説明

タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法

【課題】タンパク質キナーゼおよび/またはタンパク質ホスファターゼの阻害剤を同定する方法、タンパク質キナーゼ活性および/またはタンパク質ホスファターゼ活性を阻害する方法、並びに特異的非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼおよび/またはタンパク質ホスファターゼ阻害剤の提供。
【解決手段】インドール−2−カルボン酸アミド誘導体及びその他の特定の構造を有する化合物。これらのタンパク質キナーゼ阻害剤またはタンパク質ホスファターゼ阻害剤は、癌、乾癬、関節硬化症、免疫系活性、糖尿病、または肥満を含む患者の、多くの状態の治療に使用してもよい。さらに、被験者における聴覚損失を防御または治療する方法であり、この方法は、有効量のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を被験者に投与して、聴覚損失防御または治療する段階を含む。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式を有する非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤またはタンパク質ホスファターゼ阻害剤:

(式中、
Xはハロゲンであり;
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択される;または
R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項2】
R5またはR6の少なくとも一方が下記式である、請求項1記載の非ペプチド阻害剤:

(式中、
R7*は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R8からR12はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R8からR12およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項3】
R5またはR6の少なくとも一方が下記式である、請求項1記載の非ペプチド阻害剤:

(式中、アステリスクは窒素への付着点を示す)
【請求項4】
Xがフッ素である、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項5】
pp60c-srcチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項6】
タンパク質チロシンホスファターゼ1Bの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項7】
上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項8】
p56 lckチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項9】
p55 fynチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項10】
下記式を有する非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤またはタンパク質ホスファターゼ阻害剤:

(式中、Xはハロゲンであり、R1はHであり、R2は、

であり、R3はHであり、かつR4はHである)
【請求項11】
Xがフッ素である、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項12】
pp60c-srcチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項13】
タンパク質チロシンホスファターゼ1Bの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項14】
上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項15】
p56 lckチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項16】
p55 fynチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
【請求項17】
以下の段階を含む、タンパク質キナーゼ阻害剤を同定する方法:
タンパク質キナーゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールを提供する段階であって、1つまたは複数の官能基の少なくとも1つはハロゲンである段階;
少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する少なくとも1つの第二モジュールとを組み合わせて、第一および第二モジュールの1つまたは複数の組合せを形成する段階;
タンパク質キナーゼ阻害について、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せをスクリーニングする段階;ならびに
タンパク質キナーゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択する段階。
【請求項18】
少なくとも1つの第一モジュールを提供する段階が以下の段階を含む、請求項17記載の方法:
少なくとも1つの第一モジュールをペプチド骨格に付着させる段階;
タンパク質キナーゼの触媒残基に優先的に結合する第一モジュール上の1つまたは複数の官能基を同定する段階であって、少なくとも1つの第一モジュールを少なくとも1つの第二モジュールと組み合わせる段階が、ペプチド骨格を少なくとも1つの第二モジュールで置換する段階を含む方法。
【請求項19】
ハロゲンがフッ素である、請求項17記載の方法。
【請求項20】
少なくとも1つの第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項17記載の方法。
【請求項21】
少なくとも1つの第一モジュールが、ボロン酸、ヒドロキシル基、ホスホン酸、スルファミン酸、グアジニノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択される官能基を含む、請求項20記載の方法。
【請求項22】
少なくとも1つの第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項21記載の方法。
【請求項23】
少なくとも1つの第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項21記載の方法。
【請求項24】
少なくとも1つの第一モジュールがアミド基を含む、請求項21記載の方法。
【請求項25】
アミド基が隣接するトリカルボニルアミドである、請求項24記載の方法。
【請求項26】
少なくとも1つの第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
【請求項27】
少なくとも1つの第二モジュールがインドールを含む、請求項26記載の方法。
【請求項28】
少なくとも1つの第二モジュールがナフタレンを含む、請求項26記載の方法。
【請求項29】
少なくとも1つの第一モジュールが、少なくとも1つの第一モジュールを少なくとも1つの第二モジュールに連結している1個から3個の炭素原子を含む直鎖をさらに含む、請求項17記載の方法。
【請求項30】
直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項29記載の方法。
【請求項31】
タンパク質キナーゼはタンパク質チロシンキナーゼである、請求項17記載の方法。
【請求項32】
タンパク質チロシンキナーゼが、pp60c-src、p56lck、p55fyn、ZAPキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体チロシンキナーゼ、Bcr-Abl、VEGF受容体チロシンキナーゼ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ、および上皮増殖因子受容体様チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
【請求項33】
タンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcである、請求項32記載の方法。
【請求項34】
タンパク質キナーゼがタンパク質セリンキナーゼである、請求項17記載の方法。
【請求項35】
タンパク質セリンキナーゼが、MAPキナーゼ、プロテインキナーゼC、およびCDKキナーゼからなる群より選択される、請求項34記載の方法。
【請求項36】
1つまたは複数の特異性側鎖要素を、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せに付着させる段階をさらに含む、請求項17記載の方法。
【請求項37】
以下の段階を含む、改善されたタンパク質キナーゼ阻害剤を同定する方法:
請求項17記載の方法に従って作製した第一阻害剤を提供する段階;
少なくとも1つの第一モジュール、特異性側鎖要素、または第一阻害剤のそれらの組合せを改変する段階;
改変されていない第一阻害剤と比べてタンパク質キナーゼ活性を阻害する能力の増加している改変された阻害剤を同定する段階。
【請求項38】
タンパク質キナーゼ阻害剤はタンパク質キナーゼ活性を阻害するが、タンパク質キナーゼへのATPの結合は阻害しない、請求項17記載の方法。
【請求項39】
以下の段階を含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害する能力について化合物を試験する方法:
請求項17記載の方法に従ってタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する段階;
タンパク質キナーゼを発現する細胞に見出されるのと同じ温度、pH、イオン強度、モル浸透圧濃度、および遊離マグネシウム濃度で、阻害剤の存在下で、タンパク質キナーゼの活性を測定する段階;ならびに
タンパク質キナーゼ活性を、阻害剤の非存在下のタンパク質キナーゼの活性と比較する段階。
【請求項40】
下記の段階を含む、タンパク質キナーゼを阻害する方法:
タンパク質キナーゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュール(1つまたは複数の官能基はハロゲンを含む)と非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含む化合物に、タンパク質キナーゼを接触させる段階であって、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せがタンパク質キナーゼの活性を阻害する段階。
【請求項41】
ハロゲンがフッ素である、請求項40記載の方法。
【請求項42】
第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項40記載の方法。
【請求項43】
第一モジュールが、ボロン酸、ヒドロキシ、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択された官能基を含む、請求項42記載の方法。
【請求項44】
第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項43記載の方法。
【請求項45】
第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項43記載の方法。
【請求項46】
第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項40記載の方法。
【請求項47】
第二モジュールがインドールを含む、請求項46記載の方法。
【請求項48】
第二モジュールがナフタレンを含む、請求項46記載の方法。
【請求項49】
1個から3個の炭素原子を含む直鎖が第一モジュールを第二モジュールに連結している、請求項40記載の方法。
【請求項50】
直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項49記載の方法。
【請求項51】
タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項40記載の方法。
【請求項52】
タンパク質チロシンキナーゼが、pp60c-src、p56lck、p55fyn、ZAPキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体チロシンキナーゼ、Bcr-Abl、VEGF受容体チロシンキナーゼ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ、および上皮増殖因子受容体様チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項51記載の方法。
【請求項53】
タンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcである、請求項52記載の方法。
【請求項54】
化合物が下記式を有する、請求項53記載の方法:

(式中、
Xはハロゲンであり;
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択されるか;または
R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項55】
R5またはR6の少なくとも一方が下記式である、請求項54記載の方法:

(式中、
R7*は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R8からR12はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R8からR12およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項56】
R5またはR6の少なくとも一方が下記式である、請求項54記載の方法:

(式中、アステリスクは窒素への付着点を示す)
【請求項57】
Xがフッ素である、請求項54記載の方法。
【請求項58】
化合物が下記式を有する、請求項53記載の方法:

(式中、Xはハロゲンであり、R1はHであり、R2は、

であり、R3はHであり、かつR4はHである)
【請求項59】
Xがフッ素である、請求項58記載の方法。
【請求項60】
タンパク質キナーゼがタンパク質セリンキナーゼである、請求項40記載の方法。
【請求項61】
タンパク質セリンキナーゼが、MAPキナーゼ、プロテインキナーゼC、およびCDKキナーゼからなる群より選択される、請求項60記載の方法。
【請求項62】
化合物が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素をさらに含む、請求項40記載の方法。
【請求項63】
下記の段階を含む、被験者においてタンパク質キナーゼ阻害剤に応答性である状態を治療する方法:
有効量のタンパク質キナーゼ阻害剤を被験者に投与する段階であって、タンパク質キナーゼ阻害剤が、タンパク質キナーゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュール(1つまたは複数の官能基はハロゲンを含む)と非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含み、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せがタンパク質キナーゼ活性を阻害する段階。
【請求項64】
状態は、癌、乾癬、関節硬化症、または免疫系活性からなる群より選択される、請求項63記載の方法。
【請求項65】
ハロゲンがフッ素である、請求項63記載の方法。
【請求項66】
第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項63記載の方法。
【請求項67】
第一モジュールが、ボロン酸、ヒドロキシ、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択される官能基を含む、請求項66記載の方法。
【請求項68】
第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項67記載の方法。
【請求項69】
第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項67記載の方法。
【請求項70】
第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項63記載の方法。
【請求項71】
第二モジュールがインドールを含む、請求項70記載の方法。
【請求項72】
第二モジュールがナフタレンを含む、請求項70記載の方法。
【請求項73】
1個から3個の炭素原子を含む直鎖が、少なくとも1つの第一モジュールを第二モジュールに連結している、請求項63記載の方法。
【請求項74】
直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項73記載の方法。
【請求項75】
タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項63記載の方法。
【請求項76】
タンパク質チロシンキナーゼが、pp60c-src、p56lck、p55fyn、ZAPキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体チロシンキナーゼ、Bcr-Abl、VEGF受容体チロシンキナーゼ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ、および上皮増殖因子受容体様チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項75記載の方法。
【請求項77】
タンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcである、請求項76記載の方法。
【請求項78】
化合物が下記式を有する、請求項77記載の方法:

(式中、
Xはハロゲンであり;
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択されるか;または
R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項79】
R5またはR6の少なくとも一方が下記式である、請求項78記載の方法:

(式中、
R7*は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R8からR12はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R8からR12およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項80】
R5またはR6の少なくとも一方が下記式である、請求項78記載の方法:

(式中、アステリスクは窒素への付着点を示す)
【請求項81】
Xがフッ素である、請求項78記載の方法。
【請求項82】
化合物が下記式を有する、請求項77記載の方法。

