タキサンを形成するための新規化合物および方法ならびにその使用
本発明は、生物活性化合物の合成に有用な新規化合物を広範に対象とする。より具体的には、本明細書に開示の本実施形態は、タキサンとカップリングする際に、医薬として有用なタキサンの合成に有用となる新規側鎖に関する。新規側鎖を形成し、それらをヒンダードアルコール、すなわち有用なエステルを生成するタキサンと結合させる方法も開示される。様々なタキサン化合物は、抗癌活性を示すことが知られている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年９月２７日出願の米国特許出願ＷＯ１０／９５１，５５５および２００４年９月２７日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／３１８１６の部分継続出願であり、現在共に係属中である。
【０００２】
本発明は、生物活性化合物の合成に有用な新規化合物を広範に対象とする。より具体的には、本明細書に開示の本実施形態は、タキサンと結合する際に、医薬として有用なタキサンの合成に有用となる新規側鎖に関する。新規側鎖を形成し、それらをヒンダードアルコールと、すなわち有用なエステルを生成するタキサンとカップリングさせる方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
様々なタキサン化合物は、抗癌活性を示すことが知られている。この活性の結果、タキサンは科学界および医学界において益々注目を集めており、癌の化学療法剤の格別に有望なファミリーであるとみなされている。例えば、幾つか異なる種類の癌の化学療法治療のための、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサンが認可されている。知られているように、パクリタキセルは、以下のタキサン骨格の式およびナンバリングシステムを有する、天然に存在するタキサンジテルペノイドである。
【０００４】
【化１】
【０００５】
パクリタキセル化合物は、化学療法剤として非常に有用であると思われることから、有機化学者らは、パクリタキセル分子および他の強力なタキサン類似体を合成する試みに多大な時間と資源を費やしてきた。パクリタキセルまたは他のタキサンの部分的合成の直接的な実施には、キラル非ラセミ側鎖および誘導体、バッカチンＩＩＩまたは密接に関係するジテルペノイド物質の豊富な天然源、ならびにそれら２つを結合する効果的手段への便利な接近手段が必要とされる。おそらくパクリタキセルの最も直接的な合成は、次式のバッカチンＩＩＩおよび１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩを、
【０００６】
【化２】
【０００７】
側鎖
【０００８】
【化３】
【０００９】
と縮合させることである。
しかし、バッカチンＩＩＩおよび１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩ両方のＣ−１３ヒドロキシルが、半球形のタキサン骨格の立体的に妨害された凹領域内に位置することから、これら２つの単位のエステル化は困難となっている。
【００１０】
最終的にパクリタキセルを生成する側鎖とタキサン骨格とのカップリングの代替方法は、様々な特許文書に開示されている。例えば、Ｄｅｎｉｓら「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｔａｘｏｌ」という名称の１９９０年５月８日発行の米国特許第４，９２９，０１１号には、次の一般式の（２Ｒ，３Ｓ）側鎖酸。
【００１１】
【化４】
【００１２】
式中、Ｐ１はヒドロキシル保護基、と次の一般式のタキサン誘導体
【００１３】
【化５】
【００１４】
［式中、Ｐ２はヒドロキシル保護基である］
、との縮合からのパクリタキセルの半合成が記載されている。その後縮合生成物を処理して、Ｐ１およびＰ２保護基を除去する。Ｄｅｎｉｓらにおいて、パクリタキセルＣ−１３側鎖、（２Ｒ，３Ｓ）３−フェニルイソセリン誘導体は、保護されたバッカチンＩＩＩとカップリングするためにＰ１で保護される。バッカチンＩＩＩ骨格上のＰ２保護基は、例えばトリメチルシリルまたはトリアルキルシリル基である。
【００１５】
パクリタキセルの別の代替の半合成は、Ｓｗｉｎｄｅｌｌらの米国特許第５，７７０，７４５号に記載されている。Ｓｗｉｎｄｅｌｌらは、次の一般式を有する側鎖を用いた縮合によるバッカチンＩＩＩ骨格からのパクリタキセルの半合成を開示している
【００１６】
【化６】
【００１７】
［式中、Ｒ１は、アルキル、オレフィン系または芳香族またはＰｈＣＨ２であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基である］。
パクリタキセルの半合成の別の技術は、Ｓｉｓｔｉらの米国特許第５，７５０，７３７号に見られる。該特許文書では、式
【００１８】
【化７】
【００１９】
のＣ７−ＣＢＺバッカチンＩＩＩを、式
【００２０】
【化８】
【００２１】
のＣ３−Ｎ−ＣＢＺ−Ｃ２−Ｏ−保護された（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン側鎖でエステル化し、次いで脱保護し、３Ｎベンゾイル化してパクリタキセルを生成する。
抗癌活性を示すことが見出された別のタキサン化合物は、「ドセタキセル」として知られる化合物である。この化合物は商標ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）でも販売されており、その登録はＳａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓによって所有されている。ドセタキセルは次式の構造を有する。
【００２２】
【化９】
【００２３】
この式から分かるように、ドセタキセルは、フェニルイソセリン側鎖のＣ３’窒素位置にｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およびＣ１０位に遊離ヒドロキシル基を含むことを除き、パクリタキセルに類似している。パクリタキセルと同様、半球形のタキサン骨格の凹領域内に位置するバッカチンＩＩＩ骨格内のヒンダードＣ１３ヒドロキシルに起因して、ドセタキセルの合成は困難である。ドセタキセルおよび関連化合物の幾つかの合成は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：１９８６，５１，４６；１９９０，５５，１９５７；１９９１，５６，１６８１；１９９１，５６，６９３９；１９９２，５７，４３２０；１９９２，５７，６３８７；および９９３，５８，２５５に報告されており、Ｈｏｌｔｏｎの１９９１年５月１４日発行の米国特許第５，０１５，７４４号にも、このような合成が報告されている。ドセタキセルの合成のさらなる技術は、例えばＳｉｓｔｉらの米国特許第５，６８８，９７７号、Ｓｉｓｔｉらの米国特許第６，１０７，４９７号に論じられている。
【００２４】
パクリタキセルおよびドセタキセル両方によって示される有望な抗癌活性に起因して、タキサンファミリー内の類似体および誘導体は、生物活性の増大、多剤耐性（ＭＤＲ）を増大してきた癌細胞に対する有効性、重篤な副作用のさらなる低減、溶解度特性の改善、良好な治療プロファイルなどの改善された特徴を有する、より新規でより良い薬物をもたらし得ることが、さらなる研究によって示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
パクリタキセルおよびドセタキセル合成のための既存の技術は、確実に利点を有するが、この抗癌化合物を生成できる改善された化学的プロセスが依然必要とされている。さらに、癌の治療に使用するために改善された生物活性を有する新規タキサン化合物、およびこれらの化合物を形成するための効率的なプロトコールを提供することが必要とされている。特に、重要な医薬化合物および中間体の合成のためにタキサン骨格と容易かつ効率的にカップリングする新規側鎖が必要とされている。本発明は、これらの必要性を満たすことを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
ここで本発明によれば、タキサン、タキサン類似体、およびその誘導体の生成に使用するための方法が記載される。概して本方法は、一般式
【００２７】
【化１０】
【００２８】
の第１化合物を、一般式
【００２９】
【化１１】
【００３０】
の第２化合物と反応させて、一般式
【００３１】
【化１２】
【００３２】
の第３化合物を得ることを含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり、
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２、Ｒ１Ｐ１、Ｒ２Ｐ１、またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｘ３は、Ｒ１、Ｒ２、またはＰ２のいずれかであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈあるいは置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールオキシカルボニルであり、
Ｐ１はアミン保護基であり、
Ｐ２はヒドロキシル保護基であり、
Ｅ１、Ｅ２、およびそれらが結合する炭素は、四環性タキサン核を定義する。
【００３３】
この第３化合物は、より具体的な式
【００３４】
【化１３】
【００３５】
をとることができる。
次いで、この第３化合物をパクリタキセルに変換することができる。
第２化合物は、構造
【００３６】
【化１４】
【００３７】
を有することができ、
Ｙ７は、Ｒ７、Ｐ３、またはＺ７であり、
Ｙ９は、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン、ＯＲ９、Ｐ４、またはＺ９であり、
Ｙ１０は、Ｒ１０、Ｐ５、またはＺ１０であり、
Ｚ７は、Ｙ９がＰ４である場合にはＰ３であり、かつＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｚ９は、
Ｙ７がＰ３である場合にはＰ４であり、かつＹ７と一緒になって環状構造を形成するか、またはＹ１０がＰ４である場合にはＰ５であり、かつＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり、
Ｚ１０は、Ｙ９がＰ４である場合にはＰ５であり、かつＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ９は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり、
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり、および
Ｐ５はヒドロキシル保護基である。
【００３８】
ここで所望により、Ｘはハロゲンであり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。代替では、Ｘはフッ素であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＣｂｚであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。別の代替では、ＸはＯＲ４であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。さらに別の別の代替では、Ｘはハロゲンであり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、Ｒ３はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。
【００３９】
第３化合物は、式
【００４０】
【化１５】
【００４１】
の構造を有することができる。
ここで本方法は、第３化合物を、ドセタキセル、パクリタキセル、または７，９−アセタール結合類似体に変換するステップを含むことができる。この方法は、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ５を水素で置換することによって第３化合物を脱保護して、式
【００４２】
【化１６】
【００４３】
を有する第４化合物を形成するステップを含むことができる。
Ｐ３およびＰ５を水素で置換することによって第３化合物を脱保護して、式
【００４４】
【化１７】
【００４５】
を有する第４化合物を形成することもできる。
この第４化合物をＣ−１０位で選択的にアシル化して、式
【００４６】
【化１８】
【００４７】
を有する第５化合物を形成することができる。
本方法は、第５化合物をパクリタキセルに変換することを企図する。
第３化合物を酸化して、式
【００４８】
【化１９】
【００４９】
の第４化合物を形成することもできる。
次いでこの第４化合物を還元して、式
【００５０】
【化２０】
【００５１】
の第５化合物を形成することができる。
この第５化合物をＣ−１０位でアシル化して、式
【００５２】
【化２１】
【００５３】
の第６化合物を形成することができる。
さらに、Ｐ３を水素で置換することによってこの第６化合物を脱保護し、それによって式
【００５４】
【化２２】
【００５５】
の第７化合物を形成することができる。
この第７化合物は、式
【００５６】
【化２３】
【００５７】
の第８化合物に変換することができ、
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルである。ここでＲ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、
【００５８】
【化２４】
【００５９】
からなる群から選択することができる。
本発明の幾つかの実施形態によれば、第１化合物は環状構造であり（ここで、Ｃ−３窒素およびＣ−２酸素はＲ１およびＲ２を含む共通の保護基で連結し、式
【００６０】
【化２５】
【００６１】
の構造を有する。したがって第３化合物が、式
【００６２】
【化２６】
【００６３】
の環状構造となる。ここで、式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである。
また第２化合物は、構造
【００６４】
【化２７】
【００６５】
を有することができ、
Ｙ７は、Ｒ７、Ｐ３、またはＺ７であり、
Ｙ９は、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン、ＯＲ９、Ｐ４、またはＺ９であり、
Ｙ１０は、Ｒ１０、Ｐ５、またはＺ１０であり、
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｚ９は、
Ｐ４であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成するか、またはＰ５であり、Ｙ１０がＰ４である場合にはＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり、
Ｚ１０はＰ５であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｒ９は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり、
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり、
Ｐ５はヒドロキシル保護基である。
ここで所望により、Ｘはハロゲンであり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。あるいは、Ｘはフッ素であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＣｂｚであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。別の代替では、ＸはＯＲ４であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。さらに別の別の代替では、Ｘはハロゲンであり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、Ｒ３はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、およびＰ５はＣｂｚである。
【００６６】
本発明はまた、前記方法で生成された新規化合物を開示する。そのような一化合物の一つは、式
【００６７】
【化２８】
【００６８】
を有し、
式中、
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり、
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２、Ｒ１Ｐ１、Ｒ２Ｐ１、またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｘ３は、Ｒ１、Ｒ２、またはＰ２のいずれかであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ４はＨ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
Ｐ１はアミン保護基であり
Ｐ２はヒドロキシル保護基である。
より具体的には、Ｘは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択することができる。
【００６９】
この化合物は環状構造であってよく、ここで、Ｃ−３窒素およびＣ−２酸素は、Ｒ１およびＲ２を含む共通の保護基で結合し、式
【００７０】
【化２９】
【００７１】
を有する。式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである。またＸは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択することができる。所望により、Ｘは塩素であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、Ｒ３はＰ１であり、Ｐ１はＢｏｃである。ここで本化合物は、構造式
【００７２】
【化３０】
【００７３】
をとることができる。
代替として、ＸはＲ４であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、Ｒ３はＰ１であり、Ｒ４はトリメチルアセチルであり、Ｐ１はＢｏｃである。したがってこの化合物の別の環状構造は、構造式
【００７４】
【化３１】
【００７５】
の構造を有する。
本化合物が一般式
【００７６】
【化３２】
【００７７】
を有する場合、ＸはＯＲ１１であってよく、Ｘ１はＲ１Ｐ１であってよく、Ｘ２はイソブチルであってよく、Ｘ３はＰ２であってよく、Ｒ１はＨであり、Ｒ１１はＨであってよく、Ｐ１はＢｏｃであってよく、Ｐ２はＢＯＭであってよい。したがって本化合物は、構造式
【００７８】
【化３３】
【００７９】
を有することができる。
一般式の化合物において、Ｘはフッ素であってよく、Ｘ１はＲ１Ｐ１であってよく、Ｘ２はイソブチルであってよく、Ｘ３はＰ２であってよく、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであってよく、Ｐ２はＢＯＭであってよい。したがって本化合物は、構造式
【００８０】
【化３４】
【００８１】
の構造を有することができる。
一般式の化合物において、ＸはＯＲ１１であってよく、Ｘ１はＲ１Ｐ１であってよく、Ｘ２はＰｈであってよく、Ｘ３はＰ２であってよく、Ｒ１はＨであってよく、Ｒ１１はＨであってよく、Ｐ１はＣｂｚであってよく、Ｐ２はＢＯＭであってよい。したがって本化合物は、構造式
【００８２】
【化３５】
【００８３】
の構造を有することができる。
一般式の化合物において、Ｘはフッ素であってよく、Ｘ１はＲ１Ｐ１であってよく、Ｘ２はＰｈであってよく、Ｘ３はＰ２であってよく、Ｒ１はＨであってよく、Ｐ１はＣｂｚであってよく、Ｐ２はＢＯＭであってよい。したがって本化合物は、構造式
【００８４】
【化３６】
【００８５】
の構造を有することができる。
