説明

セラミド産生促進剤

【課題】高いセラミド産生促進効果を有するセラミド産生促進剤を提供する。表皮角化細胞内におけるセラミドの産生を促進することにより、セラミドとの関連性が高い扁平上皮癌、乾癬及びアトピー性皮膚炎等の治療薬を提供する。
【解決手段】ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物は、高いセラミド産生促進効果を有し、皮膚におけるセラミドの産生を促進することによって、扁平上皮癌、乾癬及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患を治療及び予防することが可能である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有するセラミド産生促進剤に関する。
【背景技術】
【0002】
セラミドは、スフィンゴ脂質の一種であり、スフィンゴシンと脂肪酸がアミド結合した化合物群の総称である。セラミドは、細胞膜において高濃度で存在することが知られている。又、セラミドは、角質細胞間脂質の構成成分の一種であり、角化の過程において細胞外に分泌され、皮膚のバリア機能や水分保持能に重要な役割を果たしている。更に、セラミドは、シグナル伝達物質として、細胞の増殖、分化及びアポトーシス等を制御することが知られている。これらのことから、セラミドの産生を促進する物質には、細胞の増殖抑制、分化誘導及びアポトーシスの誘導効果等が期待でき、これらの異常に起因する疾患に対する治療効果が期待できると考えられる。
【0003】
セラミドとの関連性が高い皮膚疾患として、例えば、扁平上皮癌、乾癬及びアトピー性皮膚炎等が挙げられる。
【0004】
扁平上皮癌は、上皮性の悪性腫瘍の一種であり、表皮角化細胞が悪性化し、過増殖して生じる。これまでに、セラミドの誘導体であるグリコシルセラミドが、扁平上皮癌を減少させることが知られている(非特許文献1)。そのメカニズムとしては、セラミドが、癌細胞におけるアポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖を抑制することが挙げられる(非特許文献2)。更に、セラミド誘導体を含有することを特徴とする癌転移抑制剤(特許文献1)、悪性腫瘍の治療を目的としたセラミド産生促進剤(特許文献2)、抗腫瘍活性物質としてのセラミドを含有することを特徴とするリポソーム(特許文献3)等が開示されている。以上から、皮膚における扁平上皮癌の増殖や転移の抑制には、セラミドの産生促進が不可欠である。
【0005】
乾癬は、慢性の皮膚角化疾患であり、遺伝的素因が影響すると考えられている。病変部位においては、非病変部位と比べて表皮角化細胞の増殖が亢進しており、バリア機能の低下やセラミド量の減少が見られる(非特許文献3)。又、乾癬の治療や予防を目的とした、ゲンクワニン、ツバキ科植物及びシソ科植物等由来の有効成分を含有することを特徴とするセラミド産生促進剤(特許文献4〜6)等が開示されている。
【0006】
アトピー性皮膚炎は、痒みを伴う慢性の皮膚疾患であり、アレルギー体質の人の罹患が多く見られる。アトピー性皮膚炎患者の皮膚においては、健常皮膚と比べてセラミド量が減少していることが知られており(非特許文献4)、角質層におけるセラミドの不足がアトピー性皮膚炎の一要因として考えられている。又、アトピー性皮膚炎の治療を目的としたセラミド含有組成物(特許文献7)や、セラミドを供給するスフィンゴ糖脂質やα−D−グルコピラノシルグリセロール類を有効成分とすることを特徴とするアトピー性皮膚炎治療剤(特許文献8〜9)等が開示されている。
【0007】
これらのことから、皮膚におけるセラミドの産生を促進することによって、扁平上皮癌、乾癬及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患を治療及び予防することが可能である。
【0008】
又、本発明におけるジオウ及びゲンノショウコ抽出物に関し、ジオウ抽出物は血流促進効果(特許文献10)を、ゲンノショウコ抽出物は活性酸素消去効果(特許文献11)をそれぞれ有することが知られている。しかしながら、ジオウ及びゲンノショウコ抽出物のセラミド産生促進効果については報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】特開平11−343249
【特許文献2】特開2010−70499
【特許文献3】特開平9−110722
【特許文献4】特開2004−161648
【特許文献5】特開2004−189683
【特許文献6】特開2004−210743
【特許文献7】特開2000−119178
【特許文献8】特開2003−231640
【特許文献9】特開2009−161564
【特許文献10】特開2006−206513
【特許文献11】特開2003−300858
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】藤原 和典,日本耳鼻咽喉科学会会報,113:343,2010
