ソファルコン含有水性懸濁液剤
【課題】微細なソファルコン粒子が均一に分散した水性懸濁液剤を提供する。
【解決手段】（ａ）ソファルコン、（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種、並びに（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤。
【解決手段】（ａ）ソファルコン、（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種、並びに（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、晶析により調製したソファルコン含有水性懸濁液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソファルコンは、胃血流量増加作用、胃粘膜修復促進作用、胃組織内プロスタグランジン量増加作用等を有し、胃炎・胃潰瘍治療剤として汎用されている薬物であるが、難溶性の薬物であり、水に溶解しないことが知られている。
【０００３】
確かに、ソファルコンの溶解性を改善して生体内吸収性を向上させるための技術がいくつか提供されているが（特許文献１及び２参照）、いずれも固形製剤に関するものであり、ソファルコンを水に溶解させて、水性液剤として提供する可能性を示唆するものではない。
【０００４】
したがって、ソファルコンを含有する製剤は、固形剤として提供されており、水性液剤としては提供されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−３３５２８０号公報
【特許文献２】特開２０００−８６５０９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、ソファルコンが水難溶性である点に着目し、ソファルコンを水に分散させ、水性懸濁液剤として提供することが可能かどうか検討した。
【０００７】
一般的に、水性懸濁液剤では、薬物が液中に均一に分散していること、並びに、薬物の生体吸収性の向上または懸濁粒子の沈降抑制のために、薬物原末の粒子径が微細化されていることが重要である。
【０００８】
しかしながら、後述するようにソファルコンは極めて水分散性が悪く、液面に浮いてしまうことから、そのままでは水性懸濁液剤として提供することは難しい。また、ホモミキサーや高圧ホモジナイザー等の機械的な粉砕方法によって薬物を微細化することも可能であるが、これらは設備導入等のコストがかかるというデメリットがあった。
【０００９】
そこで、コストのかからない水性懸濁液剤の製造方法として晶析（薬物の溶解液をｐＨや温度等の物理的環境を変化させることにより過飽和状態にし、これに伴い生じる核生成や粒子成長といった非平衡の結晶化現象を利用して微細粒子を析出させる方法）が考えられたが、晶析は薬物が溶解状態になければ利用することができないため、水難溶性薬物のソファルコンには適用できず、簡易にソファルコン含有水性懸濁液剤を製造する方法はなかった。
【００１０】
よって、本発明の目的は、コストのかかる特別な装置を用いなくても、微細なソファルコン粒子が均一に分散している水性懸濁液剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、まず、水難溶性のソファルコンが、有機アミン（トロメタモール、モノエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン）を配合することにより水に溶解することを見出した。
【００１２】
そして、ソファルコンが水に溶解したことから、晶析によるソファルコン微細粒子の調製を試みたところ、上で得られたソファルコン水溶液に酸を添加することにより、ソファルコンの微細粒子が析出するとともに、ソファルコンが均一に水に分散することを見出した。
【００１３】
かかる知見により得られた本発明の態様は、（ａ）ソファルコン、（ｂ）有機アミン、及び（ｃ）酸、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤である。
【００１４】
本発明の他の態様は、（ａ）ソファルコン、（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種、並びに（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤である。
【００１５】
本発明の他の態様は、トロメタモールの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．５質量部以上である前記水性懸濁液剤である。
【００１６】
本発明の他の態様は、モノエタノールアミンの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．２質量部以上である前記水性懸濁液剤である。
【００１７】
本発明の他の態様は、Ｎ−メチルグルカミンの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．５質量部以上である前記水性懸濁液剤である。
【００１８】
本発明の他の態様は、（ａ）ソファルコン、並びに（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種を含有する水溶液に、（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種を添加することによって、微細なソファルコン粒子が均一に分散した水性懸濁液剤の製造方法である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、ソファルコンが微細な粒子として、均一に分散した水性懸濁液剤を提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１及び３で調製した液剤におけるソファルコンの分散状態を示す写真である（左：実施例１，右：実施例３）。
【図２】比較例１で調製した液剤のソファルコンの状態を示す写真である（横から）。
【図３】比較例１で調製した液剤のソファルコンの状態を示す写真である（上から）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「ソファルコン含有水性懸濁液剤」は、トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミン等の有機アミン、並びに、塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸等の酸を含有し、有効成分であるソファルコンが微細な粒子（結晶）として、均一に分散している水性の液剤である。
【００２２】
「ソファルコン」の配合（含有）濃度は適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、有効性の点から、水性懸濁液剤全体の０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％であり、０．１〜８．０ｗ／ｖ％が好ましい。
【００２３】