(式中、Xはハロゲンであり、R1はHであり、R2

であり、R3はHであり、かつR4はHである)
【請求項83】
Xがフッ素である、請求項82記載の方法。
【請求項84】
タンパク質キナーゼがタンパク質セリンキナーゼである、請求項63記載の方法。
【請求項85】
タンパク質セリンキナーゼが、MAPキナーゼ、プロテインキナーゼC、およびCDKキナーゼからなる群より選択される、請求項84記載の方法。
【請求項86】
化合物が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素をさらに含む、請求項63記載の方法。
【請求項87】
下記の段階を含む、タンパク質ホスファターゼの阻害剤を同定する方法:
タンパク質ホスファターゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールを提供する段階;
少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する少なくとも1つの第二モジュールとを組み合わせて、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せを形成する段階;
タンパク質ホスファターゼ阻害について、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せをスクリーニングする段階;および
タンパク質ホスファターゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択する段階。
【請求項88】
少なくとも1つの第一モジュールの提供する段階が下記の段階を含む、請求項87記載の方法:
少なくとも1つの第一モジュールをペプチド骨格に付着させる段階;
タンパク質ホスファターゼの触媒残基に優先的に結合する第一モジュール上の1つまたは複数の官能基を同定する段階であって、
少なくとも1つの第一モジュールと少なくとも1つの第二モジュールを組み合わせる段階が、ペプチド骨格を少なくとも1つの第二モジュールで置換する段階を含む段階。
【請求項89】
少なくとも1つの第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項87記載の方法。
【請求項90】
少なくとも1つの第一モジュールが、ハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル基、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択された官能基を含む、請求項87記載の方法。
【請求項91】
少なくとも1つの第一モジュールがハロゲンを含む、請求項90記載の方法。
【請求項92】
少なくとも1つの第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項90記載の方法。
【請求項93】
少なくとも1つの第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項90記載の方法。
【請求項94】
少なくとも1つの第一モジュールがアミド基を含む、請求項90記載の方法。
【請求項95】
アミド基が隣接するトリカルボニルアミドである、請求項94記載の方法。
【請求項96】
少なくとも1つの第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項87記載の方法。
【請求項97】
少なくとも1つの第二モジュールがインドールを含む、請求項96記載の方法。
【請求項98】
少なくとも1つの第二モジュールがナフタレンを含む、請求項96記載の方法。
【請求項99】
少なくとも1つの第一モジュールが、少なくとも1つの第一モジュールを少なくとも1つの第二モジュールに連結している1個から3個の炭素原子を含む直鎖をさらに含む、請求項87記載の方法。
【請求項100】
直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項99記載の方法。
【請求項101】
タンパク質ホスファターゼが、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bである、請求項87記載の方法。
【請求項102】
1つまたは複数の特異性側鎖要素を、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せに付着させる段階をさらに含む、請求項87記載の方法。
【請求項103】
下記の段階を含む、改善されたタンパク質ホスファターゼの阻害剤を同定する方法:
請求項87記載の方法に従って作製した第一阻害剤を提供する段階;
少なくとも1つの第一モジュール、特異性側鎖要素、または第一阻害剤のそれらの組合せを改変する段階;および
改変されていない第一阻害剤と比べてタンパク質ホスファターゼ活性を阻害する能力の増大した改変阻害剤を同定する段階。
【請求項104】
下記の段階を含む、タンパク質ホスファターゼ活性を阻害する能力について化合物を試験する方法:
請求項87記載の方法に従ってタンパク質ホスファターゼ阻害剤を提供する段階;
タンパク質ホスファターゼを発現する細胞に見出されるのと同じ温度、pH、イオン強度、モル浸透圧濃度、および遊離マグネシウム濃度で、阻害剤の存在下でタンパク質ホスファターゼ活性を測定する段階;ならびびに
タンパク質ホスファターゼ活性を、阻害剤の非存在下のタンパク質ホスファターゼの活性と比較する段階。
【請求項105】
以下の段階を含む、を含む、タンパク質ホスファターゼを阻害する方法: タンパク質ホスファターゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含む化合物に、タンパク質ホスファターゼを接触させる段階であって、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せがタンパク質ホスファターゼの活性を阻害する段階。
【請求項106】
第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項105記載の方法。
【請求項107】
第一モジュールが、ハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシ、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択される官能基を含む、請求項105記載の方法。
【請求項108】
第一モジュールがハロゲンを含む、請求項107記載の方法。
【請求項109】
第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項107記載の方法。
【請求項110】
第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項107記載の方法。
【請求項111】
第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項105記載の方法。
【請求項112】
第二モジュールがインドールを含む、請求項111記載の方法。
【請求項113】
第二モジュールがナフタレンを含む、請求項111記載の方法。
【請求項114】
1個から3個の炭素原子を含む直鎖が、少なくとも1つの第一モジュールを第二モジュールに連結している、請求項105記載の方法。
【請求項115】
直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項114記載の方法。
【請求項116】
タンパク質ホスファターゼがタンパク質チロシンホスファターゼ1Bである、請求項105記載の方法。
【請求項117】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択されるか;または
R6およびR7は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項118】
R3がハロゲンである、請求項117記載の方法。
【請求項119】
R3がフッ素である、請求項118記載の方法。
【請求項120】
R6またはR7の少なくとも一方が下記式である、請求項117記載の方法:

(式中、
R8*は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R9からR13はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R9からR13およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項121】
R6またはR7の少なくとも一方は、下記式である、請求項117記載の方法:

(式中、アステリスクは窒素への付着点を示す)
【請求項122】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR7はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されておらず;
Xは0または1である)
【請求項123】
化合物が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素をさらに含む、請求項105記載の方法。
【請求項124】
下記の段階を含む、被験者においてタンパク質ホスファターゼ阻害剤応答性の状態を治療する方法:
有効量のタンパク質ホスファターゼ阻害剤を被験者に投与する段階であって、タンパク質ホスファターゼ阻害剤が、タンパク質ホスファターゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含む段階であり、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せがタンパク質ホスファターゼ活性を阻害する段階。
【請求項125】
状態が、癌、II型糖尿病、および肥満からなる群より選択される、請求項124記載の方法。
【請求項126】
第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項124記載の方法。
【請求項127】
第一モジュールが、ボロン酸、ヒドロキシ、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択される官能基を含む、請求項124記載の方法。
【請求項128】
第一モジュールがハロゲンを含む、請求項127記載の方法。
【請求項129】
第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項127記載の方法。
【請求項130】
第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項127記載の方法。
【請求項131】
第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項124記載の方法。
【請求項132】
第二モジュールがインドールを含む、請求項131記載の方法。
【請求項133】
第二モジュールがナフタレンを含む、請求項131記載の方法。
【請求項134】
1個から3個の炭素原子を含む直鎖が、少なくとも1つの第一モジュールを第二モジュールに連結している、請求項124記載の方法。
【請求項135】
直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項134記載の方法。
【請求項136】
タンパク質ホスファターゼが、タンパク質チロシンホスファターゼIBである、請求項124記載の方法。
【請求項137】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;または
R6およびR7は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項138】
R3がハロゲンである、請求項137記載の方法。
【請求項139】
R3がフッ素である、請求項138記載の方法。
【請求項140】
R6またはR7の少なくとも一方が下記式である、請求項137記載の方法:

(式中、
R8*は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R9からR13はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R9からR13およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項141】
R6またはR7の少なくとも一方が下記式である、請求項137記載の方法:

(式中、アステリスクは窒素への付着点を示す)
【請求項142】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からR7はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されておらず;かつ
Xは0または1である)
【請求項143】
化合物が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素をさらに含む、請求項124記載の方法。
【請求項144】
化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:

(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されておらず;ただし、R1からR8の少なくとも1つはハロゲンである)
【請求項145】
化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項146】
化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項147】
化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:

(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項148】
化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:

(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項149】
化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:

(式中、
R1からR5は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR5およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項150】
化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:

(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項151】
化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:

(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項152】
化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:

(式中、
R1からR10は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR10およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項153】
化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:

(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよく;ただし、R1からR8の少なくとも1つはハロゲンである)
【請求項154】
化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項155】
化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項156】
化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:

(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項157】
化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:

(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項158】
化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:

(式中、
R1からR5は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR5およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項159】
化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:

(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項160】
化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:

(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項161】
化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:

(式中、
R1からR10は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR10およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項162】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよく;ただしR1からR8の少なくとも1つはハロゲンである)
【請求項163】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項164】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項165】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項166】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項167】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR5は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR5およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項168】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項169】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項170】
化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:

(式中、
R1からR10は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR10およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項171】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよく;ただし、R1からR8の少なくとも1つはハロゲンである)
【請求項172】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項173】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項174】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からRは同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項175】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からRは同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項176】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からRは同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR5およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項177】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からRは同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項178】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からRは同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項179】
化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:

