タンパク質製剤
この発明は、変異Fc領域を含むタンパク質の製剤であって、部分的にはこうした分子の急速に凝集する傾向を低減させることによる、安定性が改善された製剤を提供する。この発明は、液体および凍結乾燥製剤の両方を提供し、そのいずれかを利用して、被験体への投与に好適な高タンパク質濃度の液体を作製することができる。この発明はさらに、疾病および障害の治療上もしくは予防的処置のための、または診断目的での、この発明の製剤の利用方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Fc変異タンパク質、濃度1 mM〜100 mMの緩衝剤を含み、さらに以下の(a)〜(d):
(a) 濃度1〜20重量対体積%の炭水化物賦形剤;
(b) 濃度1 mM〜400 mMのカチオン性アミノ酸;
(c) 濃度1mM〜200 mMのアニオン; および
(d) 濃度0.001%〜0.1%のポリソルベート
からなる群から選択される1以上の成分を含み、pHが約5.5〜約8である、液体製剤。
【請求項２】
成分(a)、(b)および場合によって(d)を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
成分(a)、(c)および場合によって(d)を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項４】
Fc変異タンパク質が、10 mMヒスチジン、pH 6.0中で製剤化したときの同一Fc変異体の凝集に比較して、少なくとも10%少ない凝集を有する、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項５】
Fc変異タンパク質が抗体またはFc融合タンパク質である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項６】
緩衝剤がヒスチジン、リン酸塩またはクエン酸塩である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項７】
炭水化物賦形剤がトレハロース、スクロース、マンニトール、マルトース、またはラフィノースである、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項８】
カチオン性アミノ酸がリシン、アルギニンまたはヒスチジンである、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項９】
アニオンがクエン酸、コハク酸またはリン酸イオンである、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１０】
pHが6.0〜6.5である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１１】
Fc変異タンパク質が、以下：
リツキシマブ、ザノリムマブ、hA20、AME-I33、HumaLYM、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、IMC-3G3、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ch806、KSB-102、MR1-1、SC100、SC101、SC103、アレムツズマブ、ムロモナブ-CD3、OKT4A、イブリツモマブ、ゲムツズマブ、アレファセプト、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、モタビズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、CDP-571、エタネルセプト、ABX-CBL、ABX-IL8、ABX-MA1、ペムツモマブ、Therex、AS1405、ナタリズマブ、HuBC-1、ナタリズマブ、IDEC-131、VLA-1; CAT-152; J695、CAT-192、CAT-213、BR3-Fc、LymphoStat-B、TRAIL-R1mAb 、ベバシズマブ、ラニビズマブ、オマリズマブ、エファリズマブ、MLN-02、ザノリムマブ、HuMax-IL 15、HuMax-Inflam、HuMax-Cancer、HuMax-Lymphoma、HuMax-TAC、クレノリキシマブ、ルミリキシマブ、BEC2、IMC-1C11、DC101、ラベツズマブ、アルシツモマブ、エプラツズマブ、タカツズマブ、MyelomaCide、LkoCide、ProstaCide、イピリムマブ、MDX-060、MDX-070、MDX-018、MDX-1106、MDX-1103、MDX-1333、MDX-214、MDX-1100、MDX-CD4、MDX-1388、MDX-066、MDX-1307、HGS-TR2J、FG-3019、BMS-66513、SGN-30、SGN-40、トシリズマブ、CS-1008、IDM-1、ゴリムマブ、CNTO 1275、CNTO 95、CNTO 328、メポリズマブ、MOR101、MOR102、MOR201、ビシリズマブ、HuZAF、ボロシキシマブ、ING-1、MLN2201、ダクリズマブ、HCD122、CDP860、PRO542、C14、オレゴボマブ、エドレコロマブ、エタラシズマブ、シプリズマブ、リンツズマブ、Hu1D10、Lym-1、エファリズマブ、ICM3、ガリキシマブ、エクリズマブ、ペキセリズマブ、LDP-01、huA33、WX-G250、シブロツズマブ、ChimericKW-2871、hu3S193、huLK26; ビバツズマブ、ch14.18、3F8、BC8、huHMFG1、MORAb-003、MORAb-004、MORAb-009、デノスマブ、PRO-140、1D09C3、huMikbeta-1、NI-0401、NI-501、カンツズマブ、HuN901、8H9、chTNT-1/B、バビツキシマブ、huJ591、HeFi-1、Pentacea、アバゴボマブ、トシツモマブ、105AD7、GMA161およびGMA321
からなる群から選択される臨床用製品または候補抗体と同一の抗原への結合について競合する、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１２】
Fc変異タンパク質が、天然に生ずるFc領域を持つ以外は同一のアミノ酸配列を持つタンパク質に比較して、強化されたADCC活性を持つFc領域を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１３】
Fc変異タンパク質が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、以下の位置：
