ゾルピデムまたはその塩からなる制御放出剤形
【課題】所定の時間枠にわたってゾルピデムまたはその塩を放出できる制御放出剤形を提供する。
【解決手段】即放出相と持続放出相からなる２相性溶出プロフィールを有する製剤により、上記の課題を解決する。
【解決手段】即放出相と持続放出相からなる２相性溶出プロフィールを有する製剤により、上記の課題を解決する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゾルピデム（zolpidem）またはその塩からなる制御放出剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ１７３９２８号に、活性作用薬を含有する核と、その上に塗布されたコーティングとからなる、薬理学的活性作用薬の２相性放出プロフィールを有する経口薬剤制御放出製剤が開示されている。そのコーティングは、水と胃腸液に不溶性で、活性作用薬も含有する水溶性ポア創出材料である被膜形成ポリマーからなる。
ＥＰ３６１９１０号には、吸着された調合薬を含む噴霧乾燥された物質と、医薬的に許容される賦形剤からなる層と、調合薬とを有する顆粒剤が開示されている。
ＧＢ２２４５４９２号には、疎水性材料および界面活性剤で被覆された核とからなる経口的に投与可能なプログラム放出（すなわち、所定の遅延の後に放出）製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＥＰ１７３９２８号公報
【特許文献２】ＥＰ３６１９１０号公報
【特許文献３】ＧＢ２２４５４９２号公報
【発明の概要】
【０００４】
ゾルピデムは、本発明による制御放出剤形に適した短時間作用の睡眠薬である。ゾルピデムは、イミダゾピリジンの治療群からの睡眠薬である。それは、錠剤または他の固体の剤形を用いることにより経口的に投与される。
ゾルピデムは、迅速に作用する。実際に、薬物動態学および薬力学的データにより、ゾルピデムが迅速な吸収と睡眠薬作用の開始との両方を有することが示されている。その生物学的利用能は、経口投与後は７０％であり、通常の形態で５〜１０ｍｇにある治療量範囲における直線的動態を示し、ピーク血漿濃度に０．５〜３時間で達し、排泄半減期は平均２．４時間と短く、６時間までの作用持続を有する。
【０００５】
簡単にするために、反対の指示がなければ、全体の記載の中においては「ゾルピデム」または「薬物」は、ゾルピデム自体およびその塩を意味する。
ゾルピデムの好ましい塩は、ゾルピデム ヘミ酒石酸塩である。
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
いままで、ゾルピデムの作用の迅速性により、胃腸管において迅速に崩壊し、胃腸管の体液中で溶解し、全身吸収され、そこでゾルピデムはその薬理学的効果を発揮することができ、患者の睡眠を導入することができる、即放出剤形のみが開発されていた。
本発明による新規な剤形は、所望の睡眠時間と、人体から薬物が十分な低レベルまで排泄されるのに必要な時間とが両立できる期間にわたって放出を維持することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ゆえに、第１の目的として、本発明は、第１相が即放出（immediate release）相で、第２相が持続放出（prolonged release）相である２相性プロフィールの溶出に従い、所定の時間枠にわたって放出するよう適合させた、ゾルピデムまたはその塩からなる制御放出剤形を提供する。
【０００８】
「薬物の総量」は、本発明による全体の剤形に含まれる薬物の重量による量を意味する。
第１相または即放出相は、適当な生体外溶出試験における０〜３０分の溶出プロフィールを持つ相の部分である。適当な溶出試験は、例えば実施例１に記述された方法の一つである：米国薬局方によるＩＩ型溶出装置において水性緩衝液中で３７℃で測定が行われる方法、または当該分野の当業者によく知られたこれに関する変法である。この相の間で溶解した薬物の割合は、３０分で溶解した薬物の総量の割合に等しい。
本発明による剤形の有利な具体例において、第１相に割り当てられた薬物の９０％またはそれ以上の相部分は、２０分以内、より好ましくは１５分以内で溶解する。
【０００９】
第２相または持続放出相は、実施例１で記述されたような、適当な生体外溶出試験で測定した、３０分後の溶出プロフィールの相の部分である。本発明は、その後、第２相のその完全溶出時間が２〜６時間であり、好ましくは２．２５〜３．５時間である薬物の剤形を提案する。
【００１０】
第２の持続放出相のプロフィールは、以下に定義するように、時間Ｔ1、Ｔ2およびＴ3で放出された割合により定義される。
Ｔ1は、第２相の薬物放出の始まりであり、３０分に等しい。
Ｔ3は、第２相の薬物放出の終末に近く、第２相に割り当てられた薬物の８５％が放出された時間である。
Ｔ2は、第２相に割り当てられた薬物の５０％が放出された時間である。例えば、薬物の総量の５０％が３０分で放出されたとき、第２相の放出のために５０％残っている。Ｔ3は、ゆえに９２．５％溶出［５０％＋０．８５×５０％］の時間であり、Ｔ2は７５％溶出の時間である。
【００１１】
第２相は、ときにマトリックス放出と呼ばれる、T.Higuchiら［J.Pharm.Sci. 52, 1145 (1963)］に提案された式［式中、（Ｔ2−Ｔ1）＝０．３５（Ｔ3−Ｔ1）］に従い、時間の平方根に比例した放出プロフィールを意味することができる。より有利には、第２相は１次放出［式中、（Ｔ2−Ｔ1）＝０．３７（Ｔ3−Ｔ1）］でありうる。さらにより有利には、第２相は、０次のプロフィールまたはＳ字状のプロフィールを意味することができる。０次のプロフィールは、放出速度が一定またはほとんど一定、（Ｔ2−Ｔ1）＝０．５９（Ｔ3−Ｔ1）であるものである。Ｓ字状のプロフィールは、第２相における放出速度が加速されたものであり、（Ｔ2−Ｔ1）＞０．５９（Ｔ3−Ｔ1）である。これら異なる型のプロフィールの中間もまた、包含されている。
【００１２】
第１相における迅速な放出は患者の即座な睡眠を誘導し、第２相により薬物血液レベルをピークレベルに、またはそれ以下であるが、即放出剤形で得られるレベルよりは高くに保つことが可能となり、同時に投薬後、目的の睡眠を維持する。
本発明は、そこで、薬物の総量の９０％の放出のための時間として定義されるその完全溶出時間が、２〜６時間、好ましくは２．２５〜３．５時間であるゾルピデムまたはその塩の剤形を提案する。
【００１３】
薬物の総量の４０〜７０％、好ましくは５０〜６０％は、即放出相の間で放出されることができる。
そのような生体外放出プロフィールの例は、薬物の総量の６０％が即放出相の間に放出され、第２相が、薬物の総量の９０％が３時間の間溶解している０次である、図１に示される。そのようなプロフィールのさらなる例は、薬物の総量の５０％が即放出相の間に溶解され、第２相放出が３つの他の型のプロフィール：時間の平方根に比例した放出（マトリックス放出）、１次放出およびＳ字状の放出プロフィールに従う図２に示される。
【００１４】
第２の目的として、本発明は、それらが薬物の２種類の医薬本体：１つの即放出本体および１つの持続放出本体からなることを特徴とするゾルピデムまたはその塩の制御放出剤形を提供する。即放出相の間（３０分より前）に溶解した薬物は、即放出本体に含まれ、持続放出相（３０分より後）において遊離するものは持続放出本体に含まれる。
【００１５】
迅速な放出のための剤型における薬物の少量は、剤型中で維持され、したがって溶出の始まりから３０分後の時間で放出され、したがって持続放出相に含まれる。同様に、持続放出医薬本体に組みこまれた薬物の少量は、３０分より前に放出され、したがって即放出相の一部を形成する。
本発明によれば、即放出本体に含まれ、３０分以内で溶解する薬物の割合は、少なくとも９０％である。持続放出本体内に含まれ、３０分以内に放出される薬物の割合は、０〜３５％、好ましくは０〜２５％である。
【００１６】
２相性プロフィールの必要条件に適合し、上述の２種類の医薬本体からなることが可能な剤形の中で、以下：カプセル剤、錠剤、多層錠剤、多層被覆（multicoated）錠剤が挙げられる。
即放出本体は、本発明においては、例えば即放出錠剤もしくはペレットのような単一薬剤即放出単位、またはカプセル剤もしくは錠剤に調剤される幾つかのそのような単位として；錠剤においては即放出マトリックスとして；多層錠剤において組みこまれうる即放出層として；多層被覆錠剤またはペレットにおける即放出コーティング層として理解される。
【００１７】
持続放出本体は、本発明において、例えば、持続放出錠剤もしくはペレットのような薬剤持続放出単位、またはカプセル剤もしくは錠剤に調剤される幾つかのそのような単位として; 多層錠剤において組み込まれうる持続放出層として; 多層被覆錠剤における持続放出核または持続放出コーティング層として; 崩壊錠剤内の持続放出ペレットとして理解される。
即放出本体および持続放出本体が同時にしかし別々に投与される剤形は、また本発明において包含される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】即放出相がゾルピデムの総量の６０％であり、第２相が３時間以内に溶解するゾルピデムの総量の９０％を有する０次である、生体外２相性の放出プロフィールの例を示す。
【図２】５０％が第１相において溶解し、第２相放出が（ｉ）時間の平方根に比例し（連続線）、（ｉｉ）１次（点線）および（ｉｉｉ）Ｓ字状の放出プロフィール（ダッシュ線）である、２相性の生体外放出プロフィールの例を示す。
【図３】実施例１で記述したように、０．０１Ｍ塩酸およびｐＨ６．８リン酸緩衝液における実施例１の錠剤の生体外溶出プロフィールを示す。
【００１９】
【図４】比較例１で記述したように、０．０１Ｍ塩酸およびｐＨ６．８リン酸緩衝液中における比較実施例１の錠剤の生体外溶出プロフィールを示す。
【図５】実施例２の即放性錠剤剤型と、実施例３の即放出錠剤と持続放出錠剤の組み合わせを比較する単一用量薬物動態学研究の結果を示す。
【図６】０．０１Ｍ塩酸中の実施例４の即放出および持続放出スフェロイドの混合物の溶出プロフィールを示す。
【００２０】
【図７】２層および多層錠剤を示す。（ａ）１つの即放出層と１つの持続放出層からなる２層錠剤。（ｂ）２つの外側即放出層と、１つの内側持続放出層とからなる３重層錠剤。（ｃ）外側即放出層と、内側持続放出層と、活性物質を含まず、放出プロフィールを調節する外側層とからなる３重層錠剤。（ｄ）外側即放出層と、外側持続放出層と、活性物質を含まず、放出プロフィールを調節する内側層とからなる３重層錠剤。
【図８】０．０１Ｍ塩酸ならびにｐＨ６．８およびｐＨ７．５リン酸緩衝液中の、実施例６の２層錠剤の溶出プロフィールを示す。
【図９】０．０１Ｍ塩酸における、２層錠剤の溶出プロフィールおよび、比較例２の即放出および持続放出錠剤の組み合わせの溶出プロフィールを示す。
【００２１】
【図１０】０．０１Ｍ塩酸およびｐＨ６．８リン酸緩衝液における、比較例３の２層錠剤の溶出プロフィールを示す。
【図１１】０．０１Ｍ塩酸における、実施例８の２層錠剤の溶出プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明による剤形は、典型的にはゾルピデム塩基として４〜１６ｍｇのゾルピデムを、好ましくはゾルピデム塩基として６〜１２ｍｇのゾルピデムを含む。ゾルピデムは、塩基として、またはゾルピデムの医薬的に許容される塩として組みこまれる。ゾルピデム塩基よりもむしろゾルピデムの塩からなる剤形のうち、本発明によれば、ゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなるものが特に好ましい。
有利な具体例において、剤形はｐＨに無関係な溶出を第２相において得るために、調剤されることができる。そのような溶出を達成する好ましい手法は、ゾルピデムのような塩基性薬物の場合、当該分野で当業者に公知の方法に従い、剤型に医薬的に許容される有機酸を加えることである。そのような剤形が好ましい。
【００２３】
これら医薬的に許容される有機酸は、例えば、それらが存在するラセミ化合物または異性体の形態の、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸またはコハク酸およびそれらの酸塩から選択することができる。本発明によれば、特に好ましい酸は、酒石酸、フマル酸、クエン酸およびコハク酸ならびにそれらの酸塩である。
【００２４】
本発明の範囲を限定せず、本発明を説明する様々な剤型は以下に記述する:
（１）１またはそれ以上の即放出錠剤および１またはそれ以上の持続放出錠剤からなるカプセル剤：
即放出錠剤は、微晶質セルロース、マンニトール、ソルビトールおよび乳糖のような賦形剤との薬物またはその塩の混合物の直接打錠法により製造することができる。崩壊剤および滑沢剤のような他の機能的賦形剤を加えることができる。これらの機能的賦形剤ならびに賦形剤の選択は、当該分野の当業者によく知られている。代わりに、錠剤を、適当な賦形剤、崩壊剤および結合ポリマーとの薬物またはその塩の混合物の、水との造粒；顆粒の較正および乾燥；滑沢剤の添加、打錠機で圧縮することにより製造することができる。
【００２５】
用いられる方法は、通常薬剤文献に記載されているもの、例えば, B. B. Sheth, F. J. BandelinおよびR. JF. Shangraw, Compressed Tablets, in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1巻、H. A. LiebermanおよびL. Lachman編集、Dekker N.Y. (1980)を参照する。
持続放出錠剤は、即放出錠剤を拡散限定ポリマーコーティングでコーティングすることにより製造することができる。Rohm Pharmaにより市販されているオイドラギット（登録商標）RS、オイドラギット（登録商標）RL、オイドラギット（登録商標）NEのようなエチルセルロース、メタクリル酸メチルコポリマーの中から適当なポリマーを選択することができる。コーティング方法は、パンコーターまたは流動床コーティング装置のいずれかにおいて、錠剤上にポリマーの溶液を噴霧することからなる。溶媒は、用いるポリマーの性質に応じて、有機性または水性であってもよい。コーティング方法は、以下の研究:L. Lachman, H. Lieberlmman およびJ.L. Kanig (Eds.) The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadephia, USA, 1986 ; J.M. McGinity, Aqueous polymer coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989中の、J.M. Bakan, Microencapsulationに、記述されている。
【００２６】
代わりに、持続放出錠剤を、剤型中にマトリックス−形成賦形剤を組みこみ、崩壊剤を割愛することにより製造することができる。そのようなマトリックス−形成賦形剤は、水性液体との接触で膨張し、膨張したポリマー網状組織を通じて拡散により薬物の放出を制御し、持続放出錠剤のものに関して１０〜３０重量％のレベルで組みこまれる、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースを含む親水性ポリマーであってもよい。
さもなければ、マトリックス形成賦形剤は、持続放出錠剤のものに関して１０〜４０重量％のレベルで組みこまれる、硬化ひまし油またはカルナウバロウのような脂質物質であってもよい。
【００２７】