「有機アミン」としては、トロメタモール、モノエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。これらの中で好ましいのはトロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンである。これら有機アミンは１種を用いるのみでなく、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
また、その配合（含有）量は、ソファルコンを水に溶解させるという点から有機アミンの種類によって異なっているが、例えば、トロメタモールの場合、ソファルコン１質量部に対して、０．５質量部以上であり、モノエタノールアミンの場合、ソファルコン１質量部に対して、０．２質量部以上であり、Ｎ−メチルグルカミンの場合、ソファルコン１質量部に対して、０．５質量部以上である。
【００２５】
有機アミンは、一般には外用剤等において緩衝剤やｐＨ調節剤等として用いられる成分であるが、ソファルコンという水難溶性の薬物の水溶解性を格段に向上させることが分かった。他の緩衝剤及びｐＨ調節剤等にはかかる作用は認められない（後述の試験例参照）。
【００２６】
「酸」としては、塩酸、ホウ酸、酢酸、クエン酸、硫酸、リン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸等が挙げられる。これらの中で好ましいのは塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸である。これらの酸は１種を用いるのみでなく、２種以上を併用してもよい。
【００２７】
酸は、ソファルコンが溶解している溶液から、ソファルコンを晶析させるのに必要であるが、その配合（含有）量に特に限定はない。ほんの少量を添加し、ｐＨがわずかに変化するだけで、微細なソファルコン粒子が析出してくるからである。
【００２８】
そして、ソファルコン含有水性懸濁液剤のｐＨは、酸の配合量を変化させることにより適宜調整可能であり、例えば、点眼剤として提供する場合には、４．０〜８．０が好ましい。
【００２９】
また、ソファルコン含有水性懸濁液剤には、ソファルコンの水分散性をより良好なものとするために、界面活性剤や水溶性高分子などを添加することができる。
【００３０】
このような界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００３１】
水溶性高分子としては、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ジェランガム、アルギン酸及びそれらの塩等が挙げられる。
【００３２】
ソファルコン含有水性懸濁液剤は、水に所望のソファルコン及び有機アミンを添加し、攪拌・溶解させることによって、ソファルコンが溶解した水性液剤を調製し、これに酸を添加して攪拌し、ソファルコン粒子を晶析させることによって調製される。また、ソファルコンの水への溶解や晶析に悪影響を及ぼさない範囲で、他の公知の有効成分や各種添加剤を適宜に配合することも可能である。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例、比較例、及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
【００３４】
実施例１
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３５】
実施例２
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
酢酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、酢酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３６】
実施例３
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
ホウ酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、ホウ酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３７】
実施例４
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
クエン酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、クエン酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３８】
実施例５
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを４．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３９】
実施例６
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを８．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４０】
実施例７
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール ５０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４１】
実施例８
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １００ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４２】
実施例９
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １００ｍｇ
酢酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、酢酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４３】
実施例１０
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １００ｍｇ
ホウ酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、ホウ酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４４】
実施例１１
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １００ｍｇ
クエン酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、クエン酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４５】
実施例１２
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン ２０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びモノエタノールアミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４６】
実施例１３
