の化合物を調製した：
（−）−１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩（１）
本化合物は市販のイソブチルベンゼンを出発原料として合成した。
【００６６】
［α］Ｄ＝−３５（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（＋）−１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩（２）
本化合物は市販のイソブチルベンゼンを出発原料として合成した。
【００６７】
［α］Ｄ＝＋３４．５（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（−）−１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸ナトリウム塩（３）
本化合物は、上記の方法に従い、中間体である４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）アセトフェノンを出発原料として調製した。本中間体は、市販試薬のフタルアルデヒドおよび４−アミノアセトフェノンから、Ｉｃｈｉｒｏ，Ｔ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４３：１１、２３４３−２３４６（１９９６）に記載の方法に基づいて調製した。
【００６８】
［α］Ｄ＝−５２．４（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（＋）−１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸ナトリウム塩（４）
本化合物は、上記の方法に従い、中間体である４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）アセトフェノンを出発原料として調製した。本中間体は、市販試薬のフタルアルデヒドおよび４−アミノアセトフェノンから、Ｉｃｈｉｒｏ，Ｔ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４３：１１、２３４３−２３４６（１９９６）に記載の方法に基づいて調製した。
【００６９】
［α］Ｄ＝＋５０（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０８（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊｌ＝７Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ）；１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（−）−２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（５）
本化合物は、上記の方法に従い、市販の４−ヒドロキシアセトフェノンから公知の実験手順に従って得られる中間体の４−ベンゼンスルホニルオキシアセトフェノンを出発原料として調製した。
【００７０】
［α］Ｄ＝−４７．５（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（＋）−２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（６）
本化合物は、上記の方法に従い、市販の４−ヒドロキシアセトフェノンから公知の実験手順に従って得られる中間体の４−ベンゼンスルホニルオキシアセトフェノンを出発原料として調製した。
【００７１】
［α］Ｄ＝＋４９（ｃ＝１；Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩（７）
（７）の合成は、市販試薬のメチル−１−メチル−２−ピロールアセテートを出発原料として行い、塩化アセチルを用いたフリーデル−クラフツアシル化によって（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンアセテートを生成した。次いでエステル基を加水分解した。ＷＯ０２／０７０４０９５に記載の実験手順に従い、関連の（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）．
（±）−２−（３−ベンゾイルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩（８）
（８）の合成は、市販試薬の３−（１−シアノエチル）安息香酸を出発原料として行い、ベンゼン中でのフリーデル−クラフツアシル化によって２−（３’−ベンゾイルフェニル）プロピオニトリルを生成した。ＷＯ０２／０７０４０９５に記載の実験手順に従い、関連の２−（３’−ベンゾイルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩を得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−２−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩（９）
（９）の合成は、市販試薬の３−（１−シアノエチル）アセトフェノンを出発原料として行い、周知の方法に従ってメチレン基のヴィティヒ反応および還元を行って２−（３−イソプロピルフェニル）プロピオニトリルを生成した。ＷＯ０２／０７０４０９５に記載の実験手順に従い、関連の２−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム塩を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２５（ｄ，６Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ）．
【実施例２】
【００７５】
Ｅ−アリールエテンスルホン酸類（ナトリウム塩）の調製
アリールエタンスルホン酸を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を還流下で一晩放置する。室温で冷却後、塩化チオニルを真空下で蒸発させ、粗製アリールエタンスルホニルクロライドを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中、Ｔ＝０℃にて冷却する；１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．６４ミリモル）をＴ＝４℃で添加する；氷水浴を除去して反応混合物を室温になるまで約１時間放置すると、白色固体が沈殿する。この有機ナトリウム塩を真空下で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、４０℃、真空下にて乾燥器中で乾燥させて純粋なＥ−アリールエテンスルホン酸ナトリウム塩（０．３２〜０．５１ミリモル）を白色粉末として得る（収率５０〜８０％）。
【００７６】
上記の手順に従い、以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホン酸ナトリウム塩（１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５−７．３２（ｍ，４Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホン酸ナトリウム塩（１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）．
Ｅ−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エテンスルホン酸ナトリウム塩（１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５１（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．００（ｓ，３Ｈ）．
Ｅ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エテンスルホン酸ナトリウム塩（１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）．
【実施例３】
【００７７】
Ｅ−アリールエテンスルホンアミド類の一般的な合成手順
