チアゾリルスルホニルアミド化合物
【課題】 疼痛、発熱、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿、尿失禁）、尿排出障害）または癌の治療および／または予防剤として有用なＥＰ１アンタゴニストを提供すること。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、環Ａは水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または、水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンテンを表わし、Ｒ１は水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグは強いＥＰ１拮抗作用を有する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、環Ａは水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または、水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンテンを表わし、Ｒ１は水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグは強いＥＰ１拮抗作用を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００４】
プロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略記する。）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
【０００５】
近年の研究の中で、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（非特許文献１参照）。
【０００６】
ＰＧＥ２は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点を克服する研究が続けられている。
【０００７】
これらのサブタイプのうち、ＥＰ１サブタイプは、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られている（非特許文献２、３および４参照）。
【０００８】
また、ＥＰ１アンタゴニストは、大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成の抑制作用があり、抗ガン作用を示すことが知られている（特許文献１参照）。
【０００９】
本出願人は、ＥＰ１アンタゴニストとして有用な化合物を見出し、以下の特許出願を先に行なった。すなわち、国際公開第９８／２７０５３号パンフレットには、一般式（Ａ）
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、
【００１２】
【化３】
は、それぞれ独立して、Ｃ５−１５の炭素環等を表わし、Ｚ１Ａは、−ＣＯＲ１Ａ等を表わし、Ｚ２Ａは、Ｃ１−４アルキル等を表わし、Ｒ１Ａは、水酸基等を表わし、Ｚ３Ａは、単結合等を表わし、Ｚ４Ａは、ＳＯ２等を表わし、Ｚ５Ａは、１−５個のＲ５Ａで置換されていてもよい、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５−７員の複素環等を表わし、Ｒ５Ａは、独立して、水素原子等を表わし、Ｒ２Ａは、Ｚ７Ａ−Ｃ１−４アルキレン等を表わし、Ｚ７Ａは、Ｏ等を表わし、Ｒ３Ａは、水素原子、水酸基等を表わし、Ｒ４Ａは、Ｃ１−８アルキル、置換されたＣ１−６アルキル等を表わし、ｎＡおよびｔＡは、独立して、１−４を表わす（関連する部分を抜粋した。）。）で示されるスルホンアミド化合物が、ＰＧＥ２受容体、特にＥＰ１受容体に結合することが開示されている（特許文献２参照）。
【００１３】
また、国際公開第０２／７２５６４号パンフレットには、一般式（Ｂ）
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中、Ｒ１Ｂは、ＣＯＯＨ等を表わし、Ｒ２Ｂは、メチル等を表わし、Ｒ３ＢおよびＲ４Ｂは結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンテン環を構成し、Ｒ５Ｂは、イソプロピル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピルメチル、メチル、エチル、プロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを表わし、Ａｒは、メチル基が置換していてもよいチアゾリルを表わし、ｎＢは、０を表わす（関連する部分を抜粋した。）。）で示される化合物がＥＰ１拮抗作用を有することが開示されている（特許文献３参照）。
【００１６】
【特許文献１】国際公開第００／６９４６５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２７０５３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／７２５６４号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル オブ リピッド メディエーターズ セル シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），１９９５年，第１２巻，３７９−３９１頁
【非特許文献２】ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９４年，第１１２巻，７３５−４０頁
【非特許文献３】ヨーロピアンジャーナル ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），第１５２巻，１９８８年，２７３−２７９頁
【非特許文献４】ジェネラル ファーマコロジー（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９２年，第２３（５）巻，８０５−８０９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、疼痛、発熱、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿、尿失禁）、尿排出障害）または癌の治療および／または予防剤となりうる、有効かつ安全なＥＰ１アンタゴニストを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、ＥＰ１サブタイプ受容体に選択的に結合する一般式（Ｉ）で示される化合物が疼痛、発熱、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿、尿失禁）、尿排出障害）または癌の治療および／または予防剤として有効であることを見出し、本発明を完成した。
【００１９】
先に記述した国際公開第９８／２７０５３号パンフレット、および国際公開第０２／７２５６４号パンフレットには、本発明化合物は具体的に記載されていない。
【００２０】
すなわち、本発明は、
１． 一般式（Ｉ）
【００２１】
【化５】
【００２２】
（式中、環Ａは水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または、水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンテンを表わし、Ｒ１は水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、
２． 環Ａが水酸基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または水酸基で置換されたシクロペンテンである前記１記載の化合物、
３． ４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛３−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛５−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、および４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸からなる群から選択される前記１の化合物に関する。
【００２３】
本明細書中、Ｃ１−４アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ブチル、イソブチル（２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）またはｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）等を表わし、好ましくは、ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００２４】
環Ａとしては、水酸基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または水酸基で置換されたシクロペンテンが好ましい。より好ましくは無置換のシクロペンタジエンまたは１個の水酸基で置換されたシクロペンテンが好ましい。
【００２５】
また環Ａが無置換のシクロペンテンであるときは、Ｒ１が１または２個の水酸基で置換されたＣ１−４アルキルが好ましい。水酸基で置換されたＣ１−４アルキルとしては、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが好ましい。
【００２６】
一般式（Ｉ）で示される化合物として、好ましくは、４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛３−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛５−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、および４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸が挙げられる。
【００２７】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００２８】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、又は酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；又は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等）等が挙げられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
【００３０】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【００３１】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ（以下、これらを本発明化合物と記載することがある。）は、公知の方法、例えば、国際公開第９８／２７０５３号パンフレットまたは国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法、またはComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
【００３２】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