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン ２０ｍｇ
酢酸 適量
精製水にソファルコン及びモノエタノールアミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、酢酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４７】
実施例１４
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン ２０ｍｇ
ホウ酸 適量
精製水にソファルコン及びモノエタノールアミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、ホウ酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４８】
実施例１５
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン ２０ｍｇ
クエン酸 適量
精製水にソファルコン及びモノエタノールアミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、クエン酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４９】
比較例１
ソファルコン １００ｍｇ
精製水にソファルコンを添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５０】
比較例２
ソファルコン １００００ｍｇ
トロメタモール ４０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５１】
比較例３
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン １５ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５２】
比較例４
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ４０ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５３】
比較例５
ソファルコン １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム ２０ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５４】
比較例６
ソファルコン １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム １００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５５】
比較例７
ソファルコン １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム ７００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５６】
比較例８
ソファルコン １０００ｍｇ
ホウ砂 ４００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５７】
比較例９
ソファルコン １０００ｍｇ
ホウ砂 １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５８】
比較例１０
ソファルコン １００ｍｇ
ポリソルベート８０ ５００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５９】
比較例１１
ソファルコン １００ｍｇ
Ｄ−ソルビトール ８６０ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００６０】
試験例１
実施例（酸添加前の液剤）及び比較例で得られた各液剤を、目視により観察し、ソファルコンが溶解しているか否かを確認した。
なお、溶解性の判定基準として、「溶解している」場合を○、「溶解していない」場合を×とした。
【００６１】
試験例２
実施例（酸添加後の液剤）で得られた各液剤中に、ソファルコン微細粒子が形成されているか否かを確認するため、レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（ＬＡ−９２０、ＨＯＲＩＢＡ）を用いて平均粒子径を測定した。
なお、粒子形成の判定基準として、「微細粒子が形成している」状態を○、「微細粒子が形成していない」状態を×とした。
【００６２】
試験例３
実施例（酸添加後の液剤）で得られた各液剤のソファルコン微細粒子の水分散性を目視により観察した。
なお、水分散性の判定基準として、「粒子が分散している」状態を○、「粒子が液面に浮き分散していない」状態を×とした。
【００６３】
上記試験例１〜３の結果を下表１−１〜１−５に示す。
【００６４】
【表１−１】
【００６５】
【表１−２】
【００６６】
【表１−３】
【００６７】
【表１−４】
【００６８】
【表１−５】
【００６９】
本発明にかかる実施例１〜１５の液剤（酸添加前）は、ソファルコンが完全に溶解しており、澄明な水溶液であった。一方、比較例１〜１１の液剤はソファルコンが溶解していなかった。
【００７０】
トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンは、通常、緩衝剤又はｐＨ調節剤等として用いられる成分であるが、ソファルコンの水溶解性を格段に向上させることが明らかとなった。一方、他の緩衝剤（例えば，ホウ砂（比較例８及び９））及びｐＨ調節剤（例えば，水酸化ナトリウム（比較例５、６及び７））では、ソファルコンの水溶解性を向上させることができず、ソファルコン含有水性液剤の提供が困難であることが分かった。
【００７１】
本発明にかかる実施例１〜１５の液剤（酸添加前）は、ソファルコンが溶解しているため、晶析により微細な粒子を調製可能であるが、比較例１〜１１の液剤はソファルコンが溶解していないため、晶析により微細な粒子を調製することはできない。
【００７２】
本発明にかかる実施例１〜１５の液剤（酸添加後）では、ソファルコンの微細粒子の形成が確認された。なお、本試験に用いたソファルコンは原末の平均粒子径が約３０μｍの市販品を使用した。
【００７３】
また、本発明にかかる実施例１〜１５の液剤（酸添加後）は、界面活性剤や水溶性高分子を配合せずとも水への分散性が良好であった。
【００７４】
以下に、参考として、ソファルコンに有機アミンを添加して液剤を調製し、試験例１と同様の方法で評価した結果を下表１−６〜１−７に示す。
【００７５】
参考例１
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００７６】
参考例２
ソファルコン １０００ｍｇ
トロメタモール １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００７７】
参考例３
ソファルコン １０００ｍｇ
トロメタモール ２０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００７８】
参考例４
ソファルコン ４０００ｍｇ