【非特許文献2】David E,Mol Cancer Ther,5:200−208,2006
【非特許文献3】Cho Y,J Korean Med Sci,19:859−863,2004
【非特許文献4】芋川 玄爾,油化学,44:751−766,1995
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明は、高いセラミド産生促進効果を有するセラミド産生促進剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明者等は、鋭意検討を重ねた結果、ジオウ及びゲンノショウコ抽出物に優れたセラミド産生促進効果を発見し、本発明を完成するに至った。
【0013】
本発明は、ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有するセラミド産生促進剤である。
【0014】
本発明は、ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有する扁平上皮癌の治療薬である。
【0015】
本発明は、ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有する乾癬の治療薬である。
【0016】
本発明は、ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有するアトピー性皮膚炎の治療薬である。
【発明の効果】
【0017】
本発明のジオウ及びゲンノショウコ抽出物は、表皮角化細胞内におけるセラミドの産生を促進することによって、角質細胞間脂質におけるセラミド量を増加させ、セラミドとの関連性が高い扁平上皮癌、乾癬及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患を治療及び予防することができる。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明に用いるジオウは、ゴマノハグサ科ジオウ属に属し、学名:Rehmannia glutinosa(Gearth.)Liboschの植物である。中国原産の多年草であり、その根茎を乾燥させたもの(生薬名:地黄)等を用いることができる。
【0019】
本発明に用いるゲンノショウコは、フウロソウ科フウロソウ属に属し、学名:Geranium thunbergiiの植物である。日本各地を始め、朝鮮半島や中国大陸に自生する多年草であり、根、茎、葉及び花等を乾燥させたものを用いることができる。
【0020】
本発明のジオウ及びゲンノショウコの抽出方法は特に限定されず、例えば、加熱抽出したものであっても良いし、常温又は低温で抽出したものであっても良い。
抽出する溶媒としては、例えば、水、低級アルコール類(メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール等)、液状多価アルコール(1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等)、ケトン類(アセトン、メチルエチルケトン等)、アセトニトリル、エステル類(酢酸エチル、酢酸ブチル等)、炭化水素類(ヘキサン、ヘプタン、流動パラフィン等)、エーテル類(エチルエーテル、テトラヒドロフラン、プロピルエーテル等)が挙げられる。好ましくは、水、低級アルコール及び液状多価アルコール等の極性溶媒が良く、特に好ましくは、水、エタノール、1,3−ブチレングリコール及びプロピレングリコールが良い。これらの溶媒は1種でも2種以上を混合して用いても良い。
【0021】
上記抽出物は、抽出した溶液のまま用いても良く、必要に応じて、濃縮、希釈、濾過、活性炭等による脱色、脱臭等の処理をして用いても良い。さらには、抽出した溶液を濃縮乾固、噴霧乾燥、凍結乾燥等の処理を行い、乾燥物として用いても良いし、カラム精製等を行って有効成分を濃縮したり、単離してから用いても良い。
【0022】
本発明のジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有するセラミド産生促進剤を扁平上皮癌、乾癬及びアトピー性皮膚炎の治療及び予防目的で用いるには、通常全身的又は局所的に経口投与や外用により投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人1人当たり1回に1mg〜5000mg、好ましくは5mg〜1000mg、より好ましくは20mg〜200mgの範囲で1日1回から数回投与される。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もあるし、範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【0023】
