説明

タンパク質、ペプチドおよび他の分子の改善されたF−18標識化のための方法および組成物

本出願は、PETまたはMRI画像化に用いる68Ga、18Fまたは19F標識化分子の合成および使用のための組成物および方法を開示する。好ましくは18Fまたは19Fは、第IIIA族金属との錯体の形成および錯体とキレート部分との結合によって標的化分子と共役体されており、該標的化分子に直接的に付着していても間接的に付着していてもよい。他の実施形態では、68Ga、18Fまたは19F標識化部分は、疾患関連抗原を標的とするために二重特異性抗体と組み合わせて用いられる標的化可能な構築物を含んでいてよい。より好ましい実施形態において、キレート部分または標的化可能な構築物は、抗体または抗体フラグメントなどの標的化分子に共役体されていてよい。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
分子を18Fまたは19Fによって標識化する方法であって、18Fまたは19Fおよび第IIIA族金属の錯体をキレート部分に付着させることを含み、キレート部分は、分子に共役体されており、キレート部分は、後に分子に付着される、方法。
【請求項2】
キレート部分が、分子に共役体されている、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
キレート部分が、後に分子に付着されており、キレート部分を分子に付着させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
分子が、タンパク質またはペプチドである、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
分子が、抗体、モノクローナル抗体、二重特異的抗体、多重特異的抗体、抗体融合タンパク質および抗原結合抗体フラグメントからなる群から選択される標的化分子である、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
キレート部分が、標的化可能な構築物に共役体されている、請求項5に記載の方法。
【請求項7】
c)標的化分子を対象に投与することと;d)標的抗原に結合するのに十分な時間を標的化分子に付与することと;e)続いて、標的化分子に結合する標的化可能な構築物を対象に投与することとを含む、請求項6に記載の方法。
【請求項8】
第IIIA族金属が、アルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテニウム、およびタリウムからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
第IIIA族金属が、アルミニウムである、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
キレート部分が、DOTA、TETA、NOTA、NODA、NODA誘導体、(tert−ブチル)NODA、NODA−MPAA、NETA、C−NETA、Z−NETA、S−NETAおよびNOTA誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
標的化可能な構築物が、IMP448、IMP449、IMP460、IMP461、IMP462、IMP465、IMP466、IMP467、IMP468、IMP469、IMP470、IMP471、IMP473、IMP479、IMP485、IMP486およびIMP487からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項12】
18Fまたは19F標識化分子が、方法の開始から30分未満で精製される、請求項1に記載の方法。
【請求項13】
PET走査を用いて対象における18F標識化分子の分布を画像化することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
【請求項14】
18Fまたは19F錯体が、水性媒体においてキレート部分に付着される、請求項1に記載の方法。
【請求項15】
有機溶媒が媒体に添加されて、18Fまたは19F錯体をキレート部分に付着させる、請求項1に記載の方法。
【請求項16】
18Fまたは19F錯体が、マイクロ波照射によってキレート部分に付着される、請求項1に記載の方法。
【請求項17】
18Fまたは19F錯体が、加熱によってキレート部分に付着される、請求項1に記載の方法。
【請求項18】
標的化分子が、ドック・ロック技術によって調製される、請求項5に記載の方法。
【請求項19】
標的化分子が、TF2またはTF10である、請求項18に記載の方法。
【請求項20】
キレート部分が、クリックケミストリー反応によって分子に付着される、請求項3に記載の方法。
【請求項21】
キレート部分が、マレイミド−スルフヒドリル反応によって分子に付着される、請求項3に記載の方法。
【請求項22】
放射性標識化された標的化可能な構築物の収率が、少なくとも85%である、請求項6に記載の方法。
【請求項23】
標的化可能な構築物の比放射活性度が、少なくとも115GBq/μmolである、請求項6に記載の方法。
【請求項24】
標的化可能な構築物が、放射性標識化の前に貯蔵のために凍結乾燥される、請求項6に記載の方法。
【請求項25】
標的化可能な構築物が、ソルビトール、マンニトールおよびトレハロースからなる群から選択される充填剤において凍結乾燥される、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
キレート部分が、3.8から4.5の間のpHで18Fまたはl9F錯体に付着される、請求項1に記載の方法。
【請求項27】
標的化分子が、罹患細胞または病原体に結合しており、18F標識化分子のPET画像化または19F標識化分子のNMR画像化によって疾患または病原体の存在を検出、診断または画像化することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
【請求項28】
疾患が、癌、心臓血管疾患、感染性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫機能不全疾患、移植片対宿主疾患、移植臓器拒絶および神経疾患からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
標的化分子が、炭酸脱水酵素IX、CCCL19、CCCL21、CSAp、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、IGF−1R、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a−e、CD67、CD70、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD133、CD138、CD147、CD154、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF−la、AFP、PSMA、CEACAM5、CEACAM−6、c−met、B7、フィブロネクチンのED−B、FactorH、FHL−1、Flt−3、葉酸受容体、GROB、HMGB−1、低酸素誘導因子(HIF)、HM1.24、インスリン様成長因子−1(ILGF−1)、IFN−γ、IFN−a、IFN−β、IL−2、IL−4R、IL−6R、IL−13R、IL−15R、IL−17R、IL−18R、IL−6、IL−8、IL−12、IL−15、IL−17、IL−18、IL−25、IP−10、MAGE、mCRP、MCP−1、MIP−1A、MIP−1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5、NCA−95、NCA−90、la、HM1.24、EGP−1、EGP−2、HLA−DR、テネイシン、Le(y)、RANTES、T101、TAC、Tn抗原、トムゾン‐フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、TNF−a、TRAIL受容体(R1およびR2)、VEGFR、EGFR、P1GF、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、および癌遺伝子産物からなる群から選択される抗原に結合する、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
