チアゼピン誘導体を含有する医薬
【課題】優れた11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1阻害作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬の提供。
【解決手段】一般式(I)
[式中、R1は、水素原子、C1−C6アルキル基等;R2は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基等;R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基;R4は、置換アリール基又は置換複素環基]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。該医薬は、糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防に有効である。
【解決手段】一般式(I)
[式中、R1は、水素原子、C1−C6アルキル基等;R2は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基等;R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基;R4は、置換アリール基又は置換複素環基]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。該医薬は、糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防に有効である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)
【化1】
[式中、
R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R2は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R4は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C2−C7アルキルカルボニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルスルホニル基及び置換基群bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基からなる群を示し、
置換基群bは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、オキソ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基及びモノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項2】
請求項1において、一般式(I)が一般式(Ia)又は一般式(Ib)である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化2】
【請求項3】
請求項1又は2において、R1がC1−C6アルキル基であり、R2がC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項4】
請求項1又は2において、R1がメチル基であり、R2がヒドロキシメチル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項5】
請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が[ハロゲン原子、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、(ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基)から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基及び1H−ピロール−1−イル基]から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、(C1−C6アルキル基及びC3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基、又は(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項6】
請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が3−クロロビフェニル−4−イル基、3−メトキシビフェニル−4−イル基、3−クロロ−3’−フルオロビフェニル基、3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル基、3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基又は3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項7】
一般式(I)を有する化合物が、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項8】
一般式(Ia)又は一般式(Ib)を有する化合物が、
(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
(+)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である請求項2に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項9】
請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項10】
11β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ1を阻害するための請求項9に記載の医薬。
【請求項11】
11β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ1活性の亢進に起因する疾病の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬。
【請求項12】
糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬。
【請求項13】
糖尿病の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬。
【請求項1】
一般式(I)
【化1】
[式中、
R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R2は、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基又はC3−C6シクロアルキル基を示し、
R3は、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し、
R4は、置換基群aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基又は置換基群aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
置換基群aは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C2−C7アルキルカルボニル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいC6−C10アリール基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルメチルオキシ基、置換基群bから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルスルホニル基及び置換基群bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基からなる群を示し、
置換基群bは、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1−C6アルコキシ)−(C1−C6アルキル)基、カルボキシル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、C2−C7アルキルカルボニルオキシ基、オキソ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ−C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、モノ−(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基、モノ−C2−C7アルキルカルボニルアミノ基及びモノ−C1−C6アルキルスルホニルアミノ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項2】
請求項1において、一般式(I)が一般式(Ia)又は一般式(Ib)である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【化2】
【請求項3】
請求項1又は2において、R1がC1−C6アルキル基であり、R2がC1−C6ヒドロキシアルキル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項4】
請求項1又は2において、R1がメチル基であり、R2がヒドロキシメチル基であり、R3が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項5】
請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が[ハロゲン原子、C1−C6ハロゲン化アルキル基、C1−C6アルコキシ基、(ハロゲン原子、C2−C7アルコキシカルボニル基及びシアノ基)から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、ピリジン−4−イル基、ピリジン−3−イル基、モルフォリン−4−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基及び1H−ピロール−1−イル基]から選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基、(C1−C6アルキル基及びC3−C6シクロアルキル基で1個置換されたC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいインドリル基、又は(ハロゲン原子及びC1−C6アルキル基)から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチオフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項6】
請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が3−クロロビフェニル−4−イル基、3−メトキシビフェニル−4−イル基、3−クロロ−3’−フルオロビフェニル基、3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル基、3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル基、3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’−シアノ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基、3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基又は3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項7】
一般式(I)を有する化合物が、
[3−(3−クロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−3’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,3’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’−クロロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
4’−[8−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−3−イル]−3’−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル、
[3−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール、
[3−(3’,4’−ジフルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
[3−(3’−クロロ−4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項8】
一般式(Ia)又は一般式(Ib)を有する化合物が、
(−)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール又は
(+)−[3−(3−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−イル)−8−メチル−5,6,8,9−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]チアゼピン−8−イル]メタノール
である請求項2に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項9】
請求項1乃至8から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項10】
11β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ1を阻害するための請求項9に記載の医薬。
【請求項11】
11β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ タイプ1活性の亢進に起因する疾病の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬。
【請求項12】
糖尿病、肥満、高脂血症、高血圧症またはメタボリックシンドロームの治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬。
【請求項13】
糖尿病の治療及び/又は予防のための請求項9に記載の医薬。
【公開番号】特開2010−6707(P2010−6707A)
【公開日】平成22年1月14日(2010.1.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−164036(P2008−164036)
【出願日】平成20年6月24日(2008.6.24)
【出願人】(307010166)第一三共株式会社 (196)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成22年1月14日(2010.1.14)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年6月24日(2008.6.24)
【出願人】(307010166)第一三共株式会社 (196)
【Fターム(参考)】
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