ゾルピデムが、小腸の中性pH条件下で溶出の間に錠剤のミクロ−ｐＨを維持するために上記リストから選択される医薬的に許容される有機酸と任意に一緒になる、塩基性薬物であるので、持続放出錠剤は調剤されることができる。
【００２８】
（２）持続放出ペレットと即放出ペレットの混合物からなるカプセル剤:
即放出ペレットは、水またはエタノールのような有機溶媒中に懸濁した薬物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポピドンまたは結合剤として作用する他の適当なポリマーにより、球形の顆粒上に沈殿させることにより製造することができる。流動床コーティング装置が通常用いられる。粒子は、高速混合造粒機または回転式流動床集塊機中で塊状に集まり、球形の顆粒剤またはペレットを形成してもよい。これらの方法は、K.W.OlsonおよびA.M.Mehtaにより、Int.J.Pharm.Tech&.Prod.Mfr. 6 18-24, 1985中に記述されている。ペレットはまた、例えばC. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon Int.J.Pharm. 116 (1995) 131-146中に記述のように、湿った塊または溶融物の押出、次いで球状化（spheronisation）により製造することもできる。用いられる賦形剤は、微晶質セルロースまたマンニトールのようなプラスチック性のものが典型的である。少量のポリマー性結合剤が通常添加される。ナトリウムドデシル硫酸塩のような界面活性剤も、組みこむことができ、より容易な押出を生じる。
【００２９】
持続放出ペレットは、錠剤について記述したのと同じ方法で即放出ペレットをコーティングすることにより製造される。コーティングは、例えば、コーティングパン中、または流動床塗布機-乾燥機中で行うことができる。コーティングの量および組成は、ペレットにおける拡散のための表面をかなり大きく考慮に入れるために、錠剤において用いられるものから調節されてコーティングの透過性を減じさせる。
【００３０】
持続放出ペレットは、ゾルピデムが塩基性薬物であるため、小腸の中性ｐＨ条件下での溶出の間、ペレットの内部のミクロ−ｐＨを維持するために、医薬的に許容される有機酸を含む。
代わりに、ゾルピデムが塩基性薬物であるため、持続放出ペレットは、中性ｐＨで溶解性で、酸性ｐＨで不浸透性なポリマーを含む、オイドラギット（登録商標）Ｓのような、ｐＨ感受性膜で被覆されてもよく、ｐＨ５およびそれ以上のｐＨでの薬物による浸透を増加させ、より高いｐＨ値での薬物の減少した溶解性を補償する。代わりに徐放性ペレットおよび即放出散剤。
【００３１】
（３）マトリックス中に埋め込まれた薬物からなり、また薬物からなる多数の持続放出性被覆ペレットからなる錠剤：
代わりに、錠剤は、持続放出性被覆ペレットと、薬物のないマトリックス中に埋め込まれた薬物からなる即放出性非被覆ペレットの混合物からなってもよい。
代わりに、持続放出性被覆ペレットは、薬物および他の賦形剤からなる、薬物のないマトリックス中に埋め込まれた、その層から即放出を可能にする層でさらに被覆されてもよい。
ペレットを取り囲むマトリックスは、錠剤への圧縮は、ペレットを取り囲む膜の完全さに緩衝されないために、調剤されるのが好ましい。体液との接触により、錠剤は崩壊し、マトリックスもしくは即放出ペレットまたは即放出ペレットコーティングから薬物を迅速に放出し、そのあと持続放出ペレットから薬物をゆっくり放出する。ペレットは、小腸の中性ｐＨ条件下での溶出の間ペレットのミクロ-pHを維持することができるように、医薬的に許容される有機酸で調剤されてもよい。
【００３２】
（４）（ｉ）薬物および親水性ポリマー（好ましくはセルロース誘導体）からなる１または２の持続放出層と、
（ｉｉ）薬物からなる１またはそれ以上の即放出層と、
および、可能なら、
（ｉｉｉ）薬物を含まず、しかしヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのような親水性ポリマーまたは乳糖、ソルビトール、マンニトールのような溶解性賦形剤または親水性ポリマーおよび溶解性賦形剤からなる他の層［その層は持続放出層からの薬物の放出を調節する］と
からなる多層錠剤。
【００３３】
各層は、当該分野の当業者によく知られたように、圧縮に適した性質、滑性（lubrification）、結合性を与えるように、他の賦形剤を含む。そのような２層および多層錠剤の例は、図7a〜dに示した。図中、即放出層はiで示し、持続放出層はpで示し、放出プロフィールを調節する層はmで示した。
【００３４】
（５）（ｉ）薬物および、ゾルピデムが塩基性薬物であるので、任意に、一定のｐＨを維持するための医薬的に許容される有機酸とからなる核と、
（ｉｉ）この核から薬物の緩和な放出を生じるポリマーコーティング層と、
（ｉｉｉ）剤形が体液との接触により迅速に、または直ちに放出される薬物からなるコーティング層とからなる多層被覆錠剤。
【００３５】
錠剤の各部分は、特に内側核は、当該分野の当業者によく知られたように、圧縮に適した性質、滑性（lubrification）、結合性を与えるように、他の賦形剤を含むことができる。多層性および多層被覆錠剤の両方を作成する方法は、W.C.Gunselにより、Compression coated and layer tablets in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1巻、H. A. LiebermanおよびL. Lachman著, Dekker N.Y. (1980)中に記述されている。
【００３６】
本発明の範囲内に含まれる他の特定な具体例としては、誤用を避けるのを意図した医薬組成物も挙げられる。
実際、ある薬物および特に、合法的な経口使用を意図した睡眠薬は、誤用の可能性があることが知られている。
本発明の目的である、薬剤剤型のための薬物誤用のこの可能性を実質上減少させ、または除去さえするある方法は、同時に、
−正常な投与の後、上記２相性の生体外プロフィールに従い、活性成分を解放すること、および
−もし飲み物に導入されたら、アルコールを含有していてもいなくても、飲み物の視覚的変化または外観に変化を生じること
が可能なゾルピデムからなる経口投与用医薬組成物を提供することである。この視覚的変化または変化が、知らずに該飲み物中に活性成分が人へ投与されることを防止することを意図している。
【００３７】
本発明によるこれらの視覚的変化は、飲み物中の該組成物の存在を示す全ての手段を含む。視覚的変化を誘導する方法として以下に示す：着色賦形剤の包含、飲み物の水面での組成物の浮遊、飲み物の水面上での、コップの縁の上での、飲み物中および／もしくはコップの底での不溶性粒子の形成またはその組み合わせ。
飲み物は、あるいはアルコールと共に、例えば、コーヒー、茶、ワイン、蒸留酒、リキュール、熱または冷チョコレート風味の飲み物、全ての気体のアルコール性または非アルコール性飲み物、全てのカクテルまたは果汁、牛乳、乳脂等の混合物からなってもよい。
【００３８】
組成物の浮遊は、以下に記述するように泡立ち発生剤を用いることにより得ることができる、発泡により達成することができる。
これらの発泡特性に加え、組成物は、飲み物と接触すると現れる粘度増加特性を示すことができる。したがって、泡が形成されたとき、それらは「トラップ」され、組成物は膨張する。密度の低下は、飲み物の水面での医薬組成物の維持に貢献する。そのような粘度は、１またはそれ以上のゲル化物質により得ることができる。親水性賦形剤は、以下に示すように、ゲル形成物質として特に適している。
【００３９】
粒子は、上記したように浮遊に有用な脂質親和性および親水性賦形剤の会合により得ることができる。適当な脂質親和性賦形剤のリストは以下に示す。
本発明のこの特定な具体例による組成物は、たとえ組成物が浮遊しなくても、または直ちに浮遊しなくても、粒子を遊離させることができる。
泡立ち発生剤は、二酸化炭素発生系であってもよい。適当な二酸化炭素発生剤および医薬的に許容される酸からなることができる。
【００４０】
二酸化炭素発生剤は、通常、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属またはアミノ酸の炭酸塩または炭酸水素塩である。炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、L-リジン炭酸塩、アルギニン炭酸塩または二炭酸一水素三ナトリウムが、二酸化炭素発生剤として挙げられる。
【００４１】
酸は、酸無水物、モノカルボン酸、ポリカルボン酸またはポリカルボン酸の部分的な塩であってもよい。より詳細には、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、ニコチン酸、アセチルサリチル酸、マレイン酸、アジピン酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸または、無水グルタル酸、無水クエン酸、クエン酸一ナトリウム塩および無水コハク酸を選択することができる。
【００４２】
二酸化炭素発生剤は、上記の二酸化炭素発生剤の混合物から構成されてもよい。
そのような二酸化炭素発生系において、酸性化合物の含有物は、該二酸化炭素発生剤中のモル数に関して該酸性化合物中のモル数の比が、１〜２であるように、通常選択される。
ゲル形成物質は、組成物の膨張を引き起こし、放出された気体をトラップする親水性賦形剤の１またはそれ以上からなることができる。
【００４３】
不溶性粒子を形成するために、１またはそれ以上の脂質親和性賦形剤を親水性賦形剤に加えてもよい。
発泡および粒子の形成方法により、浮遊し、ガラスに貼りつく粘着性の集塊を生じる。この方法は、飲み物の種類により、０．５〜２５分の間持続する。
【００４４】
脂質親和性賦形剤の中で、以下が挙げられる：グリセロールステアレート、パルミトステアレートおよびベヘネート；硬化植物油およびそれらの誘導体；木蝋および獣蝋（animal wax）およびそれらの誘導体；硬化ひまし油およびそれらの誘導体ならびにセチル酸エステルおよびアルコール。
親水性賦形剤の中で、以下が挙げられる：セルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（５０〜１２５０ｋＤａの分子量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０〜１５００ｋＤａの分子量）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；植物性ガムおよびそれらの誘導体；アルギン酸の誘導体；ポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体；デンプンおよびそれらの誘導体；シリカ、ポリメタクリレートおよびアクリル酸ならびにメタクリレートコポリマー。
ゲル形成物質の構成成分の一つは、アルコール中で溶解性がより低いものを選択することができる。
【００４５】
着色賦形剤は、誤用を避ける視覚的変化を生じるので、加えるのが有利である。液体および粒子を同時に、または互いに独立して着色することができる。
適当な着色賦形剤の中で、以下が挙げられる：インジゴチン（indigotine）、コチニールカルミン酸、イエローオレンジS、アルラレッドAC、酸化鉄、ククルミン（cucurmin）、リボフラビン、タートラジン、キノリンイエロー、アゾルビン、アマランス、カルミン、エリトシン（erythosine）、レッド2G、パテンテッドブルー V、グリッタリングブルーFCF、クロロフィル、クロロフィルの銅錯体、グリーンS、キャラメル、グリッタリングブラックBN、カーボメディシナリスベジタビリス（carbo medicinalis vegetabilis）、ブラウンFKおよびHT、カロチノイド、アナトー抽出物、パプリカ抽出物、リコピン、ルチン、カンタキサンチン（canthaxanthin）、ビートレッド、アントシアニン、炭酸カルシウム、酸化チタン、アルミニウム、銀、金もしくはリトルビン（litholrubin）BKまたは経口投与に適した他のいずれの着色賦形剤。
【００４６】
これらの誤用を防ぐ視覚的方法は、即放出および徐放性存在本体と共に、薬剤形態からなり、活性物質を含まない別個の医薬本体からなってもよく、またはそれらは、これら２つの存在物の１つ中に組みこまれてもよい。しかし、第３の方法は、それら全てまたはあるものを独立した本体内に組み入れ、同時に即放性または徐放性本体にあるものを加えることである。
上述のような誤用阻止の組みこむ方法は、剤型のタイプに依る。内部錠剤封入カプセル剤のものを含む上述の錠剤の場合、誤用阻止付与性物質(色素、発泡性カップル等)は、剤型の即放出本体内に含まれてもよい。
【００４７】
代わりに、多層錠剤およびカプセル剤内の即放性錠剤の場合、それらは、活性物質を含まないが、誤用阻止付与性物質を含む独立した層として、組みこまれることができる。そのような層は、徐放性錠剤またはカプセル剤内の錠剤に加えることができる、ただし、該錠剤はマトリックスとして調剤され、徐放性特性を与えるコーティングで被覆されない。
制御放出ペレットおよび即放出ペレットまたは顆粒剤を含むカプセル剤の場合、発泡性カップルを除く誤用阻止付与性物質を即放出本体内に組みこんでも、または別々に加えてもよい。
【００４８】
以下の実施例は本発明を説明するが、限定しない。
実施例１：１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる持続放出錠剤
以下の材料の最初の４つを一緒に混合し、水と顆粒化し、乾燥して較正した。顆粒剤は、その後ステアリン酸マグネシウムと混合し、回転式打錠機を用いて圧縮して錠剤毎に１２０ｍｇの塊にした。
【００４９】
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ８．３ ％
乳糖 ８６．６ ％
クエン酸 ２．５ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６1 ２．１ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ％
1ファーマコート（Pharmacoat）606、Shin-Ensu Coにより市販。
【００５０】
錠剤をアクセラコータ（Accelacota）パン塗布機中で、所望の溶出プロフィールを得るために十分な量の以下の混合物で被覆した。
【００５１】
エチルセルロース1 ２．０ ％
ジエチルフタレート ０．４ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．０ ％
イソプロパノール ４７．８ ％
ジクロロメタン ４７．８ ％
1エトセル（Ethocel）、ダウケミカル株式会社により市販。
【００５２】
錠剤の生体外溶出プロフィールを米国薬局方の装置ＩＩを用いて確立した。２つの溶出媒体：３７±０．５℃で維持した、９００ｍｌの０．０１Ｍ塩酸および９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸カリウムｐＨ６．８緩衝液を用いた。
攪拌を、パドル法（５０ｒｐｍ）で行った。溶解した割合を２７０ｎｍでのＵＶ吸収の測定により決定した（閉鎖系において蠕動ポンプにより連続的にサンプリング）。その結果を図３に示す。
【００５３】
比較例1: 酸なしで、10mgのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる持続放出錠剤
実施例1と同じ方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造した。
【００５４】