トロメタモール ４０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００７９】
参考例５
ソファルコン ６０００ｍｇ
トロメタモール ４０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８０】
参考例６
ソファルコン ８０００ｍｇ
トロメタモール ４０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８１】
参考例７
ソファルコン １０００ｍｇ
モノエタノールアミン １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８２】
参考例８
ソファルコン ２０００ｍｇ
モノエタノールアミン １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８３】
参考例９
ソファルコン １０００ｍｇ
トリエチルアミン １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８４】
参考例１０
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン １００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８５】
【表１−６】
【００８６】
【表１−７】
【００８７】
参考例１〜１０の液剤は、ソファルコンが完全に溶解しており、澄明な水溶液であった。
よって、酸を添加すれば、晶析により、ソファルコンの微細な粒子が分散した懸濁液剤を調製することが可能である。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明により、微細なソファルコン粒子が均一に分散した水性懸濁液剤を、点眼剤、皮膚外用液剤、内服液剤等として提供することが可能となった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、晶析により調製したソファルコン含有水性懸濁液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソファルコンは、胃血流量増加作用、胃粘膜修復促進作用、胃組織内プロスタグランジン量増加作用等を有し、胃炎・胃潰瘍治療剤として汎用されている薬物であるが、難溶性の薬物であり、水に溶解しないことが知られている。
【０００３】
確かに、ソファルコンの溶解性を改善して生体内吸収性を向上させるための技術がいくつか提供されているが（特許文献１及び２参照）、いずれも固形製剤に関するものであり、ソファルコンを水に溶解させて、水性液剤として提供する可能性を示唆するものではない。
【０００４】
したがって、ソファルコンを含有する製剤は、固形剤として提供されており、水性液剤としては提供されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−３３５２８０号公報
【特許文献２】特開２０００−８６５０９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、ソファルコンが水難溶性である点に着目し、ソファルコンを水に分散させ、水性懸濁液剤として提供することが可能かどうか検討した。
【０００７】
一般的に、水性懸濁液剤では、薬物が液中に均一に分散していること、並びに、薬物の生体吸収性の向上または懸濁粒子の沈降抑制のために、薬物原末の粒子径が微細化されていることが重要である。
【０００８】
しかしながら、後述するようにソファルコンは極めて水分散性が悪く、液面に浮いてしまうことから、そのままでは水性懸濁液剤として提供することは難しい。また、ホモミキサーや高圧ホモジナイザー等の機械的な粉砕方法によって薬物を微細化することも可能であるが、これらは設備導入等のコストがかかるというデメリットがあった。
【０００９】
そこで、コストのかからない水性懸濁液剤の製造方法として晶析（薬物の溶解液をｐＨや温度等の物理的環境を変化させることにより過飽和状態にし、これに伴い生じる核生成や粒子成長といった非平衡の結晶化現象を利用して微細粒子を析出させる方法）が考えられたが、晶析は薬物が溶解状態になければ利用することができないため、水難溶性薬物のソファルコンには適用できず、簡易にソファルコン含有水性懸濁液剤を製造する方法はなかった。
【００１０】
よって、本発明の目的は、コストのかかる特別な装置を用いなくても、微細なソファルコン粒子が均一に分散している水性懸濁液剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、まず、水難溶性のソファルコンが、有機アミン（トロメタモール、モノエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン）を配合することにより水に溶解することを見出した。
【００１２】
そして、ソファルコンが水に溶解したことから、晶析によるソファルコン微細粒子の調製を試みたところ、上で得られたソファルコン水溶液に酸を添加することにより、ソファルコンの微細粒子が析出するとともに、ソファルコンが均一に水に分散することを見出した。
【００１３】
かかる知見により得られた本発明の態様は、（ａ）ソファルコン、（ｂ）有機アミン、及び（ｃ）酸、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤である。
【００１４】
本発明の他の態様は、（ａ）ソファルコン、（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種、並びに（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤である。
【００１５】
本発明の他の態様は、トロメタモールの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．５質量部以上である前記水性懸濁液剤である。
【００１６】
本発明の他の態様は、モノエタノールアミンの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．２質量部以上である前記水性懸濁液剤である。
【００１７】
本発明の他の態様は、Ｎ−メチルグルカミンの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．５質量部以上である前記水性懸濁液剤である。
【００１８】
本発明の他の態様は、（ａ）ソファルコン、並びに（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種を含有する水溶液に、（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種を添加することによって、微細なソファルコン粒子が均一に分散した水性懸濁液剤の製造方法である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、ソファルコンが微細な粒子として、均一に分散した水性懸濁液剤を提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１及び３で調製した液剤におけるソファルコンの分散状態を示す写真である（左：実施例１，右：実施例３）。
