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セフェム剤の製法
説明

セフェム剤の製法

本発明は、式:


(式中、RおよびRはそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Rは陰イオン、水素又はカルボキシ保護基)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を脱保護することを特徴とする、式:


(式中、RおよびRは前記と同意義)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法、および化合物(II)の結晶を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、種々の感受性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示す広域セフェム化合物の中間体、その結晶およびそれらを使用するセフェム化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有するいわゆる広域セフェム化合物として、近年、セフェム骨格の7位がアミノチアジアゾールで、3位が環状タイプの4級アンモニウムメチル基である化合物が注目されている。
例えば、セフェム化合物の3位にイミダゾロ[4,5−b]ピリジニウムメチル基を導入したセフェム化合物が知られている(例えば、特許文献1参照)。又その他のセフェム化合物の製法として7位アミノ基が未保護の中間体を用いる方法が報告されている(例えば、特許文献2、3、4参照)。
(特許文献1)国際公開第00/32606号パンフレット
(特許文献2)国際公開第98/25935号パンフレット
(特許文献3)国際公開第86/03204号パンフレット
(特許文献4)特開平10−291993号公報
上記、WO00/32606では、例えば実施例6−2で7位(アミノチアジアゾールエトキシイミノアセトアミド基)のアミノ基、3位(アミノアルキルイミダゾピリジニウムメチル基)のアミノ基および4位カルボキシ基を有する中間体を使用し、該2ヶ所のアミノ基およびカルボキシ基の脱保護を塩化アルミニウムを用いて行っているが、工業的製法としては満足のいく収率ではなかった(収率31%)。また副生成物である異性体を除去するのに、カラム処理工程が必須であった。
【発明の開示】
本発明は、上記セフェム化合物の改良製法として、7位アミノチアジアゾールのアミノ基が未保護の中間体を用いる製法を提供する。さらに、3位側鎖上のアミノ基、および/または4位カルボキシ基の脱保護工程において、新規な組合わせによる脱保護試薬を用いたところ、良好な収率でセフェム化合物が得られることを見出した。また中間体の結晶化にも成功した。本発明を以下に示す。
1.式:

(式中、RおよびRはそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Rは陰イオン、水素又はカルボキシ保護基)で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
2.式:

(式中、R、RおよびRは前記と同意義;Rは水素又はカルボキシ保護基;Xは対イオン)で示される上記1記載の化合物。
3.Rがエチル;Rがメチル;Rが第3級ブトキシカルボニル;Rがp−メトキシベンジル、ベンズヒドリルまたはトリメチルシリルである、上記2記載の化合物。
4.式:

(式中、R、RおよびRは前記と同意義)で示される請求項1記載の化合物。
5.Rがエチル;Rがメチル;Rが第3級ブトキシカルボニルである、上記4記載の化合物。
6.上記1〜5の何れかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を脱保護することを特徴とする、式:

(式中、RおよびRは前記と同意義)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
7.脱保護を蟻酸および硫酸存在下で行う、上記6記載の製法。
8.式:

(式中、Rは置換されていてもよい低級アルキル;Rは水素又はカルボキシ保護基;Yは脱離基)で示される化合物に式:

(式中、Rは置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基)で示される化合物又はその塩を反応させることを特徴とする式:(II−1)で示される上記2に記載の化合物の製法。
9.上記8記載の製法により化合物(II−1)を得た後、これを脱保護することを特徴とする上記6記載の式:(I)で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
10.式:

(式中、Rは水素又はカルボキシ保護基;Rは水素又はアミノ保護基;Yは脱離基)で示される化合物に式:

(式中、Rは置換されてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基)で示される化合物又はその塩を反応させて
式:

(式中、R、R、RおよびRは前記と同意義;Xは対イオン)で示される化合物又はその塩を得た後、これに式:

(式中、Rは置換されていてもよい低級アルキル)
で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする上記4に記載の式:(II−2)で示される化合物の製法。
11.上記10記載の製法により化合物(II−2)を得た後、これを脱保護することを特徴とする上記6記載の式:(I)で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
12.式:

(式中、RおよびRはそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Xは対イオン)で示される上記1記載の化合物。
13.Rがエチル;Rがメチル;Rが第3級ブトキシカルボニルである、上記12記載の化合物。
14.上記12に記載の化合物(II−3)を脱保護することを特徴とする、上記6記載の化合物(I)もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
15.脱保護を硫酸、水およびアセトニトリル存在下で行う、上記14記載の製法。
16.上記10に記載の化合物(V)に化合物(IV)又はその塩を反応させて式:

(式中、Rは置換されてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Rは水素又はカルボキシ保護基;Rは水素又はアミノ保護基;Xは対イオン)で示される化合物又はその塩を得た後、化合物(VII)又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする上記12に記載の式:(II−3)で示される化合物の製法。
17.式:

(式中、Rはエチル;Rはメチル;Rは第3級ブトキシカルボニルである)で示される上記5記載の化合物またはその溶媒和物の、結晶。
18.水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびアセトンからなる群から選択される1種以上の溶媒を含有する、上記17記載の溶媒和物の結晶。
19.上記17または18記載の結晶を脱保護することを特徴とする、式:

(式中、Rはエチル;Rはメチル)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製法。
20.化合物(I)の硫酸塩またはその溶媒和物の製法である、上記6または19記載の製法。
【図面の簡単な説明】
(図1)参考例1により得られた化合物(4)の結晶の粉末X線測定結果である。
(図2)実施例13により得られた化合物(II−2−a)の結晶(1)の粉末X線測定結果である。
(図3)実施例14により得られた化合物(II−2−a)の結晶(2)の粉末X線測定結果である。
(図4)実施例15により得られた化合物(II−2−a)の結晶(3)の粉末X線測定結果である。
(図5)実施例16により得られた化合物(II−2−a)の結晶(4)の粉末X線測定結果である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明についてさらに詳細に説明する。
本化合物(I)〜(VII)の各基の定義について以下に説明する。
(Rの定義)
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のC1〜C6アルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、第3級ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が例示されるが、好ましくはC1〜C3アルキル、特にエチルである。
上記の低級アルキルの置換基としては、ハロゲン(例:F、Cl、Br等)、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、低級アルキルチオ(例:メチルチオ等)等が例示されるが、好ましくはハロゲン、特にFである。
として好ましくは、水素、メチル、CHF、エチル、CHCHF等、特にエチルである。
(Rの定義)
低級アルキルは、前記Rの定義と同様であるが、好ましくはC1〜C3アルキル、特にメチルである。
上記の低級アルキルの置換基としては、ヒドロキシ、置換されていてもよいカルバモイル(置換基:メチル、エチル等)、ハロゲン(例:F、Cl等)、置換されていてもよいアミノ(置換基:低級アルキル(例:メチル、エチル等)、低級アルケニル(例:2−プロペニル等)、低級アルコキシカルボニル(例:t−ブトキシカルボニル等)、ヒドロキシ低級アルキル(例:1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル等)等)、低級アルコキシ(例:メトキシ、エトキシ等)、低級アルコキシカルボニル(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)等が例示される。
として好ましくは、メチル、エチル、ヒドロキシエチル等、特にメチルである。
(Rの定義)
アミノ保護基としては、当該分野で公知の保護基が適宜使用され、例えば、C1〜C6アルカノイル(例:ホルミル、アセチル等)、C3〜C5アルケノイル(例:アクリロイル、クロトノイル等)、C6〜C10アリールカルボニル(例:ベンゾイル、ナフトイル、p−トルオイル、p−ヒドロキシベンゾイル等)、複素環カルボニル基(該複素環の例:4−イミダゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1H−テトラゾリル、4−オキサゾリル、3−ピリジル等)、C1〜C6アルキルスルホニル(例:メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、C6〜C10アリールスルホニル(例:ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル、p−トルエンスルホニル等)、置換オキシカルボニル(例:メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル、2−メタンスルホニルエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−シアノエトキシカルボニル、p−メチルフエノキシカルボニル、p−メトキシフエノキシカルボニル、p−クロロフエノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メチルベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、第3級ブトキシカルボニル、2−プロペニルオキシカルボニル等)、置換シリル(例:トリメチルシリル、第3級ブチルジメチルシリル等)等が用いられる。
として好ましくは置換オキシカルボニル、特に第3級ブトキシカルボニルである。
(Rの定義)
Rは陰イオン、水素又はカルボキシ保護基を意味するが、カルボキシ保護基はRと同意義である。Rが陰イオンの場合、COORは、COOである。尚、本化合物の3位側鎖上の4級アンモニウムカチオンは、4位のCOOと対になって分子内塩を形成するが、4位がCOOH又はCOOR(Rはカルボキシ保護基)の場合には、対イオン(X)を有する。4位がCOOHで対イオン(X)を有する場合には、HX塩を形成していてもよい。
(Rの定義)
は水素又はカルボキシ保護基を意味するが、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよいC7〜C12アラルキル、ジC6〜C10アリールメチル、トリC6〜C10アリールメチル、置換シリル等が用いられる。
該置換されていてもよいC1〜C6アルキルとしては、例えばメチル、エチル、イソプロピル、第3級ブチル等が用いられ、それらは例えば、ベンジルオキシ、C1〜C4アルキルスルホニル(例:メチルスルホニル等)、ハロゲン(例:F、Cl、等)、アセチル、ニトロベンゾイル、ベンゼンスルホニル、C1〜C4アルキルスルフィニル(例:メチルスルフィニル等)、シアノ等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、ベンジルオキシメチル、2−メチルスルホニルエチル、2,2,2−トリクロロエチル、アセチルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−メシルベンゾイルメチル、ベンゼンスルホニルメチル等が用いられる。
C2〜C6アルケニルとしてはビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル等が用いられる。
C3〜C10シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等が用いられる。
C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキルとしてはシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が用いられる。
C6〜C10アリールとしては、フェニル、ナフチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、ハロゲン(例、F、Cl、Br等)等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、p−ニトロフェニル、p−クロロフェニル等が用いられる。
置換されていてもよいC7〜C12アラルキルとしてはたとえば、ベンジル、ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、C1〜C4アルコキシ(例、メトキシ等)、C1〜C4アルキル(例、メチル等)、ヒドロキシ等で置換されていてもよく、そのような基として例えば、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシベンジル等が用いられる。
ジC6〜C10アリールメチルとしては、ベンズヒドリル等が、トリC6〜C10アリールメチルとしてはトリチル等が、また置換シリルとしてはトリメチルシリル、第3級ブチルジメチルシリル等が用いられる。
として好ましくは、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、トリメチルシリル、第3級ブチルジメチルシリル、特に好ましくはp−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリメチルシリルである。
(Yの定義)
Yは脱離基としてヒドロキシ、ハロゲン(Cl、Br、I等)、カルバモイルオキシ、置換カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、N,N−ジメチルカルバモイルオキシ)、アシルオキシ(例、アセトキシ、クロロアセトキシ、ピバロイルオキシ)等が用いられる。
Yとして好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキシ、特にヒドロキシ、Cl、Br、I、アセトキシである。
(Xの定義)
は対イオンであり、好ましくは、ハロゲン、特にCl、Br、Iである。
(Rの定義)
は水素又はアミノ保護基を意味するが、アミノ保護基は前記Rの定義と同意義である。Rとして好ましくは、置換シリル、特にトリメチルシリルである。
本化合物(I)、(II:II−1、II−2、II−3)、(IV)または(VI)の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属(Na、K等)、アルカリ土類金属(Mg等)、有機塩基としては、2−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。
本発明の製法を以下に説明する。
本化合物(II)は、広域セフェムである化合物(I)、その塩、溶媒和物の新規中間体であり、好ましくは化合物(II−1)、化合物(II−2)、および化合物(II−3)を包含する。化合物(II)またはその塩は、3位側鎖末端のアミノ基が保護されている。4位カルボキシル基部分は保護されているか、またはフリーもしくは陰イオンを有する。従来法であれば、化合物(I)を製造するのに、化合物(II)の7位側鎖のアミノチアジアゾール環のアミノ基を一端保護する必要があった。しかし本発明方法によれば、該アミノ基を保護することなく化合物(I)に変換でき、かつ脱保護工程における収率を改善することもできる。さらに脱保護の反応条件を検討することにより、7位オキシム部分等の異性化を抑制することもできた。
また化合物(II)や(I)は、塩又は水和物等の溶媒和物であってもよい。以下さらに詳しく説明する。
(製法1)

(式中、RおよびRはそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Rは水素又はカルボキシ保護基;Yは脱離基;Xは対イオン)
化合物(III)と化合物(IV)とを反応させることにより、本化合物(II−1)が得られる。化合物(III)は文献(例、WO98/25935、JP04270290、JP58041887、JP59076088等)記載の方法に準じて合成できる。化合物(IV)は文献(例、WO00/32606等)記載の方法に従って合成できる。
本反応(化合物IIIとIVとの反応)における溶媒としては、例えばエーテル類(例:ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジエチルエーテル、第3級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、エステル類(例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル)、ハロゲン化炭化水素類(例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン)、アミド類(例:ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、N,N′−ジメチルイミダゾリジノン(DMI))、ケトン類(例:アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン)、ニトリル類(例:アセトニトリル、プロピオニトリル)、アルコール類(例:メタノール、エタノール、イソプロパノール、第3級ブタノール)、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。また化合物(IV)を溶媒として使用してもよい。
化合物(IV)の使用量は化合物(III)に対して通常、約1〜5倍モル、好ましくは約1〜3倍モルである。反応は通常、約−30〜100℃、好ましくは約−20〜50℃の温度範囲で行なわれ、反応時間は、数十分〜数十時間の範囲内である。本反応には所望により、反応促進剤としてハロゲン化物(例:NaBr、KBr、NaI、KI)又はチオシアン酸塩(例:チオシアン酸Na、チオシアン酸K)等を添加し得る。
また、Yがヒドロキシの場合には、例えば特開昭58−43979などに記載の通り、各種有機リン化合物の存在下に行うか、塩化チオニル、オキシ塩化リン又は3臭化燐でハロゲン(例:Cl、Br等)に変換した後、所望の反応を行っても良い。
3位末端のアミノ基および/または4位カルボキシ基が保護された化合物(II−1)を脱保護試薬によって処理し、本化合物(I)が得られる。
脱保護反応は、存在する保護基を除去するのに通常用いられる方法に従って行われる。酸性条件で脱保護する場合は有機酸(例:トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸等)、無機酸(例:塩酸、硫酸等)、ルイス酸存在下で脱保護する場合は、塩化アルミニウム、4塩化チタン等が用いられる。上記脱保護反応においてはアニソールの添加があっても良いし、通常とは異なって、無機酸−水−有機溶媒(例:無機酸;塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等、有機溶媒;アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等)又は有機酸−無機酸(例:酢酸−硫酸、蟻酸−硫酸等)の組合わせで脱保護が行われても良い。還元条件下、脱保護できる場合は、各種の触媒による接蝕還元あるいは亜鉛等の金属還元剤が用いられる。
脱保護試薬として好ましくは、有機酸−無機酸の組合わせ、特に蟻酸−硫酸の組合わせであり、脱保護工程の収率は好ましくは、40%以上、より好ましくは60%以上である。化合物(II−1)を蟻酸溶媒中で硫酸を加えることにより化合物(I)が得られる。この反応は、好ましくは−10〜50℃、より好ましくは、0〜30℃の温度範囲で蟻酸に対し、硫酸を好ましくは0.1〜3倍量、より好ましくは0.3〜1.5倍量用いる。使用する硫酸の濃度は、通常、10〜98%の範囲であり、好ましくは50〜70%である。反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
(製法2)