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ８．３ ％
乳糖 ８９．１ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．１ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ％
【００５５】
それらを、５０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと５０％のエチルセルロースからなるポリマー混合物で被覆した。錠剤のそれらの生体外溶出プロフィールを実施例１の方法により確立した。
その結果を図４に示す。それらにより、酸からなる持続放出錠剤が、ｐＨとは独立した溶出プロフィールを示すことが示された。
【００５６】
実施例２：１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる即放出錠剤
１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩で調薬され、単位量１２０ｍｇを有する錠剤を、以下の組成を有する、実施例１と同じ方法に従い製造した。
【００５７】
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ８．３ ％
乳糖 ７５．８ ％
微晶質セルロース1 １０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．１ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム2 ３．２ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ％
1アビセル（Avicel）、FMCにより市販。
2プリモジェル（Primojel）、Avebeにより市販。
【００５８】
錠剤の溶出を実施例１に記述の方法に従い０．０１Ｍ塩酸媒体中で試験した。即放出錠剤に含まれるゾルピデムの量の９０％を３０分未満で放出した。
【００５９】
薬物動態学研究のため得られた即放出錠剤を６人の健康な有志者に経口的に投与した。２つの錠剤を単一用量研究のため各有志者に経口的に投与した。血液サンプルを３０分、１、２、３、４、６、８、１０時間に採取し、ゾルピデムを分析した。その結果（メジアンゾルピデム血漿レベル）を図５中にプロットした（黒塗り四角（closed squares））。
【００６０】
実施例３：ゲラチンカプセル剤内の、実施例２による１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる即放出錠剤と、実施例１による１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる持続放出錠剤とからなる薬剤型
持続放出錠剤および即放出錠剤の共投与の薬物動態学研究を行った。各々が１０ｍｇのゾルピデムからなる、上述の１つの即放出錠剤および１つの持続放出錠剤を、実施例２に記述の研究のように同じ６人の有志者に投与した。その結果（メジアンゾルピデム血漿レベル）を図５中にプロットした（白塗り四角（open squares））。その結果によりゾルピデムレベルの迅速な増加が示され、３０分でピークに達し、即放出と同様であり、しかし血漿レベルは投薬後３〜６時間で達し、それは即放出剤型の同量（２０ｍｇ）で得られるものより高い。ゾルピデムの全量が最大約８時間中で放出される。
【００６１】
溶出プロフィールは、実施例１および２の溶出プロフィールの添加のものと同一であった。したがって、即および持続放出医薬本体の各々が１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（５０％）を含み、その即放出相は１２．２ｍｇ（６１％）で、持続放出相は７．８ｍｇ（３９％）であった。完全溶出時間（９０％放出された）は２時間であった。プロフィールパラメータは：Ｔ3＝２．１２時間；Ｔ2＝１．１９時間；（Ｔ2−Ｔ1）＝０．４３（Ｔ3−Ｔ1）、プロフィールはほとんど０次であった。
【００６２】
実施例４：即放出ペレットおよび被覆された持続放出ペレットの混合物からなるカプセル剤
１００ｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩と１００ｇのポピドン［ＢＡＳＦにより参照プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）Ｋ２９／３２として市販］からなる６７０ｇのエタノール中の懸濁液を調製した。７５０ｇのこの懸濁液を流動床乾燥機中で１０６０ｇの１６〜１８メッシュのミクロ顆粒剤上に噴霧した。ゾルピデムの溶出を０．０１Ｍ塩酸中で実施例１に記述の方法に従い試験した。８０％が２分以内で溶解し、１００％が３０分で溶解した。
２５ｇのメタクリレートコポリマー オイドラギット（登録商標）ＲＬ１００、１４３ｇのメタクリレートコポリマー オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００（両方ともＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａにより市販されている）および１８．７ｇのクエン酸エチル［商標名オイドラフェック（Ｅｕｄｒａｆｅｘ）（登録商標）で可塑剤としてＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａにより市販されている］からなる溶液を、１１８０ｇの６０：４０ｍ／ｍのイソプロパノール／アセトン混合物中で調製した。ゾルピデムからなるペレットを流動床乾燥機中で噴霧することによりこのポリマー混合物で被覆し、コーティングの最終的な量は被覆されていないペレットの２０質量％であった。３５℃で２４時間のペレットの熟成の後、先に記述したこれらの被覆されたペレットと被覆されていないペレットの混合物を、ゾルピデム含有量が１：１の割合で調製し、ゼラチンカプセル剤中に詰め、カプセル剤あたりのゾルピデム ヘミ酒石酸塩含有量の総量が１５ｍｇ（１２ｍｇのゾルピデム塩基）となるようにした。カプセル剤の溶出を実施例１に記述の方法で試験し、その結果のプロフィールは図６に示した。
【００６３】
したがって即および持続放出医薬本体各々は、７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（５０％）を含有した。約１時間の時間のずれのため、持続放出本体からの放出の前に、即放出相（６０％）と持続放出相（４０％）が、ちょうど本体に相当した。完全溶出時間（９０％放出された）は３．１７時間であった。プロフィールパラメータは：Ｔ3＝３．１７時間；Ｔ2＝１．６８時間；（Ｔ2−Ｔ1）＝０．４４（Ｔ3−Ｔ1）およびプロフィールはＳ字状の形態であった。
【００６４】
実施例５：７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる速効崩壊性マトリックス内に５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる被覆された持続放出ペレットからなる錠剤持続放出性被覆ペレットを実施例４で記述のように製造した。ペレットをその後同じ方法を用いて微晶質セルロースの２０質量％の層で噴霧被覆した。以下の組成の顆粒剤が湿式造粒によりその後製造された。
【００６５】
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ８．４ ％
乳糖 ２０．０ ％
微晶質セルロース 1 ６２．９ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ３．０ ％
クロスポピドン 2 ５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．７ ％
1 アビセル（Avicel）、FMCにより市販。
2 コリドン（Kollidon）CL、BASFにより市販。
【００６６】
これを、２部の被覆されたペレットに対して３部の顆粒剤（ゾルピデム含有量に関し）の割合で、被覆されたペレットと混合し、その混合物を１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（１０ｍｇのゾルピデム塩基に等しい）で調薬された錠剤に圧縮した。
【００６７】
実施例６：１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる２層即／持続放出錠剤
顆粒剤を以下の組成に従って湿式造粒により製造した。造粒工程は、実施例１に記述したものであった。
【００６８】
顆粒剤１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．４ ％
乳糖 １５０メッシュ ６８．３ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．５ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．８ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００６９】
顆粒剤２（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ５．６ ％
乳糖 １５０メッシュ ４０．０ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
酒石酸 ８．４ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ２５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース（Metolose）90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００７０】
混合物をその後、代わりの錠剤圧縮機を用いて、図７（ａ）に示す形態の２層錠剤に圧縮した。各錠剤は、１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩と、５．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤１を有する第１の即放出層と、７ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤２を有する持続放出層とを含む。錠剤の生体外溶出プロフィールを米国薬局方の装置２を用いて確立した。３つの溶出媒体を用いた：０．０１Ｍの塩酸、０．０２５Ｍリン酸カリウムｐＨ６．８緩衝液および０．０１５Ｍリン酸カリウムｐＨ７．５緩衝液。溶出媒体の容量は５００ｍｌであり、３７±０．５℃に維持した。攪拌はパドル法（７５ｒｐｍ）により行った。グリルを各容器の底に置き、錠剤がガラス表面に貼りつくのを防いだ。溶解した割合を３１０ｎｍでのＵＶ吸収の測定により決定した（蠕動ポンプにより閉鎖系において連続的にサンプリングする）。結果を図８に示す。溶出プロフィールはｐＨ１〜６．８のｐＨにほぼ独立である。ゾルピデムは著しく減少した速度であるが、ｐＨ７．５で放出されつづけた。
【００７１】
即放出本体は、５．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（４４％）と、７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（５６％）を含有する持続放出本体を含有する。完全溶出時間（９０％が放出された）は２．１４時間であった。０〜０．５時間の持続放出医薬本体からの放出のため、相当する即放出相は７．５ｍｇ（６０％）であり、持続放出相は５ｍｇ（４０％）であった。プロフィールパラメータは：Ｔ3＝２．２３時間；Ｔ2＝１．３８時間；（Ｔ2−Ｔ1）＝０．５１（Ｔ3−Ｔ1）、プロフィールは０次であった。
【００７２】
比較例２：同じ組成の即放出および持続放出錠剤のものを有する１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる２層即／持続放出錠剤の溶出プロフィールの比較
【００７３】
顆粒剤を以下の組成に従って湿式造粒により製造した。造粒工程は、実施例１に記述したものであった。
【００７４】
顆粒剤１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ６．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ６６．７ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．５ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．８ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００７５】
顆粒剤２（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ５５．０ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ２０．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００７６】
各顆粒剤の一部を、代わりの錠剤圧縮機を用いて図７（ａ）に示す形態の２層錠剤に圧縮した。各錠剤は１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩と、６．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤１を有する第１の即放出層と、６ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤２を有する持続放出層とを含有する。溶出プロフィールを米国薬局方の装置２を用いて試験した。溶出媒体は０．０１Ｍ塩酸であり、３７±０．５℃に維持した。容量は５００ｍｌであり、攪拌をパドル方法により行った（７５ｒｐｍ）。溶解した割合を３１０ｎｍでのＵＶ吸収の測定により決定した（蠕動ポンプにより閉鎖系において連続的にサンプリングする）。結果を図９に示す。溶出媒体のｐＨはプロフィールに著しい作用を与え、高いｐＨにより溶出速度は低下した。
【００７７】
比較例２の各顆粒剤の残りの部分を、おのおの錠剤質量１２５ｍｇに圧縮し、即放出錠剤（顆粒剤１）は７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩、持続放出錠剤は５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる。錠剤の生体外溶出プロフィールを実施例１の方法により確立した。
【００７８】
生じたプロフィールを図９に示した。驚いたことに、即放性層の存在が、２層錠剤中の親水性マトリックス持続放出層の溶出に著しい効果を与え、ところが単独の錠剤の溶出プロフィールは、単独の錠剤のプロフィールの合計であり、２層錠剤の持続放出相は、単独の錠剤の場合のものより著しく遅かった。
【００７９】
比較例３：１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる、持続放出層中に酸を有さない２層錠剤の溶出プロフィールのｐＨ依存性