234、235、236、239、240、241、243、244、245、247、252、254、256、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、326、327、328、329、330、332、333、および334
からなる群から選択される1以上の位置に、天然に生じないアミノ酸を持つFc領域を含む、請求項12に記載の液体製剤:
【請求項１４】
Fc変異タンパク質が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、以下のアミノ酸：
234D、234E、234N、234Q、234T、234H、234Y、234I、234V、234F、235A、235D、235R、235W、235P、235S、235N、235Q、235T、235H、235Y、235I、235V、235F、236E、239D、239E、239N、239Q、239F、239T、239H、239Y、240I、240A、240T、240M、241W、241L、241Y、241E、241R、243W、243L、243Y、243R、243Q、244H、245A、247V、247G、252Y、254T、256E、262I、262A、262T、262E、263I、263A、263T、263M、264L、264I、264W、264T、264R、264F、264M、264Y、264E、265G、265N、265Q、265Y、265F、265V、265I、265L、265H、265T、266I、266A、266T、266M、267Q、267L、269H、269Y、269F、269R、296E、296Q、296D、296N、296S、296T、296L、296I、296H、269G、297S、297D、297E、298H、298I、298T、298F、299I、299L、299A、299S、299V、299H、299F、299E、313F、325Q、325L、325I、325D、325E、325A、325T、325V、325H、327G、327W、327N、327L、328S、328M、328D、328E、328N、328Q、328F、328I、328V、328T、328H、328A、329F、329H、329Q、330K、330G、330T、330C、330L、330Y、330V、330I、330F、330R、330H、332D、332S、332W、332F、332E、332N、332Q、332T、332H、332Y、および332A
からなる群から選択される少なくとも1つの天然に生じないアミノ酸を持つFc領域を含む、請求項12に記載の液体製剤。
【請求項１５】
Fc領域が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、239、330および332からなる群から選択される1以上の位置に天然に生じないアミノ酸を含む、請求項13に記載の液体製剤。
【請求項１６】
少なくとも1つの天然に生じないアミノ酸残基が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、239D、330L、330Yおよび332Eからなる群から選択される、請求項14に記載の液体製剤。
【請求項１７】
Fc変異タンパク質を、請求項1に記載の液体製剤中に配合することを含む、該Fc変異タンパク質の凝集の低減方法。
【請求項１８】
Fc変異タンパク質の凝集を、同一のFc変異体を10 mMヒスチジン、pH 6.0中で製剤化した場合の凝集に比較して、少なくとも10%低減させる、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
濃度20 mg/mL〜100 mg/mLのFc変異タンパク質、6%トレハロース、2%アルギニン(〜115 mM)、0.025%ポリソルベート-80および10 mMヒスチジンバッファーを含む凍結乾燥前バルク製剤であって、前記製剤のpHが6.0〜6.5である、製剤。
【請求項２０】
濃度約20 mg/mL〜約100 mg/mLのFc変異タンパク質、約50 mM〜約300 mMクエン酸塩、および約10%〜約20%トレハロース、ならびに場合によって約0.001%〜約0.1%ポリソルベートを含む液体製剤であって、前記製剤のpHが6.0〜6.5である、製剤。
【請求項２１】
Fc変異タンパク質が、10 mMヒスチジン、pH 6.0中で製剤化したときの同一Fc変異体の凝集に比較して、少なくとも10%少ない凝集を有する、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２２】
クエン酸塩の濃度が約100 mM、かつトレハロースの濃度が約15%である、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２３】
クエン酸塩の濃度が約200 mM、かつトレハロースの濃度が約10%である、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２４】
Fc変異タンパク質が、天然に生ずるFc領域を持つ以外は同一のアミノ酸配列を持つタンパク質に比較して、強化されたADCC活性を持つFc領域を含む、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２５】
Fc変異タンパク質が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、以下の位置：
234、235、236、239、240、241、243、244、245、247、252、254、256、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、326、327、328、329、330、332、333、および334
からなる群から選択される1以上の位置に天然に生じないアミノ酸を持つFc領域を含む、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２６】
Fc変異タンパク質が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、以下のアミノ酸：