アリールエタンスルホン酸（０．６４ミリモル）の溶液を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を還流下で一晩放置する。室温で冷却後、塩化チオニルを真空下で蒸発させ、粗製アリールエタンスルホニルクロライドを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中、Ｔ＝０℃にて冷却する；選択したアミン（１．２８ミリモル）を滴下する。氷水浴を除去し、反応混合物を室温になるまで放置する。出発試薬が完全に消失した後、溶媒を真空下で蒸発させ、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を残渣に添加する；これら２相を振盪し、分離し、有機相を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋なＥ／Ｚ−アリールエテンスルホンアミド（０．３２〜０．５１ミリモル）を無色の油状物質として単離する（収率５０〜８０％）。
【００７８】
上記の方法に従い、アンモニア（０．５Ｍ １，４−ジオキサン溶液）をアミンとして用いて以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホンアミド（１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホンアミド（１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）．
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテンスルホンアミド（１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）．
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテンスルホンアミド（１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．８０（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；２．９８（ｓ，３Ｈ）．
上記の方法に従い、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンをアミンとして用いて以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．４０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンＮ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｍ，３Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．１５（ｍ．，２Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）．
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．１７（ｍ．，２Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，６Ｈ）．
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５０（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，６Ｈ）．
上記の方法に従い、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液）をアミンとして用いて以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド（２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド（２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）．
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド（２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）．
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド（２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．７０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）．
上記の方法に従い、２−メトキシエチルアミンをアミンとして用いて以下の化合物を調製した：
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；２．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．６２（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）．
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）．
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）；６．５２（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例４】
【００７９】
アリールメタンスルホンアミド類の一般的な合成手順
（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホンアミド（３０）
（３０）の合成は、市販試薬のメチル−１−メチル−２−ピロールアセテートを出発原料として行い、塩化イソブチリルを用いたフリーデル−クラフツアシル化によって（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンアセテートを生成した。次いでエステル基を加水分解した。ＷＯ０２／０７０４０９５に記載の実験手順に従い、関連の（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩を得た。
【００８０】
（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩（０．６４ミリモル）の溶液を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を還流下で一晩放置する。室温で冷却後、塩化チオニルを真空下で蒸発させ、粗製（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホニルクロライドを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中、Ｔ＝０℃にて冷却する；アンモニア（１．２８ミリモル）の溶液を滴下する。氷水浴を除去し、反応混合物を室温になるまで放置する。出発試薬が完全に消失した後、溶媒を真空下で蒸発させ、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を残渣に添加する；これら２相を振盪し、分離し、有機相を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホンアミド（０．６０ミリモル）を黄色の油状物質として単離する（収率９３％）。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
上記の方法に従い、（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸ナトリウム塩（７）（上述したアリールメタンスルホン酸類の一般的な合成手順の方法に従って調製）を用いて以下の化合物を調製した：
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホンアミド（３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５（ｓ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；４．４０（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）．
化合物３２および３３の（＋）および（−）エナンチオマーのエナンチオ選択的合成