【００３３】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＰＧＥ２受容体のサブタイプであるＥＰ１受容体に強く結合し、拮抗する。前述したようにＥＰ１受容体は、発痛、発熱、利尿・膀胱収縮に関与していることが知られている。そのため、この受容体に拮抗する一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグは、鎮痛剤、解熱剤、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿（神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など）、尿失禁）、尿排出障害（尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下など）の治療剤として有用であると考えられる。しかも、本発明化合物は、ＰＧＥ２の他のサブタイプ受容体にほとんど結合しないため、ＰＧＥ２の他の様々な作用に関与せず、副作用のない薬剤となると考えられる。
【００３４】
また、ＥＰ１アンタゴニストは、大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成の抑制作用があるため、本願化合物は抗ガン剤として有用であると考えられる。
【００３５】
本発明化合物は、
１）その化合物が有する予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００３６】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００３７】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【００３８】
例えば、本発明化合物の頻尿に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、αアゴニスト、α１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、抗利尿薬、抗男性ホルモン、黄体ホルモン、ＮＫ１アンタゴニスト、β３アゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、カリウムチャネルオープナー、ＬＰＡ、ＥＰ３アンタゴニスト、カプサイシン（レシニフェラトキシン）、５α−レダクターゼ阻害剤などが挙げられる。
【００３９】
例えば、本発明化合物の疼痛に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、オピオイド、ガバペンチン（プレガバリン）、α２アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、TTX-resistant ナトリウムチャネルブロッカー、ＶＲ１アンタゴニスト、ノシセプチンアンタゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＩＰアンタゴニスト、ＥＰ３アンタゴニスト、Ｎ型カルシウムチャネルブロッカー、ｉＮＯＳ阻害剤などが有用である。
【００４０】
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【００４１】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【００４２】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００４３】
本発明化合物、またはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００４４】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００４５】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【００４６】
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【００４７】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
【００４８】
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００４９】
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００５０】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５１】
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
【００５２】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【００５３】
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣坐剤等が含まれる。
【発明の効果】
【００５４】
本発明化合物は強いＥＰ１拮抗作用を有するため、疼痛、発熱、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿、尿失禁）、尿排出障害）または癌の治療および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【００５７】
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
【００５８】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
【００５９】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name（登録商標）またはACD/Nameバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
【００６０】
【化６】
【００６１】
で示される化合物は、４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸と命名された。
実施例１：メチル ４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物１ａ）およびメチル ４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物１ｂ）
国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法によって製造したメチル ４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（25.0 g）のアセトン（375 mL）溶液を１１℃に氷冷し、ジョーンズ試薬（2.6 mol/L, 75.0 mL）を２０℃以下でゆっくり滴加した。滴加開始から６時間後に氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で２回、水および飽和食塩水の混合液、重曹水および飽和食塩水の混合液、および飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：kanto 60N, トルエン：酢酸エチル＝10：1→5：1→3：1）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（化合物１ａ（11.7 g）および化合物１ｂ（4.1 g））を得た。
化合物１ａ
NMR (CDCl3) :δ 7.92-7.87 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.20-4.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 0.88 (d, J = 5.6 Hz, 6H)。
化合物１ｂ
NMR (CDCl3) :δ 7.89-7.84 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10-4.70 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.50 (brs, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 0.93 (brs, 6H)。
実施例２：メチル ４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物２）
アルゴン雰囲気下、化合物１ａ（4.00 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）−メタノール（20 mL）溶液を氷冷し、５℃で水素化ホウ素ナトリウム（286 mg）を加えた。反応溶液を２℃で１時間撹拌した。反応溶液に1 mol/L塩酸を１５℃以下で滴加し、ｐＨを３〜４付近に調整した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で２回洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：kanto 60N,トルエン：酢酸エチル＝2：1→1：1）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.21 g）を得た。
MS（ESI, Pos., 20 v）： 553 (M+Na)+, 513 (M-H2O+H)+, 414 (M-SO2C3H2NS+MeOH)+, 383 (M-SO2C3H2NS+H)+；
NMR (CDCl3) :δ 7.88-7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.20 (brs, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (brs, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.93 (d, J = 12.8 Hz, 6H)。
実施例３：４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物３）
化合物２(2.20 g)のメタノール（22 mL）溶液に、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.2 mL，8.3 mmol）を加え、１時間３０分還流した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、酢酸エチル、1 mol/L塩酸（8.4 mL）および水道水（22 mL）を加えた（水層ｐＨ＝３〜４）。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣にアセトンおよび水を加え、７０℃で加熱溶解後、水を加えた。放冷後、得られた結晶をろ過し、アセトン：水＝1：1で洗浄し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（1.55 g）を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 515 (M-H)-；
NMR (DMSO-d6) ：δ 7.99 (d，J = 3.2 Hz, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.20 (brs, 1H), 5.10-4.70 (m, 3H), 3.60-3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.78 (brs, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.83 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。
実施例４：４−［（｛３−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物４）