234D、234E、234N、234Q、234T、234H、234Y、234I、234V、234F、235A、235D、235R、235W、235P、235S、235N、235Q、235T、235H、235Y、235I、235V、235F、236E、239D、239E、239N、239Q、239F、239T、239H、239Y、240I、240A、240T、240M、241W、241L、241Y、241E、241R、243W、243L、243Y、243R、243Q、244H、245A、247V、247G、252Y、254T、256E、262I、262A、262T、262E、263I、263A、263T、263M、264L、264I、264W、264T、264R、264F、264M、264Y、264E、265G、265N、265Q、265Y、265F、265V、265I、265L、265H、265T、266I、266A、266T、266M、267Q、267L、269H、269Y、269F、269R、296E、296Q、296D、296N、296S、296T、296L、296I、296H、269G、297S、297D、297E、298H、298I、298T、298F、299I、299L、299A、299S、299V、299H、299F、299E、313F、325Q、325L、325I、325D、325E、325A、325T、325V、325H、327G、327W、327N、327L、328S、328M、328D、328E、328N、328Q、328F、328I、328V、328T、328H、328A、329F、329H、329Q、330K、330G、330T、330C、330L、330Y、330V、330I、330F、330R、330H、332D、332S、332W、332F、332E、332N、332Q、332T、332H、332Y、および332A
からなる群から選択される少なくとも1つの天然に生じないアミノ酸を持つFc領域を含む、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２７】
Fc領域が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、239、330および332からなる群から選択される1以上の位置に天然に生じないアミノ酸を含む、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２８】
少なくとも1つの天然に生じないアミノ酸残基が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、239D、330L、330Yおよび332Eからなる群から選択される、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２９】
Fc変異タンパク質が、以下：
リツキシマブ、ザノリムマブ、hA20、AME-I33、HumaLYM、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、IMC-3G3、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ch806、KSB-102、MR1-1、SC100、SC101、SC103、アレムツズマブ、ムロモナブ-CD3、OKT4A、イブリツモマブ、ゲムツズマブ、アレファセプト、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、モタビズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、CDP-571、エタネルセプト、ABX-CBL、ABX-IL8、ABX-MA1、ペムツモマブ、Therex、AS1405、ナタリズマブ、HuBC-1、ナタリズマブ、IDEC-131、VLA-1; CAT-152; J695、CAT-192、CAT-213、BR3-Fc、LymphoStat-B、TRAIL-R1mAb 、ベバシズマブ、ラニビズマブ、オマリズマブ、エファリズマブ、MLN-02、ザノリムマブ、HuMax-IL 15、HuMax-Inflam、HuMax-Cancer、HuMax-Lymphoma、HuMax-TAC、クレノリキシマブ、ルミリキシマブ、BEC2、IMC-1C11、DC101、ラベツズマブ、アルシツモマブ、エプラツズマブ、タカツズマブ、MyelomaCide、LkoCide、ProstaCide、イピリムマブ、MDX-060、MDX-070、MDX-018、MDX-1106、MDX-1103、MDX-1333、MDX-214、MDX-1100、MDX-CD4、MDX-1388、MDX-066、MDX-1307、HGS-TR2J、FG-3019、BMS-66513、SGN-30、SGN-40、トシリズマブ、CS-1008、IDM-1、ゴリムマブ、CNTO 1275、CNTO 95、CNTO 328、メポリズマブ、MOR101、MOR102、MOR201、ビシリズマブ、HuZAF、ボロシキシマブ、ING-1、MLN2201、ダクリズマブ、HCD122、CDP860、PRO542、C14、オレゴボマブ、エドレコロマブ、エタラシズマブ、シプリズマブ、リンツズマブ、Hu1D10、Lym-1、エファリズマブ、ICM3、ガリキシマブ、エクリズマブ、ペキセリズマブ、LDP-01、huA33、WX-G250、シブロツズマブ、ChimericKW-2871、hu3S193、huLK26; ビバツズマブ、ch14.18、3F8、BC8、huHMFG1、MORAb-003、MORAb-004、MORAb-009、デノスマブ、PRO-140、1D09C3、huMikbeta-1、NI-0401、NI-501、カンツズマブ、HuN901、8H9、chTNT-1/B、バビツキシマブ、huJ591、HeFi-1、Pentacea、アバゴボマブ、トシツモマブ、105AD7、GMA161およびGMA321
からなる群から選択される臨床用製品または候補抗体と同一の抗原への結合について競合する、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項１】
Fc変異タンパク質、濃度1 mM〜100 mMの緩衝剤を含み、さらに以下の(a)〜(d):
(a) 濃度1〜20重量対体積%の炭水化物賦形剤;
(b) 濃度1 mM〜400 mMのカチオン性アミノ酸;
(c) 濃度1mM〜200 mMのアニオン; および
(d) 濃度0.001%〜0.1%のポリソルベート
からなる群から選択される1以上の成分を含み、pHが約5.5〜約8である、液体製剤。
【請求項２】
成分(a)、(b)および場合によって(d)を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