本発明の例示的な実施形態のこれらおよび他の側面は、以下の添付の図と共に以下の詳細な説明を考慮することによって、より容易に認識され理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
上記および本発明の説明の全てに使用される以下の用語は、別段の指定が無い限り以下の意味を有すると理解されるべきである。
アルキル
単独でまたは別の基の一部分として本明細書で使用される「アルキル」という用語は、通常の鎖中に好ましくは１〜１２個の炭素を有する、任意に置換された直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。
【００８７】
「置換アルキル」という用語は、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリール、またはアラルキルから選択される二置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または窒素上に、アルキル、アリール、もしくはアラルキルから選択される２つの置換基が存在する場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等の、例えば１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。この置換基がさらに置換される上記の場合、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルで置換されよう。
【００８８】
置換されていない例示的なかかる基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が含まれる。例示的な置換基には、以下の１以上の基、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、アミノ（−ＮＨ２）、モノもしくはジアルキルアミノ、またはチオール（−ＳＨ）が含まれ得る。
アルケニル
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、アルキルについて記載したように置換されていてもよく、少なくとも１つの炭素対炭素の二重結合をさらに含有するような基を指す。例示的な置換基には、上記のような１以上のアルキル基、および／またはアルキル置換基として先に記載した１以上の基が含まれる。
アリール
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アリール」という用語は、好ましくは１または２個の環および６〜１２個の環炭素を含有する、置換されていてもよい単素環の芳香族基を指す。かかる例示的な非置換基には、フェニル、ビフェニル、およびナフチルが含まれる。例示的な置換基には、１つまたは複数の、好ましくは３つ以下のニトロ基、上記のアルキル基、および／またはアルキル置換基に関して先に記載した基が含まれる。
【００８９】
「置換アリール」という用語は、例えば１〜４個の置換基、例えばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等で置換されたアリール基を指す。この置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル、またはアラルキルでさらに置換されていてもよい。
アラルキル
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール置換基、例えばベンジルもしくはフェネチル、またはナフチルプロピル、または上記定義のアリールなどを有する上記のアルキル基を指す。
アシル
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アシル」という用語は、有機カルボン酸の基−ＣＯＯＨからヒドロキシル基を除去することによって形成された部分を指す。アシル基は特に、例えばＰｈＣＯまたはＢｎＣＯであってよい。
ヒドロキシル保護基
本明細書で使用される「ヒドロキシ（またはヒドロキシル）保護基」という用語は、遊離ヒドロキシル基を保護することができる任意の基を指し、遊離ヒドロキシル基は、それが使用される反応の後、該分子の残りを破壊することなく除去され得る。かかる基およびその合成は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）、またはＦｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒに見ることができる。例示的なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリル−エトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリ−クロロエトキシカルボニル、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および２，２，２−トリクロロエトキシメチルが含まれる。
アミン保護基
本明細書で使用される「アミン保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護し、選択的に除去可能であることが当技術分野で知られている、容易に除去可能な基を意味する。合成手順中の望ましくない反応に対する保護基としてのアミン保護基の使用は当技術分野で周知であり、かかる多くの保護基が知られており、例えば参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。例示的なアミン保護基は、アシル、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイル等、およびアシルオキシ、例えばメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル等である。
ハロゲン
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
タキサン
本明細書で使用される「タキサン」という用語は、上記のタキサン部分を含有する化合物を指す。本明細書で使用される「Ｃ−１３アシルオキシ側鎖を担持するタキサン」という用語は、上記のタキサン部分を含有し、アシルオキシ置換基のオキシ基の酸素を介して、前記部分とＣ−１３で直接結合しているアシルオキシ側鎖をさらに含有する化合物を指す。
【００９０】
本発明の例示的な実施形態は一般に、例えばドセタキセル、パクリタキセル、およびＣ−９およびＣ−１０ＯＨ位置でα立体化学を有するタキサン類似体を含む抗癌化合物の合成に関する。本発明の一態様は、これらの抗癌化合物の合成のためにタキサン骨格と結合する新規かつ有用な側鎖である。本発明の別の側面には、タキサン骨格への新規側鎖の結合後の、所望の抗癌化合物の合成が含まれる。
【００９１】
次いでまず図１（スキーム１ａ、ｂ、およびｃ）を見ると、この新規側鎖は一般に化合物Ａと表される。示されるように、側鎖Ａはタキサン骨格ＢのＣ１３位で結合し、それによってカップリング生成物Ｃを形成することができる。次いでカップリング生成物Ｃを、望むならば図２〜５（スキーム２〜５）に一般的に示すように、さらに合成して対象抗癌化合物を生成することができ、それを以下により詳細に論じる。
【００９２】
概して側鎖Ａは、式
【００９３】
【化３７】
【００９４】
の構造を有することができ、式中、
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり、
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２、Ｒ１Ｐ１、Ｒ２Ｐ１、またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｘ３は、Ｒ１、Ｒ２、またはＰ２のいずれかであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
Ｐ１はアミン保護基であり、
Ｐ２はヒドロキシル保護基である。
【００９５】
２−Ｏおよび３−Ｎが、環状アセタールなどにおいて共通の保護基で結合している場合、側鎖Ａは、以下の構造を有することもでき、
【００９６】
【化３８】
【００９７】
式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである。
側鎖Ａの幾つかの例は、以下の例示的構造式を有する。
【００９８】
【化３９】
【００９９】
概してタキサン骨格Ｂは、式
【０１００】
【化４０】
【０１０１】
を有することができ、式中、Ｅ１、Ｅ２、およびそれらが結合する炭素は、四環性タキサン核を定義する。
タキサン骨格Ｂは、以下の一般構造式を有することができ、
【０１０２】
【化４１】
【０１０３】
式中、
Ｙ７は、Ｒ７、Ｐ３、またはＺ７であり、
Ｙ９は、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン、ＯＲ９、Ｐ４、またはＺ９であり、
Ｙ１０は、Ｒ１０、Ｐ５、またはＺ１０であり、
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｚ９は、
Ｐ４であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成するか、またはＰ５であり、Ｙ１０がＰ４である場合にはＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり、
Ｚ１０はＰ５であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｒ９は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり、
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり、および
Ｐ５はヒドロキシル保護基である。
側鎖Ａがタキサン骨格Ｂとカップリングする場合、カップリング生成物Ｃは、以下の広範な構造
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｅ１、およびＥ２は上記の通りである］、
または
【０１０６】
【化４３】
【０１０７】
２−Ｏおよび３−Ｎが共通の保護基で結合している場合、式中、Ｒ１およびＲ２は上記の通りである。
【０１０８】
カップリング生成物の幾つかの例は、以下の例示的構造式を有する。
【０１０９】
【化４４】
【０１１０】
以下、カップリング生成物Ｃ、ならびにそれによって形成されるその後の抗癌化合物および中間体の合成の両方の一般的実施例、次いで特定の実施例を記載する。しかしカップリング生成物Ｃは、他の有用な化合物の合成に有用となり得ることを理解すべきである。
【実施例】
【０１１１】
Ｉ．ドセタキセルの合成
ドセタキセルは本発明に従う多くの方法で形成でき、この一般例は図２（スキーム２）に示す。示すように、スキーム１ｃに一般的に示す通りに側鎖をタキサン骨格と結合することにより形成されるカップリング生成物Ｄは、多くの変換を行ってドセタキセルＦを形成する。より詳しくは、カップリング生成物Ｄを最初にＣ７、Ｃ１０、Ｃ３’ＮおよびＣ２’で脱保護化して最初の中間体Ｅを形成する。引き続き、Ｂｏｃ基をＮ−Ｃ３’部位に結合してドセタキセルＦを形成する。
【０１１２】
このような工程を図６に例示する。示すように、式１の側鎖（式中、Ｘはフッ素であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＣｂｚであり、およびＰ２はＢＯＭである）を、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（式中、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｐ３およびＰ５はそれぞれＣｂｚである）のタキサン骨格とカップリングして、式３のカップリング生成物を形成する。
【０１１３】
式１の酸フルオリドの塩化メチレン溶液を、注射器により、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（５．６ｇ）および４−ＰＰ（１．５５ｇ）の無水塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、室温で窒素雰囲気にて加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転ストリップ（ｒｏｔｏｓｔｒｉｐｐｅｄ）した。イソプロピルアセテートおよびヘプタンを含む濃度勾配溶離液を用いて溶離するシリカプラグ上で、粗製の生成物を精製した。純粋なフラクションをプールし、回転ストリップし、発泡性固体として不純物の無いカップリングされたエステルを得た。固体をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、室温で５時間激しく撹拌した。白色固体を濾過し、最少量のメタノールで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、白色固体として式３のカップリングエステルを得た（７．３ｇ、８６％）。
【０１１４】
ＨＣｌ（１．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と水（１．７ｍＬ）との溶液およびＰｄ／Ｃ（１０重量％パラジウム、４．０ｇ）を、式３の結合エステル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を水素雰囲気下終夜で激しく撹拌した。次いでセライトのベッド（１５ｇ）を通して反応混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、濾液を丸底フラスコに移し、そのまま次の反応に使用した。
【０１１５】
このテトラヒドロフラン溶液に、室温で窒素雰囲気下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。次いでセライトのベッドを通して反応混合物を濾過し、イソプロピルアセテート（３×７５ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を０．１ＮのＨＣｌ溶液（中性ｐＨまで）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、回転ストリップし、式５のドセタキセル（４．２６ｇ）を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ＩＩ．パクリタキセルの合成
パクリタキセルの２つの一般的合成を、最初に図３（スキーム３）に、および代替として図４（スキーム４）に示す。最初に図３に転じると、上述のように、カップリング生成物Ｄは、スキーム１ｃに一般的に示す通りに側鎖をタキサン骨格とカップリングすることにより一般的に形成される。次いでＣ７およびＣ１０ならびにＣ３’窒素側鎖部位で保護基を除去して、中間体化合物Ｈを得る。その後、中間体化合物ＨをＣ３’窒素でアシル化して中間体化合物Ｉを得、次いでＣ１０部位で選択的にアシル化して中間体化合物Ｊを得る。次いで化合物ＪをＣ２’部位で脱保護化してパクリタキセルＫを得る。
【０１１６】
スキーム３に示す一般的工程は、図７にさらに例示できる。ここで再度、式３の結合エステルは、図６に関して上記したように、式１の側鎖を式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとカップリングすることにより形成される。式３のカップリングエステルを、式６、７、および８の中間体化合物を経由して、式９のパクリタキセルになるよう変換することは、米国特許第６，０６６，７４９号および米国特許第６，４４８，４１７号に記載されており、共に参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
パクリタキセルを製造する代替の一般的スキームを図４（スキーム４）に示し、これはカップリング生成物Ｌを出発として、スキーム１ｃに示した一般的な反応により形成できる。カップリング生成物Ｌを最初にＣ７およびＮ−Ｃ３’部位で脱保護化し、ベンゾイル基を窒素上に位置させ、中間体化合物Ｊを得る。次いでベンゾイル基を窒素上に位置し、Ｃ２’で脱保護化して、パクリタキセルＫを得る。
【０１１８】
スキーム４における工程を図８に例示する。示すように、式１の側鎖（式中、Ｘはフッ素であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＣｂｚであり、およびＰ２はＢＯＭである）を、式１０のＣ７−ＣｂｚバッカチンＩＩＩ（式中、Ｙ７はＲ７であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１０はＡｃＯであり、Ｐ３はＣｂｚである）のタキサン骨格とカップリングして、式１１のカップリング生成物を形成する。
【０１１９】
式１の酸フルオリドの塩化メチレン溶液を、注射器により、式１０のＣ７−ＣｂｚバッカチンＩＩＩ（３．９３ｇ）および４−ＰＰ（１．６２ｇ）の無水塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、室温で加え、反応物を窒素雰囲気下４時間撹拌し、塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転ストリップして、発泡性固体を得た（〜８．９ｇ）。固体をメタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、室温で５時間激しく撹拌した。白色固体を濾過し、最少量のメタノールで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、白色固体として式１１のカップリングエステルを得た（４．９ｇ、７９％収率、面積９４．５％）。式１１のカップリングエステルを、結果として式９のパクリタキセルに変換することは、米国特許第５，７５０，７３７号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
ＩＩＩ．７，９−アセタール連結類似体の合成
７，９−アセタール連結類似体の一般的合成を、図５（スキーム５）に示す。カップリング生成物Ｄは、スキーム１ｃに従う工程により一般的に形成され合成されて、７，９−アセタール連結類似体Ｒを得る。一般的に、結合生成物ＤをＣ１０で脱保護化して中間体生成物Ｍを得、次いでこれを酸化して中間体化合物Ｎを得る。中間体化合物Ｎを還元して中間体化合物Ｏを得、その後Ｃ１０で選択的にアシル化して中間体化合物Ｐを得る。次いで中間体化合物ＰをＣ７およびＣ２’部位の両方で脱保護化して中間体化合物Ｑを得、その後これを７，９−アセタール連結類似体Ｒに変換した。
【０１２０】
このような工程を図９に例示する。示すように、式３１の側鎖（式中、ＸはＯＲ４であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、およびＰ２はＢＯＭである）を式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとカップリングさせて、式１３のカップリングエステルを得る。ここで、式３１の側鎖（３８ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）をトルエン中既知濃度（０．０９５２４ｇ／ｍＬ）に溶解した。この溶液を式２（５４．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を温水浴中で加熱し、トルエン（５４０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（８．１３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２５．２８ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を加温反応混合物に加えた。温度を約５１℃で維持しながら、反応物を継続的に撹拌し、ＨＰＬＣ用に定期的にサンプリングした。３時間後、さらにトルエン（１４０ｍＬ）中のＤＣＣ（１３．０ｇ）を加えた。
【０１２１】