化合物１ａの代わりに化合物１ｂを用いて、実施例２→実施例３と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.89 g）を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 515 (M-H)-；
NMR (DMSO-d6) ：δ 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.30 (brs, 1H), 5.00 (brs, 2H), 4.82 (brs, 1H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.78 (brs, 1H), 1.54 (m, 1H), 0.82 (brs, 6H)。
実施例５：メチル ３−メチル−４−［（｛６−［（２−オキソプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾエート（化合物５）
国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法によって製造したメチル ３−メチル−４−［（｛６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾエート（5.00 g）および炭酸カリウム（3.01 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にクロロアセトン（1.31 g）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え撹拌し、水をゆっくりと適加した。反応溶液を室温で１時間撹拌後、結晶をろ取し、メタノール（20 mL）および水（10 mL）の混合溶媒で洗浄し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（4.69 g）を得た。
NMR (CDCl3) ：δ 7.90-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.92-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H)。
実施例６：メチル ４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物６）
化合物５（4.50 g）のテトラヒドロフラン（90 mL）溶液を−７８℃で冷却し、メチルマグネシウムクロリド（MeMgCl）（3 mol/Lテトラヒドロフラン溶液，14.6 mL）をゆっくり滴加して、−７８℃で１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（150 mL）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え溶解し、ヘキサン（20 mL）を加えて２０分撹拌した。結晶の析出を確認した後、さらに３０分撹拌した。溶液にヘキサン（80 mL）を加え、１時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（3.93 g）を得た。
NMR (CDCl3) ：δ 7.92-7.88 (m, 2H), 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H) , 2.80-2.70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) , 2.12-1.98 (m, 2H), 1.23 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H)。
実施例７：４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物７）
化合物６（3.50 g）の1,4−ジオキサン（35 mL）−メタノール（18 mL）懸濁液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（9.90 mL）を滴加し、室温で１７時間撹拌した。反応溶液に2 mol/L塩酸（9.90 mL）を加え、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶解し、水（40 mL）を加え約２０分間撹拌した。結晶の析出を確認した後、さらに水（30 mL）を加えた。室温で１時間撹拌し、ろ取して得られた結晶を乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（2.82 g）を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 515 (M-H)-；
NMR (CDCl3) ：δ 8.02-7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.52-7.44 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 5.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H) , 2.80-2.70 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) , 2.14-1.98 (m, 2H), 1.26 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H)。
実施例８：４−［（｛５−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物８）
化合物３（3.10 g）の酢酸（60 mL）溶液を１３０℃に昇温した。３時間後、放冷し、反応溶液を酢酸エチルおよび氷水で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で４回洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：kanto 60N, クロロホルム：メタノール＝100：3）で精製した。得られた残渣にアセトンおよび水を加えて７０℃で溶解し、水を滴加した。室温付近まで放冷後、溶液をろ過し、アセトン：水＝1：1の混合溶液で洗浄し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（1.88 g）を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 497 (M-H)-；
NMR (CDCl3) ：δ 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 5.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.05-4.75 (m, 2H), 3.83-3.52 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 0.96 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。
実施例９：４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物９）
化合物３の代わりに化合物４を用いて、実施例８と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 497 (M-H)-；
NMR (CDCl3) ：δ 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 5.6 Hz, 1.8Hz, 1H), 5.05-4.75 (m, 2H), 3.84-3.52 (m, 2H), 3.38 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 34.4 Hz, 5.2 Hz, 6H)。
実施例１０：メチル ４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物１０）
国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法によって製造したメチル ３−メチル−４−［（｛６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾエート（1.00 g，）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（603 mg）およびブチルブロミド（597 mg）を加え、９０℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。ろ液にメタノールおよび水を順次加え、結晶を析出させた。得られた結晶をろ取し、乾燥して、標題化合物（0.990 g）を得た。この化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
実施例１１：４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物１１）
化合物１０（500 mg）のメタノール溶液（5 mL）に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.97 mL）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応溶液に６０℃で、6 mol/L塩酸（0.32 mL）を加えた。室温まで放冷した後、得られた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（442 mg）を得た。
MS（APCI, Neg., 20 v）： 499 (M-H)-；
NMR（DMSO-d6） ：δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.01 (tt, J = 7.4, 7.4 Hz, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
実施例１２：メチル ４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物１２）
国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法によって製造したメチル ３−メチル−４−［（｛６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾエート（2.30 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（6.9 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.04 g）およびsec-ブチルブロミド（2.06 g）を加え、８０℃まで昇温し、１時間撹拌した。原料残存が認められたことから、反応溶液にヨウ化ナトリウム（1.50 g）を加え、同温度で２時間撹拌した。さらに、反応溶液にsec-ブチルブロミド（1.03 g）を加え、２時間撹拌した。またさらに、反応溶液にsec-ブチルブロミド（1.03 g）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）で洗浄し、メタノール（5 mL）および水（10 mL）を加えて結晶を析出させ、２４℃で３０分撹拌した。ろ取した結晶を、メタノール：水＝1：1の混合溶液で洗浄し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（2.44 g）を得た。