本発明の経口投与によるセラミド産生促進剤としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。上記抽出物をそのまま使用しても良く、抽出物の効果を損なわない範囲内で、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤等を用いることができる。具体的には、乳糖、ショ糖、ソルビット、マンニット、澱粉、沈降性炭酸カルシウム、重質酸化マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セルロース又はその誘導体、アミロペクチン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、カカオ脂、ラウリン脂、ワセリン、パラフィン、高級アルコール等である。
【0024】
本発明の外用によるセラミド産生促進剤としては、例えばクリーム、軟膏、パップ剤等が挙げられる。上記抽出物をそのまま使用しても良く、抽出物の効果を損なわない範囲内で、外用剤に用いられる成分である油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、金属石鹸、pH調整剤、防腐剤、香料、保湿剤、増粘剤、色素、酸化防止剤、キレート剤等の成分を配合することができる。
【0025】
本発明に用いる上記抽出物の配合量は、本発明のセラミド産生促進剤に対し、固形物に換算して0.0001重量%以上、好ましくは0.001〜50重量%、より好ましくは0.01%〜10重量%の配合が良い。0.0001重量%未満では十分な効果は望みにくい。50重量%を超えて配合した場合、効果の増強はみられにくく不経済である。又、配合の方法については、予め加えておいても、製造途中で加えても良く、作業性を考えて適宜選択すれば良い。
【0026】
本発明を詳細に説明するため、実施例として本発明に用いる抽出物の製造例、処方例及び実験例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例1】
【0027】
製造例1 ジオウの熱水抽出物
地黄100gに精製水2Lを加え、95〜100℃で2時間抽出した後、濾過し、その濾液を濃縮し、凍結乾燥してジオウの熱水抽出物を9.2g得た。
【0028】
製造例2 ジオウのエタノール抽出物
地黄100gにエタノール2Lを加え、常温で7日間抽出した後、濾過し、その濾液を濃縮乾固して、ジオウのエタノール抽出物を16.8g得た。
【0029】
製造例3 ジオウの50%1,3−ブチレングリコール水溶液抽出物
地黄20gに精製水200mL及び1,3−ブチレングリコール200mLを加え、常温で7日間抽出した後、濾過し、ジオウの50%1,3−ブチレングリコール水溶液抽出物を360g得た。
【0030】
製造例4 ゲンノショウコの熱水抽出物
ゲンノショウコの根及び茎の乾燥物50gに精製水1Lを加え、100℃で2時間抽出した後、濾過し、その濾液を濃縮し、凍結乾燥してゲンノショウコの熱水抽出物を4.6g得た。
【0031】
製造例5 ゲンノショウコのエタノール抽出物
ゲンノショウコの葉及び茎の乾燥物50gにエタノール1Lを加え、常温で7日間抽出した後、濾過し、その濾液を濃縮乾固して、ゲンノショウコのエタノール抽出物を8.6g得た。
【0032】
製造例6 ゲンノショウコの50%1,3−ブチレングリコール水溶液抽出物
ゲンノショウコの葉及び花の乾燥物20gに精製水200mL及び1,3−ブチレングリコール200mLを加え、常温で7日間抽出した後、濾過し、ゲンノショウコの50%1,3−ブチレングリコール水溶液抽出物を330g得た。
【実施例2】
【0033】
処方例1 飲料
処方 配合量(g)
1.ジオウの熱水抽出物(製造例1) 0.3
2.クエン酸 0.7
3.果糖ブドウ糖液糖 60.0
4.香料 0.1
5.精製水 38.9
[製造方法]成分5に成分1〜4を加え、攪拌溶解して濾過し、加熱殺菌後、ガラス瓶に充填した。
【0034】
処方例2 錠剤
処方 配合量(g)
1.ゲンノショウコのエタノール抽出物(製造例5) 5.0
2.トウモロコシデンプン 10.0
3.精製白糖 20.0
4.カルボキシメチルセルロースカルシウム 10.0
5.微結晶セルロース 40.0
6.ポリビニルピロリドン 5.0
7.タルク 10.0
[製造方法]成分1〜5を混合し、次いで成分6の水溶液を結合剤として加え、常法により顆粒化した。これに滑沢剤として成分7を加えて混合した後、1錠100mgの錠剤に打錠した。
【0035】
処方例3 カプセル剤
処方 配合量(g)
1.ジオウのエタノール抽出物(製造例2) 2.0
2.微結晶セルロース 60.0
3.トウモロコシデンプン 18.0
4.乳糖 18.0
5.ポリビニルピロリドン 2.0
[製造方法]成分1〜5を混合して顆粒化した後、2号硬カプセルに250mg充填してカプセル剤を得た。
【0036】
処方例4 クリーム
処方 配合量(g)
1.ゲンノショウコの熱水抽出物(製造例4) 0.1
2.スクワラン 5.5
