セラミド含有乳化組成物及びその製造方法
【課題】 セラミド結晶の析出を抑え、幅広い官能を要求される化粧品などに使用できるセラミド含有乳化組成物を提供する。
【解決手段】 成分（ａ）としてセラミド、成分（ｂ）としてグリセリンと炭素数８〜３０の脂肪酸と脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物、成分（ｃ）としてポリグリセリン脂肪酸エステル、成分（ｄ）として油、及び成分（ｅ）として多価アルコールを含む混合物を５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化して得られ、特に多価アルコールがグリセリンであるセラミド含有乳化組成物。
【解決手段】 成分（ａ）としてセラミド、成分（ｂ）としてグリセリンと炭素数８〜３０の脂肪酸と脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物、成分（ｃ）としてポリグリセリン脂肪酸エステル、成分（ｄ）として油、及び成分（ｅ）として多価アルコールを含む混合物を５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化して得られ、特に多価アルコールがグリセリンであるセラミド含有乳化組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセラミド含有乳化組成物及びその製造方法に関し、特に保湿性の高いセラミドを含有し、かつ経時安定性としっとり感などの官能面において優れ、化粧品や医療品として用いることができるセラミド含有乳化組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セラミドはスフィンゴシンに脂肪酸がアミド結合したもので細胞間脂質の重要な成分であり、保湿性、すなわち水分保持力が高く、皮膚の角質層の保護に非常に有用な物質である。また、加齢変化に伴う皮膚の変化や免疫機能低下、アレルギー疾患の改善にも期待の持たれる物質である。このため、様々な外的要因から肌を守るためのセラミドを配合した化粧品や外用剤などが年齢性別を問わず使用されている。
しかしながら、セラミドは、水にも油にも溶解しにくいため、化粧品や外用剤などへの製剤化が困難である。このため、セラミドを乳化させる方法が開発されている。
例えば、コロイド性含水ケイ酸塩とポリエチレングリコールとセラミドとを含む水性成分と、スクワラン、脂肪酸トリグリセライド、蝋類、高級アルコール及び高級脂肪酸よりなる群より選んだ少なくとも１種の油性成分とをマイクロフルイダイザーにより乳化する方法が知られている（特許文献１）。
また、セラミド類と、アルキロイル乳酸及び／またはその塩と、グリセリン及び／または重合度２以上のポリグリセリン脂肪酸エステルとを配合させる方法が知られている（特許文献２）。
また、セラミド類とソルビタンモノラウレートとを配合させる方法が知られている（特許文献３）。
一方、常温で液状を呈するアルコール類、エステル類、炭化水素類等の有機液体を少量の添加でゲル状固形化物となすゲル化剤として、グリセリンまたはその縮合物と、炭素数２〜２８の直鎖状飽和脂肪酸と、炭素数１２〜２８の脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物が知られている（特許文献４）。
【０００３】
しかしながら、従来の技術ではセラミド結晶の析出を完全に抑制できないという問題がある。特に、製造時にもさることながら、製造後時間を置いた後もセラミド結晶の析出の抑制を維持することに限界があった。化粧品や医療品は、製造後、消費者の手に渡るまで、また実際に開封され使用することとなるその期間や環境を考えると、長期的かつ様々な環境の下での成分の安定性が求められる。また従来の技術で作られたセラミド配合の製品では、実際に使用した際に、しっとり感が足りない、べたつくなど官能面での特性に限界があり劣っていた。
【特許文献１】特開平０８−２１７６６６号公報
【特許文献２】特開２００１−１９９８７２号公報
【特許文献３】特開２００５−８５８０号公報
【特許文献４】特許第２７００３７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、このような課題に対処するためになされたもので、セラミド結晶の析出を抑えることができ、安定性に優れた製剤を得ることができるセラミド含有乳化組成物の提供を目的とする。また、ローションなど、肌にしっとり感といったような保湿性を与える乳液の要素を持ちながら、化粧水のように透明でさらっとした使用感を持つなど、幅広い官能を要求される化粧品などに使用できるセラミド含有乳化組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を達成するため、本発明者らは鋭意検討した結果、セラミドと所定のグリセリン誘導体を含む混合物を５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化することにより、セラミド結晶の析出を抑え、経時的にも安定したセラミド含有乳化組成物が得られることを見出した。
すなわち、本発明のセラミド含有乳化組成物は、以下の成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、成分（ｄ）及び成分（ｅ）を含む混合物を５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化して得られることを特徴とする。
成分（ａ）はセラミドであり、成分（ｂ）はグリセリンと炭素数８〜３０の脂肪酸と脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物であり、成分（ｃ）はポリグリセリン脂肪酸エステルであり、成分（ｄ）は油であり、成分（ｅ）は多価アルコールである。
また、上記成分（ｅ）の多価アルコールがグリセリンであることを特徴とする。
【０００６】
本発明のセラミド含有乳化組成物の製造方法は、上記成分（ａ）、成分（ｂ）、及び成分（ｄ）を含有する配合物を、成分（ｃ）及び成分（ｅ）を含有する配合物に混合して混合物を得た後、該混合物を、５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化処理することを特徴とする。