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミドの（＋）および（−）エナンチオマーのエナンチオ選択的合成は、Ｄａｖｉｓ Ｆ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８、４８９０−４８９６（１９９３）に記載の通りに行った。手順としては、４−イソブチルベンジルスルホンアミド（２７）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホンアミドまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホンアミドとから生成するＮ−スルホニルカンファーイミンをジアステレオ選択的にＣ−メチル化することからなる。ジアステレオ異性体の酸加水分解により、所望の化合物が双方とも透明な油状物質として得られる。
【００８２】
（−）−１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド（３２）
［α］Ｄ＝−８．５（ｃ＝１．２；ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．２５（ｍ，１Ｈ＋ｂｓＳＯＮＨ２）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，４Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（＋）−１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド（３３）
［α］Ｄ＝＋１５（ｃ＝１；ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．２５（ｍ，１Ｈ＋ｂｓＳＯＮＨ２）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，４Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例５】
【００８３】
アリールエタンスルホンアミド類の別合成
（＋）−１−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホンアミド（３４）の合成
標題化合物は、市販試薬の３−（１−シアノエチル）安息香酸を出発原料として調製し、Ｋｉｎｄｌｅｒ Ｋ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９９、２２６（１９６６）およびＫｉｎｄｌｅｒ Ｋ．ら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、２６、７０７（１９６７）に記載の実験手順に従って、中間体の３−イソプロピル安息香酸を生成した。ＬｉＡｌＨ４によってベンジルアルコール誘導体へ還元した後、アルコールをチオール酢酸で処理し、中間体のエチルチオアセテートを得た。その後、Ｃｏｒｅｙ Ｅ．Ｊ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３３、４０９９（１９９２）に記載の通りにチオール誘導体への加水分解を行った。
【００８４】
３−イソプロピルベンジルチオール（３．８５ｇ；２３．２ミリモル）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｇ；２３．２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）懸濁液に、１８−クラウン−６（０．６ｇ；２．３ミリモル）を添加する。Ｔ＝０〜４℃で１５分間撹拌した後、Ｎ−Ｂｒ−フタルイミド（５．２４ｇ；２３．２ミリモル）を添加する。添加後、氷水浴を除去し、溶液を室温で１時間撹拌する；次いで有機相を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて油状の残渣を得、フラッシュクロマトグラフィーで精製して３−イソプロピルベンジルチオフタルイミド（６．０５ｇ；１８．５６ミリモル）を淡黄色の油状物質として得る（収率８０％）。次いで、ラセミ体１−（３−イソプロピルフェニル）エチルチオフタルイミドを得るメチル化を、Ｄａｖｉｓ Ｆ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８、４８９０−４８９６（１９９３）に記載の通りに行った。当該技術分野で周知の方法に従って、３−クロロ過安息香酸（２当量）で酸化し、ヒドラジンで処理することによりフタルイミド部分を切断して最終化合物である１−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホンアミド（３１）を得た。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯ２ＮＨ２）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
Ｇａｊｄａ Ｔ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１００５（１９８１）およびＢｕｒｋｅ Ｐ．Ｏ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９３５（１９８５）に記載の通りに、相間移動条件にて、３−ジメチルアミノプロピルクロライドをアルキル化試薬として対応の１−アリールエタンスルホンアミド類（上記の方法に従い調製）のアルキル化を行った。以下の化合物を調製した：
（±）−１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．２６（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯＮＨ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４０（ｓ，６Ｈ）；１．８５（ｍ，４Ｈ）；１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；４．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（３７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，６Ｈ）；１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド（３８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｓ，６Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｇａｊｄａ Ｔ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１００５（１９８１）およびＢｕｒｋｅ Ｐ．Ｏ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９３５（１９８５）に記載の通りに、相間移動条件にて、２−ブロモエチルメチルエーテルをアルキル化試薬として対応の１−アリールエタンスルホンアミド類（上記の方法に従い調製）のアルキル化を行った。以下の化合物を調製した：
（±）−１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（３９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；４．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（４１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）； ３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド（４２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．３２（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｍｕｌｌｅｒ Ｅ．ら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、６２３、３４（１９５９）およびＳａｅｇｕｓａ Ｔ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、６１３１（１９６６）に記載の通りに、ジアゾメタンによる対応のｌ−アリールエタンスルホンアミド類（上記の方法に従い調製）のモノメチル化を行った。以下の化合物を調製した：