実施例６のものに類似した顆粒剤を製造した。顆粒剤２の場合（持続放出）、酒石酸を省略し、剤型において乳糖に置き換えた（４８．４％）ことのみが相違する。混合物をその後、代わりの錠剤圧縮機を用いて、実施例６に関して図７（ａ）に示した形態の２層錠剤に圧縮した。錠剤の生体外溶出プロフィールを実施例６に関して、２つの溶出媒体：０．０１Ｍ塩酸および０．０２５Ｍリン酸カリウムｐＨ６．８緩衝液を用いて確立した。その結果を図１０に示す。０．０１Ｍ塩酸中の溶出プロフィールは酸を有する剤型（実施例６）のものと非常に近く、しかしｐＨ６．８での速度は非常に減少した。
【００８０】
実施例７：１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる３層即／持続放出錠剤
顆粒剤を以下の組成に従い、実施例１の方法により製造した。
【００８１】
層１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ５．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ６７．７ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．５ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．８ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００８２】
層２（不活性）
乳糖（噴霧乾燥された） ６０．０ ％
微晶質セルロース ２４．０ ％
酒石酸 １０．０ ％
ヒドロキシエチルセルロース ５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００８３】
層３（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ６．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ４０．０ ％
微晶質セルロース １９．０ ％
酒石酸 ９．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ２５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００８４】
それらを実施例６に記述のように図７（ｄ）に示す形態の３層錠剤中に圧縮した。層１は１００ｍｇの顆粒剤１からなり、５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩を有し、層２（中間層）は１００ｍｇの顆粒剤２からなり、層３は１２５ｍｇの顆粒剤３および７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる。
【００８５】
実施例８：１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなり、発泡性カップルおよび色素を即放出層中に含む、被覆された２層即／持続放出錠剤
以下に示す組成に従い混合物を調製した。即放性層用の散剤混合物１を最初の８つの成分を乾式混合することにより調製した。残りの３つの成分はその後添加する。持続放出層用の顆粒剤２を最初の５つの成分の水との造粒により製造し、残りの２つの成分を乾燥およびふるい分けの後顆粒剤と混合した。
【００８６】
散剤混合物１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ３．６ ％
無水乳糖 １１．３ ％
微晶質セルロース ２４．３ ％
ポピドン Ｋ３０ ５．０ ％
酒石酸 ２３．０ ％
炭酸水素ナトリウム ２５．０ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ％
インジゴチン Ｗ６００４ ０．８ ％
ナトリウムドデシル硫酸塩 ２．０ ％
コロイドシリカ １．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００８７】
顆粒剤２（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．４ ％
乳糖 １５０メッシュ ３６．０ ％
酒石酸 ８．４ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ３０．０ ％
コロイドシリカ ０．２ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００８８】
混合物をその後、マネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）ＢＬ錠剤圧縮機を用いて、図７（ａ）に示す形態の２層錠剤中に圧縮した。各錠剤は１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩と、４．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの散剤混合物１を有する第１の即放出層と、５．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤２を有する持続放出層とを含有する。
【００８９】
以下の組成のフィルムコーティング（錠剤質量に関して４％）を、コーティングタービン(Glatt GC300)を用いて無水アルコール中の２０％分散液として塗布した。
【００９０】
コポピドン1 １２ ％
エチルセルロース １２ ％
二酸化チタン ４６ ％
タルク ３０ ％
1コリドンVA64、BASFにより市販。
【００９１】
錠剤の溶出プロフィールを、実施例６で記述した装置と方法を用いて０．０１Ｍ塩酸中で測定した。結果を図１１に示す。
【００９２】
実施例９：１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなり、発泡性カップルと染料を含む被覆された３層即／持続放出錠剤
以下に示す組成に従い、混合物を調製した。即放性層用の散剤混合物1を最初の８つの成分を乾式混合することにより調製した。残りの３つの成分をその後加える。持続放出層用の顆粒剤２を、最初の５つの成分の水との造粒により調製し、残りの２つの成分は乾燥および篩い分け後、顆粒剤と混合した。
【００９３】
散剤混合物１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．０ ％
微晶質セルロース ３６．４ ％
ポピドン Ｋ３０ ５．０ ％
酒石酸 ２３．０ ％
炭酸水素ナトリウム ２５．０ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ％
ブラック酸化鉄 ０．３ ％
インジゴチン ０．８ ％
ナトリウムドデシル硫酸塩 １．０ ％
コロイドシリカ １．０ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ％
【００９４】
散剤混合物２（抗誤用）
微晶質セルロース ４０．４ ％
ポピドン Ｋ３０ ５．０ ％
酒石酸 ２３．０ ％
炭酸水素ナトリウム ２５．０ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ％
ブラック酸化鉄 ０．３ ％
インジゴチン ０．８ ％
ナトリウムドデシル硫酸塩 １．０ ％
コロイドシリカ １．０ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ％
【００９５】
顆粒剤３（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ３６．０ ％
酒石酸 ８．４ ％
微晶質セルロース ２０．４ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ３０．０ ％
コロイドシリカ ０．２ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００９６】
混合物をその後、マネスティＢＬ錠剤圧縮機を用いて、図７（ｄ）に示す形態の３層錠剤中に圧縮した−その層はゾルピデムを含有せず、すなわちｍで表される顆粒剤２の層である、。各錠剤は、１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩を含んだ。各層は、１２５ｍｇの顆粒剤または散剤混合物からなり、即放出および持続放出層の両方は、５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩を含む。
錠剤を実施例８に記述のようにフィルム被覆した。
【００９７】
実施例１０：１５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩で調薬された、乾式被覆された持続放出錠剤
以下の組成を有する顆粒剤を、実施例１に記述の方法を用いて製造した。
【００９８】
顆粒剤１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ４８．７ ％
微晶質セルロース ４０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．５ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．８ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００９９】
顆粒剤２（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ７．２ ％
乳糖 １５０ メッシュ ３８．４ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
酒石酸 ８．４ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ２５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【０１００】
顆粒剤２を代わりの錠剤圧縮機を用いて圧縮して、９ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩で調薬された、質量１２５ｍｇの持続放出錠剤を得た。錠剤を顆粒剤１で乾式被覆し、乾式コーティングの質量は１５０ｍｇであり、剤皮中のゾルピデム ヘミ酒石酸塩の副用量は６ｍｇである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゾルピデム（zolpidem）またはその塩からなる制御放出剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ１７３９２８号に、活性作用薬を含有する核と、その上に塗布されたコーティングとからなる、薬理学的活性作用薬の２相性放出プロフィールを有する経口薬剤制御放出製剤が開示されている。そのコーティングは、水と胃腸液に不溶性で、活性作用薬も含有する水溶性ポア創出材料である被膜形成ポリマーからなる。
ＥＰ３６１９１０号には、吸着された調合薬を含む噴霧乾燥された物質と、医薬的に許容される賦形剤からなる層と、調合薬とを有する顆粒剤が開示されている。
ＧＢ２２４５４９２号には、疎水性材料および界面活性剤で被覆された核とからなる経口的に投与可能なプログラム放出（すなわち、所定の遅延の後に放出）製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＥＰ１７３９２８号公報
【特許文献２】ＥＰ３６１９１０号公報
【特許文献３】ＧＢ２２４５４９２号公報
【発明の概要】
【０００４】
ゾルピデムは、本発明による制御放出剤形に適した短時間作用の睡眠薬である。ゾルピデムは、イミダゾピリジンの治療群からの睡眠薬である。それは、錠剤または他の固体の剤形を用いることにより経口的に投与される。
ゾルピデムは、迅速に作用する。実際に、薬物動態学および薬力学的データにより、ゾルピデムが迅速な吸収と睡眠薬作用の開始との両方を有することが示されている。その生物学的利用能は、経口投与後は７０％であり、通常の形態で５〜１０ｍｇにある治療量範囲における直線的動態を示し、ピーク血漿濃度に０．５〜３時間で達し、排泄半減期は平均２．４時間と短く、６時間までの作用持続を有する。
【０００５】
簡単にするために、反対の指示がなければ、全体の記載の中においては「ゾルピデム」または「薬物」は、ゾルピデム自体およびその塩を意味する。
ゾルピデムの好ましい塩は、ゾルピデム ヘミ酒石酸塩である。
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
いままで、ゾルピデムの作用の迅速性により、胃腸管において迅速に崩壊し、胃腸管の体液中で溶解し、全身吸収され、そこでゾルピデムはその薬理学的効果を発揮することができ、患者の睡眠を導入することができる、即放出剤形のみが開発されていた。
本発明による新規な剤形は、所望の睡眠時間と、人体から薬物が十分な低レベルまで排泄されるのに必要な時間とが両立できる期間にわたって放出を維持することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ゆえに、第１の目的として、本発明は、第１相が即放出（immediate release）相で、第２相が持続放出（prolonged release）相である２相性プロフィールの溶出に従い、所定の時間枠にわたって放出するよう適合させた、ゾルピデムまたはその塩からなる制御放出剤形を提供する。
【０００８】
「薬物の総量」は、本発明による全体の剤形に含まれる薬物の重量による量を意味する。
第１相または即放出相は、適当な生体外溶出試験における０〜３０分の溶出プロフィールを持つ相の部分である。適当な溶出試験は、例えば実施例１に記述された方法の一つである：米国薬局方によるＩＩ型溶出装置において水性緩衝液中で３７℃で測定が行われる方法、または当該分野の当業者によく知られたこれに関する変法である。この相の間で溶解した薬物の割合は、３０分で溶解した薬物の総量の割合に等しい。
本発明による剤形の有利な具体例において、第１相に割り当てられた薬物の９０％またはそれ以上の相部分は、２０分以内、より好ましくは１５分以内で溶解する。
【０００９】
第２相または持続放出相は、実施例１で記述されたような、適当な生体外溶出試験で測定した、３０分後の溶出プロフィールの相の部分である。本発明は、その後、第２相のその完全溶出時間が２〜６時間であり、好ましくは２．２５〜３．５時間である薬物の剤形を提案する。
【００１０】
第２の持続放出相のプロフィールは、以下に定義するように、時間Ｔ1、Ｔ2およびＴ3で放出された割合により定義される。
Ｔ1は、第２相の薬物放出の始まりであり、３０分に等しい。
Ｔ3は、第２相の薬物放出の終末に近く、第２相に割り当てられた薬物の８５％が放出された時間である。
Ｔ2は、第２相に割り当てられた薬物の５０％が放出された時間である。例えば、薬物の総量の５０％が３０分で放出されたとき、第２相の放出のために５０％残っている。Ｔ3は、ゆえに９２．５％溶出［５０％＋０．８５×５０％］の時間であり、Ｔ2は７５％溶出の時間である。
【００１１】
第２相は、ときにマトリックス放出と呼ばれる、T.Higuchiら［J.Pharm.Sci. 52, 1145 (1963)］に提案された式［式中、（Ｔ2−Ｔ1）＝０．３５（Ｔ3−Ｔ1）］に従い、時間の平方根に比例した放出プロフィールを意味することができる。より有利には、第２相は１次放出［式中、（Ｔ2−Ｔ1）＝０．３７（Ｔ3−Ｔ1）］でありうる。さらにより有利には、第２相は、０次のプロフィールまたはＳ字状のプロフィールを意味することができる。０次のプロフィールは、放出速度が一定またはほとんど一定、（Ｔ2−Ｔ1）＝０．５９（Ｔ3−Ｔ1）であるものである。Ｓ字状のプロフィールは、第２相における放出速度が加速されたものであり、（Ｔ2−Ｔ1）＞０．５９（Ｔ3−Ｔ1）である。これら異なる型のプロフィールの中間もまた、包含されている。