NMR（DMSO-d6）： δ 8.10 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 0.5 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.5H), 5.08 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 1H), 1.30-1.05 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 3H), 0.74-0.69 (m, 3H)。
実施例１３：４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物１３）
化合物１２(2.00 g)のメタノール（20 mL）溶液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に2 mol/L塩酸（4 mL）を加えてｐＨ３に調整した。反応溶液を２０℃まで冷却し、３０分撹拌した。得られた結晶をろ過して、メタノール：水道水＝1：1の混合溶液で洗浄し、乾燥して、粗結晶（1.80 g）を得た。得られた粗結晶を、アセトン（30 mL）および水（2 mL）に、７０℃で加熱溶解した。反応溶液に、水（16 mL）を加えて結晶を析出させ、室温まで冷却し、３０分撹拌した。ろ過して得られた結晶に対して、同様の精製操作を3回繰り返し、以下の物性値を有する標題化合物（1.27 g）を得た。
LC-MS（ESI, Neg., 20 v）： 499 (M-H)-；
NMR (DMSO-d6) ：δ 8.09 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), . 7.78 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.74 (d, J =7.87 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 53.7 Hz, 1 H) , 5.04 (d, J = 19.2 Hz, 2 H), 4.12 (m, 1 H), 2.78 (m, 4 H), 2.34 (d, J = 16.1 Hz, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.16 (m, 1 H), 0.99 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 3 H), 0.71 (m, 3 H)。
［薬理実験例］
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法（J. Biol. Chem., 267, 6463-6466（1992））に準じて、マウスＥＰ１を発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とする。
【００６２】
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、３Ｈ−ＰＧＥ２を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートする。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した３Ｈ−ＰＧＥ２をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定する。
【００６３】
Ｋｄ値とＢmax値は、スキャッチャードプロット（Scatchard plots）から求める[Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660（1949）]。非特異的結合は過剰量（２.５μＭ）の非標識ＰＧＥ２の存在下での結合として求める。本発明化合物による３Ｈ−ＰＧＥ２結合阻害作用の測定は、３Ｈ−ＰＧＥ２を2.5ｎＭ、本発明化合物を各種濃度で添加して行う。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いる。
・バッファー：リン酸カリウム（ｐＨ６.０，１０ｍＭ），ＥＤＴＡ（１ｍＭ），ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（０.１Ｍ）。
【００６４】
各化合物の阻害定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求める。
【００６５】
【数１】
【００６６】
式中、［Ｃ］は反応系に用いた３Ｈ−ＰＧＥ２濃度を表わす。
（ii）ＢＳＡ（牛血清アルブミン）存在下におけるプロスタノイドレセプターサブタイプＥＰ１発現細胞を用いた受容体拮抗活性の測定実験
マウスＥＰ１受容体発現細胞を９６穴プレートに１０４細胞／ウェルとなるよう播種し、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）／α修飾イーグル培地（αＭＥＭ）を用いて、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で２日間培養した。各ウェルをリン酸バッファー（ＰＢＳ（−））で洗浄し、ロードバッファーを加え、１時間インキュベーションした。ロードバッファーを除去し、測定用バッファーを添加し、プレートを室温下、暗所に１時間静置した後、測定用バッファーで調製した本発明化合物（２０μｌ）およびＰＧＥ２（２０μｌ）を添加し、薬剤蛍光スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ−３０００、浜松ホトニクス）を用いて細胞内カルシウム濃度を測定した。カルシウム濃度測定は、２波長の励起光の交互照射による、５００ｎｍの蛍光強度測定により行なった。
【００６７】
なお、ＥＰ１拮抗作用は、ＰＧＥ２（１００ｎＭ）による細胞内カルシウム濃度上昇の抑制率（％）で計算した。
・ロードバッファー：１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）／α修飾イーグル培地、Ｆｕｒａ２／ＡＭ（５μＭ）、インドメタシン（２０μＭ）、プロベネシド（２.５ｍＭ）。
・測定用バッファー：０．１％（Ｗ／Ｖ）牛血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ハンクスバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）、インドメタシン（２μＭ）、プロベネシド（２.５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ−Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（１０ｍＭ）。
【００６８】
測定結果を以下に示す。
【００６９】
【表１】
【００７０】
本発明化合物のＩＣ５０値は２０ｎＭ以下であり、非常に強いＥＰ１拮抗活性を有することが確認された。
（iii）サルプロストン誘発のラット膀胱圧上昇抑制実験
ウレタン麻酔下のウイスター系雌性ラットの両尿管を結紮し、腎臓側を切断する。膀胱頂部にカテーテルを挿入し、圧トランスデューサーおよびインフュージョンポンプに接続する。クエン酸緩衝液（ｐＨ３.５）を膀胱内に一定の速度で注入することにより、繰り返される排尿反射を記録する。ジクロフェナック（５ｍｇ／ｋｇ）とサルプロストン（３００μｇ／ｋｇ）を皮下投与することで、排尿時の膀胱内圧の上昇を惹起する。この上昇作用は、ＥＰ３アゴニストでは惹起されないため、ＥＰ１受容体の活性化で生じると考えられる。この膀胱内圧上昇に対する本発明化合物の抑制作用を十二指腸内投与（２ｍｌ／ｋｇ）後、６０分間測定する。
（iv）サルプロストン誘発のラット排尿量・回数増加の抑制実験
ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系雄性ラットを用いて、排尿量測定装置（ニューロサイエンス）を使用することにより、排尿回数および排尿量を測定する。
【００７１】
本発明化合物（４ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、３０分後にサルプロストン（２００μｇ／４ｍｌ／ｋｇ）を皮下投与する。排尿回数および排尿量は、サルプロストン投与後から投与３時間後まで測定する。
【００７２】
各化合物の阻害率（％）は、次式により求める。
【００７３】
【数２】
【００７４】
（v）膀胱内へのアデノシン三リン酸（以下、ＡＴＰとする。）注入による尿排出障害動物モデルにおける評価
雄性カニクイザルを塩酸ケタミン（１５〜２０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した後、固定台上に保定する。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録する。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用する。
【００７５】
生理食塩液を１．５〜７．０ｍＬ／分の速度で膀胱内注入し、排尿直後に灌流を停止して、残尿を除去する操作を繰り返す（以下、同工程をシングルシストメトリーとする。）。生理食塩液によるシングルシストメトリーを２回以上繰り返した後、ＡＴＰ（０．０１〜１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）溶液によるシングルシストメトリーを２回以上繰り返す。さらに、本発明化合物を皮下投与した後、ＡＴＰ溶液によるシングルシストメトリーを行う。ＡＴＰ灌流前、ＡＴＰ灌流後ならびに本発明化合物投与およびＡＴＰ灌流後のシングルシストメトリー時の尿流率（排尿時間当たりの排尿量（ｍＬ／秒））および残尿率（排尿量当たりの残尿量の割合（％））をそれぞれ算出する。
［製剤例］
製剤例１
４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（５．０ｇ）、カルボキシメチルセルロース カルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（９２０ｇ）を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例２
４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（２．０ｇ）、マンニット（５００ｇ）および蒸留水（１０Ｌ）を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍＬづつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明化合物は強いＥＰ１拮抗作用を有するため、疼痛、発熱、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿、尿失禁）、尿排出障害）または癌の治療および／または予防剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００４】
プロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略記する。）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
【０００５】
近年の研究の中で、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（非特許文献１参照）。
【０００６】
ＰＧＥ２は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点を克服する研究が続けられている。
【０００７】
これらのサブタイプのうち、ＥＰ１サブタイプは、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られている（非特許文献２、３および４参照）。
【０００８】
また、ＥＰ１アンタゴニストは、大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成の抑制作用があり、抗ガン作用を示すことが知られている（特許文献１参照）。