また、更に上記方法で得られた乳化処理物に水を混合、攪拌することを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のセラミド含有乳化組成物は、セラミドとグリセリン誘導体類と高圧乳化するので、従来のセラミド配合組成物に比較して、セラミド結晶の析出を抑えることができる。そのため、化粧品などに使用したとき、しっとり感やべたつき感などの官能特性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明に使用できる成分（ａ）のセラミドは、天然セラミド類、合成セラミド類及び合成等により得られるそれらの類縁体（合成擬似セラミド）等、セラミド類として知られている種々の物質が利用できる。
例えば、セラミドとして、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６、セラミド７、動物の脳抽出物、フィトセラミド、グリコスフィンゴリィピド（植物セラミド）、セラミノール、セラミドコンプレクスなどの植物抽出物；セラミド−スフィンゴシンコンプレックス、セラプレックスなどの天然セラミド及びその混合物；光学活性セラミド２（セラミドＴＩＣ−００１）、光学活性セラミド３などの合成光学活性セラミド；Ｏ-アシルセラミド、ステアロイルジヒドロスフィンゴシン、ステアロイルフィトスフィンゴシン、ヒドロキシエチルパルミチルオキシヒドロキシルプロピルパルミタミド（セラミドＳＬ）、トリヒドロキシパルミタミドヒドロキシプロピルミリスチルエーテル（セラミドＨ０３）、Ｎ−（ヘキサデシロキシヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシエチルデカナミド、Ｎ−（ヘキサデシロキシヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシエチルヘキサデカナミドなどを挙げることができる。
上記セラミドは単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。また、上記セラミドの中では糖セラミドが特に好ましく、糖セラミドは動物由来のセラミドに多く含有されている。
【０００９】
本発明に使用できる成分（ｂ）は、グリセリンと炭素数８〜３０の脂肪酸と脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物である。
炭素数８〜３０の脂肪酸は、好ましくは炭素数１４〜２６の脂肪酸である。脂肪酸としては、直鎖、分岐、飽和、不飽和より１種またはは２種以上の脂肪酸を用いることができる。脂肪酸としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、１０−ヒドロキシステアリン酸、１０−ケトステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、モンタン酸等を例として挙げることができる。
本発明において好ましい脂肪酸としては、セラミドを高圧乳化しやすいベヘン酸が挙げられる。
【００１０】
脂肪族飽和二塩基酸は、好ましくは炭素数９〜２０で、ノナン二酸、デカン二酸、ドデカン二酸、オクタデカン二酸、エイコサン二酸等の二塩基酸を単独または任意に混合して使用できる。これらのうち好ましいものはエイコサン二酸である。
成分（ｂ）を得るために、炭素数８〜３０の脂肪酸と脂肪族飽和二塩基酸との割合は、１（モル）：０．１〜０．５（モル）が適当である。また、グリセリンと上記脂肪酸合計量とのエステル交換反応の割合は、前者１モルに対して１〜５モルが適当である。エステル化反応を行わせる場合の触媒は酵素でも化学触媒でもどちらでもよい。
成分（ｂ）は、グリセリンと、上記脂肪酸及び上記脂肪族飽和二塩基酸とを同時にオリゴエステル化反応させるか、グリセリンと脂肪酸とをまずエステル化せしめ、これをさらに脂肪族飽和二塩基酸とオリゴエステル化反応あるいはエステル交換反応させるか、グリセリンと脂肪族飽和二塩基酸とをまずオリゴエステル化せしめ、次いでこれを脂肪酸とエステル化反応させる方法、例えば特許第２７００３７７号公報に記載の方法で製造することができる。また、成分（ｂ）は、日清オイリオグループ（株）より商品名ノムコートＨＫ−Ｇとして市販されているエステル化生成物を好適に用いることができる。
【００１１】
本発明に使用できる成分（ｃ）は、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。
ポリグリセリンは、グリセリンの第一級炭素原子に結合した水酸基同士が脱水縮合によりエーテル結合で連結される構造を有するグリセリン重合体である。グリセリンの重合度は脂肪酸の種類やエステルの種類によって異なるが、平均重合度が３〜２０である。トリグリセリン、テトラグリセリン、ヘキサグリセリン、デカグリセリン等を例示でき、これらは単独もしくは混合物として使用できる。本発明に好ましい重合グリセリンはデカグリセリンである。
【００１２】
成分（ｃ）を構成する脂肪酸は、成分（ｂ）で例示した炭素数８〜３０の脂肪酸を使用することができ、好適な脂肪酸はセラミドを高圧乳化しやすいベヘン酸である。
成分（ｃ）におけるポリグリセリンと脂肪酸のモル比は、ポリグリセリン１に対して、平均０．８〜３．０程度にすることが好ましい。
成分（ｃ）の好ましい例としては、モノステアリン酸ポリグリセリン、ジステアリン酸ポリグリセリン等が挙げられる。
【００１３】