(式中、RおよびRはそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Rは水素又はカルボキシ保護基;Rは水素またはアミノ保護基;Xは対イオン)
化合物(VI)、又はそれらの塩(以下、これらを総称して化合物(VI)という)と化合物(VII)とを反応させることにより、本化合物(II−2)が得られる。化合物(VI)の塩は本化合物(II)の場合と同様のものが例示される。
上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いる。縮合剤としては例えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−チオカルボニルジイミダゾール、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、オギザリルクロライド、アルコキシアセチレン、2−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、2−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリド、パラトルエンスルフォニルクロリド等が用いられる。
化合物(VII)の反応性誘導体としては、無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等が例示される。該無機塩基としてはアルカリ金属(例:Na、K等)、アルカリ土類金属(例:Ca,Mg)等が、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、第3級ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン等が、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイド等が、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド等が例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例:ジエトキシリン酸エステル,ジフェノキシリン酸エステルなど)、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル等が例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例:2−ピリジルチオエステル、ベンゾチアゾールチオエステル等)等が例示される。
本反応に用いられる溶媒としては、前記製法(1)の場合と同様の溶媒が例示される。又、化合物(VII)を溶媒として使用しても良い。
化合物(VII)の使用量は化合物(VI)1モルに対して通常、約1〜5モル、好ましくは約1〜2モルである。反応は約−80〜80℃、好ましくは約−20〜40℃の温度範囲で行われる。反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
化合物(VI)は、化合物(V)とイミダゾ[4,5−b]ピリジン(IV)又はその塩(以下、これらを総称して化合物(IV)という)とを反応させることにより合成できる。化合物(V)は文献(例:WO86/03204、特開平10−291993等)記載の方法に従って合成できる。化合物(IV)は文献(例:WO00/32606等)記載の方法によって合成できる。化合物(IV)の塩としては例えば、無機酸付加塩(例:塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等)又は有機酸付加塩(蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩等)が例示される。
本反応に用いられる溶媒としては、前記製法(1)の場合と同様の溶媒が例示される。又、化合物(IV)を溶媒として使用しても良い。
化合物(IV)の使用量は化合物(V)1モルに対して通常、約1〜5モル、好ましくは約1〜2モルである。反応は約−80〜70℃、好ましくは約−20〜40℃の温度範囲で行われる。反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
化合物(II−2)の脱保護反応は前記製法(1)の場合と同様に例示される。
(製法3)

(式中、RおよびRはそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Rは水素又はカルボキシ保護基;Rは水素又はアミノ保護基;Xは対イオン)
化合物(VI)、又はそれらの塩(以下、これらを総称して化合物(VI)という)と化合物(VII)とを反応させることにより、本化合物(II−3)が得られる。化合物(VI)の塩は本化合物(II)の場合と同様のものが例示される。
上記反応においては所望により製法(2)記載の適当な縮合剤や化合物(VII)の反応性誘導体を用いる。
本反応に用いられる溶媒としては、前記製法(1)の場合と同様の溶媒が例示される。又、化合物(VII)を溶媒として使用しても良い。
化合物(VII)またはその反応性誘導体の使用量は化合物(VI)1モルに対して通常、約1〜5モル、好ましくは約1〜2モルである。反応は約−80〜80℃、好ましくは約−20〜40℃の温度範囲で行われる。反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
本アミド化反応は、所望により塩基存在下で行われる。塩基を用いる場合は、求核性の弱い塩基/または求核性の無い塩基を用いることが好ましい。塩基として特に好ましくは、N−メチルモルホリンである。
塩基の使用量は化合物(VI)1モルに対して通常、約1〜5モル、好ましくは約1〜3モルである。
アミノ基が保護された化合物(II−3)を脱保護試薬によって処理し、本化合物(I)が得られる。本化合物(I)は上記製法1および2と同様に製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を包含する。
脱保護反応は、存在する保護基を除去するのに通常用いられる方法(製法1に記載)に従って行われる。酸性条件で脱保護する場合は有機酸(例:トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸等)、無機酸(例:塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等)等が用いられる。上記脱保護反応においては、通常とは異なって、有機酸−水−有機溶媒(例:有機酸;トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸等、有機溶媒;アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド等)、無機酸−水−有機溶媒(例:無機酸;塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等、有機溶媒;アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド等)または有機酸−無機酸(例:酢酸−硫酸、蟻酸−硫酸等)の組合わせで脱保護が行われても良い。更に、有機酸−無機酸−水、有機酸−無機酸−水−有機溶媒又は有機酸−無機酸−有機溶媒の組合わせで脱保護が行われても良い。所望により無機酸−有機溶媒の組合わせで脱保護が行われても良い。
上記脱保護反応として無機酸−水−有機溶媒の組合わせが特に好ましく、無機酸:好ましくは塩酸、硫酸であり、有機溶媒:好ましくはジメチルアセトアミド、アセトニトリルである。特に好ましくは、無機酸として硫酸、有機溶媒としてアセトニトリルである。
該無機酸−水−有機溶媒の組合わせにより脱保護工程の収率は好ましくは、40%以上、より好ましくは60%以上である。又化合物(1)の異性体の生成を抑制する効果もある。好ましくは数%以下に抑制する。
例えば、化合物(II−3)を水−アセトニトリル溶媒中において硫酸を加えることにより化合物(I)が得られる。化合物(II−3)1gに対し、水を好ましくは0.1〜100ml、アセトニトリルを好ましくは0.1〜100ml、より好ましくはそれぞれの溶媒を1〜10ml用いる。水1mlに対し、アセトニトリルは0.1〜100ml用いる。好ましくは水1mlに対し、アセトニトリルは1ml用いる。化合物(II−3)1当量に対し、硫酸を好ましくは1〜100倍量、より好ましくは5〜50当量用いる。使用する硫酸の濃度は、通常、10〜98%の範囲であり、好ましくは50〜70%である。脱保護反応における硫酸の濃度は用いる水−アセトニトリル溶媒の量により変化する。この反応は、好ましくは−10〜50℃、より好ましくは、0〜30℃の温度範囲で行い、反応時間は、数十分〜数十時間の範囲である。
本発明はさらに式:

(式中、Rはエチル;Rはメチル;Rは第3級ブトキシカルボニルであるで示される化合物(II−2−a)またはその溶媒和物の結晶を提供する。
化合物(II−2−a)結晶の含有溶媒としては、水や有機溶媒(例:アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチスルホキシド(DMSO)等)が例示されるが、好ましくは水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド、アセトン等であり、これらを任意の割合で含有し得る。溶媒和数は、溶媒の種類により異なり一概には規定できないが、好ましくは1〜10分子である。特に好ましい含有溶媒の組み合わせは、例えば、結晶▲1▼:THF−水、結晶▲2▼:水単独、結晶▲3▼:アセトニトリル−アセトン、結晶▲4▼:水−アセトン、その他としてDMF−アセトニトリル、DMF−アセトン、水−アセトニトリルなどが例示されるが、結晶化度、結晶性、取扱い性、および/または安定性等の点から、好ましくは結晶▲1▼や▲2▼である。
各結晶構造は、例えば粉末X線回折パターン(例:回折角2θや面間隔dの値)によって特徴づけられる。上記▲1▼〜▲3▼の各結晶は、好ましくはそれぞれ実施例13〜15の表2〜4に示す粉末X線回折パターンを示す。また本発明は表5に示される粉末X線回折パターンによって特徴づけられる結晶も提供する。
なお結晶構造の同定に当たっては多少の誤差も考慮されるべきであり、実質的に上記と同様のX線パターンによって特徴付けられる結晶はすべて本発明の範囲内である。
化合物(II−2−a)の結晶の製造方法は特に限定されないが、好ましくは、化合物(II−2−a)のアモルファスまたは結晶を、水、有機溶媒またはその混液に溶解し、所望により好ましくは種晶を添加して、氷冷下〜室温、好ましくは0℃〜10℃、より好ましくは5℃前後で、数時間〜数十時間、攪拌することにより析出させることができる。次に析出結晶をろ過して、好ましくは冷やした水、有機溶媒またはその混液で洗浄し、乾燥させる。得られた結晶をさらに例えば減圧や加熱条件下で乾燥させることにより、含有溶媒の異なる結晶に変換することも可能である。
化合物(II−2−a)は製造条件によっては副生物として異性体等を伴う場合があり、それが化合物(I)にも混入してくる恐れがあった。しかし、(II−2−a)を結晶として単離することができたので、より好ましい態様においてはカラム処理等の煩雑な精製手段を行わなくても、化合物(I)を高純度で得ることができるようになった。また化合物(II−2−a)またはその溶媒和物の好ましい結晶はアモルファス体よりも安定性がよい。よって該結晶は、前記の反応条件に準じて脱保護することにより、対応のセフェム化合物(I)、その塩、または溶媒和物を高収率、高純度で製造できるので、工業的生産の中間体として非常に有用である。
化合物(I)の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属(Na,K等)、アルカリ土類金属(Mg等)、有機塩基としては、プロカイン、2−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。化合物(II)は好ましくは硫酸存在下で脱保護され、化合物(I)の硫酸塩(例:0.5硫酸塩、1硫酸塩)が得られる。該硫酸塩は他の塩に変換することも可能である。
(略号)
HP−20SS=ダイヤイオン交換樹脂(三菱化学);Me=メチル;Et=エチル;Boc=第3級ブトキシカルボニル;PMB=p−メトキシベンジル;DMF=ジメチルホルムアミド;DMI=1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン;HPLC=高速液体クロマトグラフ;BH=ベンズヒドリル;DMA=ジメチルアセトアミド;TMS=トリメチルシラン;TMSI=ヨードトリメチルシラン;HMDS=ヘキサメチルジシラザン;THF(テトラヒドロフラン)
【実施例1】

(A)(5−アミノ[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)エトキシイミノ酢酸(1)4.0g(18.5ミリモル)にDMI16ml、酢酸エチル64mlと7β−アミノ−3−クロロメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸−p−メトキシベンジルエステル塩酸塩(2)7.9g(19.6ミリモル)を加え、窒素気流下に−10℃で攪拌した。この懸濁液にオキシ塩化リン1.9ml(21ミリモル)を加え、続いてN−メチルモルホリン8.2ml(74.5ミリモル)を−5℃以下で滴下し、−10℃で1時間攪拌した。反応終了後に、水21.4mlと2N−塩酸4.6mlを加えて抽出した。有機層を5%重曹水15.7ml、水15.7mlで洗浄後、各水層を酢酸エチル39.4mlで再抽出し、有機層を合わせて減圧下溶媒留去した。濃縮液はアセトニトリルと第3級ブチルメチルエーテルの混液で結晶化した。結晶をろ取して乾燥すると、9.9g(収率94.3%)の化合物(3)が得られた。
融点:100℃.
H−NMR(CDCl):δ1.33(t,3H,J=7Hz,Et),3.47,3.67(d−d,2H,J=18Hz,−SCH−),3.81(s,3H,−OCH),4.3−4.6(m,4H,−CHCl,Et),5.07(s,1H,C−H),5.22(s,2H,−CHAr),6.10(m,1H,C−H),6.50(s,2H,−NH),6.8−7.4(m,4H,Ar),7.93(d,1H,J=9Hz,−CONH−).
(B)(A)で得た化合物(3)23.65g(41.7ミリモル)をDMF26.9mlに溶解し、室温で臭化ナトリウム6.97g(67.7ミリモル)を加えた。氷冷下、(3−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル−プロピル)メチルカルバミン酸第3級ブチルエステル(4)12.82g(44.2ミリモル)を加えて、5℃で21時間攪拌した。この反応液にアセトニトリル67.2mlを加えた後、5℃に冷却したメチルイソブチルケトン459.6ml中に滴下し、スラリー化した。5℃で30分間攪拌後、析出物をろ過し、減圧下乾燥すると、粗固体(5)が37.83g得られた。
【実施例2】

実施例1で得た化合物(5)37.8g(41.9ミリモル)をHCOOH61.1mlに溶解し、氷冷下62%HSO77.8g(491.9ミリモル)を加えて、同温度で2時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール768ml中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、33.2gの粗固体(6)(HPLC純度82%)が得られた。この粗固体を蒸留水66.4mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でpH4〜5に調整後、合成吸着樹脂HP−20SS 368mlでカラムクロマトを行った。5%アセトニトリル/水で溶出させ、有効区を15.5gまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール480mlに滴下し、析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、化合物(6)が18.1g(収率、(3)から66.5%)得られた。
HPLC純度98%(島津LC−10CLASS−VP、カラムWaters−COSMOSIL−5C18−AR:4.6x150mm).
H−NMR(DMSO−d):δ1.18(t,3H,J=7Hz,Et),2.15−2.30(m,2H,−CH−),2.8−2.9(m,2H,−CH−),4.10(q,2H,J=7Hz,Et),4.55−4.65(m,2H,SCH−),5.04(d,1H,J=5Hz,C−H),5.55−5.75(m,3H,C−H,NCH−),8.12(s,2H,NH),9.45(s,1H,−CONH−),7.86,8.96,9.15,9.45(4H).
【実施例3】