【０００９】
本出願人は、ＥＰ１アンタゴニストとして有用な化合物を見出し、以下の特許出願を先に行なった。すなわち、国際公開第９８／２７０５３号パンフレットには、一般式（Ａ）
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、
【００１２】
【化３】
は、それぞれ独立して、Ｃ５−１５の炭素環等を表わし、Ｚ１Ａは、−ＣＯＲ１Ａ等を表わし、Ｚ２Ａは、Ｃ１−４アルキル等を表わし、Ｒ１Ａは、水酸基等を表わし、Ｚ３Ａは、単結合等を表わし、Ｚ４Ａは、ＳＯ２等を表わし、Ｚ５Ａは、１−５個のＲ５Ａで置換されていてもよい、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５−７員の複素環等を表わし、Ｒ５Ａは、独立して、水素原子等を表わし、Ｒ２Ａは、Ｚ７Ａ−Ｃ１−４アルキレン等を表わし、Ｚ７Ａは、Ｏ等を表わし、Ｒ３Ａは、水素原子、水酸基等を表わし、Ｒ４Ａは、Ｃ１−８アルキル、置換されたＣ１−６アルキル等を表わし、ｎＡおよびｔＡは、独立して、１−４を表わす（関連する部分を抜粋した。）。）で示されるスルホンアミド化合物が、ＰＧＥ２受容体、特にＥＰ１受容体に結合することが開示されている（特許文献２参照）。
【００１３】
また、国際公開第０２／７２５６４号パンフレットには、一般式（Ｂ）
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中、Ｒ１Ｂは、ＣＯＯＨ等を表わし、Ｒ２Ｂは、メチル等を表わし、Ｒ３ＢおよびＲ４Ｂは結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンテン環を構成し、Ｒ５Ｂは、イソプロピル、イソブチル、２−メチル−２−プロペニル、シクロプロピルメチル、メチル、エチル、プロピルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルを表わし、Ａｒは、メチル基が置換していてもよいチアゾリルを表わし、ｎＢは、０を表わす（関連する部分を抜粋した。）。）で示される化合物がＥＰ１拮抗作用を有することが開示されている（特許文献３参照）。
【００１６】
【特許文献１】国際公開第００／６９４６５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２７０５３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／７２５６４号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル オブ リピッド メディエーターズ セル シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ），１９９５年，第１２巻，３７９−３９１頁
【非特許文献２】ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９４年，第１１２巻，７３５−４０頁
【非特許文献３】ヨーロピアンジャーナル ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），第１５２巻，１９８８年，２７３−２７９頁
【非特許文献４】ジェネラル ファーマコロジー（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１９９２年，第２３（５）巻，８０５−８０９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、疼痛、発熱、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿、尿失禁）、尿排出障害）または癌の治療および／または予防剤となりうる、有効かつ安全なＥＰ１アンタゴニストを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、ＥＰ１サブタイプ受容体に選択的に結合する一般式（Ｉ）で示される化合物が疼痛、発熱、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿、尿失禁）、尿排出障害）または癌の治療および／または予防剤として有効であることを見出し、本発明を完成した。
【００１９】
先に記述した国際公開第９８／２７０５３号パンフレット、および国際公開第０２／７２５６４号パンフレットには、本発明化合物は具体的に記載されていない。
【００２０】
すなわち、本発明は、
１． 一般式（Ｉ）
【００２１】
【化５】
【００２２】
（式中、環Ａは水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または、水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンテンを表わし、Ｒ１は水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、
２． 環Ａが水酸基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または水酸基で置換されたシクロペンテンである前記１記載の化合物、
３． ４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛３−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛５−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、および４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸からなる群から選択される前記１の化合物に関する。
【００２３】
本明細書中、Ｃ１−４アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、ブチル、イソブチル（２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）またはｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）等を表わし、好ましくは、ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００２４】
環Ａとしては、水酸基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または水酸基で置換されたシクロペンテンが好ましい。より好ましくは無置換のシクロペンタジエンまたは１個の水酸基で置換されたシクロペンテンが好ましい。
【００２５】
また環Ａが無置換のシクロペンテンであるときは、Ｒ１が１または２個の水酸基で置換されたＣ１−４アルキルが好ましい。水酸基で置換されたＣ１−４アルキルとしては、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが好ましい。
【００２６】
一般式（Ｉ）で示される化合物として、好ましくは、４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛３−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛５−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、および４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸が挙げられる。
【００２７】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００２８】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、又は酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；又は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等）等が挙げられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
【００３０】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【００３１】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ（以下、これらを本発明化合物と記載することがある。）は、公知の方法、例えば、国際公開第９８／２７０５３号パンフレットまたは国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法、またはComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
【００３２】
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
【００３３】
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＰＧＥ２受容体のサブタイプであるＥＰ１受容体に強く結合し、拮抗する。前述したようにＥＰ１受容体は、発痛、発熱、利尿・膀胱収縮に関与していることが知られている。そのため、この受容体に拮抗する一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグは、鎮痛剤、解熱剤、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿（神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など）、尿失禁）、尿排出障害（尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下など）の治療剤として有用であると考えられる。しかも、本発明化合物は、ＰＧＥ２の他のサブタイプ受容体にほとんど結合しないため、ＰＧＥ２の他の様々な作用に関与せず、副作用のない薬剤となると考えられる。
【００３４】
また、ＥＰ１アンタゴニストは、大腸粘膜異常腺窩および腸内ポリープ形成の抑制作用があるため、本願化合物は抗ガン剤として有用であると考えられる。
【００３５】
本発明化合物は、
１）その化合物が有する予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００３６】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００３７】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【００３８】
例えば、本発明化合物の頻尿に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、αアゴニスト、α１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、抗利尿薬、抗男性ホルモン、黄体ホルモン、ＮＫ１アンタゴニスト、β３アゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、カリウムチャネルオープナー、ＬＰＡ、ＥＰ３アンタゴニスト、カプサイシン（レシニフェラトキシン）、５α−レダクターゼ阻害剤などが挙げられる。
【００３９】
例えば、本発明化合物の疼痛に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、オピオイド、ガバペンチン（プレガバリン）、α２アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、TTX-resistant ナトリウムチャネルブロッカー、ＶＲ１アンタゴニスト、ノシセプチンアンタゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＩＰアンタゴニスト、ＥＰ３アンタゴニスト、Ｎ型カルシウムチャネルブロッカー、ｉＮＯＳ阻害剤などが有用である。