成分（ｄ）を構成する油は、油状物質であり、セラミドの乳化作用に寄与できる油であれば特に制限はない。使用できる油としては、炭化水素類、エステル類、油脂類、ワックス類、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン系物質、ステロール類、樹脂類などが挙げられる。より具体的には、流動パラフィン、イソパラフィン、ワセリン、スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソオクチル酸セチル（２−エチルヘキサン酸セチル）、トリイソオクチル酸グリセリル（トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル）、トリカプリル酸グリセリル、ジイソオクチル酸ネオペンチルグリコールエステル（ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコールエステル）、リンゴ酸ジイソステアリル、イソノナン酸イソノニル（３，５，５−トリメチルヘキサン酸３，５，５−トリメチルヘキシルアルコールエステル）、ステアリン酸硬化ヒマシ油、１２−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、エメリー社製イソステアリン酸を用いるモノないしヘキサイソステアリン酸ジペンタエリスリトールエステル、ｏ、ｍまたはｐ−メトキシケイ皮酸イソオクチル、ユーカリ油、大豆油、綿実油、ゴマ油、米胚芽油、米ヌカ油、サフラワー油、ヒマワリ油、パーム油、オリーブ油、ホホバ油、マカデミアンナッツ油、アボカド油、ヒマシ油、月見草油、タートル油、ミンク油、オレンジラフィー油、ラノリン、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ベヘニン酸、ステアリンアルコール、オレイルアルコール、セタノール、ラノリンアルコール、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ミツロウ、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、セラックロウ、大豆硬化油、菜種硬化油、トリステアリン酸グリセリル、ロジン、コレステロール、フィトステロール、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、及び動植物起源の精油成分などがある。これらは単独であるいは混合して用いることができる。
【００１４】
成分（ｅ）の多価アルコールとしては、特に制限はないが、例えば、グリセリン、１，３ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、エリスリトール、マルトース、マルチトール、キシリトール、キシロース、トレハロース、グルコース、マンニトール、ペンタエリスリトール、ペンチレングリコール、へキシレングリコール、ジグリセリン、平均重合度３以上のポリグリセリンなどを挙げることができる。これら多価アルコールの単独でまたは２種以上を混合して用いることができ、これらの中では３価アルコールが好ましく、特にグリセリンを含むことが好ましい。
成分（ｆ）の水としては、精製水、上水、温泉水、深層水等が例示できる。
【００１５】
さらに増粘剤を用いることは安定性への寄与や官能に変化をつけるために有効である。 増粘剤として特に限定はないが、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、セルロース、アクリル酸アミド及びその誘導体、ケラチン及びコラーゲンまたはその誘導体、アルギン酸カルシウム、プルラン、寒天、ゼラチン、タマリンド種子多糖類、キサンタンガム、カラギーナン、ハイメトキシルペクチン、ローメトキシルペクチン、グァーガム、アラビアゴム、結晶セルロース、アラビノガラクタン、カラヤガム、トラガカントガム、アルギン酸、アルブミン、カゼイン、カードラン、ジェランガム、デキストラン等が例示できる。
【００１６】
また、このほかにも本発明の主旨に反しない範囲で、通常、化粧料、医薬部外品及び外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、アルコール類、界面活性剤、粉体、増粘剤、紫外線防止剤、抗菌剤、着香料、ｐＨ調整剤、清涼剤、植物・動物・微生物由来抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、美白剤、抗炎症剤、抗シワ剤、活性酸素消去剤、抗酸化剤、細胞賦活剤、保湿剤またはキレート剤等の１種または２種以上を加えることができる。
【００１７】
セラミド含有乳化組成物の配合割合は、例えば、グリセリンとのエステル化生成物やポリグリセリン脂肪酸エステルの量によって変化するが、組成物全体を基準として、成分（ａ）のセラミドが０．００１〜１．０重量％、好ましくは０．００５〜１．０重量％、より好ましくは０．０１〜０．５重量％、成分（ｂ）のエステル化生成物が０．１〜２重量％である。また、成分（ａ）のセラミドと成分（ｄ）の油との合計量が０．０１〜３０重量％である。また、油とセラミドとの重量比率は、油１に対してセラミドが０．００１〜０．１であり、油とセラミドとの合計量１に対してポリグリセリン脂肪酸エステルが０．０５〜０．５である。
【００１８】
セラミド含有乳化組成物は、上記原材料を配合し高圧乳化することで得られる。
高圧乳化は高圧処理ができる乳化機であれば特に限定されるものではない。既存の高圧乳化機としては、例えば、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディスク社製）、ナノマイザー（ナノマイザー（株）社製）、アルティマイザー（（株）スギノマシン社製）、ＨＯＭＯＧＥＮＡＩＺＥＲ（Ｍａｎｔｏｎ−Ｇａｕｌｉｎ社製）等が挙げられる。
処理圧は成分の種類や量、或いは処理回数によって異なるが、５００〜２０００kg／ｃｍ2、好ましくは８００〜２０００kg／ｃｍ2で処理することがよい。
高圧乳化は全ての原材料を配合した処方全体で行う必要はなく、必要な一部の原材料の配合部分に関して高圧乳化を行い、残部は通常の攪拌で混合することも可能であり、配合原料等によって選択できる。このことは、効率的に乳化を行うことのメリットのほかに、一部の粘剤等、高圧乳化処理をすべきでない場合に選択する。
【００１９】
本発明のセラミド含有乳化組成物は、セラミドの結晶の析出がなく安定した乳化組成物が得られるので、化粧料組成物、皮膚外用剤組成物、浴用剤組成物等に利用することができる。
【実施例】
【００２０】
実施例１〜実施例４、比較例１〜比較例４
表１に示す配合を用いて、以下の方法でセラミド含有乳化組成物を作製した。なお、数値は重量比である。配合物Ａを９０℃に加温し、攪拌しつつ配合物Ｂに加えた。特に、グリセリンがこの段階で入っていることが本発明において有用である。これをマイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製Ｍ−１１０ＥＨ）を用いて、１２６５．５ｋｇ／ｃｍ2（１８０００ｐｓｉ）の圧力で、導入時温度は７０℃で１回処理した。その後、配合物Ｃを通常の攪拌（大気圧、回転数２０００ｒｐｍ、攪拌時間１０分、及び攪拌温度３０℃）で加えた。