【００１２】
第１相における迅速な放出は患者の即座な睡眠を誘導し、第２相により薬物血液レベルをピークレベルに、またはそれ以下であるが、即放出剤形で得られるレベルよりは高くに保つことが可能となり、同時に投薬後、目的の睡眠を維持する。
本発明は、そこで、薬物の総量の９０％の放出のための時間として定義されるその完全溶出時間が、２〜６時間、好ましくは２．２５〜３．５時間であるゾルピデムまたはその塩の剤形を提案する。
【００１３】
薬物の総量の４０〜７０％、好ましくは５０〜６０％は、即放出相の間で放出されることができる。
そのような生体外放出プロフィールの例は、薬物の総量の６０％が即放出相の間に放出され、第２相が、薬物の総量の９０％が３時間の間溶解している０次である、図１に示される。そのようなプロフィールのさらなる例は、薬物の総量の５０％が即放出相の間に溶解され、第２相放出が３つの他の型のプロフィール：時間の平方根に比例した放出（マトリックス放出）、１次放出およびＳ字状の放出プロフィールに従う図２に示される。
【００１４】
第２の目的として、本発明は、それらが薬物の２種類の医薬本体：１つの即放出本体および１つの持続放出本体からなることを特徴とするゾルピデムまたはその塩の制御放出剤形を提供する。即放出相の間（３０分より前）に溶解した薬物は、即放出本体に含まれ、持続放出相（３０分より後）において遊離するものは持続放出本体に含まれる。
【００１５】
迅速な放出のための剤型における薬物の少量は、剤型中で維持され、したがって溶出の始まりから３０分後の時間で放出され、したがって持続放出相に含まれる。同様に、持続放出医薬本体に組みこまれた薬物の少量は、３０分より前に放出され、したがって即放出相の一部を形成する。
本発明によれば、即放出本体に含まれ、３０分以内で溶解する薬物の割合は、少なくとも９０％である。持続放出本体内に含まれ、３０分以内に放出される薬物の割合は、０〜３５％、好ましくは０〜２５％である。
【００１６】
２相性プロフィールの必要条件に適合し、上述の２種類の医薬本体からなることが可能な剤形の中で、以下：カプセル剤、錠剤、多層錠剤、多層被覆（multicoated）錠剤が挙げられる。
即放出本体は、本発明においては、例えば即放出錠剤もしくはペレットのような単一薬剤即放出単位、またはカプセル剤もしくは錠剤に調剤される幾つかのそのような単位として；錠剤においては即放出マトリックスとして；多層錠剤において組みこまれうる即放出層として；多層被覆錠剤またはペレットにおける即放出コーティング層として理解される。
【００１７】
持続放出本体は、本発明において、例えば、持続放出錠剤もしくはペレットのような薬剤持続放出単位、またはカプセル剤もしくは錠剤に調剤される幾つかのそのような単位として; 多層錠剤において組み込まれうる持続放出層として; 多層被覆錠剤における持続放出核または持続放出コーティング層として; 崩壊錠剤内の持続放出ペレットとして理解される。
即放出本体および持続放出本体が同時にしかし別々に投与される剤形は、また本発明において包含される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】即放出相がゾルピデムの総量の６０％であり、第２相が３時間以内に溶解するゾルピデムの総量の９０％を有する０次である、生体外２相性の放出プロフィールの例を示す。
【図２】５０％が第１相において溶解し、第２相放出が（ｉ）時間の平方根に比例し（連続線）、（ｉｉ）１次（点線）および（ｉｉｉ）Ｓ字状の放出プロフィール（ダッシュ線）である、２相性の生体外放出プロフィールの例を示す。
【図３】実施例１で記述したように、０．０１Ｍ塩酸およびｐＨ６．８リン酸緩衝液における実施例１の錠剤の生体外溶出プロフィールを示す。
【００１９】
【図４】比較例１で記述したように、０．０１Ｍ塩酸およびｐＨ６．８リン酸緩衝液中における比較実施例１の錠剤の生体外溶出プロフィールを示す。
【図５】実施例２の即放性錠剤剤型と、実施例３の即放出錠剤と持続放出錠剤の組み合わせを比較する単一用量薬物動態学研究の結果を示す。
【図６】０．０１Ｍ塩酸中の実施例４の即放出および持続放出スフェロイドの混合物の溶出プロフィールを示す。
【００２０】
【図７】２層および多層錠剤を示す。（ａ）１つの即放出層と１つの持続放出層からなる２層錠剤。（ｂ）２つの外側即放出層と、１つの内側持続放出層とからなる３重層錠剤。（ｃ）外側即放出層と、内側持続放出層と、活性物質を含まず、放出プロフィールを調節する外側層とからなる３重層錠剤。（ｄ）外側即放出層と、外側持続放出層と、活性物質を含まず、放出プロフィールを調節する内側層とからなる３重層錠剤。
【図８】０．０１Ｍ塩酸ならびにｐＨ６．８およびｐＨ７．５リン酸緩衝液中の、実施例６の２層錠剤の溶出プロフィールを示す。
【図９】０．０１Ｍ塩酸における、２層錠剤の溶出プロフィールおよび、比較例２の即放出および持続放出錠剤の組み合わせの溶出プロフィールを示す。
【００２１】
【図１０】０．０１Ｍ塩酸およびｐＨ６．８リン酸緩衝液における、比較例３の２層錠剤の溶出プロフィールを示す。
【図１１】０．０１Ｍ塩酸における、実施例８の２層錠剤の溶出プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明による剤形は、典型的にはゾルピデム塩基として４〜１６ｍｇのゾルピデムを、好ましくはゾルピデム塩基として６〜１２ｍｇのゾルピデムを含む。ゾルピデムは、塩基として、またはゾルピデムの医薬的に許容される塩として組みこまれる。ゾルピデム塩基よりもむしろゾルピデムの塩からなる剤形のうち、本発明によれば、ゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなるものが特に好ましい。
有利な具体例において、剤形はｐＨに無関係な溶出を第２相において得るために、調剤されることができる。そのような溶出を達成する好ましい手法は、ゾルピデムのような塩基性薬物の場合、当該分野で当業者に公知の方法に従い、剤型に医薬的に許容される有機酸を加えることである。そのような剤形が好ましい。
【００２３】
これら医薬的に許容される有機酸は、例えば、それらが存在するラセミ化合物または異性体の形態の、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸またはコハク酸およびそれらの酸塩から選択することができる。本発明によれば、特に好ましい酸は、酒石酸、フマル酸、クエン酸およびコハク酸ならびにそれらの酸塩である。
【００２４】
本発明の範囲を限定せず、本発明を説明する様々な剤型は以下に記述する:
（１）１またはそれ以上の即放出錠剤および１またはそれ以上の持続放出錠剤からなるカプセル剤：
即放出錠剤は、微晶質セルロース、マンニトール、ソルビトールおよび乳糖のような賦形剤との薬物またはその塩の混合物の直接打錠法により製造することができる。崩壊剤および滑沢剤のような他の機能的賦形剤を加えることができる。これらの機能的賦形剤ならびに賦形剤の選択は、当該分野の当業者によく知られている。代わりに、錠剤を、適当な賦形剤、崩壊剤および結合ポリマーとの薬物またはその塩の混合物の、水との造粒；顆粒の較正および乾燥；滑沢剤の添加、打錠機で圧縮することにより製造することができる。
【００２５】
用いられる方法は、通常薬剤文献に記載されているもの、例えば, B. B. Sheth, F. J. BandelinおよびR. JF. Shangraw, Compressed Tablets, in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1巻、H. A. LiebermanおよびL. Lachman編集、Dekker N.Y. (1980)を参照する。
持続放出錠剤は、即放出錠剤を拡散限定ポリマーコーティングでコーティングすることにより製造することができる。Rohm Pharmaにより市販されているオイドラギット（登録商標）RS、オイドラギット（登録商標）RL、オイドラギット（登録商標）NEのようなエチルセルロース、メタクリル酸メチルコポリマーの中から適当なポリマーを選択することができる。コーティング方法は、パンコーターまたは流動床コーティング装置のいずれかにおいて、錠剤上にポリマーの溶液を噴霧することからなる。溶媒は、用いるポリマーの性質に応じて、有機性または水性であってもよい。コーティング方法は、以下の研究:L. Lachman, H. Lieberlmman およびJ.L. Kanig (Eds.) The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadephia, USA, 1986 ; J.M. McGinity, Aqueous polymer coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989中の、J.M. Bakan, Microencapsulationに、記述されている。
【００２６】
代わりに、持続放出錠剤を、剤型中にマトリックス−形成賦形剤を組みこみ、崩壊剤を割愛することにより製造することができる。そのようなマトリックス−形成賦形剤は、水性液体との接触で膨張し、膨張したポリマー網状組織を通じて拡散により薬物の放出を制御し、持続放出錠剤のものに関して１０〜３０重量％のレベルで組みこまれる、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースを含む親水性ポリマーであってもよい。
さもなければ、マトリックス形成賦形剤は、持続放出錠剤のものに関して１０〜４０重量％のレベルで組みこまれる、硬化ひまし油またはカルナウバロウのような脂質物質であってもよい。
【００２７】
ゾルピデムが、小腸の中性pH条件下で溶出の間に錠剤のミクロ−ｐＨを維持するために上記リストから選択される医薬的に許容される有機酸と任意に一緒になる、塩基性薬物であるので、持続放出錠剤は調剤されることができる。
【００２８】
（２）持続放出ペレットと即放出ペレットの混合物からなるカプセル剤:
即放出ペレットは、水またはエタノールのような有機溶媒中に懸濁した薬物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポピドンまたは結合剤として作用する他の適当なポリマーにより、球形の顆粒上に沈殿させることにより製造することができる。流動床コーティング装置が通常用いられる。粒子は、高速混合造粒機または回転式流動床集塊機中で塊状に集まり、球形の顆粒剤またはペレットを形成してもよい。これらの方法は、K.W.OlsonおよびA.M.Mehtaにより、Int.J.Pharm.Tech&.Prod.Mfr. 6 18-24, 1985中に記述されている。ペレットはまた、例えばC. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon Int.J.Pharm. 116 (1995) 131-146中に記述のように、湿った塊または溶融物の押出、次いで球状化（spheronisation）により製造することもできる。用いられる賦形剤は、微晶質セルロースまたマンニトールのようなプラスチック性のものが典型的である。少量のポリマー性結合剤が通常添加される。ナトリウムドデシル硫酸塩のような界面活性剤も、組みこむことができ、より容易な押出を生じる。
【００２９】
持続放出ペレットは、錠剤について記述したのと同じ方法で即放出ペレットをコーティングすることにより製造される。コーティングは、例えば、コーティングパン中、または流動床塗布機-乾燥機中で行うことができる。コーティングの量および組成は、ペレットにおける拡散のための表面をかなり大きく考慮に入れるために、錠剤において用いられるものから調節されてコーティングの透過性を減じさせる。
【００３０】
持続放出ペレットは、ゾルピデムが塩基性薬物であるため、小腸の中性ｐＨ条件下での溶出の間、ペレットの内部のミクロ−ｐＨを維持するために、医薬的に許容される有機酸を含む。
代わりに、ゾルピデムが塩基性薬物であるため、持続放出ペレットは、中性ｐＨで溶解性で、酸性ｐＨで不浸透性なポリマーを含む、オイドラギット（登録商標）Ｓのような、ｐＨ感受性膜で被覆されてもよく、ｐＨ５およびそれ以上のｐＨでの薬物による浸透を増加させ、より高いｐＨ値での薬物の減少した溶解性を補償する。代わりに徐放性ペレットおよび即放出散剤。
【００３１】
（３）マトリックス中に埋め込まれた薬物からなり、また薬物からなる多数の持続放出性被覆ペレットからなる錠剤：
代わりに、錠剤は、持続放出性被覆ペレットと、薬物のないマトリックス中に埋め込まれた薬物からなる即放出性非被覆ペレットの混合物からなってもよい。
代わりに、持続放出性被覆ペレットは、薬物および他の賦形剤からなる、薬物のないマトリックス中に埋め込まれた、その層から即放出を可能にする層でさらに被覆されてもよい。
ペレットを取り囲むマトリックスは、錠剤への圧縮は、ペレットを取り囲む膜の完全さに緩衝されないために、調剤されるのが好ましい。体液との接触により、錠剤は崩壊し、マトリックスもしくは即放出ペレットまたは即放出ペレットコーティングから薬物を迅速に放出し、そのあと持続放出ペレットから薬物をゆっくり放出する。ペレットは、小腸の中性ｐＨ条件下での溶出の間ペレットのミクロ-pHを維持することができるように、医薬的に許容される有機酸で調剤されてもよい。
【００３２】
（４）（ｉ）薬物および親水性ポリマー（好ましくはセルロース誘導体）からなる１または２の持続放出層と、
（ｉｉ）薬物からなる１またはそれ以上の即放出層と、
および、可能なら、
（ｉｉｉ）薬物を含まず、しかしヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのような親水性ポリマーまたは乳糖、ソルビトール、マンニトールのような溶解性賦形剤または親水性ポリマーおよび溶解性賦形剤からなる他の層［その層は持続放出層からの薬物の放出を調節する］と
からなる多層錠剤。
【００３３】
各層は、当該分野の当業者によく知られたように、圧縮に適した性質、滑性（lubrification）、結合性を与えるように、他の賦形剤を含む。そのような２層および多層錠剤の例は、図7a〜dに示した。図中、即放出層はiで示し、持続放出層はpで示し、放出プロフィールを調節する層はmで示した。
【００３４】
（５）（ｉ）薬物および、ゾルピデムが塩基性薬物であるので、任意に、一定のｐＨを維持するための医薬的に許容される有機酸とからなる核と、
（ｉｉ）この核から薬物の緩和な放出を生じるポリマーコーティング層と、
（ｉｉｉ）剤形が体液との接触により迅速に、または直ちに放出される薬物からなるコーティング層とからなる多層被覆錠剤。
【００３５】
錠剤の各部分は、特に内側核は、当該分野の当業者によく知られたように、圧縮に適した性質、滑性（lubrification）、結合性を与えるように、他の賦形剤を含むことができる。多層性および多層被覆錠剤の両方を作成する方法は、W.C.Gunselにより、Compression coated and layer tablets in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1巻、H. A. LiebermanおよびL. Lachman著, Dekker N.Y. (1980)中に記述されている。
【００３６】
本発明の範囲内に含まれる他の特定な具体例としては、誤用を避けるのを意図した医薬組成物も挙げられる。
実際、ある薬物および特に、合法的な経口使用を意図した睡眠薬は、誤用の可能性があることが知られている。
本発明の目的である、薬剤剤型のための薬物誤用のこの可能性を実質上減少させ、または除去さえするある方法は、同時に、