(式中、
R1からR10は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR10およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい)
【請求項180】
聴覚損失を防御または治療するために有効量のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を被験者に投与する段階を含む、被験者の聴覚損失を防御または治療する方法。
【請求項181】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項180記載の方法。
【請求項182】
非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、タンパク質キナーゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含む方法であって、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せは、タンパク質キナーゼ活性を阻害する、請求項181記載の方法。
【請求項183】
少なくとも1つの第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項182記載の方法。
【請求項184】
少なくとも1つの第一モジュールが、ハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル基、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択された官能基を含む、請求項182記載の方法。
【請求項185】
少なくとも1つの第一モジュールがハロゲンを含む、請求項184記載の方法。
【請求項186】
少なくとも1つの第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項184記載の方法。
【請求項187】
少なくとも1つの第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項184記載の方法。
【請求項188】
少なくとも1つの第一モジュールがアミド基を含む、請求項184記載の方法。
【請求項189】
アミド基が隣接するトリカルボニルアミドである、請求項188記載の方法。
【請求項190】
第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択された基を含む、請求項182記載の方法。
【請求項191】
第二モジュールがインドールを含む、請求項190記載の方法。
【請求項192】
第二モジュールがナフタレンを含む、請求項190記載の方法。
【請求項193】
少なくとも1つの第一モジュールが、少なくとも1つの第一モジュールを第二モジュールに連結している1個から3個の炭素原子を含む直鎖をさらに含む、請求項182記載の方法。
【請求項194】
直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項193記載の方法。
【請求項195】
非ペプチドタンパク質キナーゼ阻害剤が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素を含む、請求項182記載の方法。
【請求項196】
非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が下記式を有する、請求項182記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択されるか;または
R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項197】
R3がハロゲンである、請求項196記載の方法。
【請求項198】
R3がフッ素である、請求項197記載の方法。
【請求項199】
R6またはR7の少なくとも一方はが下記式である、請求項196記載の方法:

(式中、
R8*は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R9からR13はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R9からR13およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない)
【請求項200】
R6またはR7の少なくとも一方が下記式である、請求項196記載の方法:

(式中、アステリスクは窒素への付着点を示す)
【請求項201】
非ペプチドチロシンキナーゼ阻害剤が下記式を有する、請求項182記載の方法:

(式中、Xはハロゲンであり、R1はHであり、R2

であり、R3はHであり、かつR4はHである)
【請求項202】
Xがフッ素である、請求項201記載の方法。
【請求項203】
非ペプチドチロシンキナーゼ阻害剤が下記式を有する、請求項182記載の方法:

(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されておらず;かつ
Xは0または1である)
【請求項204】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項180記載の方法。
【請求項205】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤はタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するが、タンパク質チロシンキナーゼへのATPの結合は阻害しない、請求項180記載の方法。
【請求項206】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤がペプチド基質に指向された阻害剤である、請求項205記載の方法。
【請求項207】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤がSH2阻害剤である、請求項180記載の方法。
【請求項208】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤がSH3阻害剤である、請求項180記載の方法。
【請求項209】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤がアロステリック阻害剤である、請求項180記載の方法。
【請求項210】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、タンパク質チロシンキナーゼへのATPの結合を阻害する、請求項180記載の方法。
【請求項211】
タンパク質チロシンキナーゼがSrcファミリータンパク質チロシンキナーゼである、請求項180記載の方法。
【請求項212】
Srcファミリータンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcチロシンキナーゼである、請求項211記載の方法。
【請求項213】
タンパク質チロシンキナーゼが焦点接着キナーゼである、請求項180記載の方法。
【請求項214】
投与が、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内滴下、腔内または膀胱内滴下、耳内、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または、粘膜への適用により実施される、請求項180記載の方法。
【請求項215】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項180記載の方法。
【請求項216】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が聴覚損失が始まる前に投与される、請求項180記載の方法。
【請求項217】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が聴覚損失が始まった後に投与される、請求項180記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16A】
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【図16B】
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【図16C】
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【図16D】
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【図16E】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【図32】
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【図33】
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【図34A】
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【図34B】
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【公開番号】特開2009−263394(P2009−263394A)
【公開日】平成21年11月12日(2009.11.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−160619(P2009−160619)
【出願日】平成21年7月7日(2009.7.7)
【分割の表示】特願2003−538137(P2003−538137)の分割
【原出願日】平成14年10月19日(2002.10.19)
【出願人】(398064899)ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク (5)
【氏名又は名称原語表記】THE RESEARCH FOUNDATION OF STATE UNIVERSITY OF NEW YORK
【出願人】(504159877)ロズウェル パーク キャンサー インスティテュート (2)
【Fターム(参考)】