表１に示す配合に用いた原料は以下の通りである。
配合物Ａ
（Ａ−１）：セラミド２（Ｃｅｒａｍｉｄｅ ＴＩＣ−００１（日光ケミカルズ（株）社製））
（Ａ−２）：動物抽出セラミド（ビオセラミドＣＨ（山川貿易（株）社製））
（Ａ−３）：セラミド６（Ｃｅｒａｍｉｄｅ ＶＩ（日光ケミカルズ（株）社製））
（Ａ−４）：グリセリン脂肪酸エステルエイコサン二酸エステル化生成物（ノムコートＨＫ−Ｇ（日清オイリオグループ（株）社製））
（Ａ−５）：スクワラン
（Ａ−６）：トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル
（Ａ−７）：ステアリン酸硬化ヒマシ油（キャストライトＭＳ（ナショナル美松（株）社製））
（Ａ−８）：パルミチン酸デキストリン（千葉製粉社製、商品名レオパールＫＳ）
配合物Ｂ
（Ｂ−１）：モノステアリン酸ポリグリセリンＡ（デカグリン１−ＳＶ（日光ケミカルズ（株）社製））
（Ｂ−２）：モノステアリン酸ポリグリセリンＢ（サラコスＰＧＭＳＶ（日清オイリオグループ（株）社製））
（Ｂ−３）：ジステアリン酸ポリグリセリン（デカグリン２−ＳＶ（日光ケミカルズ（株）社製））
（Ｂ−４）：グリセリン
（Ｂ−５）：１，３ブチレングリコール
（Ｂ−６）：精製水
配合物Ｃ
（Ｃ−１）：カルボキシビニルポリマー１％水溶液（ｐＨ７．０中和）（ハイビスワコー１０４（グッドリッチ社製））
（Ｃ−２）：キサンタンガム（サンエースＣ（三栄源エフ・エフ・アイ（株）社製））
（Ｃ−３）：精製水
【００２１】
各実施例及び比較例で得られたセラミド含有乳化組成物の粘度をＢＨ型粘度計を用いて、２５℃で測定した。なお、実施例１及び４は３号ローターを用いて１０ｒｐｍで、実施例２及び３は２号ローターを用いて２０ｒｐｍでそれぞれ測定した。結果を表１に示す。
また、各実施例及び各比較例を試験容器に密閉収納して、４０℃の恒温槽に１週間放置後、乳化組成物の状態を目視にて確認したところ、実施例はすべて変化がなかったが、比較例はすべて結晶が析出していた。なお、グリセリン脂肪酸エステルエイコサン二酸エステル化生成物またはパルミチン酸デキストリンのいずれも配合しない場合は、乳化できないためはじめから結晶の析出をみた。
【００２２】
各実施例及び各比較例で得られたセラミド含有乳化組成物を用いて、官能検査用クリーム（配合は重量％）を以下の方法で作製した。
Ａ：スクワラン １０．０
カプリルカプロン酸トリグリセライド １０．０
ゲイロウ ５．０
ミツロウ ５．０
シリコーン ０．５
Ｂ：精製水 ４１．３
セラミド含有乳化組成物 ０．５
６％コロイド性含水ケイ酸塩水溶液 １５．０
グリセリン １０．０
ポリエチレングリコール（平均分子量４０００） ２．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
ヒアルロン酸Ｎａ ０．５
Ａ、Ｂをそれぞれ計量し加温溶解する。撹拌しつつＡとＢとを混合して官能検査用クリームを得た。
女性５名づつの顔面を左右に分け、一方を各実施例のクリーム、もう一方を各比較例のクリームとして毎日、１回以上使用してもらって３月後アンケートを実施した。なお、実施例１に対して比較例１、実施例２に対して比較例２、実施例３に対して比較例３、実施例４に対して比較例４をそれぞれ用いた。
評価は、肌に対するしっとり感がありべたつき感がなく実施例の方が比較例よりも非常によい場合を＋＋＋点、差がない場合を＋点とした。結果を表１に示す。
各実施例は、しっとり感が非常によいことをはじめ良好な結果を得た。
【００２３】
【表１】
表１において、各実施例は結晶の析出が見られず、また官能検査においても優れていた。各比較例は、マイクロフルイダイザーで処理した後にすでに乳化が正常に行われておらず、セラミドが析出している状態であった。また、各比較例の粘度そのものは各実施例と比べて略同じであった。また、実施例１〜４と同じ配合物をマイクロフルイダイザーで処理の替わりにホモジナイザー（特殊機化工業株式会社製Ｔ．Ｋ．オートホモミクサーＭＡＲＫ ＩＩ ４０型）で５０００ｒｐｍ、１０分間処理したものは結晶の析出を見た。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明のセラミド含有乳化組成物は、従来のセラミド類配合組成物に比較してセラミドの結晶の析出がなく、官能面でも非常に有効であるので、化粧料組成物、皮膚外用剤組成物、浴用剤組成物などへの応用が期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明はセラミド含有乳化組成物及びその製造方法に関し、特に保湿性の高いセラミドを含有し、かつ経時安定性としっとり感などの官能面において優れ、化粧品や医療品として用いることができるセラミド含有乳化組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セラミドはスフィンゴシンに脂肪酸がアミド結合したもので細胞間脂質の重要な成分であり、保湿性、すなわち水分保持力が高く、皮膚の角質層の保護に非常に有用な物質である。また、加齢変化に伴う皮膚の変化や免疫機能低下、アレルギー疾患の改善にも期待の持たれる物質である。このため、様々な外的要因から肌を守るためのセラミドを配合した化粧品や外用剤などが年齢性別を問わず使用されている。
しかしながら、セラミドは、水にも油にも溶解しにくいため、化粧品や外用剤などへの製剤化が困難である。このため、セラミドを乳化させる方法が開発されている。
例えば、コロイド性含水ケイ酸塩とポリエチレングリコールとセラミドとを含む水性成分と、スクワラン、脂肪酸トリグリセライド、蝋類、高級アルコール及び高級脂肪酸よりなる群より選んだ少なくとも１種の油性成分とをマイクロフルイダイザーにより乳化する方法が知られている（特許文献１）。
また、セラミド類と、アルキロイル乳酸及び／またはその塩と、グリセリン及び／または重合度２以上のポリグリセリン脂肪酸エステルとを配合させる方法が知られている（特許文献２）。
また、セラミド類とソルビタンモノラウレートとを配合させる方法が知られている（特許文献３）。
一方、常温で液状を呈するアルコール類、エステル類、炭化水素類等の有機液体を少量の添加でゲル状固形化物となすゲル化剤として、グリセリンまたはその縮合物と、炭素数２〜２８の直鎖状飽和脂肪酸と、炭素数１２〜２８の脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物が知られている（特許文献４）。