感染性疾患が、菌類、ウイルス、寄生生物、細菌、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、狂犬病ウイルス、インフルエンザウイルス、B型肝炎ウイルス、センダイウイルス、ネコ白血病ウイルス、レオウイルス、ポリオウイルス、ヒト血清パルボ様ウイルス、サルウイルス40、呼吸器合胞体ウイルス、マウス乳腺腫瘍ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、デング熱ウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ネズミ白血病ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、シンドビスウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、疣贅ウイルス、疣贅ウイルス、B群連鎖球菌、レジオネラ・ニューモフィラ、化膿連鎖球菌、大腸菌、淋菌、髄膜炎菌、肺炎球菌、B型インフルエンザ菌、梅毒トレポネーマ、ライム病スピロヘータ、緑膿菌、ライ菌、ウシ流産菌、結核菌および破傷風菌からなる群から選択される病原菌に関連する、請求項28に記載の方法。
【請求項31】
自己免疫疾患が、免疫介在性血小板減少症、急性特発性血小板減少性紫斑病、慢性特発性血小板減少性紫斑病、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、シデナム舞踏病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、多腺性症候群、水疱性類天疱瘡、糖尿病、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、レンサ球菌感染後の腎炎、結節性紅斑、高安動脈炎、アジソン病、関節リウマチ、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、多型性紅斑、IgA腎症、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓性血管炎、原発性胆汁性肝硬変、橋本甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、強皮症、慢性活動性肝炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発性軟骨炎、尋常性天疱瘡、ヴェーゲナー肉芽腫、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄癆、巨細胞性動脈炎/多発筋痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎および線維化性肺胞炎からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項32】
標的化分子が、hR1(抗IGF−1R)、hPAM4(抗膵癌ムチン)、hA20(抗CD20)、hA19(抗CD19)、hIMMU31(抗AFP)、hLL1(抗CD74)、hLL2(抗CD22)、hMu−9(抗CSAp)、hL243(抗HLA−DR)、hMN−14(抗CEACAM5)、hMN−15(抗CEACAM6)、hRS7(抗EGP−1)およびhMN−3(抗CEACAM6)からなる群から選択される抗体である、請求項27に記載の方法。
【請求項33】
金属−18F、金属−19Fまたは6Gaに付着されたキレート部分を含む、標的化可能な構築物。
【請求項34】
IMP448、IMP449、IMP460、IMP461、IMP462、IMP465、IMP466、IMP467、IMP468、IMP469、IMP470、IMP471、IMP473、IMP479、IMP485、IMP486およびIMP487からなる群から選択される、請求項33に記載の標的化可能な構築物。
【請求項35】
キレート部分が、DOTA、TETA、NOTA、NODA、NODA誘導体、(tert−ブチル)NODA、NODA−MPAA、NETA、C−NETA、L−NETA、S−NETAおよびNOTA誘導体からなる群から選択される、請求項33に記載の標的化可能な構築物。
【請求項36】
キレート部分が、NOTAまたはNODAのアルキルまたはアリール誘導体である、請求項32に記載の標的化可能な構築物。
【請求項37】
NODA−MPAAを含む組成物。
【請求項38】
NODA−MPAAが、分子に共役体されている、請求項37に記載の組成物。
【請求項39】
NODA−MPAAが、金属−18Fと錯体化されている、請求項37に記載の組成物。
【請求項40】
NODA−MPAAが、A1−18Fと錯体化されている、請求項37に記載の組成物。
【請求項41】
NODA−MPAAが、68Gaと錯体化されている、請求項37に記載の組成物。
【請求項42】
分子を18Fまたは19Fによって標識化する方法であって:
a)水性媒体において第IIIA族金属をキレート部分に付着させて、金属−キレート部分錯体を形成すること、ここで、キレート部分は、分子に共役体されているか、または後に分子に付着されることと;
b)金属に結合している18Fまたはl9Fを金属−キレート部分錯体に添加することと
を含む方法。
【請求項43】
キレート部分がNODA-MPAAである、請求項42に記載の方法。


【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8A】
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【図8B】
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【図8C】
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【図8D】
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【図9】
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【図10(A)】
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【図10(B)】
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【図10(C)】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【公表番号】特表2013−512918(P2013−512918A)
【公表日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−542186(P2012−542186)
【出願日】平成22年12月2日(2010.12.2)
【国際出願番号】PCT/US2010/058724
【国際公開番号】WO2011/068965
【国際公開日】平成23年6月9日(2011.6.9)
【出願人】(504149971)イミューノメディクス、インコーポレイテッド (48)
【氏名又は名称原語表記】IMMUNOMEDICS, INC.
【Fターム(参考)】