【００４０】
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【００４１】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【００４２】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００４３】
本発明化合物、またはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００４４】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００４５】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【００４６】
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【００４７】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
【００４８】
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００４９】
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００５０】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５１】
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
【００５２】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【００５３】
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣坐剤等が含まれる。
【発明の効果】
【００５４】
本発明化合物は強いＥＰ１拮抗作用を有するため、疼痛、発熱、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿、尿失禁）、尿排出障害）または癌の治療および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【００５７】
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
【００５８】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
【００５９】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name（登録商標）またはACD/Nameバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
【００６０】
【化６】
【００６１】
で示される化合物は、４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸と命名された。
実施例１：メチル ４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物１ａ）およびメチル ４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物１ｂ）
国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法によって製造したメチル ４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（25.0 g）のアセトン（375 mL）溶液を１１℃に氷冷し、ジョーンズ試薬（2.6 mol/L, 75.0 mL）を２０℃以下でゆっくり滴加した。滴加開始から６時間後に氷冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で２回、水および飽和食塩水の混合液、重曹水および飽和食塩水の混合液、および飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：kanto 60N, トルエン：酢酸エチル＝10：1→5：1→3：1）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（化合物１ａ（11.7 g）および化合物１ｂ（4.1 g））を得た。
化合物１ａ
NMR (CDCl3) :δ 7.92-7.87 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.20-4.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 0.88 (d, J = 5.6 Hz, 6H)。
化合物１ｂ
NMR (CDCl3) :δ 7.89-7.84 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10-4.70 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.50 (brs, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 0.93 (brs, 6H)。
実施例２：メチル ４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物２）
アルゴン雰囲気下、化合物１ａ（4.00 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）−メタノール（20 mL）溶液を氷冷し、５℃で水素化ホウ素ナトリウム（286 mg）を加えた。反応溶液を２℃で１時間撹拌した。反応溶液に1 mol/L塩酸を１５℃以下で滴加し、ｐＨを３〜４付近に調整した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で２回洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：kanto 60N,トルエン：酢酸エチル＝2：1→1：1）にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.21 g）を得た。
MS（ESI, Pos., 20 v）： 553 (M+Na)+, 513 (M-H2O+H)+, 414 (M-SO2C3H2NS+MeOH)+, 383 (M-SO2C3H2NS+H)+；
NMR (CDCl3) :δ 7.88-7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.20 (brs, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (brs, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.93 (d, J = 12.8 Hz, 6H)。
実施例３：４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物３）
化合物２(2.20 g)のメタノール（22 mL）溶液に、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.2 mL，8.3 mmol）を加え、１時間３０分還流した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、酢酸エチル、1 mol/L塩酸（8.4 mL）および水道水（22 mL）を加えた（水層ｐＨ＝３〜４）。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣にアセトンおよび水を加え、７０℃で加熱溶解後、水を加えた。放冷後、得られた結晶をろ過し、アセトン：水＝1：1で洗浄し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（1.55 g）を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 515 (M-H)-；
NMR (DMSO-d6) ：δ 7.99 (d，J = 3.2 Hz, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.20 (brs, 1H), 5.10-4.70 (m, 3H), 3.60-3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.78 (brs, 1H), 1.55 (m, 1H), 0.83 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。
実施例４：４−［（｛３−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物４）
化合物１ａの代わりに化合物１ｂを用いて、実施例２→実施例３と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物（1.89 g）を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 515 (M-H)-；
NMR (DMSO-d6) ：δ 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.30 (brs, 1H), 5.00 (brs, 2H), 4.82 (brs, 1H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.78 (brs, 1H), 1.54 (m, 1H), 0.82 (brs, 6H)。
実施例５：メチル ３−メチル−４−［（｛６−［（２−オキソプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾエート（化合物５）
国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法によって製造したメチル ３−メチル−４−［（｛６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾエート（5.00 g）および炭酸カリウム（3.01 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にクロロアセトン（1.31 g）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え撹拌し、水をゆっくりと適加した。反応溶液を室温で１時間撹拌後、結晶をろ取し、メタノール（20 mL）および水（10 mL）の混合溶媒で洗浄し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（4.69 g）を得た。
NMR (CDCl3) ：δ 7.90-7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.54 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.92-2.80 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H)。
実施例６：メチル ４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物６）