【０００３】
しかしながら、従来の技術ではセラミド結晶の析出を完全に抑制できないという問題がある。特に、製造時にもさることながら、製造後時間を置いた後もセラミド結晶の析出の抑制を維持することに限界があった。化粧品や医療品は、製造後、消費者の手に渡るまで、また実際に開封され使用することとなるその期間や環境を考えると、長期的かつ様々な環境の下での成分の安定性が求められる。また従来の技術で作られたセラミド配合の製品では、実際に使用した際に、しっとり感が足りない、べたつくなど官能面での特性に限界があり劣っていた。
【特許文献１】特開平０８−２１７６６６号公報
【特許文献２】特開２００１−１９９８７２号公報
【特許文献３】特開２００５−８５８０号公報
【特許文献４】特許第２７００３７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、このような課題に対処するためになされたもので、セラミド結晶の析出を抑えることができ、安定性に優れた製剤を得ることができるセラミド含有乳化組成物の提供を目的とする。また、ローションなど、肌にしっとり感といったような保湿性を与える乳液の要素を持ちながら、化粧水のように透明でさらっとした使用感を持つなど、幅広い官能を要求される化粧品などに使用できるセラミド含有乳化組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を達成するため、本発明者らは鋭意検討した結果、セラミドと所定のグリセリン誘導体を含む混合物を５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化することにより、セラミド結晶の析出を抑え、経時的にも安定したセラミド含有乳化組成物が得られることを見出した。
すなわち、本発明のセラミド含有乳化組成物は、以下の成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、成分（ｄ）及び成分（ｅ）を含む混合物を５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化して得られることを特徴とする。
成分（ａ）はセラミドであり、成分（ｂ）はグリセリンと炭素数８〜３０の脂肪酸と脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物であり、成分（ｃ）はポリグリセリン脂肪酸エステルであり、成分（ｄ）は油であり、成分（ｅ）は多価アルコールである。
また、上記成分（ｅ）の多価アルコールがグリセリンであることを特徴とする。
【０００６】
本発明のセラミド含有乳化組成物の製造方法は、上記成分（ａ）、成分（ｂ）、及び成分（ｄ）を含有する配合物を、成分（ｃ）及び成分（ｅ）を含有する配合物に混合して混合物を得た後、該混合物を、５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化処理することを特徴とする。
また、更に上記方法で得られた乳化処理物に水を混合、攪拌することを特徴とする。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のセラミド含有乳化組成物は、セラミドとグリセリン誘導体類と高圧乳化するので、従来のセラミド配合組成物に比較して、セラミド結晶の析出を抑えることができる。そのため、化粧品などに使用したとき、しっとり感やべたつき感などの官能特性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明に使用できる成分（ａ）のセラミドは、天然セラミド類、合成セラミド類及び合成等により得られるそれらの類縁体（合成擬似セラミド）等、セラミド類として知られている種々の物質が利用できる。
例えば、セラミドとして、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６、セラミド７、動物の脳抽出物、フィトセラミド、グリコスフィンゴリィピド（植物セラミド）、セラミノール、セラミドコンプレクスなどの植物抽出物；セラミド−スフィンゴシンコンプレックス、セラプレックスなどの天然セラミド及びその混合物；光学活性セラミド２（セラミドＴＩＣ−００１）、光学活性セラミド３などの合成光学活性セラミド；Ｏ-アシルセラミド、ステアロイルジヒドロスフィンゴシン、ステアロイルフィトスフィンゴシン、ヒドロキシエチルパルミチルオキシヒドロキシルプロピルパルミタミド（セラミドＳＬ）、トリヒドロキシパルミタミドヒドロキシプロピルミリスチルエーテル（セラミドＨ０３）、Ｎ−（ヘキサデシロキシヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシエチルデカナミド、Ｎ−（ヘキサデシロキシヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシエチルヘキサデカナミドなどを挙げることができる。
上記セラミドは単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。また、上記セラミドの中では糖セラミドが特に好ましく、糖セラミドは動物由来のセラミドに多く含有されている。
【０００９】
本発明に使用できる成分（ｂ）は、グリセリンと炭素数８〜３０の脂肪酸と脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物である。
炭素数８〜３０の脂肪酸は、好ましくは炭素数１４〜２６の脂肪酸である。脂肪酸としては、直鎖、分岐、飽和、不飽和より１種またはは２種以上の脂肪酸を用いることができる。脂肪酸としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、１０−ヒドロキシステアリン酸、１０−ケトステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、モンタン酸等を例として挙げることができる。
本発明において好ましい脂肪酸としては、セラミドを高圧乳化しやすいベヘン酸が挙げられる。
【００１０】