（±）−１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（４３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（４４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；４．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（４５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド（４６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（±）−１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−アセチルスルホンアミド（４７）
本化合物は、上述の通り、関連の１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミドの塩化アセチルによるアシル化によって合成した。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８２（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【実施例６】
【００８７】
Ｅ／Ｚ ２−アリール−２−メチルエテンスルホンアミド類の一般的な合成手順
適当なアリールアセトフェノン（２０ミリモル）（上述した１−アリールエタンスルホン酸類の一般的な合成手順の方法に従って調製）のｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を、反応温度を２５℃未満に維持しながら２０分かけて市販のイリドであるヨードメチレントリフェニルホスホラン（２５ミリモル）へ滴下し、得られた混合物を室温で４時間撹拌する。反応の最後に、混合物を５０ｍｌのペンタンおよび５０ｍｌの水と共に振盪し、濾過し、層を分離する。水層を３×５０ｍｌのペンタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、純粋なヨウ化２−（アリール）プロペン（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得る（収率およそ７０％）。Ｓｏｔａｒｏ Ｍｉｙａｎｏら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ．、１１９７、５２（１９７９）に記載の通りに、上述のカルボニル化合物のヴィティヒオレフィン化を利用した。
【００８８】
ヨウ化２−（アリール）プロペン（２ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（４ミリモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液へ室温にて添加する；反応混合物を４時間撹拌する。混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出する；分離した有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して２−アリールプロペンチオアセテート（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得る（ほぼ定量的な収率）。
【００８９】
２−アリール−２−メチルエテンチオアセテート（１．００ミリモル）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液を６０℃で撹拌し、３０％Ｈ２Ｏ２（４．５６ミリモル）を一滴ずつ作用させる；得られた溶液を６０℃で２４時間撹拌し、次いで酢酸をトルエンと共沸させて除去する。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させて２−アリール−２−メチルエテンスルホン酸ナトリウム塩を白色固体のＥ／Ｚ異性体混合物として得る（収率およそ９０％）。
【００９０】
Ｅ／Ｚ ２−アリール−２−メチルエテンスルホンアミド類は、上述したＥ−アリールエテンスルホンアミド類の一般的な合成手順の方法に従って調製し、Ｅ／Ｚ−２−アリール−２−メチル−エテンスルホンアミド類（０．７５〜０．８５ ミリモル）を無色の油状物質として得る（収率８５〜９５％）。
【００９１】
上述の手順に従い、以下の化合物を合成した：
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）−２−メチルエテンスルホンアミド（４８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｍ，３Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，４Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；４．３８（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯＮＨ２）；２．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；２．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
Ｅ−２−（３−イソプロピルフェニル）−２−メチルエテンスルホンアミド（４９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；４．３８（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯＮＨ２）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；２．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルエテンスルホンアミド（５０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；５．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；４．３５（ｂｓ，２Ｈ，ＳＯＮＨ２）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；２．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
実施例１〜６における化合物の化学名および構造の一覧を、表Ｉに報告する。
【００９２】
【表１−１】
【００９３】
【表１−２】
【００９４】
【表１−３】
【００９５】
【表１−４】
【００９６】
【表１−５】
【００９７】
【表２−１】
【００９８】
【表２−２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−８誘導性のヒトＰＭＮ走化性を阻害するための医薬の製造における、下記の式（Ｉ）で表されるスルホン酸類および誘導体化合物、並びにその薬学的に許容される塩の使用：
【化１】
［式中、
Ａｒは未置換のフェニル基、もしくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲンＣ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒは置換もしくは未置換の５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｘは−ＣＨ２−基または−ＣＨ（ＣＨ３）−基または式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ’はＨまたはＣＨ３である）で表されるＥ配置のエチレン型の基のいずれかを表し；
ＹはＯ（酸素）およびＮＨから選択され；
− ＹがＯ（酸素）である場合には、ＲはＨ（水素）であり；
− ＹがＮＨである場合には、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アシル、式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”で表される残基（式中、Ｒ”はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素または硫黄である）、式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは０〜５の整数であり、ＲａおよびＲｂは同一でも異なっていてもよく、それぞれＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは自身が結合している窒素原子と共に式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｗは単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである）で表される３〜７員の複素環を形成する）から選択される］。