およそ２５時間後、ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を加え、シリカゲルのパッドを通して反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥ続いてＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、油６１．８ｇを得た。シリカをＥｔＯＡｃで再度洗浄し、第２のプールを５０ｍＬに濃縮し、置いた。翌日第２のプールは結晶化し始めていた。濾過し、固体を１：１ヘプタン／ＩＰＡｃで洗浄し、真空下に４０℃で乾燥させて、式１３の固体を得た。
【０１２２】
次に、式１３をＣ７およびＣ１０部位ならびにＣ２’側鎖部位の両方で脱保護化して、式１４を得た。パール反応器に式１３（６８．０ｇ、５７．８２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０２Ｌ）溶液を仕込んだ。反応器を窒素でフラッシュし、ＨＣｌ（２４．７５ｍＬ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）溶液を、続いてＰｄ／Ｃ（１０％、水５０％を含む湿潤タイプ）（１０８．８ｇ）を加えた。反応器を真空にし、繰り返し（３回）窒素で、続いて水素（２回）でフラッシュした。次いで反応器の内容物を水素圧（４０ｐｓｉ）下室温で終夜激しく撹拌した。ＨＰＬＣ分析により反応は完結していると判断した。次いでセライトのパッド（セライト５２１、１００ｇ）を通して反応器の内容物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。緑色の濾液をＴＥＡ（２０ｍＬ）で中和してｐＨ７．５とし、真空で蒸発させた。残渣をイソプロピルアセテートに溶解し、水で洗浄した。もし乳液が形成された場合、吸引下濾紙を通して濾過し、濾液を飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。次いで濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、イソプロピルアセテートで溶離するシリカパッドを通した。溶媒を回転ストリップし、残渣をヘプタン類で（２回）摩砕し、回転ストリップして、粗製の生成物を得、これをシリカカラム上で精製して、白色固体としてきれいな式１４を得た（４０．６４ｇ）。
【０１２３】
次いで式１４を式１５に変換した。式１４（４１．３７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（３５ｍＬ）、続いてＤＭＡＰ（１．２８４ｇ）およびＴＥＳ−Ｃｌ（〜３０ｍＬ、３．５当量）を溶液に加え、撹拌した。さらにＴＥＳ−Ｃｌ（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）を加え、６時間後、ＨＰＬＣ分析は反応が完結していることを示した。
【０１２４】
次いでＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。溶媒を回転蒸発器上（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）でストリップして容量を半量とし、８：２ヘプタン／ＩＰＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュカラム上で残渣を精製した。生成物を含むフラクションをプールし、濃縮して、発泡体として式１５を得た。
【０１２５】
次いで式１５を酸化して式１６を形成した。式１５（２４．４５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４０ｍＬ）溶液をＮａ２ＳＯ４で１時間乾燥させ、次いで２４ｃｍ溝付濾紙（ｆｌｕｔｅｄ ｆｉｌｔｅｒ ｐａｐｅｒ）を通して２Ｌの３-N丸底フラスコ中に濾過した。Ｎａ２ＳＯ４固体をフラスコ中ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。モレキュラーシーブス（６．１ｇ、１５重量／重量％）を撹拌溶液に加えた。ＴＰＡＰ（１．３８ｇ）を加え、反応物をＮ２雰囲気下に撹拌した。ＨＰＬＣ用に定期的にサンプルを取得した。さらにＴＰＡＰ（０．６２ｇ）を２時間後に、再度１５時間後に（０．８ｇ）加えた。反応混合物を、８：２ヘプタン／ＩＰＡｃで濡らした、シリカゲルのパッド（８６ｇ）にアプライし、ＩＰＡｃで溶離した。フラクションを集め、プールし、濃縮して、式１６の発泡性固体生成物とし、次いでこれをメタノールから再結晶化した。
【０１２６】
次いで式１６を還元して式１７を形成した。ＮａＢＨ４（３６５ｍｇ、６当量）を、式１６（１．６ｇ）のＥｔＯＨ（１９ｍＬ）とＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）との撹拌溶液に０℃で加えた。１時間後、反応混合物を氷水浴から除去し、２時間で反応物をＨＰＬＣ用にサンプリングし、これは反応が完結していたことを示した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、ＮＨ４ＯＡｃのＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、続いてＩＰＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発器上で濃縮した。真空オーブン中に置いて、発泡体として式１７の生成物を得た。
【０１２７】
次に式１７をアシル化して式１８を形成した。ＴＥＡ（５．８ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（２．６２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７２４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、式１７（１４．１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を撹拌し、ＨＰＬＣ用に定期的にサンプリングした。１９時間で、ＨＰＬＣは反応が完結していたことを示した。反応混合物をＩＰＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に注ぎ入れた。次いで有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、式１８の発泡体生成物を得た。
【０１２８】
次に、式１８を式１９の化合物に変換した。式１８（３．０ｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）とＭｅＯＨ（６ｍＬ）との溶液に、室温でＣＳＡ（０．０３９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳ分析により４時間で反応は完結したと判断した。５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、分液漏斗中で激しく振盪し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）を加え、それぞれ添加後に反応混合物を濃縮乾固して、最終的に発泡体３．７０６８ｇを得た。発泡体をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に溶解し、撹拌した。ヘプタン（５０ｍＬ）を反応溶液にゆっくり加え、直ちに固体が形成し始めた。固体を真空濾過し、ヘプタン（７０ｍＬ）で濯いだ。固体を集め、真空オーブン中４０℃で乾燥させて、式１９を得た。
【０１２９】
次いで式１９を式２０に変換した。式１９（２．１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。次に、３，３−ジメトキシ−１−プロペン（２．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、続いてＣＳＡ（０．０３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を３．５時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完結していたことを示した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、５％ＮａＨＣＯ３溶液５５ｍＬで洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。２つの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。５０：５０ ＭＴＢＥ／ヘプタンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。フラクションを集め、プールし、濃縮し、真空オーブン中５０℃で乾燥させて、式２０の生成物を得た。
ＩＶ．代替の側鎖カップリング反応
図１（スキーム１ａ、ｂおよびｃ）に一般的に示したカップリング反応のさらなる具体例を図９、１０および１１に示す。図１０に関して、式２１の側鎖（式中、Ｘは塩素であり、２−Ｏおよび３−Ｎは通常の保護基と連結しており、Ｒ３はＰ１であり、Ｒ１およびＲ２はＨおよび置換アリールであり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｐ１はＢｏｃである）を、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（式中、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｐ３およびＰ５はそれぞれＣｂｚである）とカップリングさせて、式２２のカップリング生成物を形成する。
【０１３０】
無水硫酸ナトリウム４０ｇを、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ ５．００ｇ（６．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン１５０ｍＬ溶液に加えた。３時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを周囲温度で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に再度溶解し、続いて９９％４−ＤＭＡＰ２．２５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、溶液を窒素の不活性気体下に置いた。式２１の側鎖のジクロロメタン溶液を、得られた溶液に周囲温度で加えた。反応の進行はＨＰＬＣにより監視した（反応アリコートはメタノール中にクエンチした）。終夜撹拌後、溶液を濃縮乾固し、溶離液として２／１（容量／容量）ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。適切なフラクションをプールし、重量が一定になるまで真空で濃縮して、灰白色固体として式２２の結合生成物７．３１ｇ（９８．７％）を得た；８４．５ＡＰ（２３０ｎｍ）。
【０１３１】
今図１１に転じると、式２３の側鎖（式中、ＸはＯＲ４であり、２−Ｏおよび３−Ｎは通常の保護基と連結しており、Ｒ３はＰ１であり、Ｒ１およびＲ２はＨおよび置換アリールであり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルカルボニルであり、ならびにＰ１はＢｏｃである）を、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとカップリングさせて、（図１０に関して上述した）式２２のカップリング生成物も形成する。
【０１３２】
式２３（５．５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、氷水浴で０℃に冷却し、９９％４−メチルモルホリン０．２０ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）および９９％トリメチルアセチルクロリド（塩化ピバロイル）０．２２ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物に、９９％４−ＤＭＡＰ １．７６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ、１．６０当量）および式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ ７．３０ｇ（８．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む溶液を加え、反応物を窒素の不活性雰囲気下約１６時間穏やかに加熱還流させた。周囲温度に冷却後、反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解した。約１０分間撹拌後、固体を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固して、式２２の粗製のカップリング生成物１４．５２ｇ（＞１００％）を得た。粗製物を５倍量のＭｅＯＨに溶解し、よく撹拌しながら水（１０容量）に（ゆっくり）滴下添加した。固体を濾過し、重量が一定になるまで約４５℃で真空にて乾燥させ、白色固体として式２２のカップリング生成物１０．８４ｇ（１００％）を得た；７４．２ＡＰ（２３０ｎｍ）。
【０１３３】
図９に示すカップリングの他の具体例として、式１２（式中、ＸはＦであり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、およびＰ２はＢＯＭである）を、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとカップリングさせて、式１３のカップリングエステルを得る。
【０１３４】
式１２の側鎖酸と式２のアルコールとのカップリング：
酸フルオリド（式１２）（２８．３０ｇ、７３．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液を、アルコール（式２）（５０．０ｇ、６１．５１ｍｍｏｌ）および４−ピロリジノピリジン（１１．３９ｇ、７６．８９ｇ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下室温で滴下添加した。１３時間後のＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析は、痕跡量の酸フルオリドが残っているがアルコール（式２）は完全に消費され、所望の結合エステル（式１３）が生成していることを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、分液漏斗に移した。ＤＣＭ層を水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥させ、回転ストリップして、固体（８１．８０ｇ）を得た。ＩＰＡＣで溶離するシリカプラグ上で粗製の生成物を精製した。純粋なフラクションをプールし、溶媒を蒸発させ、ヘプタン類で繰り返し洗浄後、灰白色固体として結合エステル（式１３）（７８．４ｇ）を得た。
Ｖ．側鎖の形成
上記のように、本発明の１つの側面は、スキーム１ａおよびｂ（図１）中の化合物Ａのように一般的に示される新規な側鎖である。今までに、本発明により検討した多くの側鎖を含む種々の特異的なカップリング反応を、上記図６〜１１に関して以上記載してきた。今、これらの特有で新規な側鎖の形成を、最初に図１２に関して記載できる。
Ａ．側鎖の合成−式１および式１２
図１２は、式１および式１２の両方の側鎖を製造するための例示的な工程を示す。
【０１３５】
式２６（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１年、６６巻、３３３０〜３３３７頁に記載されている通りに調製した）を式２７に変換した。
式２６（１２．１ｇ、４９．７９ｍｍｏｌ）をトルエン１２０ｍｌに溶解し、窒素下で還流冷却器を装着した２５０ｍｌの３つ口フラスコに加え、撹拌した。浴を１２０℃に加熱しながらＴＥＡ（１７．３４ｍＬ、１２４．４８ｍｍｏｌ）を、続いてＢＯＭ−Ｃｌ（１３．６ｇ、８７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、ＴＬＣは、全ての出発物がより速いスポットに変換したことを示した。反応物を冷却し、分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）、ブライン２００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。式２７の粗製生成物は、そのまま次のステップに使用した。
【０１３６】
式２７（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却し、激しく撹拌した。撹拌しながらＮａＩＯ４（２．３５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１．２９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を水１００ｍＬに溶解し、これを冷却ＴＨＦ溶液にゆっくり加えた。最後に、ＯｓＯ４（０．０３５ｇ、０．０２５当量）を加えた。６時間後、ＴＬＣにより示された通り、反応は完結した。ＴＨＦを真空下にストリップし、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、混合物を振盪した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して油とした。式２８のアルデヒド生成物は、精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１３７】
式２８（３．４４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（７０ｍｌ）に溶解し、水２０ｍＬを加え、窒素下で撹拌を開始した。Ｎａ２ＨＰＯ４（２．３２４ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）および２−メチル２−ブテン（１８．７５ｍＬ、１６９．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷水浴上で冷却した。亜塩素酸ナトリウム（２．０３ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を２分間かけて加え、氷浴を除去し、溶液を撹拌し、室温に上げ、１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完結していたことを示した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、式１２の酸２．８ｇを得た。
【０１３８】
所望であれば、次いで式３１の側鎖を、示すように式１２の側鎖に変換できる。１つの方法により、式３１からの式１２（酸から酸フルオリド）は以下の通りである：
ピリジン（１０．７ｍＬ、１３１．２ｍｍｏｌ）を、側鎖の酸（式３１）（４０．０ｇ、１０４．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下室温で滴下添加した。次いで反応物を１０℃に冷却し、反応温度が−５℃未満を維持する速度で、注射器によりＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）（１５．１ｍＬ、１１５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間撹拌を続けると、ＴＬＣは反応が完結したことを示した。氷冷水（２０ｍＬ）を加えることにより−１０℃で反応をクエンチした。
【０１３９】