脂肪族飽和二塩基酸は、好ましくは炭素数９〜２０で、ノナン二酸、デカン二酸、ドデカン二酸、オクタデカン二酸、エイコサン二酸等の二塩基酸を単独または任意に混合して使用できる。これらのうち好ましいものはエイコサン二酸である。
成分（ｂ）を得るために、炭素数８〜３０の脂肪酸と脂肪族飽和二塩基酸との割合は、１（モル）：０．１〜０．５（モル）が適当である。また、グリセリンと上記脂肪酸合計量とのエステル交換反応の割合は、前者１モルに対して１〜５モルが適当である。エステル化反応を行わせる場合の触媒は酵素でも化学触媒でもどちらでもよい。
成分（ｂ）は、グリセリンと、上記脂肪酸及び上記脂肪族飽和二塩基酸とを同時にオリゴエステル化反応させるか、グリセリンと脂肪酸とをまずエステル化せしめ、これをさらに脂肪族飽和二塩基酸とオリゴエステル化反応あるいはエステル交換反応させるか、グリセリンと脂肪族飽和二塩基酸とをまずオリゴエステル化せしめ、次いでこれを脂肪酸とエステル化反応させる方法、例えば特許第２７００３７７号公報に記載の方法で製造することができる。また、成分（ｂ）は、日清オイリオグループ（株）より商品名ノムコートＨＫ−Ｇとして市販されているエステル化生成物を好適に用いることができる。
【００１１】
本発明に使用できる成分（ｃ）は、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。
ポリグリセリンは、グリセリンの第一級炭素原子に結合した水酸基同士が脱水縮合によりエーテル結合で連結される構造を有するグリセリン重合体である。グリセリンの重合度は脂肪酸の種類やエステルの種類によって異なるが、平均重合度が３〜２０である。トリグリセリン、テトラグリセリン、ヘキサグリセリン、デカグリセリン等を例示でき、これらは単独もしくは混合物として使用できる。本発明に好ましい重合グリセリンはデカグリセリンである。
【００１２】
成分（ｃ）を構成する脂肪酸は、成分（ｂ）で例示した炭素数８〜３０の脂肪酸を使用することができ、好適な脂肪酸はセラミドを高圧乳化しやすいベヘン酸である。
成分（ｃ）におけるポリグリセリンと脂肪酸のモル比は、ポリグリセリン１に対して、平均０．８〜３．０程度にすることが好ましい。
成分（ｃ）の好ましい例としては、モノステアリン酸ポリグリセリン、ジステアリン酸ポリグリセリン等が挙げられる。
【００１３】
成分（ｄ）を構成する油は、油状物質であり、セラミドの乳化作用に寄与できる油であれば特に制限はない。使用できる油としては、炭化水素類、エステル類、油脂類、ワックス類、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン系物質、ステロール類、樹脂類などが挙げられる。より具体的には、流動パラフィン、イソパラフィン、ワセリン、スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソオクチル酸セチル（２−エチルヘキサン酸セチル）、トリイソオクチル酸グリセリル（トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル）、トリカプリル酸グリセリル、ジイソオクチル酸ネオペンチルグリコールエステル（ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコールエステル）、リンゴ酸ジイソステアリル、イソノナン酸イソノニル（３，５，５−トリメチルヘキサン酸３，５，５−トリメチルヘキシルアルコールエステル）、ステアリン酸硬化ヒマシ油、１２−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、エメリー社製イソステアリン酸を用いるモノないしヘキサイソステアリン酸ジペンタエリスリトールエステル、ｏ、ｍまたはｐ−メトキシケイ皮酸イソオクチル、ユーカリ油、大豆油、綿実油、ゴマ油、米胚芽油、米ヌカ油、サフラワー油、ヒマワリ油、パーム油、オリーブ油、ホホバ油、マカデミアンナッツ油、アボカド油、ヒマシ油、月見草油、タートル油、ミンク油、オレンジラフィー油、ラノリン、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ベヘニン酸、ステアリンアルコール、オレイルアルコール、セタノール、ラノリンアルコール、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ミツロウ、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、セラックロウ、大豆硬化油、菜種硬化油、トリステアリン酸グリセリル、ロジン、コレステロール、フィトステロール、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、及び動植物起源の精油成分などがある。これらは単独であるいは混合して用いることができる。
【００１４】
成分（ｅ）の多価アルコールとしては、特に制限はないが、例えば、グリセリン、１，３ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、エリスリトール、マルトース、マルチトール、キシリトール、キシロース、トレハロース、グルコース、マンニトール、ペンタエリスリトール、ペンチレングリコール、へキシレングリコール、ジグリセリン、平均重合度３以上のポリグリセリンなどを挙げることができる。これら多価アルコールの単独でまたは２種以上を混合して用いることができ、これらの中では３価アルコールが好ましく、特にグリセリンを含むことが好ましい。
成分（ｆ）の水としては、精製水、上水、温泉水、深層水等が例示できる。
【００１５】
さらに増粘剤を用いることは安定性への寄与や官能に変化をつけるために有効である。 増粘剤として特に限定はないが、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、セルロース、アクリル酸アミド及びその誘導体、ケラチン及びコラーゲンまたはその誘導体、アルギン酸カルシウム、プルラン、寒天、ゼラチン、タマリンド種子多糖類、キサンタンガム、カラギーナン、ハイメトキシルペクチン、ローメトキシルペクチン、グァーガム、アラビアゴム、結晶セルロース、アラビノガラクタン、カラヤガム、トラガカントガム、アルギン酸、アルブミン、カゼイン、カードラン、ジェランガム、デキストラン等が例示できる。
【００１６】