(A) 化合物(1)2.27g(10.5ミリモル)のDMI14ml溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド1.64g(15.6ミリモル)とトリエチルアミン1.97g(19.5ミリモル)を順次ゆっくりと滴下した後、氷冷下に1時間攪拌した。別の容器に7β−アミノ−3−ヒドロキシメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸(7a)2.30g(10.0ミリモル)とアセトニトリル9.9ml、水13.1mlを入れ、0℃に冷却してトリエチルアミン2.23g(22.0ミリモル)を加えて、同温度で攪拌した。この混合液に先に調製した(1)のメシレート溶液を30分かけて滴下した。氷冷下1時間攪拌した後、ジフェニルジアゾメタン2.95g(15.75ミリモル)の酢酸エチル25ml溶液を氷冷下添加した。さらに2N−HCl水溶液を滴下し、pHを4〜5に調整しながら氷冷下2日間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水混合液にあけ抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出したスラリーをろ取すると、化合物(8)が4.85g(収率81.5%)得られた。
H−NMR(CDCl):δ1.33(t,3H,J=7Hz),3.59(s,2H),3.98−4.44(m,4H),5.06(d,1H,J=5Hz),6.14(dd,1H,J=5,9Hz),6.42(s,2H),6.92(s,1H),7.2−7.4(m,10H),7.92(d,1H,J=9Hz).
IR(Nujol):3414,3261,3171,1790,1717,1676,1377,1066cm−1
FABMS(m/z):[M+H]595,[2M+H]1189.
(B)(A)で得た化合物(8)2.0gのテトラヒドロフラン26mlの溶液を−30℃に冷却した後、DMF52μl(0.67ミリモル)と塩化チオニル389μl(5.04ミリモル)を順次滴下した。反応液を−30℃〜3℃で4時間攪拌した後、酢酸エチルと水の混合液にあけ抽出した。酢酸エチル層を、希塩酸、水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルでスラリー化し、そのスラリーをろ取すると、化合物(9)が2.23g得られた。
融点111℃.
H−NMR(CDCl):δ1.34(t,3H,J=7Hz,Et),3.49,3.66(d−d,2H,J=18Hz,−SCH−),4.3−4.5(m,4H,−CHCl,Et),5.11(d,1H,J=5Hz,C−H),6.1−6.2(m,1H,C−H),6.48(s,2H,−NH),6.97(s,1H,−CH−),7.2−7.4(m,10H,Ph×2),7.96(d,1H,J=9Hz,−CONH−).
IR(Nujol):3315,3206,1780,1726,1679,1377,1040cm−1
FABMS(m/z):[M+H]613,[2M+H]1225.
(C) 化合物(1)9.58g(44.3ミリモル)にDMI38ml、酢酸エチル153mlと7βアミノ−3−クロロメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩(化合物7b)20g(44.3ミリモル)を加え、窒素気流下に−10℃で攪拌した。この懸濁液にオキシ塩化リン4.5ml(48.7ミリモル)を加え、続いてN−メチルモルホリン19.5ml(177.2ミリモル)を−15℃〜−5℃で1時間要して滴下し、同温度で1.5時間攪拌した。反応掖を冷却した水60mlと濃塩酸2ml中にあけ抽出し、有機層を5%重曹水40ml、水40mlで洗浄後、各水層を酢酸エチル100mlで再抽出し、有機層を合わせて減圧下溶媒留去した。濃縮液を酢酸エチルとトルエンの混液で結晶化し、ろ取して乾燥すると、28.8gの化合物(9)を得た。
(D)(A)で得た化合物(8)2.0g(3.36ミリモル)のテトラヒドロフラン16mlの溶液を−51℃に冷却した後、三臭化リン144μl(1.51ミリモル)のテトラヒドロフラン1ml溶液を−51℃〜−38℃で16分かけて滴下した。1時間かけて−2.5℃まで昇温した後、氷冷下に19時間49分攪拌した。反応液を酢酸エチルと氷水にあけ抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。残渣をアセトンと水でスラリー化し、そのスラリーをろ取すると、化合物(10)を1.91g(収率86%)得た。
H−NMR(CDCl):δ1.34(t,3H,J=7Hz,Et),3.46−3.74(m,2H,−SCH−),4.24−4.44(m,4H,−CHBr,Et),5.12(d,1H,J=5Hz,C−H),6.12(dd,1H,J=5,9Hz,C−H),6.47(s,2H,−NH),6.99(s,1H,−CH−),7.2−7.4(m,10H,Ph×2),7.95(d,1H,J=9Hz,−CONH−).
FABMS(m/z):[M+H]657,[2M+H]1313.
(E)(C)で得た化合物(9)5g(8.16ミリモル)をDMF7mlに溶解し、室温で臭化ナトリウム1.68g(16.3ミリモル)を加えた。氷冷下、DMF4.2mlに溶解した化合物(4)2.29g(8.16ミリモル)を加えて、5℃で20時間30分攪拌した。この反応液に酢酸エチル19mlを加えた後、5℃に冷却した酢酸エチル114ml中に高速攪拌しながら滴下し、スラリー化した。5℃で30分間攪拌後、析出物をろ過して、減圧下乾燥すると、粗固体(11)を7.5g(収率97%)得た。
H−NMR(DMSO−d):δ1.19(t,3H,J=4.2Hz,Et),1.31(s,9H,t−Bu),2.02−2.10(m,2H,−CH−),2.87(s,3H,N−CH),4.13(q,2H,J=4.2Hz,Et),4.38−4.50(m,2H,S−CH),5.12(d,1H,J=4.8Hz,C−H),5.55(m,1H,C−H),5.90−6.10(m,4H,N−CH×2),6.95(s,1H,−CH−),7.20−7.52(m,10H,Ph×2),8.13(m,2H,−NH),7.93,8.83,8.98,9.60(4H).
【実施例4】

実施例3で得た化合物(11)5g(5.27ミリモル)をHCOOH10mlに溶解し、氷冷下62%HSO8.34g(52.7ミリモル)を加えて、同温度で2時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール150ml中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、4.42gの粗固体が得られた。この粗固体を蒸留水10mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でpH4〜5に調整し、HP−20SS 80mlでカラムクロマトを行い、5%アセトニトリル/水で溶出させ、有効区を15.5gまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール170mlに滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、化合物(6)の精製固体を2.0g(収率58%)得た。
HPLC純度92%.
H−NMR(DMSO−d):δ1.18(t,3H,J=7Hz,Et),2.15−2.30(m,2H,−CH−),2.8−2.9(m,2H,−CH−),4.10(q,2H,J=7Hz,Et),4.55−4.65(m,2H,−SCH−),5.04(d,1H,J=5Hz,C−H),5.55−5.75(m,3H,C−H,−NCH−),8.12(s,2H,−NH),9.45(s,1H,−CONH−),7.86,8.96,9.15,9.45(4H).
【実施例5】

(A)1、2−ジクロロエタン42mlと7β−アミノ−3−アセトキシメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸(化合物12)6.0g(22ミリモル)の懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン10.68g(66ミリモル)と硫酸43mg(0.02当量)を加え、室温で30分間攪拌後、昇温し、2時間還流した。5℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン5.64ml(39.6ミリモル)の1、2−ジクロロエタン10ml溶液を10分間で滴下し、同温度で5時間攪拌すると、暗赤褐色の懸濁溶液が得られた。この懸濁液を−20℃で15時間静置後、減圧下に溶媒を留去すると化合物(13)が24g得られた。
(B)(A)で得た化合物(13)24gにアセトニトリル40mlと化合物(4)11.7g(39.6ミリモル)を加え、5℃で5時間攪拌後、この反応液を5℃に冷却したイソプロピルアルコール100mlに10分間で滴下した。5℃で30分間攪拌後、析出した沈殿物をろ過し、減圧下乾燥すると、粗固体(14)が11.3g(収率、(12)から82%)得られた。
H−NMR(DMSO−d):δ1.35(s,9H,−C(CH),2.05−2.20(m,2H,−CH−),2.80(s,3H,−NCH),3.2−3.3(m,2H,−CH−),4.48(s,2H,−SCH−),4.81(d,1H,J=5Hz,C−H),4.92(d,1H,J=5Hz,C−H),5.60,5.97(d−d,2H,J=14Hz,−NCH−),7.98,9.03,9.10,9.14(4H).
(C)(B)で得た化合物(14)3.15g(5ミリモル)をメタノール9.5mlとトリブチルアミン2.63ml(11ミリモル)に溶解し氷冷した。また、別の反応器に化合物(1)1.3g(6ミリモル)をジメチルアセトアミド13mlに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.56ml(7.2ミリモル)とトリブチルアミン2.15ml(9ミリモル)を加え、氷冷で1時間攪拌した。この溶液を、先に調製した原料溶液に氷冷下20分要して滴下した。氷冷攪拌1時間後、室温にして、酢酸エチル150mlを滴下すると沈殿物が析出した。この沈殿物をろ過し、乾燥すると粗固体(15)が4.47g得られた。
H−NMR(DMSO−d):δ1.18(t,3H,J=7Hz,Et),1.33(s,9H,−C(CH),2.05−2.20(m,2H,−CH−),2.78(s,3H,−NCH),2.95−3.05(m,2H,−CH−),4.10(q,2H,J=7Hz,Et),4.46(s,2H,−SCH−),5.03(d,1H,J=5Hz,C−H),5.6−5.8(m,3H,C−H,−NCH−),8.11(s,2H,−NH),9.56(s,1H,−NH−),7.98,9.03,9.10,9.14(4H).
【実施例6】

実施例5で得た化合物(15)1.92gをHCOOH3.75mlに溶解し、氷冷下、62%HSO1.64g(10.7ミリモル)を加えて、同温度で1時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール75ml中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、1.59gの粗固体が得られた。この粗固体を蒸留水4.5mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でpH約4に調整し、HP−20SS25mlでカラムクロマトを行い、3%アセトニトリル/水で溶出させ、有効区を3.8gまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール45mlに滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、化合物(6)の精固体を0.68g(収率、(14)から49%)得た。
HPLC純度92%.
H−NMR(DMSO−d):δ1.18(t,3H,J=7Hz,Et),2.15−2.30(m,2H,−CH−),2.8−2.9(m,2H,−CH−),4.10(q,2H,J=7Hz,Et),4.55−4.65(m,2H,−SCH−),5.04(d,1H,J=5Hz,C−H),5.55−5.75(m,3H,C−H,−NCH−),8.12(s,2H,−NH),9.45(s,1H,−CONH−),7.86,8.96,9.15,9.45(4H).
【実施例7】