混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレン層を分離し、冷水１５０ｍＬおよびブライン溶液１００ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム４０ｇで乾燥させ、回転ストリップして、油として粗製の酸フルオリドを得た。ヘプタン中２５％ＩＰＡＣで溶離するシリカプラグ上で粗製の生成物を精製し、溶媒を回転ストリップさせて、油としてきれいな式１２の生成物（３８．８ｇ、９６．５％）を得た。
【０１４０】
この変換のためおよび他の酸の酸フルオリドへの変換のため、Ｄｅｏｘｏｆｌｏｕｒ、フッ素化シアヌルおよびＴＦＦＨなどの試薬を、ここに示したＤＡＳＴ方法に加えて使用することもできる。上記したフッ素化方法に従って、式１も合成した。
Ｂ．側鎖の合成−式２１および式２３
今図１３および１４に転じると、式２１および２３の側鎖は、式２９の側鎖から共に形成できる。式２９の合成は、Ｂｏｍｂａｒｄｅｌｌｉらの国際公開特許ＷＯ０１／０２４０７Ａ２号に記載されており、参照により本明細書に組み入れられる。図１３に示される通り、式２９の側鎖は、式２１の酸クロリド側鎖に変換できる。最初に、式２９の側鎖７．９６ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）および９９％４−ＤＭＡＰ２．２５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を調製した。この溶液に、９８％塩化オキサリル（無溶媒）１．７０ｍＬ（１９．１ｍｍｏｌ、３．１当量）を、窒素の不活性雰囲気下周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温度で約３０分間撹拌し、９８％塩化オキサリル（０．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、式２１の酸クロリド側鎖への変換が完結していることを示した（反応アリコートはメタノール中にクエンチし、メチルエステルとして分析した）。混合物を濾過し、固体を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、油を高真空下の真空で２５分間さらに濃縮した。得られた油を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再度溶解し、これにより式２１の酸クロリド側鎖を含む溶液を得た。
【０１４１】
図１４に転じると、式２３の側鎖は、式２９の側鎖から合成できる。
式２９の側鎖５５．００ｇ（１２７．５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５５０ｍＬ）溶液を、冷却した（０〜５℃）２ＮのＨＣｌ水溶液（２×４６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を１２．５重量％塩化ナトリウム溶液（２×４６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、重量が一定になるまで真空で濃縮して、式３０の遊離酸５０．３５ｇ（９６．５％）を得た。
【０１４２】
式３０の遊離酸５．５１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）０〜５℃溶液に、窒素の不活性雰囲気下、９９％４−メチルモルホリン１．７８ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）および９９％トリメチルアセチルクロリド１．９９ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行はＨＰＬＣにより監視した（反応アリコートはＭｅＯＨ中にクエンチした）。１時間後、９９％４−メチルモルホリン０．２０ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）および９９％トリメチルアセチルクロリド０．２２ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。０〜５℃でさらに３０分後、式２３の混合酸無水物側鎖への変換は完結した。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】本発明の一般化カップリング反応スキーム１ａ、１ｂ、および１ｃの図である。
【図２】スキーム１ｃに一般的に示したカップリング反応によって形成されたカップリング生成物からの、ドセタキセルの合成の一般化スキーム２の図である。
【図３】スキーム１ｃに一般的に示したカップリング反応によって形成されたカップリング生成物からの、パクリタキセルの合成の一般化反応スキーム３の図である。
【図４】スキーム１ｃに一般的に示したカップリング反応によって形成されたカップリング生成物からの、パクリタキセルの合成の一般化代替反応スキーム４の図である。
【図５】スキーム１ｃに一般的に示したカップリング反応によって形成されたカップリング生成物からの、９，１０−α，α−７，９アセタールタキサン類似体の合成の一般化反応スキーム５の図である。
【図６】図６は本発明のドセタキセルの例示的合成の図である。
【図６ａ】図６ａは本発明のドセタキセルの別の例示的合成の図である。
【図７】本発明のパクリタキセルの例示的合成の図である。
【図８】本発明のパクリタキセルの別の例示的合成の図である。
【図９】本発明の９，１０−α，α−７，９アセタールタキサン類似体の例示的合成の図である。
【図１０】図１ｂに示した一般スキームによるカップリング反応の図である。
【図１１】図１ｂに示した一般スキームによる代替カップリング反応の図である。
【図１２】本発明の２つの側鎖化合物の例示的合成の図である。
【図１３】本発明の代替側鎖化合物の例示的合成の図である。
【図１４】本発明のさらに別の側鎖化合物の例示的合成の図である。
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年９月２７日出願の米国特許出願ＷＯ１０／９５１，５５５および２００４年９月２７日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／３１８１６の部分継続出願であり、現在共に係属中である。
【０００２】
本発明は、生物活性化合物の合成に有用な新規化合物を広範に対象とする。より具体的には、本明細書に開示の本実施形態は、タキサンと結合する際に、医薬として有用なタキサンの合成に有用となる新規側鎖に関する。新規側鎖を形成し、それらをヒンダードアルコールと、すなわち有用なエステルを生成するタキサンとカップリングさせる方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
様々なタキサン化合物は、抗癌活性を示すことが知られている。この活性の結果、タキサンは科学界および医学界において益々注目を集めており、癌の化学療法剤の格別に有望なファミリーであるとみなされている。例えば、幾つか異なる種類の癌の化学療法治療のための、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサンが認可されている。知られているように、パクリタキセルは、以下のタキサン骨格の式およびナンバリングシステムを有する、天然に存在するタキサンジテルペノイドである。
【０００４】
【化１】
【０００５】
パクリタキセル化合物は、化学療法剤として非常に有用であると思われることから、有機化学者らは、パクリタキセル分子および他の強力なタキサン類似体を合成する試みに多大な時間と資源を費やしてきた。パクリタキセルまたは他のタキサンの部分的合成の直接的な実施には、キラル非ラセミ側鎖および誘導体、バッカチンＩＩＩまたは密接に関係するジテルペノイド物質の豊富な天然源、ならびにそれら２つを結合する効果的手段への便利な接近手段が必要とされる。おそらくパクリタキセルの最も直接的な合成は、次式のバッカチンＩＩＩおよび１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩを、
【０００６】
【化２】
【０００７】
側鎖
【０００８】
【化３】
【０００９】
と縮合させることである。
しかし、バッカチンＩＩＩおよび１０−脱アセチルバッカチンＩＩＩ両方のＣ−１３ヒドロキシルが、半球形のタキサン骨格の立体的に妨害された凹領域内に位置することから、これら２つの単位のエステル化は困難となっている。
【００１０】
最終的にパクリタキセルを生成する側鎖とタキサン骨格とのカップリングの代替方法は、様々な特許文書に開示されている。例えば、Ｄｅｎｉｓら「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｔａｘｏｌ」という名称の１９９０年５月８日発行の米国特許第４，９２９，０１１号には、次の一般式の（２Ｒ，３Ｓ）側鎖酸。
【００１１】
【化４】
【００１２】
式中、Ｐ１はヒドロキシル保護基、と次の一般式のタキサン誘導体
【００１３】
【化５】
【００１４】
［式中、Ｐ２はヒドロキシル保護基である］
、との縮合からのパクリタキセルの半合成が記載されている。その後縮合生成物を処理して、Ｐ１およびＰ２保護基を除去する。Ｄｅｎｉｓらにおいて、パクリタキセルＣ−１３側鎖、（２Ｒ，３Ｓ）３−フェニルイソセリン誘導体は、保護されたバッカチンＩＩＩとカップリングするためにＰ１で保護される。バッカチンＩＩＩ骨格上のＰ２保護基は、例えばトリメチルシリルまたはトリアルキルシリル基である。
【００１５】
パクリタキセルの別の代替の半合成は、Ｓｗｉｎｄｅｌｌらの米国特許第５，７７０，７４５号に記載されている。Ｓｗｉｎｄｅｌｌらは、次の一般式を有する側鎖を用いた縮合によるバッカチンＩＩＩ骨格からのパクリタキセルの半合成を開示している
【００１６】
【化６】
【００１７】
［式中、Ｒ１は、アルキル、オレフィン系または芳香族またはＰｈＣＨ２であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基である］。
パクリタキセルの半合成の別の技術は、Ｓｉｓｔｉらの米国特許第５，７５０，７３７号に見られる。該特許文書では、式
【００１８】
【化７】
【００１９】
のＣ７−ＣＢＺバッカチンＩＩＩを、式
【００２０】
【化８】
【００２１】
のＣ３−Ｎ−ＣＢＺ−Ｃ２−Ｏ−保護された（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン側鎖でエステル化し、次いで脱保護し、３Ｎベンゾイル化してパクリタキセルを生成する。
抗癌活性を示すことが見出された別のタキサン化合物は、「ドセタキセル」として知られる化合物である。この化合物は商標ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）でも販売されており、その登録はＳａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓによって所有されている。ドセタキセルは次式の構造を有する。
【００２２】
【化９】
【００２３】
この式から分かるように、ドセタキセルは、フェニルイソセリン側鎖のＣ３’窒素位置にｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およびＣ１０位に遊離ヒドロキシル基を含むことを除き、パクリタキセルに類似している。パクリタキセルと同様、半球形のタキサン骨格の凹領域内に位置するバッカチンＩＩＩ骨格内のヒンダードＣ１３ヒドロキシルに起因して、ドセタキセルの合成は困難である。ドセタキセルおよび関連化合物の幾つかの合成は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：１９８６，５１，４６；１９９０，５５，１９５７；１９９１，５６，１６８１；１９９１，５６，６９３９；１９９２，５７，４３２０；１９９２，５７，６３８７；および９９３，５８，２５５に報告されており、Ｈｏｌｔｏｎの１９９１年５月１４日発行の米国特許第５，０１５，７４４号にも、このような合成が報告されている。ドセタキセルの合成のさらなる技術は、例えばＳｉｓｔｉらの米国特許第５，６８８，９７７号、Ｓｉｓｔｉらの米国特許第６，１０７，４９７号に論じられている。
【００２４】
パクリタキセルおよびドセタキセル両方によって示される有望な抗癌活性に起因して、タキサンファミリー内の類似体および誘導体は、生物活性の増大、多剤耐性（ＭＤＲ）を増大してきた癌細胞に対する有効性、重篤な副作用のさらなる低減、溶解度特性の改善、良好な治療プロファイルなどの改善された特徴を有する、より新規でより良い薬物をもたらし得ることが、さらなる研究によって示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
パクリタキセルおよびドセタキセル合成のための既存の技術は、確実に利点を有するが、この抗癌化合物を生成できる改善された化学的プロセスが依然必要とされている。さらに、癌の治療に使用するために改善された生物活性を有する新規タキサン化合物、およびこれらの化合物を形成するための効率的なプロトコールを提供することが必要とされている。特に、重要な医薬化合物および中間体の合成のためにタキサン骨格と容易かつ効率的にカップリングする新規側鎖が必要とされている。本発明は、これらの必要性を満たすことを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
ここで本発明によれば、タキサン、タキサン類似体、およびその誘導体の生成に使用するための方法が記載される。概して本方法は、一般式
【００２７】
【化１０】
【００２８】
の第１化合物を、一般式
【００２９】
【化１１】
【００３０】
の第２化合物と反応させて、一般式
【００３１】
【化１２】
【００３２】
の第３化合物を得ることを含み、
式中、
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり、
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２、Ｒ１Ｐ１、Ｒ２Ｐ１、またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｘ３は、Ｒ１、Ｒ２、またはＰ２のいずれかであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈあるいは置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールオキシカルボニルであり、
Ｐ１はアミン保護基であり、
Ｐ２はヒドロキシル保護基であり、
Ｅ１、Ｅ２、およびそれらが結合する炭素は、四環性タキサン核を定義する。
【００３３】
この第３化合物は、より具体的な式
【００３４】
【化１３】
【００３５】
をとることができる。
次いで、この第３化合物をパクリタキセルに変換することができる。
第２化合物は、構造
【００３６】
【化１４】
【００３７】
を有することができ、
Ｙ７は、Ｒ７、Ｐ３、またはＺ７であり、
Ｙ９は、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン、ＯＲ９、Ｐ４、またはＺ９であり、
Ｙ１０は、Ｒ１０、Ｐ５、またはＺ１０であり、
Ｚ７は、Ｙ９がＰ４である場合にはＰ３であり、かつＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｚ９は、
Ｙ７がＰ３である場合にはＰ４であり、かつＹ７と一緒になって環状構造を形成するか、またはＹ１０がＰ４である場合にはＰ５であり、かつＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり、
Ｚ１０は、Ｙ９がＰ４である場合にはＰ５であり、かつＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ９は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり、
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり、および
Ｐ５はヒドロキシル保護基である。
【００３８】
ここで所望により、Ｘはハロゲンであり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。代替では、Ｘはフッ素であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＣｂｚであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。別の代替では、ＸはＯＲ４であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。さらに別の別の代替では、Ｘはハロゲンであり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、Ｒ３はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。
【００３９】
第３化合物は、式
【００４０】
【化１５】
【００４１】
の構造を有することができる。
ここで本方法は、第３化合物を、ドセタキセル、パクリタキセル、または７，９−アセタール結合類似体に変換するステップを含むことができる。この方法は、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ５を水素で置換することによって第３化合物を脱保護して、式
【００４２】
【化１６】
【００４３】
を有する第４化合物を形成するステップを含むことができる。
Ｐ３およびＰ５を水素で置換することによって第３化合物を脱保護して、式
【００４４】
【化１７】
【００４５】
を有する第４化合物を形成することもできる。
この第４化合物をＣ−１０位で選択的にアシル化して、式
【００４６】
【化１８】
【００４７】
を有する第５化合物を形成することができる。
本方法は、第５化合物をパクリタキセルに変換することを企図する。
第３化合物を酸化して、式
【００４８】
【化１９】
【００４９】
の第４化合物を形成することもできる。
次いでこの第４化合物を還元して、式
【００５０】
【化２０】
【００５１】
の第５化合物を形成することができる。
この第５化合物をＣ−１０位でアシル化して、式
【００５２】
【化２１】
【００５３】
の第６化合物を形成することができる。
さらに、Ｐ３を水素で置換することによってこの第６化合物を脱保護し、それによって式
【００５４】
【化２２】
【００５５】
の第７化合物を形成することができる。
この第７化合物は、式
【００５６】
【化２３】
【００５７】
の第８化合物に変換することができ、
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルである。ここでＲ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に、
【００５８】
【化２４】
【００５９】
からなる群から選択することができる。
本発明の幾つかの実施形態によれば、第１化合物は環状構造であり（ここで、Ｃ−３窒素およびＣ−２酸素はＲ１およびＲ２を含む共通の保護基で連結し、式
【００６０】
【化２５】
【００６１】
の構造を有する。したがって第３化合物が、式
【００６２】
【化２６】
【００６３】
の環状構造となる。ここで、式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである。
また第２化合物は、構造
【００６４】
【化２７】
【００６５】
を有することができ、
Ｙ７は、Ｒ７、Ｐ３、またはＺ７であり、
Ｙ９は、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン、ＯＲ９、Ｐ４、またはＺ９であり、
Ｙ１０は、Ｒ１０、Ｐ５、またはＺ１０であり、
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｚ９は、
Ｐ４であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成するか、またはＰ５であり、Ｙ１０がＰ４である場合にはＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり、