−正常な投与の後、上記２相性の生体外プロフィールに従い、活性成分を解放すること、および
−もし飲み物に導入されたら、アルコールを含有していてもいなくても、飲み物の視覚的変化または外観に変化を生じること
が可能なゾルピデムからなる経口投与用医薬組成物を提供することである。この視覚的変化または変化が、知らずに該飲み物中に活性成分が人へ投与されることを防止することを意図している。
【００３７】
本発明によるこれらの視覚的変化は、飲み物中の該組成物の存在を示す全ての手段を含む。視覚的変化を誘導する方法として以下に示す：着色賦形剤の包含、飲み物の水面での組成物の浮遊、飲み物の水面上での、コップの縁の上での、飲み物中および／もしくはコップの底での不溶性粒子の形成またはその組み合わせ。
飲み物は、あるいはアルコールと共に、例えば、コーヒー、茶、ワイン、蒸留酒、リキュール、熱または冷チョコレート風味の飲み物、全ての気体のアルコール性または非アルコール性飲み物、全てのカクテルまたは果汁、牛乳、乳脂等の混合物からなってもよい。
【００３８】
組成物の浮遊は、以下に記述するように泡立ち発生剤を用いることにより得ることができる、発泡により達成することができる。
これらの発泡特性に加え、組成物は、飲み物と接触すると現れる粘度増加特性を示すことができる。したがって、泡が形成されたとき、それらは「トラップ」され、組成物は膨張する。密度の低下は、飲み物の水面での医薬組成物の維持に貢献する。そのような粘度は、１またはそれ以上のゲル化物質により得ることができる。親水性賦形剤は、以下に示すように、ゲル形成物質として特に適している。
【００３９】
粒子は、上記したように浮遊に有用な脂質親和性および親水性賦形剤の会合により得ることができる。適当な脂質親和性賦形剤のリストは以下に示す。
本発明のこの特定な具体例による組成物は、たとえ組成物が浮遊しなくても、または直ちに浮遊しなくても、粒子を遊離させることができる。
泡立ち発生剤は、二酸化炭素発生系であってもよい。適当な二酸化炭素発生剤および医薬的に許容される酸からなることができる。
【００４０】
二酸化炭素発生剤は、通常、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属またはアミノ酸の炭酸塩または炭酸水素塩である。炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、L-リジン炭酸塩、アルギニン炭酸塩または二炭酸一水素三ナトリウムが、二酸化炭素発生剤として挙げられる。
【００４１】
酸は、酸無水物、モノカルボン酸、ポリカルボン酸またはポリカルボン酸の部分的な塩であってもよい。より詳細には、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、ニコチン酸、アセチルサリチル酸、マレイン酸、アジピン酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸または、無水グルタル酸、無水クエン酸、クエン酸一ナトリウム塩および無水コハク酸を選択することができる。
【００４２】
二酸化炭素発生剤は、上記の二酸化炭素発生剤の混合物から構成されてもよい。
そのような二酸化炭素発生系において、酸性化合物の含有物は、該二酸化炭素発生剤中のモル数に関して該酸性化合物中のモル数の比が、１〜２であるように、通常選択される。
ゲル形成物質は、組成物の膨張を引き起こし、放出された気体をトラップする親水性賦形剤の１またはそれ以上からなることができる。
【００４３】
不溶性粒子を形成するために、１またはそれ以上の脂質親和性賦形剤を親水性賦形剤に加えてもよい。
発泡および粒子の形成方法により、浮遊し、ガラスに貼りつく粘着性の集塊を生じる。この方法は、飲み物の種類により、０．５〜２５分の間持続する。
【００４４】
脂質親和性賦形剤の中で、以下が挙げられる：グリセロールステアレート、パルミトステアレートおよびベヘネート；硬化植物油およびそれらの誘導体；木蝋および獣蝋（animal wax）およびそれらの誘導体；硬化ひまし油およびそれらの誘導体ならびにセチル酸エステルおよびアルコール。
親水性賦形剤の中で、以下が挙げられる：セルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（５０〜１２５０ｋＤａの分子量）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０〜１５００ｋＤａの分子量）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；植物性ガムおよびそれらの誘導体；アルギン酸の誘導体；ポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体；デンプンおよびそれらの誘導体；シリカ、ポリメタクリレートおよびアクリル酸ならびにメタクリレートコポリマー。
ゲル形成物質の構成成分の一つは、アルコール中で溶解性がより低いものを選択することができる。
【００４５】
着色賦形剤は、誤用を避ける視覚的変化を生じるので、加えるのが有利である。液体および粒子を同時に、または互いに独立して着色することができる。
適当な着色賦形剤の中で、以下が挙げられる：インジゴチン（indigotine）、コチニールカルミン酸、イエローオレンジS、アルラレッドAC、酸化鉄、ククルミン（cucurmin）、リボフラビン、タートラジン、キノリンイエロー、アゾルビン、アマランス、カルミン、エリトシン（erythosine）、レッド2G、パテンテッドブルー V、グリッタリングブルーFCF、クロロフィル、クロロフィルの銅錯体、グリーンS、キャラメル、グリッタリングブラックBN、カーボメディシナリスベジタビリス（carbo medicinalis vegetabilis）、ブラウンFKおよびHT、カロチノイド、アナトー抽出物、パプリカ抽出物、リコピン、ルチン、カンタキサンチン（canthaxanthin）、ビートレッド、アントシアニン、炭酸カルシウム、酸化チタン、アルミニウム、銀、金もしくはリトルビン（litholrubin）BKまたは経口投与に適した他のいずれの着色賦形剤。
【００４６】
これらの誤用を防ぐ視覚的方法は、即放出および徐放性存在本体と共に、薬剤形態からなり、活性物質を含まない別個の医薬本体からなってもよく、またはそれらは、これら２つの存在物の１つ中に組みこまれてもよい。しかし、第３の方法は、それら全てまたはあるものを独立した本体内に組み入れ、同時に即放性または徐放性本体にあるものを加えることである。
上述のような誤用阻止の組みこむ方法は、剤型のタイプに依る。内部錠剤封入カプセル剤のものを含む上述の錠剤の場合、誤用阻止付与性物質(色素、発泡性カップル等)は、剤型の即放出本体内に含まれてもよい。
【００４７】
代わりに、多層錠剤およびカプセル剤内の即放性錠剤の場合、それらは、活性物質を含まないが、誤用阻止付与性物質を含む独立した層として、組みこまれることができる。そのような層は、徐放性錠剤またはカプセル剤内の錠剤に加えることができる、ただし、該錠剤はマトリックスとして調剤され、徐放性特性を与えるコーティングで被覆されない。
制御放出ペレットおよび即放出ペレットまたは顆粒剤を含むカプセル剤の場合、発泡性カップルを除く誤用阻止付与性物質を即放出本体内に組みこんでも、または別々に加えてもよい。
【００４８】
以下の実施例は本発明を説明するが、限定しない。
実施例１：１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる持続放出錠剤
以下の材料の最初の４つを一緒に混合し、水と顆粒化し、乾燥して較正した。顆粒剤は、その後ステアリン酸マグネシウムと混合し、回転式打錠機を用いて圧縮して錠剤毎に１２０ｍｇの塊にした。
【００４９】
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ８．３ ％
乳糖 ８６．６ ％
クエン酸 ２．５ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６1 ２．１ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ％
1ファーマコート（Pharmacoat）606、Shin-Ensu Coにより市販。
【００５０】
錠剤をアクセラコータ（Accelacota）パン塗布機中で、所望の溶出プロフィールを得るために十分な量の以下の混合物で被覆した。
【００５１】
エチルセルロース1 ２．０ ％
ジエチルフタレート ０．４ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．０ ％
イソプロパノール ４７．８ ％
ジクロロメタン ４７．８ ％
1エトセル（Ethocel）、ダウケミカル株式会社により市販。
【００５２】
錠剤の生体外溶出プロフィールを米国薬局方の装置ＩＩを用いて確立した。２つの溶出媒体：３７±０．５℃で維持した、９００ｍｌの０．０１Ｍ塩酸および９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸カリウムｐＨ６．８緩衝液を用いた。
攪拌を、パドル法（５０ｒｐｍ）で行った。溶解した割合を２７０ｎｍでのＵＶ吸収の測定により決定した（閉鎖系において蠕動ポンプにより連続的にサンプリング）。その結果を図３に示す。
【００５３】
比較例1: 酸なしで、10mgのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる持続放出錠剤
実施例1と同じ方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造した。
【００５４】
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ８．３ ％
乳糖 ８９．１ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．１ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ％
【００５５】
それらを、５０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと５０％のエチルセルロースからなるポリマー混合物で被覆した。錠剤のそれらの生体外溶出プロフィールを実施例１の方法により確立した。
その結果を図４に示す。それらにより、酸からなる持続放出錠剤が、ｐＨとは独立した溶出プロフィールを示すことが示された。
【００５６】
実施例２：１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる即放出錠剤
１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩で調薬され、単位量１２０ｍｇを有する錠剤を、以下の組成を有する、実施例１と同じ方法に従い製造した。
【００５７】
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ８．３ ％
乳糖 ７５．８ ％
微晶質セルロース1 １０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．１ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム2 ３．２ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ％
1アビセル（Avicel）、FMCにより市販。
2プリモジェル（Primojel）、Avebeにより市販。
【００５８】
錠剤の溶出を実施例１に記述の方法に従い０．０１Ｍ塩酸媒体中で試験した。即放出錠剤に含まれるゾルピデムの量の９０％を３０分未満で放出した。
【００５９】
薬物動態学研究のため得られた即放出錠剤を６人の健康な有志者に経口的に投与した。２つの錠剤を単一用量研究のため各有志者に経口的に投与した。血液サンプルを３０分、１、２、３、４、６、８、１０時間に採取し、ゾルピデムを分析した。その結果（メジアンゾルピデム血漿レベル）を図５中にプロットした（黒塗り四角（closed squares））。
【００６０】
実施例３：ゲラチンカプセル剤内の、実施例２による１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる即放出錠剤と、実施例１による１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる持続放出錠剤とからなる薬剤型
持続放出錠剤および即放出錠剤の共投与の薬物動態学研究を行った。各々が１０ｍｇのゾルピデムからなる、上述の１つの即放出錠剤および１つの持続放出錠剤を、実施例２に記述の研究のように同じ６人の有志者に投与した。その結果（メジアンゾルピデム血漿レベル）を図５中にプロットした（白塗り四角（open squares））。その結果によりゾルピデムレベルの迅速な増加が示され、３０分でピークに達し、即放出と同様であり、しかし血漿レベルは投薬後３〜６時間で達し、それは即放出剤型の同量（２０ｍｇ）で得られるものより高い。ゾルピデムの全量が最大約８時間中で放出される。
【００６１】
溶出プロフィールは、実施例１および２の溶出プロフィールの添加のものと同一であった。したがって、即および持続放出医薬本体の各々が１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（５０％）を含み、その即放出相は１２．２ｍｇ（６１％）で、持続放出相は７．８ｍｇ（３９％）であった。完全溶出時間（９０％放出された）は２時間であった。プロフィールパラメータは：Ｔ3＝２．１２時間；Ｔ2＝１．１９時間；（Ｔ2−Ｔ1）＝０．４３（Ｔ3−Ｔ1）、プロフィールはほとんど０次であった。
【００６２】
実施例４：即放出ペレットおよび被覆された持続放出ペレットの混合物からなるカプセル剤
１００ｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩と１００ｇのポピドン［ＢＡＳＦにより参照プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）Ｋ２９／３２として市販］からなる６７０ｇのエタノール中の懸濁液を調製した。７５０ｇのこの懸濁液を流動床乾燥機中で１０６０ｇの１６〜１８メッシュのミクロ顆粒剤上に噴霧した。ゾルピデムの溶出を０．０１Ｍ塩酸中で実施例１に記述の方法に従い試験した。８０％が２分以内で溶解し、１００％が３０分で溶解した。
２５ｇのメタクリレートコポリマー オイドラギット（登録商標）ＲＬ１００、１４３ｇのメタクリレートコポリマー オイドラギット（登録商標）ＲＳ１００（両方ともＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａにより市販されている）および１８．７ｇのクエン酸エチル［商標名オイドラフェック（Ｅｕｄｒａｆｅｘ）（登録商標）で可塑剤としてＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａにより市販されている］からなる溶液を、１１８０ｇの６０：４０ｍ／ｍのイソプロパノール／アセトン混合物中で調製した。ゾルピデムからなるペレットを流動床乾燥機中で噴霧することによりこのポリマー混合物で被覆し、コーティングの最終的な量は被覆されていないペレットの２０質量％であった。３５℃で２４時間のペレットの熟成の後、先に記述したこれらの被覆されたペレットと被覆されていないペレットの混合物を、ゾルピデム含有量が１：１の割合で調製し、ゼラチンカプセル剤中に詰め、カプセル剤あたりのゾルピデム ヘミ酒石酸塩含有量の総量が１５ｍｇ（１２ｍｇのゾルピデム塩基）となるようにした。カプセル剤の溶出を実施例１に記述の方法で試験し、その結果のプロフィールは図６に示した。