(A)化合物(1)3.24g(15.0ミリモル)のDMI14.2ml溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド1.40ml(18.0ミリモル)とトリエチルアミン3.14ml(18.0ミリモル)を順次ゆっくりと滴下した。反応液を氷冷下1時間撹拌し、(5−アミノ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)エトキシイミノメタンスルホネート溶液とした。化合物(12)2.72g(10.0ミリモル)の水17.0mlとアセトン11.0mlの懸濁液に、氷冷下、炭酸ナトリウム0.64g(6.0ミリモル)の水10mlの水溶液を滴下した。その懸濁液に10%炭酸ナトリウム水溶液11mlおよび上記で調製したスルホネート溶液を同時にゆっくり滴下し、反応液を氷冷下1時間40分撹拌した。反応液に酢酸エチル60mlと濃塩酸を加え抽出した。抽出液は、水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、化合物(16)の粗固体4.43g(94.0%)を得た。
化合物(16)を酢酸エチル−DMIより再結晶化し、1,3−ジメチル−4−イミダゾリジノン溶媒和物の結晶を得た。
1618・2DMI(FW.698.78).
mp.125−131℃.
H−NMR(DMSO−d):δ1.25(t,3H,J=6.8Hz),2.03(s,3H),2.63(s,12H),3.20(s,8H),3.44−3.66(m,2H),4.18(q,2H,J=6.8Hz),4.65−5.00(m,2H),5.15(d,1H,J=4.8Hz),5.83(dd,1H,J=4.8,8.7Hz),8.13(s,2H),9.54(d,1H,J=8.7Hz).
化合物(16)をアセトニトリル−炭酸水素ナトリウム水より再結晶化し、1.5HOのナトリウム塩を得た。
元素分析 C1617Na・1.5HO(FW.519.49).
Calcd.,C:36.99,H:3.88,N:16.18,S:12.34,Na:4.43,HO:5.20.
Found,C:36.79,H:3.88,N:16.48,S:12.47,Na:4.44,HO:5.38.
mp.>230℃.
(B)(A)で得た化合物(16)1.00gのジクロロメタン10mlの懸濁液に室温下、N−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド1.22ml(6.58ミリモル)をゆっくり滴下した。滴下後そのままの温度で1時間撹拌した後、ヨードトリメチルシラン0.70ml(4.94ミリモル)をゆっくり滴下した。そのままの温度で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去してオイル状の化合物(17)2.8gを得た。得られた粗製の(17)2.8gをアセトニトリル5.0mlとテトラハイドロフラン0.57mlに溶解し、氷冷撹拌下、化合物(4)956mg(3.29ミリモル)を加え、そのままの温度で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル−メタノール混合溶液にあけ、析出した沈殿物をろ過して、減圧下乾燥すると、化合物(15)HI塩が1.26g(収率、(12)から92%)得られた。
【実施例8】

実施例7で得られた化合物(15)HI塩1.20gをHCOOH2.4mlに溶解し、氷冷下、62%HSO0.92g(5.8ミリモル)を加えて、同温度で1時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール48ml中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、1.12gの粗固体が得られた。この粗固体を蒸留水3.0mlに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でpH約4に調整した後、HP−20SS 15mlでカラムクロマトを行い、3%アセトニトリル/水で溶出し、2.3gまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール28mlに滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、化合物(6)の精固体を0.46g(収率、(12)から36%:HPLC定量値)得た。
H−NMR(DO):δ1.30(t,3H,J=7.0Hz),2.41(m,2H),2.73(s,3H),3.17(t,2H,J=8.0Hz),3.33(d,1H,J=18.2Hz),3.65(d,1H,J=18.2Hz),4.33(q,2H,J=7.0Hz),4.64(t,2H,J=7.3Hz),5.25(d,1H,J=4.8Hz),5.70(d,1H,J=14.8Hz),5.88(d,1H,J=4.8Hz),5.93(d,1H,J=14.8Hz),7.89(dd,1H,J=6.4,8.2Hz),8.82(d,1H,J=8.2Hz),8.85(d,1H,J=6.4Hz),8.89(s,1H).
参考例1

化合物(18)106.5g(38.0ミリモル)にパラトルエンスルホン酸1水和物1.4g(7.4ミリモル)を加え、ここに室温下、オルトギ酸トリメチル100.8g(95.0ミリモル)を加えた。90℃に昇温し、3.5時間攪拌した後、室温に冷却後、減圧濃縮を行なった。この濃縮液に酢酸エチル120mLを加え、この溶液を室温下、ヘキサン720mL中に滴下し、30分間激しく攪拌した。析出した結晶を濾取して乾燥すると、白色結晶の化合物(4)が103.8g(収率、94.1%)得られた。
融点79−81℃(分解).
H−NMR(CDCl)δ8.59(d,J=4.5,1H),8.20(s,1H),7.73(dd,J=8.1,1.5,1H),7.25(dd,J=8.7,5.1,1H),4.22(t,J=7.2,2H),3.32(brs,2H),2.85(s,3H),2.12(tt,J=13.8,6.9),1.44(s,9H).
元素分析 C1522 Calcd.,C,62.05;H,7.64;N,19.30;0,11.02.
Found,C,61.96;H,7.49;N,19.42.
化合物(4)の粉末X線回折パターンは図1に示し、その代表的なピークは表1に記載した。
X線測定条件:管球Cu(波長λ=1.54051Å)、管電圧30Kv、管電流15mA、dsinθ=nλ(nは整数、θは回折角).

参考例2

化合物(1)43.2g(0.2モル)とジクロルメタン200ml、DMF0.8ml(1ミリモル)を−10℃で攪拌下、オギザリルクロライド20.9ml(0.24モル)を同温度で40分間要して滴下した。反応溶液は同温度で1時間攪拌後、イソプロピルエーテル216mlを加え、更に同温度で1時間攪拌後、析出している結晶を濾取、減圧乾燥で化合物(19)を43.3g(収率80%)得た。
元素分析 CSCl・HCl(FW.271.12).
Calcd.,C:26.58,H:2.97,N:20.66,S:11.83,Cl:26.15.
Found,C:26.50,H:2.96,N:20.13,S:11.23,Cl:25.49,HO:0.89.
【実施例9】

1,2−ジクロロエタン56mlと化合物(12)7.0g(24.9ミリモル)の懸濁液に、HMDS10.4ml(49.8ミリモル)と硫酸49mg(0.02当量)を加え、2時間還流した。冷却後、TMSI6.4ml(44.8ミリモル)を10℃で3分間要して滴下した。10℃から20℃へ1時間要して昇温した後、氷冷し、テトラヒドロフラン2.4ml(29.9ミリモル)を5℃で5分間要して滴下した。次いで、参考例1で得た化合物(4)8.6g(29.9ミリモル)を加え、5℃で4時間攪拌後、同温度で16時間静置した。別の容器に1,2−ジクロロエタン40mlとメタノール14mlを入れ−30℃に冷却した。次に反応液を加えた後、同温度で参考例2で得た化合物(19)7.4g(27.4ミリモル)を加え、更にN−メチルモルホリン6.8ml(62.2ミリモル)を同温度で5分間要して滴下した。続いて同温度で1.5時間攪拌後、0℃で1時間攪拌し、反応液を酢酸エチル480mlに20℃で10分間で滴下し、同温度で1時間攪拌後、沈殿物をろ取した。減圧乾燥して化合物(15)HI塩の粉末を25.8g得た。
HPLC純度72%.
【実施例10】