【請求項２】
Ａｒが、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’アセチルアミノ−フェニル、４’プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルから選択される置換フェニル基であるか、またはピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択されるヘテロアリール環である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
ＹＲがＯＨである、請求項１記載の使用。
【請求項４】
ＹがＮＨであり、Ｒが下記のいずれかである、請求項１記載の使用：
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシル；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）Ｒ”で表される残基（式中、Ｒ”はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルである）；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは２または３の整数、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである）。
【請求項５】
下記から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で表されるスルホン酸類および誘導体化合物、並びにその薬学的に許容される塩：
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸
１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸
１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸
２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸
２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸
２−（３−ベンゾイルフェニル）エタンスルホン酸
２−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホン酸
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテンスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホンアミド
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−イソブチルフェニル］エタン−Ｎ−アセチルスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（３−イソプロピルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド。
【請求項６】
エタンスルホンアミド類であって、（−）または（＋）の単一エナンチオマー形態である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹＲがＯＨである化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）
【化４】
（式中、ＪはＨまたはＣＯＣＨ３である）で表される中間体化合物を、適切な酸化剤（例えばＨ２Ｏ２、ＨＣｌＯ、またはｍ−クロロ過安息香酸などの過酸）と反応させることを含む、前記方法。
【請求項８】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２−または式（ＩＩ）
【化５】
で表されるＥ配置のエチレン型の基である化合物の製造方法であって、対応のハロゲン化スルホニル（例えば塩化スルホニル）を、１または２当量の式ＮＨ２Ｒで表されるアミンと反応させることを含む、前記方法。
【請求項９】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ）３−である化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）
【化６】
（式中、ＪはＨまたはＣＯＣＨ３である）で表される中間体化合物を、適切なＮ−ブロモイミド（例えばＮ−ブロモフタルイミド）と反応させ、次いで硫黄原子を酸化させた後、スルホンアミド誘導体を脱保護することを含む、前記方法。
【請求項１０】
請求項５または６記載の化合物を、その適切な担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項５または６記載の化合物。
【請求項１２】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、慢性関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎を治療するため、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷を予防および治療するための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１】
ＩＬ−８誘導性のヒトＰＭＮ走化性を阻害するための医薬の製造における、下記の式（Ｉ）で表されるスルホン酸類および誘導体化合物、並びにその薬学的に許容される塩の使用：
【化１】
［式中、
Ａｒは未置換のフェニル基、もしくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲンＣ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基であるか、またはＡｒは置換もしくは未置換の５〜６員ヘテロアリール環であり；
Ｘは−ＣＨ２−基または−ＣＨ（ＣＨ３）−基または式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ’はＨまたはＣＨ３である）で表されるＥ配置のエチレン型の基のいずれかを表し；
ＹはＯ（酸素）およびＮＨから選択され；
− ＹがＯ（酸素）である場合には、ＲはＨ（水素）であり；
− ＹがＮＨである場合には、ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アシル、式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”で表される残基（式中、Ｒ”はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｚは酸素または硫黄である）、式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは０〜５の整数であり、ＲａおよびＲｂは同一でも異なっていてもよく、それぞれＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは自身が結合している窒素原子と共に式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｗは単結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｃを表し、ＲｃはＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルフェニルである）で表される３〜７員の複素環を形成する）から選択される］。
【請求項２】