また、このほかにも本発明の主旨に反しない範囲で、通常、化粧料、医薬部外品及び外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、アルコール類、界面活性剤、粉体、増粘剤、紫外線防止剤、抗菌剤、着香料、ｐＨ調整剤、清涼剤、植物・動物・微生物由来抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、美白剤、抗炎症剤、抗シワ剤、活性酸素消去剤、抗酸化剤、細胞賦活剤、保湿剤またはキレート剤等の１種または２種以上を加えることができる。
【００１７】
セラミド含有乳化組成物の配合割合は、例えば、グリセリンとのエステル化生成物やポリグリセリン脂肪酸エステルの量によって変化するが、組成物全体を基準として、成分（ａ）のセラミドが０．００１〜１．０重量％、好ましくは０．００５〜１．０重量％、より好ましくは０．０１〜０．５重量％、成分（ｂ）のエステル化生成物が０．１〜２重量％である。また、成分（ａ）のセラミドと成分（ｄ）の油との合計量が０．０１〜３０重量％である。また、油とセラミドとの重量比率は、油１に対してセラミドが０．００１〜０．１であり、油とセラミドとの合計量１に対してポリグリセリン脂肪酸エステルが０．０５〜０．５である。
【００１８】
セラミド含有乳化組成物は、上記原材料を配合し高圧乳化することで得られる。
高圧乳化は高圧処理ができる乳化機であれば特に限定されるものではない。既存の高圧乳化機としては、例えば、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイディスク社製）、ナノマイザー（ナノマイザー（株）社製）、アルティマイザー（（株）スギノマシン社製）、ＨＯＭＯＧＥＮＡＩＺＥＲ（Ｍａｎｔｏｎ−Ｇａｕｌｉｎ社製）等が挙げられる。
処理圧は成分の種類や量、或いは処理回数によって異なるが、５００〜２０００kg／ｃｍ2、好ましくは８００〜２０００kg／ｃｍ2で処理することがよい。
高圧乳化は全ての原材料を配合した処方全体で行う必要はなく、必要な一部の原材料の配合部分に関して高圧乳化を行い、残部は通常の攪拌で混合することも可能であり、配合原料等によって選択できる。このことは、効率的に乳化を行うことのメリットのほかに、一部の粘剤等、高圧乳化処理をすべきでない場合に選択する。
【００１９】
本発明のセラミド含有乳化組成物は、セラミドの結晶の析出がなく安定した乳化組成物が得られるので、化粧料組成物、皮膚外用剤組成物、浴用剤組成物等に利用することができる。
【実施例】
【００２０】
実施例１〜実施例４、比較例１〜比較例４
表１に示す配合を用いて、以下の方法でセラミド含有乳化組成物を作製した。なお、数値は重量比である。配合物Ａを９０℃に加温し、攪拌しつつ配合物Ｂに加えた。特に、グリセリンがこの段階で入っていることが本発明において有用である。これをマイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製Ｍ−１１０ＥＨ）を用いて、１２６５．５ｋｇ／ｃｍ2（１８０００ｐｓｉ）の圧力で、導入時温度は７０℃で１回処理した。その後、配合物Ｃを通常の攪拌（大気圧、回転数２０００ｒｐｍ、攪拌時間１０分、及び攪拌温度３０℃）で加えた。
表１に示す配合に用いた原料は以下の通りである。
配合物Ａ
（Ａ−１）：セラミド２（Ｃｅｒａｍｉｄｅ ＴＩＣ−００１（日光ケミカルズ（株）社製））
（Ａ−２）：動物抽出セラミド（ビオセラミドＣＨ（山川貿易（株）社製））
（Ａ−３）：セラミド６（Ｃｅｒａｍｉｄｅ ＶＩ（日光ケミカルズ（株）社製））
（Ａ−４）：グリセリン脂肪酸エステルエイコサン二酸エステル化生成物（ノムコートＨＫ−Ｇ（日清オイリオグループ（株）社製））
（Ａ−５）：スクワラン
（Ａ−６）：トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル
（Ａ−７）：ステアリン酸硬化ヒマシ油（キャストライトＭＳ（ナショナル美松（株）社製））
（Ａ−８）：パルミチン酸デキストリン（千葉製粉社製、商品名レオパールＫＳ）
配合物Ｂ
（Ｂ−１）：モノステアリン酸ポリグリセリンＡ（デカグリン１−ＳＶ（日光ケミカルズ（株）社製））
（Ｂ−２）：モノステアリン酸ポリグリセリンＢ（サラコスＰＧＭＳＶ（日清オイリオグループ（株）社製））
（Ｂ−３）：ジステアリン酸ポリグリセリン（デカグリン２−ＳＶ（日光ケミカルズ（株）社製））
（Ｂ−４）：グリセリン
（Ｂ−５）：１，３ブチレングリコール
（Ｂ−６）：精製水
配合物Ｃ
（Ｃ−１）：カルボキシビニルポリマー１％水溶液（ｐＨ７．０中和）（ハイビスワコー１０４（グッドリッチ社製））
（Ｃ−２）：キサンタンガム（サンエースＣ（三栄源エフ・エフ・アイ（株）社製））
（Ｃ−３）：精製水
【００２１】
各実施例及び比較例で得られたセラミド含有乳化組成物の粘度をＢＨ型粘度計を用いて、２５℃で測定した。なお、実施例１及び４は３号ローターを用いて１０ｒｐｍで、実施例２及び３は２号ローターを用いて２０ｒｐｍでそれぞれ測定した。結果を表１に示す。
また、各実施例及び各比較例を試験容器に密閉収納して、４０℃の恒温槽に１週間放置後、乳化組成物の状態を目視にて確認したところ、実施例はすべて変化がなかったが、比較例はすべて結晶が析出していた。なお、グリセリン脂肪酸エステルエイコサン二酸エステル化生成物またはパルミチン酸デキストリンのいずれも配合しない場合は、乳化できないためはじめから結晶の析出をみた。
【００２２】
各実施例及び各比較例で得られたセラミド含有乳化組成物を用いて、官能検査用クリーム（配合は重量％）を以下の方法で作製した。
Ａ：スクワラン １０．０
カプリルカプロン酸トリグリセライド １０．０
ゲイロウ ５．０
ミツロウ ５．０
シリコーン ０．５
Ｂ：精製水 ４１．３
セラミド含有乳化組成物 ０．５
６％コロイド性含水ケイ酸塩水溶液 １５．０
グリセリン １０．０
ポリエチレングリコール（平均分子量４０００） ２．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
ヒアルロン酸Ｎａ ０．５
Ａ、Ｂをそれぞれ計量し加温溶解する。撹拌しつつＡとＢとを混合して官能検査用クリームを得た。