Ｚ１０はＰ５であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｒ９は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり、
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり、
Ｐ５はヒドロキシル保護基である。
ここで所望により、Ｘはハロゲンであり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。あるいは、Ｘはフッ素であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＣｂｚであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。別の代替では、ＸはＯＲ４であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、Ｐ５はＣｂｚである。さらに別の別の代替では、Ｘはハロゲンであり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、Ｒ３はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、Ｐ２はＢＯＭであり、Ｐ３はＣｂｚであり、およびＰ５はＣｂｚである。
【００６６】
本発明はまた、前記方法で生成された新規化合物を開示する。そのような一化合物の一つは、式
【００６７】
【化２８】
【００６８】
を有し、
式中、
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり、
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２、Ｒ１Ｐ１、Ｒ２Ｐ１、またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｘ３は、Ｒ１、Ｒ２、またはＰ２のいずれかであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ４はＨ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
Ｐ１はアミン保護基であり
Ｐ２はヒドロキシル保護基である。
より具体的には、Ｘは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択することができる。
【００６９】
この化合物は環状構造であってよく、ここで、Ｃ−３窒素およびＣ−２酸素は、Ｒ１およびＲ２を含む共通の保護基で結合し、式
【００７０】
【化２９】
【００７１】
を有する。式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである。またＸは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択することができる。所望により、Ｘは塩素であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、Ｒ３はＰ１であり、Ｐ１はＢｏｃである。ここで本化合物は、構造式
【００７２】
【化３０】
【００７３】
をとることができる。
代替として、ＸはＲ４であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、Ｒ３はＰ１であり、Ｒ４はトリメチルアセチルであり、Ｐ１はＢｏｃである。したがってこの化合物の別の環状構造は、構造式
【００７４】
【化３１】
【００７５】
の構造を有する。
本化合物が一般式
【００７６】
【化３２】
【００７７】
を有する場合、ＸはＯＲ１１であってよく、Ｘ１はＲ１Ｐ１であってよく、Ｘ２はイソブチルであってよく、Ｘ３はＰ２であってよく、Ｒ１はＨであり、Ｒ１１はＨであってよく、Ｐ１はＢｏｃであってよく、Ｐ２はＢＯＭであってよい。したがって本化合物は、構造式
【００７８】
【化３３】
【００７９】
を有することができる。
一般式の化合物において、Ｘはフッ素であってよく、Ｘ１はＲ１Ｐ１であってよく、Ｘ２はイソブチルであってよく、Ｘ３はＰ２であってよく、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであってよく、Ｐ２はＢＯＭであってよい。したがって本化合物は、構造式
【００８０】
【化３４】
【００８１】
の構造を有することができる。
一般式の化合物において、ＸはＯＲ１１であってよく、Ｘ１はＲ１Ｐ１であってよく、Ｘ２はＰｈであってよく、Ｘ３はＰ２であってよく、Ｒ１はＨであってよく、Ｒ１１はＨであってよく、Ｐ１はＣｂｚであってよく、Ｐ２はＢＯＭであってよい。したがって本化合物は、構造式
【００８２】
【化３５】
【００８３】
の構造を有することができる。
一般式の化合物において、Ｘはフッ素であってよく、Ｘ１はＲ１Ｐ１であってよく、Ｘ２はＰｈであってよく、Ｘ３はＰ２であってよく、Ｒ１はＨであってよく、Ｐ１はＣｂｚであってよく、Ｐ２はＢＯＭであってよい。したがって本化合物は、構造式
【００８４】
【化３６】
【００８５】
の構造を有することができる。
本発明の例示的な実施形態のこれらおよび他の側面は、以下の添付の図と共に以下の詳細な説明を考慮することによって、より容易に認識され理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
上記および本発明の説明の全てに使用される以下の用語は、別段の指定が無い限り以下の意味を有すると理解されるべきである。
アルキル
単独でまたは別の基の一部分として本明細書で使用される「アルキル」という用語は、通常の鎖中に好ましくは１〜１２個の炭素を有する、任意に置換された直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。
【００８７】
「置換アルキル」という用語は、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリール、またはアラルキルから選択される二置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または窒素上に、アルキル、アリール、もしくはアラルキルから選択される２つの置換基が存在する場合）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等の、例えば１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。この置換基がさらに置換される上記の場合、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアラルキルで置換されよう。
【００８８】
置換されていない例示的なかかる基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が含まれる。例示的な置換基には、以下の１以上の基、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル（ＮＨ２−ＣＯ−）、アミノ（−ＮＨ２）、モノもしくはジアルキルアミノ、またはチオール（−ＳＨ）が含まれ得る。
アルケニル
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、アルキルについて記載したように置換されていてもよく、少なくとも１つの炭素対炭素の二重結合をさらに含有するような基を指す。例示的な置換基には、上記のような１以上のアルキル基、および／またはアルキル置換基として先に記載した１以上の基が含まれる。
アリール
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アリール」という用語は、好ましくは１または２個の環および６〜１２個の環炭素を含有する、置換されていてもよい単素環の芳香族基を指す。かかる例示的な非置換基には、フェニル、ビフェニル、およびナフチルが含まれる。例示的な置換基には、１つまたは複数の、好ましくは３つ以下のニトロ基、上記のアルキル基、および／またはアルキル置換基に関して先に記載した基が含まれる。
【００８９】
「置換アリール」という用語は、例えば１〜４個の置換基、例えばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等で置換されたアリール基を指す。この置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル、またはアラルキルでさらに置換されていてもよい。
アラルキル
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール置換基、例えばベンジルもしくはフェネチル、またはナフチルプロピル、または上記定義のアリールなどを有する上記のアルキル基を指す。
アシル
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「アシル」という用語は、有機カルボン酸の基−ＣＯＯＨからヒドロキシル基を除去することによって形成された部分を指す。アシル基は特に、例えばＰｈＣＯまたはＢｎＣＯであってよい。
ヒドロキシル保護基
本明細書で使用される「ヒドロキシ（またはヒドロキシル）保護基」という用語は、遊離ヒドロキシル基を保護することができる任意の基を指し、遊離ヒドロキシル基は、それが使用される反応の後、該分子の残りを破壊することなく除去され得る。かかる基およびその合成は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）、またはＦｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒに見ることができる。例示的なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリル−エトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリ−クロロエトキシカルボニル、ｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキシカルボニル、および２，２，２−トリクロロエトキシメチルが含まれる。
アミン保護基
本明細書で使用される「アミン保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護し、選択的に除去可能であることが当技術分野で知られている、容易に除去可能な基を意味する。合成手順中の望ましくない反応に対する保護基としてのアミン保護基の使用は当技術分野で周知であり、かかる多くの保護基が知られており、例えば参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照されたい。例示的なアミン保護基は、アシル、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイル等、およびアシルオキシ、例えばメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１，１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル等である。
ハロゲン
単独でまたは別の基の１部分として本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
タキサン
本明細書で使用される「タキサン」という用語は、上記のタキサン部分を含有する化合物を指す。本明細書で使用される「Ｃ−１３アシルオキシ側鎖を担持するタキサン」という用語は、上記のタキサン部分を含有し、アシルオキシ置換基のオキシ基の酸素を介して、前記部分とＣ−１３で直接結合しているアシルオキシ側鎖をさらに含有する化合物を指す。
【００９０】
本発明の例示的な実施形態は一般に、例えばドセタキセル、パクリタキセル、およびＣ−９およびＣ−１０ＯＨ位置でα立体化学を有するタキサン類似体を含む抗癌化合物の合成に関する。本発明の一態様は、これらの抗癌化合物の合成のためにタキサン骨格と結合する新規かつ有用な側鎖である。本発明の別の側面には、タキサン骨格への新規側鎖の結合後の、所望の抗癌化合物の合成が含まれる。
【００９１】
次いでまず図１（スキーム１ａ、ｂ、およびｃ）を見ると、この新規側鎖は一般に化合物Ａと表される。示されるように、側鎖Ａはタキサン骨格ＢのＣ１３位で結合し、それによってカップリング生成物Ｃを形成することができる。次いでカップリング生成物Ｃを、望むならば図２〜５（スキーム２〜５）に一般的に示すように、さらに合成して対象抗癌化合物を生成することができ、それを以下により詳細に論じる。
【００９２】
概して側鎖Ａは、式
【００９３】
【化３７】
【００９４】
の構造を有することができ、式中、
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり、
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２、Ｒ１Ｐ１、Ｒ２Ｐ１、またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｘ３は、Ｒ１、Ｒ２、またはＰ２のいずれかであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり、
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
Ｐ１はアミン保護基であり、
Ｐ２はヒドロキシル保護基である。
【００９５】
２−Ｏおよび３−Ｎが、環状アセタールなどにおいて共通の保護基で結合している場合、側鎖Ａは、以下の構造を有することもでき、
【００９６】
【化３８】
【００９７】
式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである。
側鎖Ａの幾つかの例は、以下の例示的構造式を有する。
【００９８】
【化３９】
【００９９】
概してタキサン骨格Ｂは、式
【０１００】
【化４０】
【０１０１】
を有することができ、式中、Ｅ１、Ｅ２、およびそれらが結合する炭素は、四環性タキサン核を定義する。
タキサン骨格Ｂは、以下の一般構造式を有することができ、
【０１０２】
【化４１】
【０１０３】
式中、
Ｙ７は、Ｒ７、Ｐ３、またはＺ７であり、
Ｙ９は、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン、ＯＲ９、Ｐ４、またはＺ９であり、
Ｙ１０は、Ｒ１０、Ｐ５、またはＺ１０であり、
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｚ９は、
Ｐ４であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成するか、またはＰ５であり、Ｙ１０がＰ４である場合にはＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり、
Ｚ１０はＰ５であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｒ９は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり、
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり、
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり、および
Ｐ５はヒドロキシル保護基である。
側鎖Ａがタキサン骨格Ｂとカップリングする場合、カップリング生成物Ｃは、以下の広範な構造
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｅ１、およびＥ２は上記の通りである］、
または
【０１０６】
【化４３】
【０１０７】
２−Ｏおよび３−Ｎが共通の保護基で結合している場合、式中、Ｒ１およびＲ２は上記の通りである。
【０１０８】
カップリング生成物の幾つかの例は、以下の例示的構造式を有する。
【０１０９】
【化４４】
【０１１０】
以下、カップリング生成物Ｃ、ならびにそれによって形成されるその後の抗癌化合物および中間体の合成の両方の一般的実施例、次いで特定の実施例を記載する。しかしカップリング生成物Ｃは、他の有用な化合物の合成に有用となり得ることを理解すべきである。
【実施例】
【０１１１】
Ｉ．ドセタキセルの合成
ドセタキセルは本発明に従う多くの方法で形成でき、この一般例は図２（スキーム２）に示す。示すように、スキーム１ｃに一般的に示す通りに側鎖をタキサン骨格と結合することにより形成されるカップリング生成物Ｄは、多くの変換を行ってドセタキセルＦを形成する。より詳しくは、カップリング生成物Ｄを最初にＣ７、Ｃ１０、Ｃ３’ＮおよびＣ２’で脱保護化して最初の中間体Ｅを形成する。引き続き、Ｂｏｃ基をＮ−Ｃ３’部位に結合してドセタキセルＦを形成する。
【０１１２】
このような工程を図６に例示する。示すように、式１の側鎖（式中、Ｘはフッ素であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＣｂｚであり、およびＰ２はＢＯＭである）を、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（式中、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｐ３およびＰ５はそれぞれＣｂｚである）のタキサン骨格とカップリングして、式３のカップリング生成物を形成する。
【０１１３】
式１の酸フルオリドの塩化メチレン溶液を、注射器により、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（５．６ｇ）および４−ＰＰ（１．５５ｇ）の無水塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、室温で窒素雰囲気にて加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転ストリップ（ｒｏｔｏｓｔｒｉｐｐｅｄ）した。イソプロピルアセテートおよびヘプタンを含む濃度勾配溶離液を用いて溶離するシリカプラグ上で、粗製の生成物を精製した。純粋なフラクションをプールし、回転ストリップし、発泡性固体として不純物の無いカップリングされたエステルを得た。固体をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、室温で５時間激しく撹拌した。白色固体を濾過し、最少量のメタノールで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、白色固体として式３のカップリングエステルを得た（７．３ｇ、８６％）。
【０１１４】
ＨＣｌ（１．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と水（１．７ｍＬ）との溶液およびＰｄ／Ｃ（１０重量％パラジウム、４．０ｇ）を、式３の結合エステル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を水素雰囲気下終夜で激しく撹拌した。次いでセライトのベッド（１５ｇ）を通して反応混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、濾液を丸底フラスコに移し、そのまま次の反応に使用した。
【０１１５】
このテトラヒドロフラン溶液に、室温で窒素雰囲気下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。次いでセライトのベッドを通して反応混合物を濾過し、イソプロピルアセテート（３×７５ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を０．１ＮのＨＣｌ溶液（中性ｐＨまで）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、回転ストリップし、式５のドセタキセル（４．２６ｇ）を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィーにより精製する。
ＩＩ．パクリタキセルの合成