【図２】比較例１で調製した液剤のソファルコンの状態を示す写真である（横から）。
【図３】比較例１で調製した液剤のソファルコンの状態を示す写真である（上から）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「ソファルコン含有水性懸濁液剤」は、トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミン等の有機アミン、並びに、塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸等の酸を含有し、有効成分であるソファルコンが微細な粒子（結晶）として、均一に分散している水性の液剤である。
【００２２】
「ソファルコン」の配合（含有）濃度は適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、有効性の点から、水性懸濁液剤全体の０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％であり、０．１〜８．０ｗ／ｖ％が好ましい。
【００２３】
「有機アミン」としては、トロメタモール、モノエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエチルアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。これらの中で好ましいのはトロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンである。これら有機アミンは１種を用いるのみでなく、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
また、その配合（含有）量は、ソファルコンを水に溶解させるという点から有機アミンの種類によって異なっているが、例えば、トロメタモールの場合、ソファルコン１質量部に対して、０．５質量部以上であり、モノエタノールアミンの場合、ソファルコン１質量部に対して、０．２質量部以上であり、Ｎ−メチルグルカミンの場合、ソファルコン１質量部に対して、０．５質量部以上である。
【００２５】
有機アミンは、一般には外用剤等において緩衝剤やｐＨ調節剤等として用いられる成分であるが、ソファルコンという水難溶性の薬物の水溶解性を格段に向上させることが分かった。他の緩衝剤及びｐＨ調節剤等にはかかる作用は認められない（後述の試験例参照）。
【００２６】
「酸」としては、塩酸、ホウ酸、酢酸、クエン酸、硫酸、リン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸等が挙げられる。これらの中で好ましいのは塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸である。これらの酸は１種を用いるのみでなく、２種以上を併用してもよい。
【００２７】
酸は、ソファルコンが溶解している溶液から、ソファルコンを晶析させるのに必要であるが、その配合（含有）量に特に限定はない。ほんの少量を添加し、ｐＨがわずかに変化するだけで、微細なソファルコン粒子が析出してくるからである。
【００２８】
そして、ソファルコン含有水性懸濁液剤のｐＨは、酸の配合量を変化させることにより適宜調整可能であり、例えば、点眼剤として提供する場合には、４．０〜８．０が好ましい。
【００２９】
また、ソファルコン含有水性懸濁液剤には、ソファルコンの水分散性をより良好なものとするために、界面活性剤や水溶性高分子などを添加することができる。
【００３０】
このような界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００３１】
水溶性高分子としては、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ジェランガム、アルギン酸及びそれらの塩等が挙げられる。
【００３２】
ソファルコン含有水性懸濁液剤は、水に所望のソファルコン及び有機アミンを添加し、攪拌・溶解させることによって、ソファルコンが溶解した水性液剤を調製し、これに酸を添加して攪拌し、ソファルコン粒子を晶析させることによって調製される。また、ソファルコンの水への溶解や晶析に悪影響を及ぼさない範囲で、他の公知の有効成分や各種添加剤を適宜に配合することも可能である。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例、比較例、及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
【００３４】
実施例１
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３５】
実施例２
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
酢酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、酢酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３６】
実施例３
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
ホウ酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、ホウ酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３７】
実施例４
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
クエン酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、クエン酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３８】
実施例５
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを４．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００３９】
実施例６
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ５０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びＮ−メチルグルカミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを８．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４０】
実施例７
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール ５０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４１】
実施例８
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １００ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４２】
実施例９