化合物５（4.50 g）のテトラヒドロフラン（90 mL）溶液を−７８℃で冷却し、メチルマグネシウムクロリド（MeMgCl）（3 mol/Lテトラヒドロフラン溶液，14.6 mL）をゆっくり滴加して、−７８℃で１時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（150 mL）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え溶解し、ヘキサン（20 mL）を加えて２０分撹拌した。結晶の析出を確認した後、さらに３０分撹拌した。溶液にヘキサン（80 mL）を加え、１時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（3.93 g）を得た。
NMR (CDCl3) ：δ 7.92-7.88 (m, 2H), 7.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H) , 2.80-2.70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) , 2.12-1.98 (m, 2H), 1.23 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H)。
実施例７：４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物７）
化合物６（3.50 g）の1,4−ジオキサン（35 mL）−メタノール（18 mL）懸濁液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（9.90 mL）を滴加し、室温で１７時間撹拌した。反応溶液に2 mol/L塩酸（9.90 mL）を加え、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶解し、水（40 mL）を加え約２０分間撹拌した。結晶の析出を確認した後、さらに水（30 mL）を加えた。室温で１時間撹拌し、ろ取して得られた結晶を乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（2.82 g）を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 515 (M-H)-；
NMR (CDCl3) ：δ 8.02-7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.52-7.44 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 5.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H) , 2.80-2.70 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) , 2.14-1.98 (m, 2H), 1.26 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H)。
実施例８：４−［（｛５−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物８）
化合物３（3.10 g）の酢酸（60 mL）溶液を１３０℃に昇温した。３時間後、放冷し、反応溶液を酢酸エチルおよび氷水で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で４回洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：kanto 60N, クロロホルム：メタノール＝100：3）で精製した。得られた残渣にアセトンおよび水を加えて７０℃で溶解し、水を滴加した。室温付近まで放冷後、溶液をろ過し、アセトン：水＝1：1の混合溶液で洗浄し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（1.88 g）を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 497 (M-H)-；
NMR (CDCl3) ：δ 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 5.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.05-4.75 (m, 2H), 3.83-3.52 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 0.96 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。
実施例９：４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物９）
化合物３の代わりに化合物４を用いて、実施例８と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
MS（ESI, Neg., 20 v）： 497 (M-H)-；
NMR (CDCl3) ：δ 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 5.6 Hz, 1.8Hz, 1H), 5.05-4.75 (m, 2H), 3.84-3.52 (m, 2H), 3.38 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 34.4 Hz, 5.2 Hz, 6H)。
実施例１０：メチル ４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物１０）
国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法によって製造したメチル ３−メチル−４−［（｛６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾエート（1.00 g，）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（603 mg）およびブチルブロミド（597 mg）を加え、９０℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。ろ液にメタノールおよび水を順次加え、結晶を析出させた。得られた結晶をろ取し、乾燥して、標題化合物（0.990 g）を得た。この化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
実施例１１：４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物１１）
化合物１０（500 mg）のメタノール溶液（5 mL）に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.97 mL）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応溶液に６０℃で、6 mol/L塩酸（0.32 mL）を加えた。室温まで放冷した後、得られた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（442 mg）を得た。
MS（APCI, Neg., 20 v）： 499 (M-H)-；
NMR（DMSO-d6） ：δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.01 (tt, J = 7.4, 7.4 Hz, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
実施例１２：メチル ４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチルベンゾエート（化合物１２）
国際公開第０２／７２５６４号パンフレットに記載された方法によって製造したメチル ３−メチル−４−［（｛６−［（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾエート（2.30 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（6.9 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.04 g）およびsec-ブチルブロミド（2.06 g）を加え、８０℃まで昇温し、１時間撹拌した。原料残存が認められたことから、反応溶液にヨウ化ナトリウム（1.50 g）を加え、同温度で２時間撹拌した。さらに、反応溶液にsec-ブチルブロミド（1.03 g）を加え、２時間撹拌した。またさらに、反応溶液にsec-ブチルブロミド（1.03 g）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）で洗浄し、メタノール（5 mL）および水（10 mL）を加えて結晶を析出させ、２４℃で３０分撹拌した。ろ取した結晶を、メタノール：水＝1：1の混合溶液で洗浄し、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（2.44 g）を得た。
NMR（DMSO-d6）： δ 8.10 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 0.5 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 0.5H), 6.76 (s, 0.5H), 5.08 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 1H), 1.30-1.05 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 3H), 0.74-0.69 (m, 3H)。
実施例１３：４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（化合物１３）
化合物１２(2.00 g)のメタノール（20 mL）溶液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に2 mol/L塩酸（4 mL）を加えてｐＨ３に調整した。反応溶液を２０℃まで冷却し、３０分撹拌した。得られた結晶をろ過して、メタノール：水道水＝1：1の混合溶液で洗浄し、乾燥して、粗結晶（1.80 g）を得た。得られた粗結晶を、アセトン（30 mL）および水（2 mL）に、７０℃で加熱溶解した。反応溶液に、水（16 mL）を加えて結晶を析出させ、室温まで冷却し、３０分撹拌した。ろ過して得られた結晶に対して、同様の精製操作を3回繰り返し、以下の物性値を有する標題化合物（1.27 g）を得た。
LC-MS（ESI, Neg., 20 v）： 499 (M-H)-；
NMR (DMSO-d6) ：δ 8.09 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), . 7.78 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.74 (d, J =7.87 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 53.7 Hz, 1 H) , 5.04 (d, J = 19.2 Hz, 2 H), 4.12 (m, 1 H), 2.78 (m, 4 H), 2.34 (d, J = 16.1 Hz, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.16 (m, 1 H), 0.99 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 3 H), 0.71 (m, 3 H)。
［薬理実験例］
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法（J. Biol. Chem., 267, 6463-6466（1992））に準じて、マウスＥＰ１を発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とする。