Ａｒが、３’−ベンゾイルフェニル、３’−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニル、３’−（４−メチル−ベンゾイル）−フェニル、３’−アセチル−フェニル、３’−プロピオニル−フェニル、３’−イソブタノイル−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルオキシ−フェニル、４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、４’−ベンゼンスルホニルメチル−フェニル、４’−アセトキシフェニル、４’−プロピオニルオキシ−フェニル、４’−ベンゾイルオキシ−フェニル、４’アセチルアミノ−フェニル、４’プロピオニルアミノ−フェニル、４’−ベンゾイルアミノ−フェニルから選択される置換フェニル基であるか、またはピリジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドールから選択されるヘテロアリール環である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
ＹＲがＯＨである、請求項１記載の使用。
【請求項４】
ＹがＮＨであり、Ｒが下記のいずれかである、請求項１記載の使用：
− Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ１〜Ｃ５−アシル；
− 式−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）Ｒ”で表される残基（式中、Ｒ”はＨまたはＣ１〜Ｃ５−アルキルである）；
− 式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂで表される残基（式中、ｎは２または３の整数、より好ましくは３であり、ＮＲａＲｂ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１−ピペリジル、４−モルホリル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）ピペラジニルである）。
【請求項５】
下記から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で表されるスルホン酸類および誘導体化合物、並びにその薬学的に許容される塩：
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホン酸
１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸
１−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］エタンスルホン酸
２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸
２−（４−フェニルスルホニルオキシ）エタンスルホン酸
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホン酸
２−（３−ベンゾイルフェニル）エタンスルホン酸
２−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホン酸
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）エテンスルホン酸
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテンスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテンスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−メチルスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
Ｅ−２−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エテン−Ｎ−（２”−メトキシエチル）スルホンアミド
（１−メチル−５−イソブチリルピロリル）−１−メタンスルホンアミド
（１−メチル−５−アセチルピロリル）−１−メタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（３−イソプロピルフェニル）エタンスルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）スルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルホンアミド
１−（４−イソブチルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−（３−ベンゾイルフェニル）エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］エタン−Ｎ−メチルスルホンアミド
１−［４−イソブチルフェニル］エタン−Ｎ−アセチルスルホンアミド
Ｅ−２−（３−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（３−イソプロピルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド
Ｅ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチル−エテンスルホンアミド。
【請求項６】
エタンスルホンアミド類であって、（−）または（＋）の単一エナンチオマー形態である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹＲがＯＨである化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）
【化４】
（式中、ＪはＨまたはＣＯＣＨ３である）で表される中間体化合物を、適切な酸化剤（例えばＨ２Ｏ２、ＨＣｌＯ、またはｍ−クロロ過安息香酸などの過酸）と反応させることを含む、前記方法。
【請求項８】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ２−または式（ＩＩ）
【化５】
で表されるＥ配置のエチレン型の基である化合物の製造方法であって、対応のハロゲン化スルホニル（例えば塩化スルホニル）を、１または２当量の式ＮＨ２Ｒで表されるアミンと反応させることを含む、前記方法。
【請求項９】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＮＨであり、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ）３−である化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）
【化６】
（式中、ＪはＨまたはＣＯＣＨ３である）で表される中間体化合物を、適切なＮ−ブロモイミド（例えばＮ−ブロモフタルイミド）と反応させ、次いで硫黄原子を酸化させた後、スルホンアミド誘導体を脱保護することを含む、前記方法。
【請求項１０】
請求項５または６記載の化合物を、その適切な担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項５または６記載の化合物。
【請求項１２】
乾癬、潰瘍性大腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、慢性関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎を治療するため、並びに虚血および再潅流によって引き起こされる損傷を予防および治療するための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５２０３６７（Ｐ２００６−５２０３６７Ａ）
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５４６３（Ｐ２００６−５０５４６３）
【出願日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５０２９３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０９５１
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５０６１０２２９３）ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５０２９３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０９５１
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５０６１０２２９３）ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (11)
【Ｆターム（参考）】
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