3.オリーブ油 3.0
4.ステアリン酸 2.0
5.ミツロウ 2.0
6.ミリスチン酸オクチルドデシル 3.5
7.ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.) 3.0
8.ベヘニルアルコール 1.5
9.モノステアリン酸グリセリン 2.5
10.香料 0.1
11.1,3−ブチレングリコール 8.5
12.パラオキシ安息香酸エチル 0.05
13.パラオキシ安息香酸メチル 0.2
14.精製水 68.05
[製造方法]成分2〜9を加熱溶解して混合し、70℃に保ち油相とする。成分1及び11〜14を加熱溶解して混合し、75℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、45℃で成分10を加え、更に30℃まで冷却してクリームを得た。
【0037】
処方例5 軟膏
処方 配合量(g)
1.ジオウの50%1,3−ブチレングリコール抽出物
(製造例3) 0.01
2.ゲンノショウコの50%1,3−ブチレングリコール抽出物
(製造例6) 0.5
3.ポリオキシエチレンセチルエーテル(30E.O.) 2.0
4.モノステアリン酸グリセリン 10.0
5.流動パラフィン 5.0
6.セタノール 6.0
7.パラオキシ安息香酸メチル 0.1
8.プロピレングリコール 10.0
9.精製水 66.39
[製造方法]成分3〜6を加熱溶解して混合し、70℃に保ち油相とした。成分1、2及び7〜9を加熱溶解して混合し、75℃に保ち水相とした。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら30℃まで冷却して軟膏を得た。
【実施例3】
【0038】
実験例1 セラミド産生促進試験
ヒト表皮ケラチノサイト由来細胞株であるHaCaT細胞を60mmディッシュに1×10個播種し、4日間培養した。その後、試料を最終濃度が1、10及び100μg/mLになるように添加し、更に24時間培養した。次に、細胞をPBS(−)にて3回洗浄した後、ラバーポリスマンにて集め、凍結乾燥させた。クロロホルム:メタノール(2:1)1mLにて細胞から脂質を抽出し、その中のセラミド量をKisic等の蛍光法(Kisic A. and Rapport M.M., Journal of Lipid Research, 15 179−180 (1974))により測定した。即ち、脂質を3N塩酸0.15mLにて100℃で2時間加水分解し、デシケーター中で乾燥、塩酸除去した後、酢酸エチル2mLと0.1N酢酸緩衝液(pH3.7)1.25mLを加え、よく攪拌した。次に、フルオレスカミン溶液(フルオレスカミン 7mg/25mL アセトン)0.25mLを加え、よく攪拌した後、遠心分離し、酢酸エチル層の蛍光強度をEx410nm、Em490nmにて測定した。以下の式により、セラミド産生促進率を求めた。
セラミド産生促進率(%)=(試料添加した場合のセラミド産生量/コントロールのセラミド産生量)×100
【0039】
これらの実験結果を表1に示した。その結果、ジオウ及びゲンノショウコの抽出物は、コントロールと比較して優れたセラミド産生促進効果を示した。
【0040】
【表1】

【産業上の利用可能性】
【0041】
本発明のジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有するセラミド産生促進剤は、優れたセラミド産生促進効果を示す。このセラミド産生促進剤は、セラミドの産生を促進することにより、セラミドとの関連性が高い扁平上皮癌、乾癬及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患を治療及び予防することができる。




【特許請求の範囲】
【請求項1】
ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有するセラミド産生促進剤。
【請求項2】
ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有する扁平上皮癌の治療薬。
【請求項3】
ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有する乾癬の治療薬。
【請求項4】
ジオウ及びゲンノショウコ抽出物からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を含有するアトピー性皮膚炎の治療薬。



【公開番号】特開2012−158540(P2012−158540A)
【公開日】平成24年8月23日(2012.8.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−18293(P2011−18293)
【出願日】平成23年1月31日(2011.1.31)
【出願人】(592262543)日本メナード化粧品株式会社 (223)
【Fターム(参考)】