【００６２】
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、３Ｈ−ＰＧＥ２を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートする。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した３Ｈ−ＰＧＥ２をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定する。
【００６３】
Ｋｄ値とＢmax値は、スキャッチャードプロット（Scatchard plots）から求める[Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660（1949）]。非特異的結合は過剰量（２.５μＭ）の非標識ＰＧＥ２の存在下での結合として求める。本発明化合物による３Ｈ−ＰＧＥ２結合阻害作用の測定は、３Ｈ−ＰＧＥ２を2.5ｎＭ、本発明化合物を各種濃度で添加して行う。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いる。
・バッファー：リン酸カリウム（ｐＨ６.０，１０ｍＭ），ＥＤＴＡ（１ｍＭ），ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（０.１Ｍ）。
【００６４】
各化合物の阻害定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求める。
【００６５】
【数１】
【００６６】
式中、［Ｃ］は反応系に用いた３Ｈ−ＰＧＥ２濃度を表わす。
（ii）ＢＳＡ（牛血清アルブミン）存在下におけるプロスタノイドレセプターサブタイプＥＰ１発現細胞を用いた受容体拮抗活性の測定実験
マウスＥＰ１受容体発現細胞を９６穴プレートに１０４細胞／ウェルとなるよう播種し、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）／α修飾イーグル培地（αＭＥＭ）を用いて、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で２日間培養した。各ウェルをリン酸バッファー（ＰＢＳ（−））で洗浄し、ロードバッファーを加え、１時間インキュベーションした。ロードバッファーを除去し、測定用バッファーを添加し、プレートを室温下、暗所に１時間静置した後、測定用バッファーで調製した本発明化合物（２０μｌ）およびＰＧＥ２（２０μｌ）を添加し、薬剤蛍光スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ−３０００、浜松ホトニクス）を用いて細胞内カルシウム濃度を測定した。カルシウム濃度測定は、２波長の励起光の交互照射による、５００ｎｍの蛍光強度測定により行なった。
【００６７】
なお、ＥＰ１拮抗作用は、ＰＧＥ２（１００ｎＭ）による細胞内カルシウム濃度上昇の抑制率（％）で計算した。
・ロードバッファー：１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）／α修飾イーグル培地、Ｆｕｒａ２／ＡＭ（５μＭ）、インドメタシン（２０μＭ）、プロベネシド（２.５ｍＭ）。
・測定用バッファー：０．１％（Ｗ／Ｖ）牛血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ハンクスバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）、インドメタシン（２μＭ）、プロベネシド（２.５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ−Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（１０ｍＭ）。
【００６８】
測定結果を以下に示す。
【００６９】
【表１】
【００７０】
本発明化合物のＩＣ５０値は２０ｎＭ以下であり、非常に強いＥＰ１拮抗活性を有することが確認された。
（iii）サルプロストン誘発のラット膀胱圧上昇抑制実験
ウレタン麻酔下のウイスター系雌性ラットの両尿管を結紮し、腎臓側を切断する。膀胱頂部にカテーテルを挿入し、圧トランスデューサーおよびインフュージョンポンプに接続する。クエン酸緩衝液（ｐＨ３.５）を膀胱内に一定の速度で注入することにより、繰り返される排尿反射を記録する。ジクロフェナック（５ｍｇ／ｋｇ）とサルプロストン（３００μｇ／ｋｇ）を皮下投与することで、排尿時の膀胱内圧の上昇を惹起する。この上昇作用は、ＥＰ３アゴニストでは惹起されないため、ＥＰ１受容体の活性化で生じると考えられる。この膀胱内圧上昇に対する本発明化合物の抑制作用を十二指腸内投与（２ｍｌ／ｋｇ）後、６０分間測定する。
（iv）サルプロストン誘発のラット排尿量・回数増加の抑制実験
ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系雄性ラットを用いて、排尿量測定装置（ニューロサイエンス）を使用することにより、排尿回数および排尿量を測定する。
【００７１】
本発明化合物（４ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、３０分後にサルプロストン（２００μｇ／４ｍｌ／ｋｇ）を皮下投与する。排尿回数および排尿量は、サルプロストン投与後から投与３時間後まで測定する。
【００７２】
各化合物の阻害率（％）は、次式により求める。
【００７３】
【数２】
【００７４】
（v）膀胱内へのアデノシン三リン酸（以下、ＡＴＰとする。）注入による尿排出障害動物モデルにおける評価
雄性カニクイザルを塩酸ケタミン（１５〜２０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した後、固定台上に保定する。膀胱カテーテルの先端に三方活栓を介して圧トランスデューサーを接続し、ひずみ圧力用アンプ・レコーダを用いて膀胱内圧を記録する。三方活栓の他端は、インフュージョンポンプに装着した膀胱内注入用シリンジに接続し、もう一端は生理食塩液を満たした延長チューブと接続し、残尿の排出に使用する。
【００７５】
生理食塩液を１．５〜７．０ｍＬ／分の速度で膀胱内注入し、排尿直後に灌流を停止して、残尿を除去する操作を繰り返す（以下、同工程をシングルシストメトリーとする。）。生理食塩液によるシングルシストメトリーを２回以上繰り返した後、ＡＴＰ（０．０１〜１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）溶液によるシングルシストメトリーを２回以上繰り返す。さらに、本発明化合物を皮下投与した後、ＡＴＰ溶液によるシングルシストメトリーを行う。ＡＴＰ灌流前、ＡＴＰ灌流後ならびに本発明化合物投与およびＡＴＰ灌流後のシングルシストメトリー時の尿流率（排尿時間当たりの排尿量（ｍＬ／秒））および残尿率（排尿量当たりの残尿量の割合（％））をそれぞれ算出する。
［製剤例］
製剤例１
４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（５．０ｇ）、カルボキシメチルセルロース カルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（９２０ｇ）を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に０．５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例２
４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸（２．０ｇ）、マンニット（５００ｇ）および蒸留水（１０Ｌ）を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍＬづつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中０．２ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明化合物は強いＥＰ１拮抗作用を有するため、疼痛、発熱、下部尿路症（蓄尿障害（頻尿、尿失禁）、尿排出障害）または癌の治療および／または予防剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、環Ａは水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または、水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンテンを表わし、Ｒ１は水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わす。）
で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａが水酸基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または水酸基で置換されたシクロペンテンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛３−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛５−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、および４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、環Ａは水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または、水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいシクロペンテンを表わし、Ｒ１は水酸基またはオキソ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表わす。）
で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａが水酸基で置換されていてもよいシクロペンタジエン、または水酸基で置換されたシクロペンテンである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−［（｛１−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛３−ヒドロキシ−６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛５−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［イソブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、４−［（｛６−［ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸、および４−［（｛６−［ｓｅｃ−ブチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝オキシ）メチル］−３−メチル安息香酸からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【公開番号】特開２００８−２１４２２４（Ｐ２００８−２１４２２４Ａ）
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１８１０（Ｐ２００７−５１８１０）
【出願日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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