成分(a)、(c)および場合によって(d)を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項４】
Fc変異タンパク質が、10 mMヒスチジン、pH 6.0中で製剤化したときの同一Fc変異体の凝集に比較して、少なくとも10%少ない凝集を有する、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項５】
Fc変異タンパク質が抗体またはFc融合タンパク質である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項６】
緩衝剤がヒスチジン、リン酸塩またはクエン酸塩である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項７】
炭水化物賦形剤がトレハロース、スクロース、マンニトール、マルトース、またはラフィノースである、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項８】
カチオン性アミノ酸がリシン、アルギニンまたはヒスチジンである、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項９】
アニオンがクエン酸、コハク酸またはリン酸イオンである、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１０】
pHが6.0〜6.5である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１１】
Fc変異タンパク質が、以下：
リツキシマブ、ザノリムマブ、hA20、AME-I33、HumaLYM、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、IMC-3G3、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ch806、KSB-102、MR1-1、SC100、SC101、SC103、アレムツズマブ、ムロモナブ-CD3、OKT4A、イブリツモマブ、ゲムツズマブ、アレファセプト、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、モタビズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、CDP-571、エタネルセプト、ABX-CBL、ABX-IL8、ABX-MA1、ペムツモマブ、Therex、AS1405、ナタリズマブ、HuBC-1、ナタリズマブ、IDEC-131、VLA-1; CAT-152; J695、CAT-192、CAT-213、BR3-Fc、LymphoStat-B、TRAIL-R1mAb 、ベバシズマブ、ラニビズマブ、オマリズマブ、エファリズマブ、MLN-02、ザノリムマブ、HuMax-IL 15、HuMax-Inflam、HuMax-Cancer、HuMax-Lymphoma、HuMax-TAC、クレノリキシマブ、ルミリキシマブ、BEC2、IMC-1C11、DC101、ラベツズマブ、アルシツモマブ、エプラツズマブ、タカツズマブ、MyelomaCide、LkoCide、ProstaCide、イピリムマブ、MDX-060、MDX-070、MDX-018、MDX-1106、MDX-1103、MDX-1333、MDX-214、MDX-1100、MDX-CD4、MDX-1388、MDX-066、MDX-1307、HGS-TR2J、FG-3019、BMS-66513、SGN-30、SGN-40、トシリズマブ、CS-1008、IDM-1、ゴリムマブ、CNTO 1275、CNTO 95、CNTO 328、メポリズマブ、MOR101、MOR102、MOR201、ビシリズマブ、HuZAF、ボロシキシマブ、ING-1、MLN2201、ダクリズマブ、HCD122、CDP860、PRO542、C14、オレゴボマブ、エドレコロマブ、エタラシズマブ、シプリズマブ、リンツズマブ、Hu1D10、Lym-1、エファリズマブ、ICM3、ガリキシマブ、エクリズマブ、ペキセリズマブ、LDP-01、huA33、WX-G250、シブロツズマブ、ChimericKW-2871、hu3S193、huLK26; ビバツズマブ、ch14.18、3F8、BC8、huHMFG1、MORAb-003、MORAb-004、MORAb-009、デノスマブ、PRO-140、1D09C3、huMikbeta-1、NI-0401、NI-501、カンツズマブ、HuN901、8H9、chTNT-1/B、バビツキシマブ、huJ591、HeFi-1、Pentacea、アバゴボマブ、トシツモマブ、105AD7、GMA161およびGMA321
からなる群から選択される臨床用製品または候補抗体と同一の抗原への結合について競合する、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１２】
Fc変異タンパク質が、天然に生ずるFc領域を持つ以外は同一のアミノ酸配列を持つタンパク質に比較して、強化されたADCC活性を持つFc領域を含む、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項１３】
Fc変異タンパク質が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、以下の位置：
234、235、236、239、240、241、243、244、245、247、252、254、256、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、326、327、328、329、330、332、333、および334
からなる群から選択される1以上の位置に、天然に生じないアミノ酸を持つFc領域を含む、請求項12に記載の液体製剤:
【請求項１４】
Fc変異タンパク質が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、以下のアミノ酸：