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １００ｍｇ
酢酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、酢酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４３】
実施例１０
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １００ｍｇ
ホウ酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、ホウ酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４４】
実施例１１
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １００ｍｇ
クエン酸 適量
精製水にソファルコン及びトロメタモールを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、クエン酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４５】
実施例１２
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン ２０ｍｇ
塩酸 適量
精製水にソファルコン及びモノエタノールアミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、塩酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４６】
実施例１３
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン ２０ｍｇ
酢酸 適量
精製水にソファルコン及びモノエタノールアミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、酢酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４７】
実施例１４
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン ２０ｍｇ
ホウ酸 適量
精製水にソファルコン及びモノエタノールアミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、ホウ酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４８】
実施例１５
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン ２０ｍｇ
クエン酸 適量
精製水にソファルコン及びモノエタノールアミンを添加後、一定時間攪拌し、ソファルコンを溶解させた。その後、クエン酸を適量添加してｐＨを６．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００４９】
比較例１
ソファルコン １００ｍｇ
精製水にソファルコンを添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５０】
比較例２
ソファルコン １００００ｍｇ
トロメタモール ４０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５１】
比較例３
ソファルコン １００ｍｇ
モノエタノールアミン １５ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５２】
比較例４
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ４０ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５３】
比較例５
ソファルコン １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム ２０ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５４】
比較例６
ソファルコン １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム １００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５５】
比較例７
ソファルコン １０００ｍｇ
水酸化ナトリウム ７００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５６】
比較例８
ソファルコン １０００ｍｇ
ホウ砂 ４００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５７】
比較例９
ソファルコン １０００ｍｇ
ホウ砂 １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５８】
比較例１０
ソファルコン １００ｍｇ
ポリソルベート８０ ５００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００５９】
比較例１１
ソファルコン １００ｍｇ
Ｄ−ソルビトール ８６０ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００６０】
試験例１
実施例（酸添加前の液剤）及び比較例で得られた各液剤を、目視により観察し、ソファルコンが溶解しているか否かを確認した。
なお、溶解性の判定基準として、「溶解している」場合を○、「溶解していない」場合を×とした。
【００６１】
試験例２
実施例（酸添加後の液剤）で得られた各液剤中に、ソファルコン微細粒子が形成されているか否かを確認するため、レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（ＬＡ−９２０、ＨＯＲＩＢＡ）を用いて平均粒子径を測定した。
なお、粒子形成の判定基準として、「微細粒子が形成している」状態を○、「微細粒子が形成していない」状態を×とした。
【００６２】
試験例３
実施例（酸添加後の液剤）で得られた各液剤のソファルコン微細粒子の水分散性を目視により観察した。
なお、水分散性の判定基準として、「粒子が分散している」状態を○、「粒子が液面に浮き分散していない」状態を×とした。
【００６３】
上記試験例１〜３の結果を下表１−１〜１−５に示す。
【００６４】
【表１−１】
【００６５】
【表１−２】
【００６６】
【表１−３】
【００６７】
【表１−４】
【００６８】
【表１−５】
【００６９】
本発明にかかる実施例１〜１５の液剤（酸添加前）は、ソファルコンが完全に溶解しており、澄明な水溶液であった。一方、比較例１〜１１の液剤はソファルコンが溶解していなかった。
【００７０】
トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンは、通常、緩衝剤又はｐＨ調節剤等として用いられる成分であるが、ソファルコンの水溶解性を格段に向上させることが明らかとなった。一方、他の緩衝剤（例えば，ホウ砂（比較例８及び９））及びｐＨ調節剤（例えば，水酸化ナトリウム（比較例５、６及び７））では、ソファルコンの水溶解性を向上させることができず、ソファルコン含有水性液剤の提供が困難であることが分かった。