女性５名づつの顔面を左右に分け、一方を各実施例のクリーム、もう一方を各比較例のクリームとして毎日、１回以上使用してもらって３月後アンケートを実施した。なお、実施例１に対して比較例１、実施例２に対して比較例２、実施例３に対して比較例３、実施例４に対して比較例４をそれぞれ用いた。
評価は、肌に対するしっとり感がありべたつき感がなく実施例の方が比較例よりも非常によい場合を＋＋＋点、差がない場合を＋点とした。結果を表１に示す。
各実施例は、しっとり感が非常によいことをはじめ良好な結果を得た。
【００２３】
【表１】
表１において、各実施例は結晶の析出が見られず、また官能検査においても優れていた。各比較例は、マイクロフルイダイザーで処理した後にすでに乳化が正常に行われておらず、セラミドが析出している状態であった。また、各比較例の粘度そのものは各実施例と比べて略同じであった。また、実施例１〜４と同じ配合物をマイクロフルイダイザーで処理の替わりにホモジナイザー（特殊機化工業株式会社製Ｔ．Ｋ．オートホモミクサーＭＡＲＫ ＩＩ ４０型）で５０００ｒｐｍ、１０分間処理したものは結晶の析出を見た。
【産業上の利用可能性】
【００２４】
本発明のセラミド含有乳化組成物は、従来のセラミド類配合組成物に比較してセラミドの結晶の析出がなく、官能面でも非常に有効であるので、化粧料組成物、皮膚外用剤組成物、浴用剤組成物などへの応用が期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、成分（ｄ）及び成分（ｅ）を含む混合物を５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化することを特徴とするセラミド含有乳化組成物。
（ａ） セラミド
（ｂ） グリセリンと、炭素数８〜３０の脂肪酸と、脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物
（ｃ） ポリグリセリン脂肪酸エステル
（ｄ） 油
（ｅ） 多価アルコール
【請求項２】
前記多価アルコールがグリセリンである請求項１に記載のセラミド含有乳化組成物。
【請求項３】
以下の成分（ａ）、成分（ｂ）、及び成分（ｄ）を含有する配合物を、成分（ｃ）及び成分（ｅ）を含有する配合物に混合して混合物を得た後、該混合物を、５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化処理するセラミド含有乳化組成物の製造方法。
（ａ） セラミド
（ｂ） グリセリンと、炭素数８〜３０の脂肪酸と、脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物
（ｃ） ポリグリセリン脂肪酸エステル
（ｄ） 油
（ｅ） 多価アルコール
【請求項４】
以下の成分（ａ）、成分（ｂ）、及び成分（ｄ）を含有する配合物を、成分（ｃ）、成分（ｅ）及び成分（ｆ）の一部を含有する配合物に混合して混合物を得た後、該混合物を、５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化処理し、得られた乳化処理物に成分（ｆ）を混合、攪拌することにより得られるセラミド含有乳化組成物の製造方法。
（ａ） セラミド
（ｂ） グリセリンと、炭素数８〜３０の脂肪酸と、脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物
（ｃ） ポリグリセリン脂肪酸エステル
（ｄ） 油
（ｅ） 多価アルコール
（ｆ） 水
【請求項１】
以下の成分（ａ）、成分（ｂ）、成分（ｃ）、成分（ｄ）及び成分（ｅ）を含む混合物を５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化することを特徴とするセラミド含有乳化組成物。
（ａ） セラミド
（ｂ） グリセリンと、炭素数８〜３０の脂肪酸と、脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物
（ｃ） ポリグリセリン脂肪酸エステル
（ｄ） 油
（ｅ） 多価アルコール
【請求項２】
前記多価アルコールがグリセリンである請求項１に記載のセラミド含有乳化組成物。
【請求項３】
以下の成分（ａ）、成分（ｂ）、及び成分（ｄ）を含有する配合物を、成分（ｃ）及び成分（ｅ）を含有する配合物に混合して混合物を得た後、該混合物を、５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化処理するセラミド含有乳化組成物の製造方法。
（ａ） セラミド
（ｂ） グリセリンと、炭素数８〜３０の脂肪酸と、脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物
（ｃ） ポリグリセリン脂肪酸エステル
（ｄ） 油
（ｅ） 多価アルコール
【請求項４】
以下の成分（ａ）、成分（ｂ）、及び成分（ｄ）を含有する配合物を、成分（ｃ）、成分（ｅ）及び成分（ｆ）の一部を含有する配合物に混合して混合物を得た後、該混合物を、５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧力で乳化処理し、得られた乳化処理物に成分（ｆ）を混合、攪拌することにより得られるセラミド含有乳化組成物の製造方法。
（ａ） セラミド
（ｂ） グリセリンと、炭素数８〜３０の脂肪酸と、脂肪族飽和二塩基酸とのエステル化生成物
（ｃ） ポリグリセリン脂肪酸エステル
（ｄ） 油
（ｅ） 多価アルコール
（ｆ） 水
【公開番号】特開２００７−３１３８１（Ｐ２００７−３１３８１Ａ）
【公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２１８９１２（Ｐ２００５−２１８９１２）
【出願日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【出願人】（０００１６６９５９）御木本製薬株式会社 (66)
【出願人】（０００２２７００９）日清オイリオグループ株式会社 (251)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２８日（２００５．７．２８）
【出願人】（０００１６６９５９）御木本製薬株式会社 (66)
【出願人】（０００２２７００９）日清オイリオグループ株式会社 (251)
【Ｆターム（参考）】
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