234D、234E、234N、234Q、234T、234H、234Y、234I、234V、234F、235A、235D、235R、235W、235P、235S、235N、235Q、235T、235H、235Y、235I、235V、235F、236E、239D、239E、239N、239Q、239F、239T、239H、239Y、240I、240A、240T、240M、241W、241L、241Y、241E、241R、243W、243L、243Y、243R、243Q、244H、245A、247V、247G、252Y、254T、256E、262I、262A、262T、262E、263I、263A、263T、263M、264L、264I、264W、264T、264R、264F、264M、264Y、264E、265G、265N、265Q、265Y、265F、265V、265I、265L、265H、265T、266I、266A、266T、266M、267Q、267L、269H、269Y、269F、269R、296E、296Q、296D、296N、296S、296T、296L、296I、296H、269G、297S、297D、297E、298H、298I、298T、298F、299I、299L、299A、299S、299V、299H、299F、299E、313F、325Q、325L、325I、325D、325E、325A、325T、325V、325H、327G、327W、327N、327L、328S、328M、328D、328E、328N、328Q、328F、328I、328V、328T、328H、328A、329F、329H、329Q、330K、330G、330T、330C、330L、330Y、330V、330I、330F、330R、330H、332D、332S、332W、332F、332E、332N、332Q、332T、332H、332Y、および332A
からなる群から選択される少なくとも1つの天然に生じないアミノ酸を持つFc領域を含む、請求項12に記載の液体製剤。
【請求項１５】
Fc領域が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、239、330および332からなる群から選択される1以上の位置に天然に生じないアミノ酸を含む、請求項13に記載の液体製剤。
【請求項１６】
少なくとも1つの天然に生じないアミノ酸残基が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、239D、330L、330Yおよび332Eからなる群から選択される、請求項14に記載の液体製剤。
【請求項１７】
Fc変異タンパク質を、請求項1に記載の液体製剤中に配合することを含む、該Fc変異タンパク質の凝集の低減方法。
【請求項１８】
Fc変異タンパク質の凝集を、同一のFc変異体を10 mMヒスチジン、pH 6.0中で製剤化した場合の凝集に比較して、少なくとも10%低減させる、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
濃度20 mg/mL〜100 mg/mLのFc変異タンパク質、6%トレハロース、2%アルギニン(〜115 mM)、0.025%ポリソルベート-80および10 mMヒスチジンバッファーを含む凍結乾燥前バルク製剤であって、前記製剤のpHが6.0〜6.5である、製剤。
【請求項２０】
濃度約20 mg/mL〜約100 mg/mLのFc変異タンパク質、約50 mM〜約300 mMクエン酸塩、および約10%〜約20%トレハロース、ならびに場合によって約0.001%〜約0.1%ポリソルベートを含む液体製剤であって、前記製剤のpHが6.0〜6.5である、製剤。
【請求項２１】
Fc変異タンパク質が、10 mMヒスチジン、pH 6.0中で製剤化したときの同一Fc変異体の凝集に比較して、少なくとも10%少ない凝集を有する、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２２】
クエン酸塩の濃度が約100 mM、かつトレハロースの濃度が約15%である、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２３】
クエン酸塩の濃度が約200 mM、かつトレハロースの濃度が約10%である、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２４】
Fc変異タンパク質が、天然に生ずるFc領域を持つ以外は同一のアミノ酸配列を持つタンパク質に比較して、強化されたADCC活性を持つFc領域を含む、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２５】
Fc変異タンパク質が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、以下の位置：
234、235、236、239、240、241、243、244、245、247、252、254、256、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、326、327、328、329、330、332、333、および334
からなる群から選択される1以上の位置に天然に生じないアミノ酸を持つFc領域を含む、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２６】
Fc変異タンパク質が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、以下のアミノ酸：
234D、234E、234N、234Q、234T、234H、234Y、234I、234V、234F、235A、235D、235R、235W、235P、235S、235N、235Q、235T、235H、235Y、235I、235V、235F、236E、239D、239E、239N、239Q、239F、239T、239H、239Y、240I、240A、240T、240M、241W、241L、241Y、241E、241R、243W、243L、243Y、243R、243Q、244H、245A、247V、247G、252Y、254T、256E、262I、262A、262T、262E、263I、263A、263T、263M、264L、264I、264W、264T、264R、264F、264M、264Y、264E、265G、265N、265Q、265Y、265F、265V、265I、265L、265H、265T、266I、266A、266T、266M、267Q、267L、269H、269Y、269F、269R、296E、296Q、296D、296N、296S、296T、296L、296I、296H、269G、297S、297D、297E、298H、298I、298T、298F、299I、299L、299A、299S、299V、299H、299F、299E、313F、325Q、325L、325I、325D、325E、325A、325T、325V、325H、327G、327W、327N、327L、328S、328M、328D、328E、328N、328Q、328F、328I、328V、328T、328H、328A、329F、329H、329Q、330K、330G、330T、330C、330L、330Y、330V、330I、330F、330R、330H、332D、332S、332W、332F、332E、332N、332Q、332T、332H、332Y、および332A