【００６３】
したがって即および持続放出医薬本体各々は、７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（５０％）を含有した。約１時間の時間のずれのため、持続放出本体からの放出の前に、即放出相（６０％）と持続放出相（４０％）が、ちょうど本体に相当した。完全溶出時間（９０％放出された）は３．１７時間であった。プロフィールパラメータは：Ｔ3＝３．１７時間；Ｔ2＝１．６８時間；（Ｔ2−Ｔ1）＝０．４４（Ｔ3−Ｔ1）およびプロフィールはＳ字状の形態であった。
【００６４】
実施例５：７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる速効崩壊性マトリックス内に５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる被覆された持続放出ペレットからなる錠剤持続放出性被覆ペレットを実施例４で記述のように製造した。ペレットをその後同じ方法を用いて微晶質セルロースの２０質量％の層で噴霧被覆した。以下の組成の顆粒剤が湿式造粒によりその後製造された。
【００６５】
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ８．４ ％
乳糖 ２０．０ ％
微晶質セルロース 1 ６２．９ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ３．０ ％
クロスポピドン 2 ５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．７ ％
1 アビセル（Avicel）、FMCにより市販。
2 コリドン（Kollidon）CL、BASFにより市販。
【００６６】
これを、２部の被覆されたペレットに対して３部の顆粒剤（ゾルピデム含有量に関し）の割合で、被覆されたペレットと混合し、その混合物を１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（１０ｍｇのゾルピデム塩基に等しい）で調薬された錠剤に圧縮した。
【００６７】
実施例６：１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる２層即／持続放出錠剤
顆粒剤を以下の組成に従って湿式造粒により製造した。造粒工程は、実施例１に記述したものであった。
【００６８】
顆粒剤１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．４ ％
乳糖 １５０メッシュ ６８．３ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．５ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．８ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００６９】
顆粒剤２（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ５．６ ％
乳糖 １５０メッシュ ４０．０ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
酒石酸 ８．４ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ２５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース（Metolose）90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００７０】
混合物をその後、代わりの錠剤圧縮機を用いて、図７（ａ）に示す形態の２層錠剤に圧縮した。各錠剤は、１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩と、５．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤１を有する第１の即放出層と、７ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤２を有する持続放出層とを含む。錠剤の生体外溶出プロフィールを米国薬局方の装置２を用いて確立した。３つの溶出媒体を用いた：０．０１Ｍの塩酸、０．０２５Ｍリン酸カリウムｐＨ６．８緩衝液および０．０１５Ｍリン酸カリウムｐＨ７．５緩衝液。溶出媒体の容量は５００ｍｌであり、３７±０．５℃に維持した。攪拌はパドル法（７５ｒｐｍ）により行った。グリルを各容器の底に置き、錠剤がガラス表面に貼りつくのを防いだ。溶解した割合を３１０ｎｍでのＵＶ吸収の測定により決定した（蠕動ポンプにより閉鎖系において連続的にサンプリングする）。結果を図８に示す。溶出プロフィールはｐＨ１〜６．８のｐＨにほぼ独立である。ゾルピデムは著しく減少した速度であるが、ｐＨ７．５で放出されつづけた。
【００７１】
即放出本体は、５．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（４４％）と、７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩（５６％）を含有する持続放出本体を含有する。完全溶出時間（９０％が放出された）は２．１４時間であった。０〜０．５時間の持続放出医薬本体からの放出のため、相当する即放出相は７．５ｍｇ（６０％）であり、持続放出相は５ｍｇ（４０％）であった。プロフィールパラメータは：Ｔ3＝２．２３時間；Ｔ2＝１．３８時間；（Ｔ2−Ｔ1）＝０．５１（Ｔ3−Ｔ1）、プロフィールは０次であった。
【００７２】
比較例２：同じ組成の即放出および持続放出錠剤のものを有する１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる２層即／持続放出錠剤の溶出プロフィールの比較
【００７３】
顆粒剤を以下の組成に従って湿式造粒により製造した。造粒工程は、実施例１に記述したものであった。
【００７４】
顆粒剤１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ６．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ６６．７ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．５ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．８ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００７５】
顆粒剤２（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ５５．０ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ２０．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００７６】
各顆粒剤の一部を、代わりの錠剤圧縮機を用いて図７（ａ）に示す形態の２層錠剤に圧縮した。各錠剤は１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩と、６．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤１を有する第１の即放出層と、６ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤２を有する持続放出層とを含有する。溶出プロフィールを米国薬局方の装置２を用いて試験した。溶出媒体は０．０１Ｍ塩酸であり、３７±０．５℃に維持した。容量は５００ｍｌであり、攪拌をパドル方法により行った（７５ｒｐｍ）。溶解した割合を３１０ｎｍでのＵＶ吸収の測定により決定した（蠕動ポンプにより閉鎖系において連続的にサンプリングする）。結果を図９に示す。溶出媒体のｐＨはプロフィールに著しい作用を与え、高いｐＨにより溶出速度は低下した。
【００７７】
比較例２の各顆粒剤の残りの部分を、おのおの錠剤質量１２５ｍｇに圧縮し、即放出錠剤（顆粒剤１）は７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩、持続放出錠剤は５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる。錠剤の生体外溶出プロフィールを実施例１の方法により確立した。
【００７８】
生じたプロフィールを図９に示した。驚いたことに、即放性層の存在が、２層錠剤中の親水性マトリックス持続放出層の溶出に著しい効果を与え、ところが単独の錠剤の溶出プロフィールは、単独の錠剤のプロフィールの合計であり、２層錠剤の持続放出相は、単独の錠剤の場合のものより著しく遅かった。
【００７９】
比較例３：１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる、持続放出層中に酸を有さない２層錠剤の溶出プロフィールのｐＨ依存性
実施例６のものに類似した顆粒剤を製造した。顆粒剤２の場合（持続放出）、酒石酸を省略し、剤型において乳糖に置き換えた（４８．４％）ことのみが相違する。混合物をその後、代わりの錠剤圧縮機を用いて、実施例６に関して図７（ａ）に示した形態の２層錠剤に圧縮した。錠剤の生体外溶出プロフィールを実施例６に関して、２つの溶出媒体：０．０１Ｍ塩酸および０．０２５Ｍリン酸カリウムｐＨ６．８緩衝液を用いて確立した。その結果を図１０に示す。０．０１Ｍ塩酸中の溶出プロフィールは酸を有する剤型（実施例６）のものと非常に近く、しかしｐＨ６．８での速度は非常に減少した。
【００８０】
実施例７：１２．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる３層即／持続放出錠剤
顆粒剤を以下の組成に従い、実施例１の方法により製造した。
【００８１】
層１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ５．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ６７．７ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．５ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．８ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００８２】
層２（不活性）
乳糖（噴霧乾燥された） ６０．０ ％
微晶質セルロース ２４．０ ％
酒石酸 １０．０ ％
ヒドロキシエチルセルロース ５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００８３】
層３（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ６．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ４０．０ ％
微晶質セルロース １９．０ ％
酒石酸 ９．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ２５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００８４】
それらを実施例６に記述のように図７（ｄ）に示す形態の３層錠剤中に圧縮した。層１は１００ｍｇの顆粒剤１からなり、５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩を有し、層２（中間層）は１００ｍｇの顆粒剤２からなり、層３は１２５ｍｇの顆粒剤３および７．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる。
【００８５】
実施例８：１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなり、発泡性カップルおよび色素を即放出層中に含む、被覆された２層即／持続放出錠剤
以下に示す組成に従い混合物を調製した。即放性層用の散剤混合物１を最初の８つの成分を乾式混合することにより調製した。残りの３つの成分はその後添加する。持続放出層用の顆粒剤２を最初の５つの成分の水との造粒により製造し、残りの２つの成分を乾燥およびふるい分けの後顆粒剤と混合した。
【００８６】
散剤混合物１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ３．６ ％
無水乳糖 １１．３ ％
微晶質セルロース ２４．３ ％
ポピドン Ｋ３０ ５．０ ％
酒石酸 ２３．０ ％
炭酸水素ナトリウム ２５．０ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ％
インジゴチン Ｗ６００４ ０．８ ％
ナトリウムドデシル硫酸塩 ２．０ ％
コロイドシリカ １．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００８７】
顆粒剤２（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．４ ％
乳糖 １５０メッシュ ３６．０ ％
酒石酸 ８．４ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ３０．０ ％
コロイドシリカ ０．２ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００８８】
混合物をその後、マネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）ＢＬ錠剤圧縮機を用いて、図７（ａ）に示す形態の２層錠剤中に圧縮した。各錠剤は１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩と、４．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの散剤混合物１を有する第１の即放出層と、５．５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなる１２５ｍｇの顆粒剤２を有する持続放出層とを含有する。
【００８９】
以下の組成のフィルムコーティング（錠剤質量に関して４％）を、コーティングタービン(Glatt GC300)を用いて無水アルコール中の２０％分散液として塗布した。
【００９０】
コポピドン1 １２ ％
エチルセルロース １２ ％
二酸化チタン ４６ ％
タルク ３０ ％
1コリドンVA64、BASFにより市販。
【００９１】
錠剤の溶出プロフィールを、実施例６で記述した装置と方法を用いて０．０１Ｍ塩酸中で測定した。結果を図１１に示す。
【００９２】
実施例９：１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩からなり、発泡性カップルと染料を含む被覆された３層即／持続放出錠剤
以下に示す組成に従い、混合物を調製した。即放性層用の散剤混合物1を最初の８つの成分を乾式混合することにより調製した。残りの３つの成分をその後加える。持続放出層用の顆粒剤２を、最初の５つの成分の水との造粒により調製し、残りの２つの成分は乾燥および篩い分け後、顆粒剤と混合した。