【００７１】
本発明にかかる実施例１〜１５の液剤（酸添加前）は、ソファルコンが溶解しているため、晶析により微細な粒子を調製可能であるが、比較例１〜１１の液剤はソファルコンが溶解していないため、晶析により微細な粒子を調製することはできない。
【００７２】
本発明にかかる実施例１〜１５の液剤（酸添加後）では、ソファルコンの微細粒子の形成が確認された。なお、本試験に用いたソファルコンは原末の平均粒子径が約３０μｍの市販品を使用した。
【００７３】
また、本発明にかかる実施例１〜１５の液剤（酸添加後）は、界面活性剤や水溶性高分子を配合せずとも水への分散性が良好であった。
【００７４】
以下に、参考として、ソファルコンに有機アミンを添加して液剤を調製し、試験例１と同様の方法で評価した結果を下表１−６〜１−７に示す。
【００７５】
参考例１
ソファルコン １００ｍｇ
トロメタモール １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００７６】
参考例２
ソファルコン １０００ｍｇ
トロメタモール １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００７７】
参考例３
ソファルコン １０００ｍｇ
トロメタモール ２０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００７８】
参考例４
ソファルコン ４０００ｍｇ
トロメタモール ４０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００７９】
参考例５
ソファルコン ６０００ｍｇ
トロメタモール ４０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８０】
参考例６
ソファルコン ８０００ｍｇ
トロメタモール ４０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８１】
参考例７
ソファルコン １０００ｍｇ
モノエタノールアミン １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８２】
参考例８
ソファルコン ２０００ｍｇ
モノエタノールアミン １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８３】
参考例９
ソファルコン １０００ｍｇ
トリエチルアミン １０００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８４】
参考例１０
ソファルコン １００ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン １００ｍｇ
精製水に各成分を添加後、一定時間攪拌した。その後、精製水を加えて全量を１００ｍＬにした。
【００８５】
【表１−６】
【００８６】
【表１−７】
【００８７】
参考例１〜１０の液剤は、ソファルコンが完全に溶解しており、澄明な水溶液であった。
よって、酸を添加すれば、晶析により、ソファルコンの微細な粒子が分散した懸濁液剤を調製することが可能である。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明により、微細なソファルコン粒子が均一に分散した水性懸濁液剤を、点眼剤、皮膚外用液剤、内服液剤等として提供することが可能となった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ソファルコン、（ｂ）有機アミン、及び（ｃ）酸、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤。
【請求項２】
（ａ）ソファルコン、（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種、並びに（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤。
【請求項３】
トロメタモールの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．５質量部以上である請求項２に記載の水性懸濁液剤。
【請求項４】
モノエタノールアミンの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．２質量部以上である請求項２に記載の水性懸濁液剤。
【請求項５】
Ｎ−メチルグルカミンの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．５質量部以上である請求項２に記載の水性懸濁液剤。
【請求項６】
（ａ）ソファルコン、並びに（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種を含有する水溶液に、（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種を添加することによって、微細なソファルコン粒子が均一に分散した水性懸濁液剤の製造方法。
【請求項１】
（ａ）ソファルコン、（ｂ）有機アミン、及び（ｃ）酸、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤。
【請求項２】
（ａ）ソファルコン、（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種、並びに（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種、を含有することを特徴とする水性懸濁液剤。
【請求項３】
トロメタモールの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．５質量部以上である請求項２に記載の水性懸濁液剤。
【請求項４】
モノエタノールアミンの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．２質量部以上である請求項２に記載の水性懸濁液剤。
【請求項５】
Ｎ−メチルグルカミンの配合量が、ソファルコンの１質量部に対して、０．５質量部以上である請求項２に記載の水性懸濁液剤。
【請求項６】
（ａ）ソファルコン、並びに（ｂ）トロメタモール、モノエタノールアミン及びＮ−メチルグルカミンの少なくとも１種を含有する水溶液に、（ｃ）塩酸、ホウ酸、酢酸及びクエン酸の少なくとも１種を添加することによって、微細なソファルコン粒子が均一に分散した水性懸濁液剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１１−２４６４４８（Ｐ２０１１−２４６４４８Ａ）
【公開日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−９４５５７（Ｐ２０１１−９４５５７）
【出願日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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