からなる群から選択される少なくとも1つの天然に生じないアミノ酸を持つFc領域を含む、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２７】
Fc領域が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、239、330および332からなる群から選択される1以上の位置に天然に生じないアミノ酸を含む、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２８】
少なくとも1つの天然に生じないアミノ酸残基が、Kabatに示されたEUインデックスによる番号付けで、239D、330L、330Yおよび332Eからなる群から選択される、請求項20に記載の液体製剤。
【請求項２９】
Fc変異タンパク質が、以下：
リツキシマブ、ザノリムマブ、hA20、AME-I33、HumaLYM、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、IMC-3G3、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ch806、KSB-102、MR1-1、SC100、SC101、SC103、アレムツズマブ、ムロモナブ-CD3、OKT4A、イブリツモマブ、ゲムツズマブ、アレファセプト、アブシキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、モタビズマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、CDP-571、エタネルセプト、ABX-CBL、ABX-IL8、ABX-MA1、ペムツモマブ、Therex、AS1405、ナタリズマブ、HuBC-1、ナタリズマブ、IDEC-131、VLA-1; CAT-152; J695、CAT-192、CAT-213、BR3-Fc、LymphoStat-B、TRAIL-R1mAb 、ベバシズマブ、ラニビズマブ、オマリズマブ、エファリズマブ、MLN-02、ザノリムマブ、HuMax-IL 15、HuMax-Inflam、HuMax-Cancer、HuMax-Lymphoma、HuMax-TAC、クレノリキシマブ、ルミリキシマブ、BEC2、IMC-1C11、DC101、ラベツズマブ、アルシツモマブ、エプラツズマブ、タカツズマブ、MyelomaCide、LkoCide、ProstaCide、イピリムマブ、MDX-060、MDX-070、MDX-018、MDX-1106、MDX-1103、MDX-1333、MDX-214、MDX-1100、MDX-CD4、MDX-1388、MDX-066、MDX-1307、HGS-TR2J、FG-3019、BMS-66513、SGN-30、SGN-40、トシリズマブ、CS-1008、IDM-1、ゴリムマブ、CNTO 1275、CNTO 95、CNTO 328、メポリズマブ、MOR101、MOR102、MOR201、ビシリズマブ、HuZAF、ボロシキシマブ、ING-1、MLN2201、ダクリズマブ、HCD122、CDP860、PRO542、C14、オレゴボマブ、エドレコロマブ、エタラシズマブ、シプリズマブ、リンツズマブ、Hu1D10、Lym-1、エファリズマブ、ICM3、ガリキシマブ、エクリズマブ、ペキセリズマブ、LDP-01、huA33、WX-G250、シブロツズマブ、ChimericKW-2871、hu3S193、huLK26; ビバツズマブ、ch14.18、3F8、BC8、huHMFG1、MORAb-003、MORAb-004、MORAb-009、デノスマブ、PRO-140、1D09C3、huMikbeta-1、NI-0401、NI-501、カンツズマブ、HuN901、8H9、chTNT-1/B、バビツキシマブ、huJ591、HeFi-1、Pentacea、アバゴボマブ、トシツモマブ、105AD7、GMA161およびGMA321
からなる群から選択される臨床用製品または候補抗体と同一の抗原への結合について競合する、請求項20に記載の液体製剤。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図２０】
【図２１】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２２Ｄ】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２３Ｃ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２４Ｃ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図２０】
【図２１】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２２Ｄ】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２３Ｃ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２４Ｃ】
【公表番号】特表２００９−５２５９８６（Ｐ２００９−５２５９８６Ａ）
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５３５２７（Ｐ２００８−５５３５２７）
【出願日】平成１９年２月２日（２００７．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６１５４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９２７７２
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２日（２００７．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６１５４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９２７７２
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
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