【００９３】
散剤混合物１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．０ ％
微晶質セルロース ３６．４ ％
ポピドン Ｋ３０ ５．０ ％
酒石酸 ２３．０ ％
炭酸水素ナトリウム ２５．０ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ％
ブラック酸化鉄 ０．３ ％
インジゴチン ０．８ ％
ナトリウムドデシル硫酸塩 １．０ ％
コロイドシリカ １．０ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ％
【００９４】
散剤混合物２（抗誤用）
微晶質セルロース ４０．４ ％
ポピドン Ｋ３０ ５．０ ％
酒石酸 ２３．０ ％
炭酸水素ナトリウム ２５．０ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ％
ブラック酸化鉄 ０．３ ％
インジゴチン ０．８ ％
ナトリウムドデシル硫酸塩 １．０ ％
コロイドシリカ １．０ ％
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ％
【００９５】
顆粒剤３（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ３６．０ ％
酒石酸 ８．４ ％
微晶質セルロース ２０．４ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ３０．０ ％
コロイドシリカ ０．２ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【００９６】
混合物をその後、マネスティＢＬ錠剤圧縮機を用いて、図７（ｄ）に示す形態の３層錠剤中に圧縮した−その層はゾルピデムを含有せず、すなわちｍで表される顆粒剤２の層である、。各錠剤は、１０ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩を含んだ。各層は、１２５ｍｇの顆粒剤または散剤混合物からなり、即放出および持続放出層の両方は、５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩を含む。
錠剤を実施例８に記述のようにフィルム被覆した。
【００９７】
実施例１０：１５ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩で調薬された、乾式被覆された持続放出錠剤
以下の組成を有する顆粒剤を、実施例１に記述の方法を用いて製造した。
【００９８】
顆粒剤１（即放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ４．０ ％
乳糖 １５０メッシュ ４８．７ ％
微晶質セルロース ４０．０ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６０６ ２．５ ％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．８ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
【００９９】
顆粒剤２（持続放出）
ゾルピデム ヘミ酒石酸塩 ７．２ ％
乳糖 １５０ メッシュ ３８．４ ％
微晶質セルロース ２０．０ ％
酒石酸 ８．４ ％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 ２５．０ ％
ステアリン酸マグネシウム １．０ ％
1 メトロース 90SH4000、Shin-Etsuにより市販。
【０１００】
顆粒剤２を代わりの錠剤圧縮機を用いて圧縮して、９ｍｇのゾルピデム ヘミ酒石酸塩で調薬された、質量１２５ｍｇの持続放出錠剤を得た。錠剤を顆粒剤１で乾式被覆し、乾式コーティングの質量は１５０ｍｇであり、剤皮中のゾルピデム ヘミ酒石酸塩の副用量は６ｍｇである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
米国薬局方によるＩＩ型溶出装置で０．０１Ｍ塩酸緩衝液中において３７℃で測定したとき、第１相が最大３０分間の即放出相であり、第２相が持続放出相であり、ゾルピデムの全量の４０〜７０％が即放出相の放出時間中に放出され、ゾルピデムの全量の９０％放出時間が２〜６時間であり、１種の即放出本体と１種の持続放出本体とを含み、溶出の２相性生体外プロフィールに従い、所定の時間枠にわたってゾルピデムまたはその塩を放出するように適合された制御放出剤形からなることを特徴とするゾルピデムまたはその塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
第２相が、０次放出のプロフィールを有することを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項３】
第２相が、時間の平方根に比例する放出プロフィールを有することを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項４】
第２相が、１次放出のプロフィールを有することを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項５】
第２相が、Ｓ字状の放出プロフィールを有することを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項６】
カプセル剤、錠剤、多層錠剤、多層被覆錠剤から選択される剤形にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項７】
一つ以上の即放出錠剤および一つ以上の持続放出錠剤を含むカプセル剤からなることを特徴とする請求項６による医薬組成物。
【請求項８】
持続放出ペレットと即放出ペレットとの混合物を含むカプセル剤からなることを特徴とする請求項６による医薬組成物。
【請求項９】
薬物をも含むマトリックス中に薬物がさらに埋め込まれた多数の持続放出被覆ペレットを含む錠剤からなることを特徴とする請求項６による医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも一つの即放出層および少なくとも一つの持続放出層を含む多層錠剤からなることを特徴とする、請求項６による医薬組成物。
【請求項１１】
一つの即放出層および一つの持続放出層を含む２層錠剤からなることを特徴とする、請求項６または１０による医薬組成物。
【請求項１２】
即放出本体および持続放出本体が、同時にしかし別々に投与されることを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項１３】
酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸またはコハク酸から選択される医薬的に許容される有機酸を含む投与形態にあることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項１４】
持続放出本体が、ラセミ体もしくは異性体の形態にある酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸またはコハク酸およびそれらの酸塩から選択される医薬的に許容される有機酸を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項１５】
アルコールを含有しているもしくは含有していない飲み物に入れると、視覚的変化を生じ得ることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項１６】
視覚的変化が、含有される着色剤の放出、または飲み物の表面における組成物の浮遊、あるいは飲み物の表面、コップの縁、飲み物の中および／またはコップの底、またはそれらの組み合わせにおける不溶性粒子の生成からなることを特徴とする請求項１５による医薬組成物。
【請求項１７】
泡立ち発生剤、親水性賦形剤、ならびに任意に脂質親和性賦形剤および着色剤を含み、制御放出ペレットおよび即放出ペレットを含む錠剤、多層錠剤もしくはカプセル剤、または顆粒剤の形態にあることを特徴とする請求項１６による医薬組成物。
【請求項１８】
４〜１６ｍｇのゾルピデムをゾルピデム塩基として含むことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一つによるによる医薬組成物。
【請求項１９】
ゾルピデムが、ゾルピデムヘミ酒石酸塩の形態を有することを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項２０】
１２．５ｍｇのゾルピデムヘミ酒石酸塩を含むことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項２１】
第２相の放出プロフィールが０次、一次、Ｓ字状、時間の平方根に比例、またはこれらのプロフィールの中間であることを特徴とする、請求項１による医薬組成物。
【請求項２２】
溶解の生体外プロフィールが０．０１Ｍ塩酸緩衝液中、３７℃、約５０〜７５ｒｐｍの割合で試験される溶出のためのパドル装置で測定される、請求項１による医薬組成物。
【請求項１】
米国薬局方によるＩＩ型溶出装置で０．０１Ｍ塩酸緩衝液中において３７℃で測定したとき、第１相が最大３０分間の即放出相であり、第２相が持続放出相であり、ゾルピデムの全量の４０〜７０％が即放出相の放出時間中に放出され、ゾルピデムの全量の９０％放出時間が２〜６時間であり、１種の即放出本体と１種の持続放出本体とを含み、溶出の２相性生体外プロフィールに従い、所定の時間枠にわたってゾルピデムまたはその塩を放出するように適合された制御放出剤形からなることを特徴とするゾルピデムまたはその塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
第２相が、０次放出のプロフィールを有することを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項３】
第２相が、時間の平方根に比例する放出プロフィールを有することを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項４】
第２相が、１次放出のプロフィールを有することを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項５】
第２相が、Ｓ字状の放出プロフィールを有することを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項６】
カプセル剤、錠剤、多層錠剤、多層被覆錠剤から選択される剤形にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項７】
一つ以上の即放出錠剤および一つ以上の持続放出錠剤を含むカプセル剤からなることを特徴とする請求項６による医薬組成物。
【請求項８】
持続放出ペレットと即放出ペレットとの混合物を含むカプセル剤からなることを特徴とする請求項６による医薬組成物。
【請求項９】
薬物をも含むマトリックス中に薬物がさらに埋め込まれた多数の持続放出被覆ペレットを含む錠剤からなることを特徴とする請求項６による医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも一つの即放出層および少なくとも一つの持続放出層を含む多層錠剤からなることを特徴とする、請求項６による医薬組成物。
【請求項１１】
一つの即放出層および一つの持続放出層を含む２層錠剤からなることを特徴とする、請求項６または１０による医薬組成物。
【請求項１２】
即放出本体および持続放出本体が、同時にしかし別々に投与されることを特徴とする請求項１による医薬組成物。
【請求項１３】
酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸またはコハク酸から選択される医薬的に許容される有機酸を含む投与形態にあることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項１４】
持続放出本体が、ラセミ体もしくは異性体の形態にある酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸またはコハク酸およびそれらの酸塩から選択される医薬的に許容される有機酸を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項１５】
アルコールを含有しているもしくは含有していない飲み物に入れると、視覚的変化を生じ得ることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項１６】
視覚的変化が、含有される着色剤の放出、または飲み物の表面における組成物の浮遊、あるいは飲み物の表面、コップの縁、飲み物の中および／またはコップの底、またはそれらの組み合わせにおける不溶性粒子の生成からなることを特徴とする請求項１５による医薬組成物。
【請求項１７】
泡立ち発生剤、親水性賦形剤、ならびに任意に脂質親和性賦形剤および着色剤を含み、制御放出ペレットおよび即放出ペレットを含む錠剤、多層錠剤もしくはカプセル剤、または顆粒剤の形態にあることを特徴とする請求項１６による医薬組成物。
【請求項１８】
４〜１６ｍｇのゾルピデムをゾルピデム塩基として含むことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一つによるによる医薬組成物。
【請求項１９】
ゾルピデムが、ゾルピデムヘミ酒石酸塩の形態を有することを特徴とする請求項１〜１８のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項２０】
１２．５ｍｇのゾルピデムヘミ酒石酸塩を含むことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一つによる医薬組成物。
【請求項２１】
第２相の放出プロフィールが０次、一次、Ｓ字状、時間の平方根に比例、またはこれらのプロフィールの中間であることを特徴とする、請求項１による医薬組成物。
【請求項２２】
溶解の生体外プロフィールが０．０１Ｍ塩酸緩衝液中、３７℃、約５０〜７５ｒｐｍの割合で試験される溶出のためのパドル装置で測定される、請求項１による医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１０−７０５７２（Ｐ２０１０−７０５７２Ａ）
【公開日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２９５２２４（Ｐ２００９−２９５２２４）
【出願日】平成２１年１２月２５日（２００９．１２．２５）
【分割の表示】特願２０００−５８６３２８（Ｐ２０００−５８６３２８）の分割
【原出願日】平成１１年１２月１日（１９９９．１２．１）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２５日（２００９．１２．２５）
【分割の表示】特願２０００−５８６３２８（Ｐ２０００−５８６３２８）の分割
【原出願日】平成１１年１２月１日（１９９９．１２．１）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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