パクリタキセルの２つの一般的合成を、最初に図３（スキーム３）に、および代替として図４（スキーム４）に示す。最初に図３に転じると、上述のように、カップリング生成物Ｄは、スキーム１ｃに一般的に示す通りに側鎖をタキサン骨格とカップリングすることにより一般的に形成される。次いでＣ７およびＣ１０ならびにＣ３’窒素側鎖部位で保護基を除去して、中間体化合物Ｈを得る。その後、中間体化合物ＨをＣ３’窒素でアシル化して中間体化合物Ｉを得、次いでＣ１０部位で選択的にアシル化して中間体化合物Ｊを得る。次いで化合物ＪをＣ２’部位で脱保護化してパクリタキセルＫを得る。
【０１１６】
スキーム３に示す一般的工程は、図７にさらに例示できる。ここで再度、式３の結合エステルは、図６に関して上記したように、式１の側鎖を式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとカップリングすることにより形成される。式３のカップリングエステルを、式６、７、および８の中間体化合物を経由して、式９のパクリタキセルになるよう変換することは、米国特許第６，０６６，７４９号および米国特許第６，４４８，４１７号に記載されており、共に参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
パクリタキセルを製造する代替の一般的スキームを図４（スキーム４）に示し、これはカップリング生成物Ｌを出発として、スキーム１ｃに示した一般的な反応により形成できる。カップリング生成物Ｌを最初にＣ７およびＮ−Ｃ３’部位で脱保護化し、ベンゾイル基を窒素上に位置させ、中間体化合物Ｊを得る。次いでベンゾイル基を窒素上に位置し、Ｃ２’で脱保護化して、パクリタキセルＫを得る。
【０１１８】
スキーム４における工程を図８に例示する。示すように、式１の側鎖（式中、Ｘはフッ素であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はＰｈであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＣｂｚであり、およびＰ２はＢＯＭである）を、式１０のＣ７−ＣｂｚバッカチンＩＩＩ（式中、Ｙ７はＲ７であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｒ１０はＡｃＯであり、Ｐ３はＣｂｚである）のタキサン骨格とカップリングして、式１１のカップリング生成物を形成する。
【０１１９】
式１の酸フルオリドの塩化メチレン溶液を、注射器により、式１０のＣ７−ＣｂｚバッカチンＩＩＩ（３．９３ｇ）および４−ＰＰ（１．６２ｇ）の無水塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、室温で加え、反応物を窒素雰囲気下４時間撹拌し、塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転ストリップして、発泡性固体を得た（〜８．９ｇ）。固体をメタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、室温で５時間激しく撹拌した。白色固体を濾過し、最少量のメタノールで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、白色固体として式１１のカップリングエステルを得た（４．９ｇ、７９％収率、面積９４．５％）。式１１のカップリングエステルを、結果として式９のパクリタキセルに変換することは、米国特許第５，７５０，７３７号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
ＩＩＩ．７，９−アセタール連結類似体の合成
７，９−アセタール連結類似体の一般的合成を、図５（スキーム５）に示す。カップリング生成物Ｄは、スキーム１ｃに従う工程により一般的に形成され合成されて、７，９−アセタール連結類似体Ｒを得る。一般的に、結合生成物ＤをＣ１０で脱保護化して中間体生成物Ｍを得、次いでこれを酸化して中間体化合物Ｎを得る。中間体化合物Ｎを還元して中間体化合物Ｏを得、その後Ｃ１０で選択的にアシル化して中間体化合物Ｐを得る。次いで中間体化合物ＰをＣ７およびＣ２’部位の両方で脱保護化して中間体化合物Ｑを得、その後これを７，９−アセタール連結類似体Ｒに変換した。
【０１２０】
このような工程を図９に例示する。示すように、式３１の側鎖（式中、ＸはＯＲ４であり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、およびＰ２はＢＯＭである）を式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとカップリングさせて、式１３のカップリングエステルを得る。ここで、式３１の側鎖（３８ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）をトルエン中既知濃度（０．０９５２４ｇ／ｍＬ）に溶解した。この溶液を式２（５４．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を温水浴中で加熱し、トルエン（５４０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（８．１３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２５．２８ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を加温反応混合物に加えた。温度を約５１℃で維持しながら、反応物を継続的に撹拌し、ＨＰＬＣ用に定期的にサンプリングした。３時間後、さらにトルエン（１４０ｍＬ）中のＤＣＣ（１３．０ｇ）を加えた。
【０１２１】
およそ２５時間後、ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を加え、シリカゲルのパッドを通して反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥ続いてＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、油６１．８ｇを得た。シリカをＥｔＯＡｃで再度洗浄し、第２のプールを５０ｍＬに濃縮し、置いた。翌日第２のプールは結晶化し始めていた。濾過し、固体を１：１ヘプタン／ＩＰＡｃで洗浄し、真空下に４０℃で乾燥させて、式１３の固体を得た。
【０１２２】
次に、式１３をＣ７およびＣ１０部位ならびにＣ２’側鎖部位の両方で脱保護化して、式１４を得た。パール反応器に式１３（６８．０ｇ、５７．８２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０２Ｌ）溶液を仕込んだ。反応器を窒素でフラッシュし、ＨＣｌ（２４．７５ｍＬ）のＴＨＦ（３４０ｍＬ）溶液を、続いてＰｄ／Ｃ（１０％、水５０％を含む湿潤タイプ）（１０８．８ｇ）を加えた。反応器を真空にし、繰り返し（３回）窒素で、続いて水素（２回）でフラッシュした。次いで反応器の内容物を水素圧（４０ｐｓｉ）下室温で終夜激しく撹拌した。ＨＰＬＣ分析により反応は完結していると判断した。次いでセライトのパッド（セライト５２１、１００ｇ）を通して反応器の内容物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。緑色の濾液をＴＥＡ（２０ｍＬ）で中和してｐＨ７．５とし、真空で蒸発させた。残渣をイソプロピルアセテートに溶解し、水で洗浄した。もし乳液が形成された場合、吸引下濾紙を通して濾過し、濾液を飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。次いで濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、イソプロピルアセテートで溶離するシリカパッドを通した。溶媒を回転ストリップし、残渣をヘプタン類で（２回）摩砕し、回転ストリップして、粗製の生成物を得、これをシリカカラム上で精製して、白色固体としてきれいな式１４を得た（４０．６４ｇ）。
【０１２３】
次いで式１４を式１５に変換した。式１４（４１．３７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（３５ｍＬ）、続いてＤＭＡＰ（１．２８４ｇ）およびＴＥＳ−Ｃｌ（〜３０ｍＬ、３．５当量）を溶液に加え、撹拌した。さらにＴＥＳ−Ｃｌ（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）を加え、６時間後、ＨＰＬＣ分析は反応が完結していることを示した。
【０１２４】
次いでＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。溶媒を回転蒸発器上（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）でストリップして容量を半量とし、８：２ヘプタン／ＩＰＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュカラム上で残渣を精製した。生成物を含むフラクションをプールし、濃縮して、発泡体として式１５を得た。
【０１２５】
次いで式１５を酸化して式１６を形成した。式１５（２４．４５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４０ｍＬ）溶液をＮａ２ＳＯ４で１時間乾燥させ、次いで２４ｃｍ溝付濾紙（ｆｌｕｔｅｄ ｆｉｌｔｅｒ ｐａｐｅｒ）を通して２Ｌの３-N丸底フラスコ中に濾過した。Ｎａ２ＳＯ４固体をフラスコ中ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。モレキュラーシーブス（６．１ｇ、１５重量／重量％）を撹拌溶液に加えた。ＴＰＡＰ（１．３８ｇ）を加え、反応物をＮ２雰囲気下に撹拌した。ＨＰＬＣ用に定期的にサンプルを取得した。さらにＴＰＡＰ（０．６２ｇ）を２時間後に、再度１５時間後に（０．８ｇ）加えた。反応混合物を、８：２ヘプタン／ＩＰＡｃで濡らした、シリカゲルのパッド（８６ｇ）にアプライし、ＩＰＡｃで溶離した。フラクションを集め、プールし、濃縮して、式１６の発泡性固体生成物とし、次いでこれをメタノールから再結晶化した。
【０１２６】
次いで式１６を還元して式１７を形成した。ＮａＢＨ４（３６５ｍｇ、６当量）を、式１６（１．６ｇ）のＥｔＯＨ（１９ｍＬ）とＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）との撹拌溶液に０℃で加えた。１時間後、反応混合物を氷水浴から除去し、２時間で反応物をＨＰＬＣ用にサンプリングし、これは反応が完結していたことを示した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、ＮＨ４ＯＡｃのＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、続いてＩＰＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発器上で濃縮した。真空オーブン中に置いて、発泡体として式１７の生成物を得た。
【０１２７】
次に式１７をアシル化して式１８を形成した。ＴＥＡ（５．８ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（２．６２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７２４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、式１７（１４．１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を撹拌し、ＨＰＬＣ用に定期的にサンプリングした。１９時間で、ＨＰＬＣは反応が完結していたことを示した。反応混合物をＩＰＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に注ぎ入れた。次いで有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、式１８の発泡体生成物を得た。
【０１２８】
次に、式１８を式１９の化合物に変換した。式１８（３．０ｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）とＭｅＯＨ（６ｍＬ）との溶液に、室温でＣＳＡ（０．０３９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳ分析により４時間で反応は完結したと判断した。５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、分液漏斗中で激しく振盪し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）を加え、それぞれ添加後に反応混合物を濃縮乾固して、最終的に発泡体３．７０６８ｇを得た。発泡体をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に溶解し、撹拌した。ヘプタン（５０ｍＬ）を反応溶液にゆっくり加え、直ちに固体が形成し始めた。固体を真空濾過し、ヘプタン（７０ｍＬ）で濯いだ。固体を集め、真空オーブン中４０℃で乾燥させて、式１９を得た。
【０１２９】
次いで式１９を式２０に変換した。式１９（２．１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。次に、３，３−ジメトキシ−１−プロペン（２．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、続いてＣＳＡ（０．０３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を３．５時間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完結していたことを示した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、５％ＮａＨＣＯ３溶液５５ｍＬで洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。２つの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。５０：５０ ＭＴＢＥ／ヘプタンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。フラクションを集め、プールし、濃縮し、真空オーブン中５０℃で乾燥させて、式２０の生成物を得た。
ＩＶ．代替の側鎖カップリング反応
図１（スキーム１ａ、ｂおよびｃ）に一般的に示したカップリング反応のさらなる具体例を図９、１０および１１に示す。図１０に関して、式２１の側鎖（式中、Ｘは塩素であり、２−Ｏおよび３−Ｎは通常の保護基と連結しており、Ｒ３はＰ１であり、Ｒ１およびＲ２はＨおよび置換アリールであり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｐ１はＢｏｃである）を、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（式中、Ｙ７はＰ３であり、Ｙ９はケトンであり、Ｙ１０はＰ５であり、Ｐ３およびＰ５はそれぞれＣｂｚである）とカップリングさせて、式２２のカップリング生成物を形成する。
【０１３０】
無水硫酸ナトリウム４０ｇを、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ ５．００ｇ（６．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン１５０ｍＬ溶液に加えた。３時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを周囲温度で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に再度溶解し、続いて９９％４−ＤＭＡＰ２．２５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、溶液を窒素の不活性気体下に置いた。式２１の側鎖のジクロロメタン溶液を、得られた溶液に周囲温度で加えた。反応の進行はＨＰＬＣにより監視した（反応アリコートはメタノール中にクエンチした）。終夜撹拌後、溶液を濃縮乾固し、溶離液として２／１（容量／容量）ＥｔＯＡｃ−ヘプタンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。適切なフラクションをプールし、重量が一定になるまで真空で濃縮して、灰白色固体として式２２の結合生成物７．３１ｇ（９８．７％）を得た；８４．５ＡＰ（２３０ｎｍ）。
【０１３１】
今図１１に転じると、式２３の側鎖（式中、ＸはＯＲ４であり、２−Ｏおよび３−Ｎは通常の保護基と連結しており、Ｒ３はＰ１であり、Ｒ１およびＲ２はＨおよび置換アリールであり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｒ４はｔ−ブチルカルボニルであり、ならびにＰ１はＢｏｃである）を、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとカップリングさせて、（図１０に関して上述した）式２２のカップリング生成物も形成する。
【０１３２】
式２３（５．５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、氷水浴で０℃に冷却し、９９％４−メチルモルホリン０．２０ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）および９９％トリメチルアセチルクロリド（塩化ピバロイル）０．２２ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物に、９９％４−ＤＭＡＰ １．７６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ、１．６０当量）および式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ ７．３０ｇ（８．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む溶液を加え、反応物を窒素の不活性雰囲気下約１６時間穏やかに加熱還流させた。周囲温度に冷却後、反応物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解した。約１０分間撹拌後、固体を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固して、式２２の粗製のカップリング生成物１４．５２ｇ（＞１００％）を得た。粗製物を５倍量のＭｅＯＨに溶解し、よく撹拌しながら水（１０容量）に（ゆっくり）滴下添加した。固体を濾過し、重量が一定になるまで約４５℃で真空にて乾燥させ、白色固体として式２２のカップリング生成物１０．８４ｇ（１００％）を得た；７４．２ＡＰ（２３０ｎｍ）。
【０１３３】
図９に示すカップリングの他の具体例として、式１２（式中、ＸはＦであり、Ｘ１はＲ１Ｐ１であり、Ｘ２はイソブチルであり、Ｘ３はＰ２であり、Ｒ１はＨであり、Ｐ１はＢｏｃであり、およびＰ２はＢＯＭである）を、式２のＣ７，Ｃ１０ジ−Ｃｂｚ１０−デアセチルバッカチンＩＩＩとカップリングさせて、式１３のカップリングエステルを得る。
【０１３４】
式１２の側鎖酸と式２のアルコールとのカップリング：