実施例9で得た化合物(15)HI塩10gを水40mlとアセトニトリル40mlの混液に溶解し、氷冷下、62%HSO28.6g(0.18モル)を加えて、室温で4時間攪拌した。この反応液に氷冷下、1時間要して4N−NaOH水溶液90mlを滴下し、pH4に調整して減圧下濃縮した。この濃縮液185gを合成吸着樹脂HP−20SS 130mlに充填してカラムクロマトを行い、水、4%アセトニトリル/水で溶出させ、有効区を19.4gまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール240mlに滴下し、析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、化合物(6)の精製固体が4.4g(化合物(12)から収率55%)得られた。
HPLC純度92%.H−NMR(DO):δ1.30(t,3H,J=10Hz,Et),2.3−2.5(m,2H,−CH−),2.73(s,3H,−NMe),3.1−3.2(m,2H,−CH−),3.3,3.65(ABq,2H,J=18Hz,−SCH−),4.32(q,2H,J=7Hz,Et),4.6−4.66(m,2H,−CH−),5.24(d,1H,J=5Hz,C−H),5.63,5.90(ABq,2H,−CHN−),5.85(d,1H,C−H),7.9,8.7−8.9(m,4H).
【実施例11】

(A)1,2−ジクロロエタン80mlと化合物(12)10.0g(36.7ミリモル)の懸濁液に、HMDS8.9g(55.1ミリモル)と硫酸72mg(0.02当量)を加え、還流を4時間した後、冷却し、TMSI9.4ml(66.1ミリモル)を10℃で3分間要して滴下した。10℃から20℃へ1時間要して昇温した後、氷冷し、テトラハイドロフラン8.9ml(110ミリモル)を5℃で5分間要して滴下した。次いで、化合物(4)12.8g(44.0ミリモル)を加え、5℃で6時間攪拌後、同温度で16時間静置後、この反応液を酢酸エチル500mlとメタノール25mlの混液に20℃で30分間要して滴下した。同温度で30分間攪拌後、析出した沈殿物を濾取し、減圧下乾燥すると、化合物(14)が23.2g(化合物(12)からの収率100%)得られた。
HPLC純度70%.H−NMR(DMSO−d):δ1.35(s,9H,−C(CH),2.05−2.20(m,2H,−CH−),2.80(s,3H,−NCH),3.2−3.3(m,2H,−CH−),4.47(s,2H,−SCH−),4.81(d,1H,J=5Hz,C−H),4.92(d,1H,J=5Hz,C−H),5.60,5.97(d−d,2H,J=14Hz,−NCH−),7.98,9.03,9.10,9.14(m,4H).
(B)化合物(1)10g(46ミリモル)とジクロルメタン50mlの懸濁液を冷却し、オギザリルクロライド4.8ml(55ミリモル)とDMF0.34g(0.1当量)を加え、0℃で1時間攪拌した。2−メルカプトベンゾチアゾール(21)7.7g(46ミリモル)とジクロルメタン40mlとN−メチルモルホリン12.6ml(115ミリモル)の溶液を冷却し、先に調整した反応液を0℃で30分間要して滴下した。同温度で1時間攪拌後、酢酸エチル500mlと水150mlの中へ流加し抽出した。有機層は100mlの水で洗浄し、水層は100mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。結晶性残渣18.3gにアセトニトリル50mlを加えて結晶を濾取し、乾燥すると化合物(22)の結晶が13.6g(収率81%)得られた。
H−NMR(CDCl):δ1.38(t,3H,J=7Hz,Et),4.41(q,2H,J=7Hz,Et),6.59(s,2H,NH),7.4−8.1(m,4H).
(C)(A)で得た化合物(14)3.15g(5ミリモル)とジクロルメタン20mlとN−メチルモルホリン0.55ml(5ミリモル)の溶液に、氷冷下、(B)で得た化合物(22)1.83g(5ミリモル)を加え、同温度で4.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル100mlに流加して室温で1時間攪拌後、析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、粉末の化合物(15)のHI塩を4.23g得た。
HPLC純度69%.
【実施例12】
実施例11で得た化合物(15)HI塩1.66g(2ミリモル)を水6.6mlとアセトニトリル6.6mlの混液に溶解し、氷冷下、62%HSO4.74g(30ミリモル)を加え、室温で3時間攪拌した。氷冷下、この反応液に4N−NaOH水溶液を滴下し、pH4に調整して減圧下濃縮した。この濃縮液40gを合成吸着樹脂HP−20SS 20mlに充填してカラムクロマトを行い、水、4%アセトニトリル/水で溶出させ、有効区を3gまで減圧濃縮した。この濃縮液を冷イソプロピルアルコール40mlに滴下し、析出した沈殿物を濾取して乾燥すると、化合物(6)の精製固体を0.71g(化合物(12)から収率56%)得た。
HPLC純度92%.H−NMR(DMSO−d):δ1.18(t,3H,J=7Hz,Et),2.15−2.30(m,2H,−CH−),2.8−2.9(m,2H,−CH−),4.10(q,2H,J=7Hz,Et),4.55−4.65(m,2H,−SCH−),5.04(d,1H,J=5Hz,C−H),5.55−5.75(m,3H,C−H,−NCH−),8.12(s,2H,−NH),9.45(s,1H,−CONH−),7.86,8.96,9.15,9.45(m,4H).
参考例3

以下の方法により、実施例5に記載の化合物15を高純度で得た(化合物II−2−a)。 WO00/32606号や、第41回、ICAACプログラム集(2001年12月16日〜19日、アメリカ合衆国、シカゴ,講演No.F−370)に記載の方法に準じて合成した化合物(I−a)30g(39.8ミリモル、1硫酸塩3水和物結晶)と水150mlの懸濁液に、炭酸水素ナトリウム5.23g(62.1ミリモル)を加えて溶解した。その水溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル10.42g(47.8ミリモル)のアセトニトリル300ml溶液を25℃で加えた。この混合液を同温度で5時間、pH7.0〜7.5に保って激しく攪拌した。反応終了後に反応液を減圧濃縮してアセトニトリルを流去するとアメ部分と水が分離した。水層をデカントで除いたアメ部に10%アセトニトリル水60mlを加えて溶解した。その溶液を合成吸着樹脂HP−20SS400mlでカラムクロマトを行った。5%アセトニトリル/水 1L、30%アセトニトリル/水 1Lで溶出させ、有効区を減圧流去して泡状残渣33gを得た。この残渣にアセトニトリル30mlと水3mlを加えて溶解し、アセトン500ml中に室温下ゆっくり滴下し、析出した粉末を攪拌5分後にろ取し、アセトン洗浄後に乾燥することにより、化合物(II−2−a)の粉末(アモルファス)22.3gを得た。
H−NMR(DMSO−d):δ1.15(t,3H,J=7Hz,Et),1.32(br,9H,Boc),2.0−2.1(m,2H,−CH−),2.76(s,3H,−NCH),2.9−3.5(m,4H,−CH−×2),4.07(q,2H,J=7Hz,Et),4.4−4.5(m,−CH−),5.00(d,1H,J=5Hz,C−H),5.6−5.7(m,3H,C−H,−CH−),8.10(s,2H,−NH),9.72(d,1H,J=6Hz,−NH−),7.95,8.93,9.11,9.41(4H).
FABMS(m/z):[M+H]701,[2M+H]1401.
以下、化合物(II−2−a)について結晶化を検討した。
(粉末X線測定条件)
X線:CuKα、管電圧:40Kv、管電流:30mA、スキャンスピード:4°/min、サンプリング幅:0.02°、操作軸:2θ/θ、走査範囲:5°〜40°
結晶溶媒の同定は、粉末X線と同時に測定したTG/DTAの測定結果やNMR、KF値等により行った。
実施例13(THF、HO含有結晶)
化合物(II−2−a)500mgをHO0.5mlとCHCN0.5mlの混液に溶解し、THF2.5mlを加え種晶を加えて、5℃で一晩攪拌した。析出した結晶をろ過し、冷HO−CHCN−THF(1−1−5),冷HO−CHCN−THF(1−1−10),THFで順次洗浄し、風乾すると、化合物(II−2−a)の結晶(1)が320mg得られた。
H−NMR(DMSO−d):δ1.17(t,3H,J=7Hz,Et),1.35(br,9H,−C(CH),1.7−1.8(m,4H,THF),2.05−2.20(m,2H,−CH−),2.79(s,3H,−NCH),2.9−3.5(m,4H,(−CH−)),3.55−3.65(m,4H,THF),4.10(q,2H,J=7Hz,Et),4.46(br,2H,−SCH−),5.02(d,1H,J=5Hz,C−H),5.6−5.7(m,3H,C−H,−CH−),8.12(s,2H,−NH),9.77(d,1H,J=6Hz,−NH−),7.98,8.96,9.14,9.43(4H).
KF水分測定値:6.87%
結晶溶媒 THF=1分子、HO=5分子
粉末X線回折パターンを図2に、代表的ピークを表2に示す。

実施例14(HO含有結晶)
実施例13で得た結晶150mgを減圧下(15mmHg)2時間乾燥すると130mgの結晶(2)が得られた。
H−NMR(DMSO−d):δ1.17(t,3H,J=7Hz,Et),1.35(br,9H,−C(CH),2.05−2.20(m,2H,−CH−),2.79(s,3H,−NCH),2.9−3.5(m,4H,(−CH−)),4.10(q,2H,J=7Hz,Et),4.46(br,2H,−SCH−),5.02(d,1H,J=5Hz,C−H),5.6−5.7(m,3H,C−H,−CH−),8.12(s,2H,−NH),9.72(d,1H,J=6Hz,−NH−),7.97,8.96,9.13,9.45(4H). KF水分測定値:8.11%
結晶溶媒 HO=4.5分子
粉末X線回折パターンを図3に、代表的ピークを表3に示す。

実施例15(CHCN,アセトン含有結晶)
参考例3で選られた化合物(II−2−a)250mgをDMF2.5mlに溶解し、CHCN0.5mlとアセトン0.5mlを加え種晶を加えて、5℃で60時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、冷DMF−CHCN−アセトン(5−1−1),冷DMF−CHCN−アセトン(2−1−1),冷DMF−CHCN−アセトン(1−1.5−1.5),冷CHCN−アセトン(1−1)で順次洗浄し、風乾すると、結晶(3)が240mg得られた。
H−NMR(DMSO−d):δ1.18(t,3H,J=7Hz,Et),1.35(br,9H,−C(CH),2.07(s,3H,CHCN),2.09(s,6H,アセトン),2.05−2.20(m,2H,−CH−),2.79(s,3H,−NCH),2.9−3.5(m,4H,(−CH−)),4.07(q,2H,J=7Hz,Et),4.46(br,2H,−SCH−),5.02(d,1H,J=5Hz,C−H),5.6−5.7(m,3H,C−H,−CH−),8.12(s,2H,−NH),9.75(br,1H,−NH−),7.97,8.96,9.14,9.45(4H)
結晶溶媒 CHCN=1分子、アセトン=1分子
粉末X線回折パターンを図4に、代表的ピークを表4に示す。

【実施例16】
化合物(II−2−a)1.0gをHO1.0mlとアセトン1.0mlの混液に溶解し、アセトン4.0mlを加え種晶を加えて、5℃で48時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、冷HO−アセトン(1−5),冷HO−アセトン(1−10),アセトンで順次洗浄し、風乾すると、結晶(4)が24mg得られた。溶媒有無は未確認。粉末X線回折パターンを図5に、代表的ピークを表5に示す。

試験例1(結晶の安定性)
実施例13で得た化合物(II−2−a)の結晶(1)とアモルファスを室温下に放置して経時変化(10日間)をHPLC(peak area)%で比較した。

結晶化することにより、飛躍的に安定性が向上した。
【産業上の利用可能性】
本発明は、工業的に有利な脱保護反応、中間体を提供する。本発明を利用することにより、セフェム系抗菌剤を工業的に効率よく生産することができる。
【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:

(式中、RおよびRはそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Rは陰イオン、水素又はカルボキシ保護基)で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項2】
式:

(式中、R、RおよびRは前記と同意義;Rは水素又はカルボキシ保護基;Xは対イオン)で示される請求項1記載の化合物。
【請求項3】
がエチル;Rがメチル;Rが第3級ブトキシカルボニル;Rがp−メトキシベンジル、ベンズヒドリルまたはトリメチルシリルである、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
式:

(式中、R、RおよびRは前記と同意義)で示される請求項1記載の化合物。
【請求項5】
がエチル;Rがメチル;Rが第3級ブトキシカルボニルである、請求項4記載の化合物。
【請求項6】
請求項1〜5の何れかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を脱保護することを特徴とする、式:

(式中、RおよびRは前記と同意義)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
【請求項7】
脱保護を蟻酸および硫酸存在下で行う、請求項6記載の製法。
【請求項8】
式:

(式中、Rは置換されていてもよい低級アルキル;Rは水素又はカルボキシ保護基;Yは脱離基)で示される化合物に式:

(式中、Rは置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基)で示される化合物又はその塩を反応させることを特徴とする式:(II−1)で示される請求項2に記載の化合物の製法。
【請求項9】
請求項8記載の製法により化合物(II−1)を得た後、これを脱保護することを特徴とする請求項6記載の式:(I)で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
【請求項10】
式:

(式中、Rは水素又はカルボキシ保護基;Rは水素又はアミノ保護基;Yは脱離基)で示される化合物に式:

(式中、Rは置換されてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基)で示される化合物又はその塩を反応させて
式:

(式中、R、R、RおよびRは前記と同意義;Xは対イオン)で示される化合物又はその塩を得た後、これに式:

(式中、Rは置換されていてもよい低級アルキル)
で示される化合物又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする請求項4に記載の式:(II−2)で示される化合物の製法。
【請求項11】
請求項10記載の製法により化合物(II−2)を得た後、これを脱保護することを特徴とする請求項6記載の式:(I)で示される化合物もしくは、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
【請求項12】
式:

(式中、RおよびRはそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Xは対イオン)で示される請求項1記載の化合物。
【請求項13】
がエチル;Rがメチル;Rが第3級ブトキシカルボニルである、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
請求項12に記載の化合物(II−3)を脱保護することを特徴とする、請求項6記載の化合物(I)もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の製法。
【請求項15】
脱保護を硫酸、水およびアセトニトリル存在下で行う、請求項14記載の製法。
【請求項16】
請求項10に記載の化合物(V)に化合物(IV)又はその塩を反応させて式:

(式中、Rは置換されてもよい低級アルキル;Rはアミノ保護基;Rは水素又はカルボキシ保護基;Rは水素又はアミノ保護基;Xは対イオン)で示される化合物又はその塩を得た後、化合物(VII)又はその反応性誘導体を反応させることを特徴とする請求項12に記載の式:(II−3)で示される化合物の製法。
【請求項17】
式:

(式中、Rはエチル;Rはメチル;Rは第3級ブトキシカルボニルである)で示される請求項5記載の化合物またはその溶媒和物の、結晶。
【請求項18】
水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびアセトンからなる群から選択される1種以上の溶媒を含有する、請求項17記載の溶媒和物の結晶。
【請求項19】
請求項17または18記載の結晶を脱保護することを特徴とする、式:

(式中、Rはエチル;Rはメチル)で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製法。
【請求項20】
化合物(I)の硫酸塩またはその溶媒和物の製法である、請求項6または19記載の製法。

【国際公開番号】WO2004/026882
【国際公開日】平成16年4月1日(2004.4.1)
【発行日】平成18年1月19日(2006.1.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−537578(P2004−537578)
【国際出願番号】PCT/JP2003/011825
【国際出願日】平成15年9月17日(2003.9.17)
【出願人】(000001926)塩野義製薬株式会社 (229)
【Fターム(参考)】