酸フルオリド（式１２）（２８．３０ｇ、７３．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液を、アルコール（式２）（５０．０ｇ、６１．５１ｍｍｏｌ）および４−ピロリジノピリジン（１１．３９ｇ、７６．８９ｇ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下室温で滴下添加した。１３時間後のＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析は、痕跡量の酸フルオリドが残っているがアルコール（式２）は完全に消費され、所望の結合エステル（式１３）が生成していることを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、分液漏斗に移した。ＤＣＭ層を水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥させ、回転ストリップして、固体（８１．８０ｇ）を得た。ＩＰＡＣで溶離するシリカプラグ上で粗製の生成物を精製した。純粋なフラクションをプールし、溶媒を蒸発させ、ヘプタン類で繰り返し洗浄後、灰白色固体として結合エステル（式１３）（７８．４ｇ）を得た。
Ｖ．側鎖の形成
上記のように、本発明の１つの側面は、スキーム１ａおよびｂ（図１）中の化合物Ａのように一般的に示される新規な側鎖である。今までに、本発明により検討した多くの側鎖を含む種々の特異的なカップリング反応を、上記図６〜１１に関して以上記載してきた。今、これらの特有で新規な側鎖の形成を、最初に図１２に関して記載できる。
Ａ．側鎖の合成−式１および式１２
図１２は、式１および式１２の両方の側鎖を製造するための例示的な工程を示す。
【０１３５】
式２６（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１年、６６巻、３３３０〜３３３７頁に記載されている通りに調製した）を式２７に変換した。
式２６（１２．１ｇ、４９．７９ｍｍｏｌ）をトルエン１２０ｍｌに溶解し、窒素下で還流冷却器を装着した２５０ｍｌの３つ口フラスコに加え、撹拌した。浴を１２０℃に加熱しながらＴＥＡ（１７．３４ｍＬ、１２４．４８ｍｍｏｌ）を、続いてＢＯＭ−Ｃｌ（１３．６ｇ、８７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、ＴＬＣは、全ての出発物がより速いスポットに変換したことを示した。反応物を冷却し、分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）、ブライン２００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。式２７の粗製生成物は、そのまま次のステップに使用した。
【０１３６】
式２７（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却し、激しく撹拌した。撹拌しながらＮａＩＯ４（２．３５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１．２９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を水１００ｍＬに溶解し、これを冷却ＴＨＦ溶液にゆっくり加えた。最後に、ＯｓＯ４（０．０３５ｇ、０．０２５当量）を加えた。６時間後、ＴＬＣにより示された通り、反応は完結した。ＴＨＦを真空下にストリップし、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、混合物を振盪した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して油とした。式２８のアルデヒド生成物は、精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１３７】
式２８（３．４４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（７０ｍｌ）に溶解し、水２０ｍＬを加え、窒素下で撹拌を開始した。Ｎａ２ＨＰＯ４（２．３２４ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）および２−メチル２−ブテン（１８．７５ｍＬ、１６９．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷水浴上で冷却した。亜塩素酸ナトリウム（２．０３ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）を２分間かけて加え、氷浴を除去し、溶液を撹拌し、室温に上げ、１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完結していたことを示した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、式１２の酸２．８ｇを得た。
【０１３８】
所望であれば、次いで式３１の側鎖を、示すように式１２の側鎖に変換できる。１つの方法により、式３１からの式１２（酸から酸フルオリド）は以下の通りである：
ピリジン（１０．７ｍＬ、１３１．２ｍｍｏｌ）を、側鎖の酸（式３１）（４０．０ｇ、１０４．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下室温で滴下添加した。次いで反応物を１０℃に冷却し、反応温度が−５℃未満を維持する速度で、注射器によりＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）（１５．１ｍＬ、１１５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間撹拌を続けると、ＴＬＣは反応が完結したことを示した。氷冷水（２０ｍＬ）を加えることにより−１０℃で反応をクエンチした。
【０１３９】
混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレン層を分離し、冷水１５０ｍＬおよびブライン溶液１００ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム４０ｇで乾燥させ、回転ストリップして、油として粗製の酸フルオリドを得た。ヘプタン中２５％ＩＰＡＣで溶離するシリカプラグ上で粗製の生成物を精製し、溶媒を回転ストリップさせて、油としてきれいな式１２の生成物（３８．８ｇ、９６．５％）を得た。
【０１４０】
この変換のためおよび他の酸の酸フルオリドへの変換のため、Ｄｅｏｘｏｆｌｏｕｒ、フッ素化シアヌルおよびＴＦＦＨなどの試薬を、ここに示したＤＡＳＴ方法に加えて使用することもできる。上記したフッ素化方法に従って、式１も合成した。
Ｂ．側鎖の合成−式２１および式２３
今図１３および１４に転じると、式２１および２３の側鎖は、式２９の側鎖から共に形成できる。式２９の合成は、Ｂｏｍｂａｒｄｅｌｌｉらの国際公開特許ＷＯ０１／０２４０７Ａ２号に記載されており、参照により本明細書に組み入れられる。図１３に示される通り、式２９の側鎖は、式２１の酸クロリド側鎖に変換できる。最初に、式２９の側鎖７．９６ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）および９９％４−ＤＭＡＰ２．２５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を含む無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を調製した。この溶液に、９８％塩化オキサリル（無溶媒）１．７０ｍＬ（１９．１ｍｍｏｌ、３．１当量）を、窒素の不活性雰囲気下周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温度で約３０分間撹拌し、９８％塩化オキサリル（０．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、式２１の酸クロリド側鎖への変換が完結していることを示した（反応アリコートはメタノール中にクエンチし、メチルエステルとして分析した）。混合物を濾過し、固体を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、油を高真空下の真空で２５分間さらに濃縮した。得られた油を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再度溶解し、これにより式２１の酸クロリド側鎖を含む溶液を得た。
【０１４１】
図１４に転じると、式２３の側鎖は、式２９の側鎖から合成できる。
式２９の側鎖５５．００ｇ（１２７．５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５５０ｍＬ）溶液を、冷却した（０〜５℃）２ＮのＨＣｌ水溶液（２×４６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を１２．５重量％塩化ナトリウム溶液（２×４６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、重量が一定になるまで真空で濃縮して、式３０の遊離酸５０．３５ｇ（９６．５％）を得た。
【０１４２】
式３０の遊離酸５．５１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）０〜５℃溶液に、窒素の不活性雰囲気下、９９％４−メチルモルホリン１．７８ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）および９９％トリメチルアセチルクロリド１．９９ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行はＨＰＬＣにより監視した（反応アリコートはＭｅＯＨ中にクエンチした）。１時間後、９９％４−メチルモルホリン０．２０ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）および９９％トリメチルアセチルクロリド０．２２ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。０〜５℃でさらに３０分後、式２３の混合酸無水物側鎖への変換は完結した。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】本発明の一般化カップリング反応スキーム１ａ、１ｂ、および１ｃの図である。
【図２】スキーム１ｃに一般的に示したカップリング反応によって形成されたカップリング生成物からの、ドセタキセルの合成の一般化スキーム２の図である。
【図３】スキーム１ｃに一般的に示したカップリング反応によって形成されたカップリング生成物からの、パクリタキセルの合成の一般化反応スキーム３の図である。
【図４】スキーム１ｃに一般的に示したカップリング反応によって形成されたカップリング生成物からの、パクリタキセルの合成の一般化代替反応スキーム４の図である。
【図５】スキーム１ｃに一般的に示したカップリング反応によって形成されたカップリング生成物からの、９，１０−α，α−７，９アセタールタキサン類似体の合成の一般化反応スキーム５の図である。
【図６】図６は本発明のドセタキセルの例示的合成の図である。
【図６ａ】図６ａは本発明のドセタキセルの別の例示的合成の図である。
【図７】本発明のパクリタキセルの例示的合成の図である。
【図８】本発明のパクリタキセルの別の例示的合成の図である。
【図９】本発明の９，１０−α，α−７，９アセタールタキサン類似体の例示的合成の図である。
【図１０】図１ｂに示した一般スキームによるカップリング反応の図である。
【図１１】図１ｂに示した一般スキームによる代替カップリング反応の図である。
【図１２】本発明の２つの側鎖化合物の例示的合成の図である。
【図１３】本発明の代替側鎖化合物の例示的合成の図である。
【図１４】本発明のさらに別の側鎖化合物の例示的合成の図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキサン、タキサン類似体、およびその誘導体の生成に使用するための方法であって、一般式：
【化１】
の第１化合物を、一般式：
【化２】
の第２化合物と反応させて、一般式：
【化３】
の第３化合物を得るステップを含む方法
［式中：
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり；
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２；Ｒ１Ｐ１；Ｒ２Ｐ１；またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換の：アルキル；アルケニル；アリール；アラルキル；またはアシルであり；
Ｘ３は、Ｒ１；Ｒ２；またはＰ２のいずれかであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
Ｐ１はアミン保護基であり；
Ｐ２はヒドロキシル保護基であり；および
Ｅ１、Ｅ２、およびそれらが結合する炭素は、四環性タキサン核を定義する］。
【請求項２】
前記第２化合物が、構造
【化４】
を有する、請求項１に記載の方法
［Ｙ７は、Ｒ７；Ｐ３；またはＺ７であり；
Ｙ９は、Ｈ；ヒドロキシル；ケトン；ＯＲ９；Ｐ４；またはＺ９であり；
Ｙ１０は、Ｒ１０；Ｐ５；またはＺ１０であり；
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｚ９は:
Ｐ４であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成するか;またはＰ５であり、Ｙ１０がＰ４である場合にはＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり;
Ｚ１０はＰ５であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し;
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の:アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;
Ｒ９は、置換または非置換の:アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の:アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり;
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり;および
Ｐ５はヒドロキシル保護基である］。
【請求項３】
Ｘがハロゲンであり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘがフッ素であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＣｂｚであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＸがＯＲ４であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｒ４がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｘがハロゲンであり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；Ｒ３がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記第３化合物が、式：
【化５】
の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第３化合物が、ドセタキセル、パクリタキセル、または７，９−アセタール結合類似体に変換される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ５を水素で置換することによって前記第３化合物を脱保護して、式：
【化６】
の構造を有する第４化合物を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｐ３およびＰ５を水素で置換することによって前記第３化合物を脱保護して、式：
【化７】
の構造を有する第４化合物を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記第４化合物をＣ−１０位で選択的にアシル化して、式：
【化８】
の構造を有する第５化合物を形成する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第５化合物をパクリタキセルに変換する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第３化合物を酸化して、式：
【化９】
の第４化合物を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記第４化合物を還元して、式：
【化１０】
の第５化合物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第５化合物をＣ−１０位でアシル化して、式：
【化１１】
の第６化合物を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｐ３を水素で置換することによって前記第６化合物を脱保護し、それによって式：
【化１２】
の第７化合物を形成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第７化合物を、式：
【化１３】
の第８化合物に変換する、請求項１６に記載の方法
［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ；置換または非置換の：アルキル；アルケニル；アリール；アラルキル；またはアシルである］。
【請求項１８】
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立に：
【化１４】
からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第３化合物が、式：
【化１５】
の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記第３化合物がパクリタキセルに変換される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１化合物が環状構造であり、ここで、Ｃ−３窒素およびＣ−２酸素はＲ１およびＲ２を含む共通の保護基により連結し、および式：
【化１６】
の構造を有し、したがって第３化合物が、式：
【化１７】
［式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである］
の環状構造である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２化合物が、構造
【化１８】
を有する、請求項２１に記載の方法
［Ｙ７は、Ｒ７；Ｐ３；またはＺ７であり；
Ｙ９は、Ｈ；ヒドロキシル；ケトン；ＯＲ９；Ｐ４；またはＺ９であり；
Ｙ１０は、Ｒ１０；Ｐ５；またはＺ１０であり；
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｚ９は：
Ｐ４であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成するか；またはＰ５であり、Ｙ１０がＰ４である場合にはＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり；
Ｚ１０は、Ｐ５がＰ４と環状構造を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｒ９は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり；
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり；および
Ｐ５はヒドロキシル保護基である］。
【請求項２３】
Ｘがハロゲンであり；；Ｘ２がＰｈであり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘがフッ素であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＣｂｚであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ＸがＯＲ４であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｒ４がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｘがハロゲンであり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；Ｒ３がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
式：
【化１９】
の構造を有する化合物
［Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり；
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２；Ｒ１Ｐ１；Ｒ２Ｐ１；またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；Ｘ３は、Ｒ１；Ｒ２；またはＰ２のいずれかであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
Ｐ１はアミン保護基であり；
Ｐ２はヒドロキシル保護基である］。
【請求項２８】
Ｘが、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
環状構造であり、ここで、Ｃ−３窒素およびＣ−２酸素が、Ｒ１およびＲ２を含む共通の保護基で連結し、そして式：
【化２０】
［式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである］
の構造を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘが、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが塩素であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；Ｒ３がＰ１であり；およびＰ１がＢｏｃである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
構造式：
【化２１】
の構造を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＸがＲ４であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；Ｒ３がＰ１であり、Ｒ４がトリメチルアセチルであり；およびＰ１がＢｏｃである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
構造式：
【化２２】
の構造を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸがＯＲ１１であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｒ１がＨであり；Ｒ１１がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；およびＰ２がＢＯＭである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
構造式：
【化２３】
の構造を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘがフッ素であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；およびＰ２がＢＯＭである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
構造式：
【化２４】
の構造を有する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＯＲ１１であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｒ１がＨであり；Ｒ１１がＨであり；Ｐ１がＣｂｚであり；およびＰ２がＢＯＭである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４０】
構造式：
【化２５】
の構造を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘがフッ素であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＣｂｚであり；およびＰ２がＢＯＭである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４２】
構造式：
【化２６】
の構造を有する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項１】
タキサン、タキサン類似体、およびその誘導体の生成に使用するための方法であって、一般式：
【化１】
の第１化合物を、一般式：
【化２】
の第２化合物と反応させて、一般式：
【化３】
の第３化合物を得るステップを含む方法
［式中：
Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり；
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２；Ｒ１Ｐ１；Ｒ２Ｐ１；またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換の：アルキル；アルケニル；アリール；アラルキル；またはアシルであり；
Ｘ３は、Ｒ１；Ｒ２；またはＰ２のいずれかであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
Ｐ１はアミン保護基であり；
Ｐ２はヒドロキシル保護基であり；および
Ｅ１、Ｅ２、およびそれらが結合する炭素は、四環性タキサン核を定義する］。
【請求項２】
前記第２化合物が、構造
【化４】
を有する、請求項１に記載の方法
［Ｙ７は、Ｒ７；Ｐ３；またはＺ７であり；
Ｙ９は、Ｈ；ヒドロキシル；ケトン；ＯＲ９；Ｐ４；またはＺ９であり；
Ｙ１０は、Ｒ１０；Ｐ５；またはＺ１０であり；
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｚ９は:
Ｐ４であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成するか;またはＰ５であり、Ｙ１０がＰ４である場合にはＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり;
Ｚ１０はＰ５であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し;
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の:アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;
Ｒ９は、置換または非置換の:アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の:アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり;
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり;および
Ｐ５はヒドロキシル保護基である］。
【請求項３】
Ｘがハロゲンであり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘがフッ素であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＣｂｚであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ＸがＯＲ４であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｒ４がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｘがハロゲンであり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；Ｒ３がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記第３化合物が、式：
【化５】
の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第３化合物が、ドセタキセル、パクリタキセル、または７，９−アセタール結合類似体に変換される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ５を水素で置換することによって前記第３化合物を脱保護して、式：
【化６】
の構造を有する第４化合物を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｐ３およびＰ５を水素で置換することによって前記第３化合物を脱保護して、式：
【化７】
の構造を有する第４化合物を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記第４化合物をＣ−１０位で選択的にアシル化して、式：
【化８】
の構造を有する第５化合物を形成する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第５化合物をパクリタキセルに変換する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第３化合物を酸化して、式：
【化９】
の第４化合物を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記第４化合物を還元して、式：
【化１０】
の第５化合物を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第５化合物をＣ−１０位でアシル化して、式：
【化１１】
の第６化合物を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｐ３を水素で置換することによって前記第６化合物を脱保護し、それによって式：
【化１２】
の第７化合物を形成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第７化合物を、式：
【化１３】
の第８化合物に変換する、請求項１６に記載の方法
［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立に、Ｈ；置換または非置換の：アルキル；アルケニル；アリール；アラルキル；またはアシルである］。
【請求項１８】
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立に：
【化１４】
からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第３化合物が、式：
【化１５】
の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記第３化合物がパクリタキセルに変換される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１化合物が環状構造であり、ここで、Ｃ−３窒素およびＣ−２酸素はＲ１およびＲ２を含む共通の保護基により連結し、および式：
【化１６】
の構造を有し、したがって第３化合物が、式：
【化１７】
［式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである］
の環状構造である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２化合物が、構造
【化１８】
を有する、請求項２１に記載の方法
［Ｙ７は、Ｒ７；Ｐ３；またはＺ７であり；
Ｙ９は、Ｈ；ヒドロキシル；ケトン；ＯＲ９；Ｐ４；またはＺ９であり；
Ｙ１０は、Ｒ１０；Ｐ５；またはＺ１０であり；
Ｚ７はＰ３であり、Ｙ９がＰ４である場合にはＹ９と一緒になって環状構造を形成し；
Ｚ９は：
Ｐ４であり、Ｙ７がＰ３である場合にはＹ７と一緒になって環状構造を形成するか；またはＰ５であり、Ｙ１０がＰ４である場合にはＹ１０と一緒になって環状構造を形成するかのいずれかであり；
Ｚ１０は、Ｐ５がＰ４と環状構造を形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｒ９は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；
Ｐ３はヒドロキシル保護基であり；
Ｐ４はヒドロキシル保護基であり；および
Ｐ５はヒドロキシル保護基である］。
【請求項２３】
Ｘがハロゲンであり；；Ｘ２がＰｈであり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘがフッ素であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＣｂｚであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ＸがＯＲ４であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１がＨであり；Ｒ４がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｘがハロゲンであり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｙ７がＰ３であり；Ｙ９がケトンであり；Ｙ１０がＰ５であり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；Ｒ３がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；Ｐ２がＢＯＭであり；Ｐ３がＣｂｚであり；およびＰ５がＣｂｚである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
式：
【化１９】
の構造を有する化合物
［Ｘは、ハロゲンまたはＯＲ４であり；
Ｘ１は、Ｒ１Ｒ２；Ｒ１Ｐ１；Ｒ２Ｐ１；またはＰ１Ｐ１のいずれかであり、
Ｘ２は、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；Ｘ３は、Ｒ１；Ｒ２；またはＰ２のいずれかであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
Ｐ１はアミン保護基であり；
Ｐ２はヒドロキシル保護基である］。
【請求項２８】
Ｘが、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
環状構造であり、ここで、Ｃ−３窒素およびＣ−２酸素が、Ｒ１およびＲ２を含む共通の保護基で連結し、そして式：
【化２０】
［式中、Ｒ３はＨまたはＰ１のいずれかである］
の構造を有する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘが、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが塩素であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり；Ｒ３がＰ１であり；およびＰ１がＢｏｃである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
構造式：
【化２１】
の構造を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＸがＲ４であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｒ１およびＲ２が、独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換の：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、もしくはアシルであり；Ｒ３がＰ１であり、Ｒ４がトリメチルアセチルであり；およびＰ１がＢｏｃである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
構造式：
【化２２】
の構造を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＸがＯＲ１１であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｒ１がＨであり；Ｒ１１がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；およびＰ２がＢＯＭである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３６】
構造式：
【化２３】
の構造を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘがフッ素であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がイソブチルであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＢｏｃであり；およびＰ２がＢＯＭである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３８】
構造式：
【化２４】
の構造を有する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＯＲ１１であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｒ１がＨであり；Ｒ１１がＨであり；Ｐ１がＣｂｚであり；およびＰ２がＢＯＭである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４０】
構造式：
【化２５】
の構造を有する、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘがフッ素であり；Ｘ１がＲ１Ｐ１であり；Ｘ２がＰｈであり；Ｘ３がＰ２であり；Ｒ１がＨであり；Ｐ１がＣｂｚであり；およびＰ２がＢＯＭである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４２】
構造式：
【化２６】
の構造を有する、請求項４１に記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図６ａ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図６ａ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２００９−５２１４３５（Ｐ２００９−５２１４３５Ａ）
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７２００（Ｐ２００８−５４７２００）
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６８８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７３３８３
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５０４１９１４１９）タペストリー ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６８８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７３３８３
【国際公開日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【出願人】（５０４１９１４１９）タペストリー ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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