説明

チエノピリジンのベンゼン縮合ヘテロアリールアミド誘導体を調製するための改良された方法

【課題】抗血管新生剤及びタンパク質キナーゼ阻害剤として有用な、6−[(イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−1H−インドール−3−カルボン酸アミド誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】7−ハロ−チエノ[3,2−b]ピリジンを出発原料としてホルミル化、環化反応、アルキル化反応を経て、化合物(V)とする。化合物(V)と化合物(X)をカップリングして目的の化合物(I)を得る[式中、R,R,R,Rは各々H又はC−Cアルキル基を、Yは−O−,−S−又は−NH−を表す]。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、癌のような高増殖性疾病及び加齢黄斑変性症のような眼科疾病の治療において有用である、チエノピリジンのベンゼン縮合ヘテロアリールアミド誘導体及びその中間体を調製するための改良された方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許第6,869,962号は、癌のような高増殖性疾病及び加齢黄斑変性症のような眼科疾病の治療のための治療剤として有用である、Z、Y、R11、R14、R15、R16及びR17がその中で定義されているような以下の式:
【0003】
【化1】

【0004】
を有するチエノピリジンのベンゼン縮合ヘテロアリールアミド誘導体及びそのプロドラッグ又は代謝産物、或いは前記の化合物の医薬的に受容可能な塩又は溶媒和物に関する。このような化合物を調製するための方法は、以前に言及されているが、更に効率のよい、そして経費的に有効な新しい合成経路に対する当技術における必要性が残っている。
【0005】
本発明に対する背景の検討は、本発明の前後関係を説明するために本明細書中に含まれる。これは、言及された題材のいずれかが、いずれかの特許請求の優先権の日付おいて、いずれかの国家において、公開されたか、既知であったか又は通常の一般的知識の一部であったことの承認として受取られるべきではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
発明の概要
本発明は、以下の式I:
【0007】
【化2】

【0008】
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法を提供し、式中:
Yは、−O−、−S−又は−NH−であり;
は、H又はC−Cアルキルであり:
は、H又はC−Cアルキルであり:
は、H又はC−Cアルキルであり:そして
は、C−Cアルキル、C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルヒドロキシ、C−C10シクロアルキル、C−C10シクロアルキルアミノ又はC−CアルキルC−C10シクロアルキルであり;
a)式IIの化合物をホルミル化して、式IIIの化合物を得て;
b)式IIIの化合物を環化して、式IVの化合物を得て;
c)式IVの化合物をアルキル化して、式Vの化合物を得て;
【0009】
【化3】

【0010】
d)式VIの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Wが保護基であり、そしてXがCl、Br又はIである式VIIの化合物を得て;
e)式VIIの化合物をアルキル化して、式VIIIの化合物を得て;
f)式VIIIの化合物を環化して、式IXの化合物を得て;
そして
g)式IXの化合物中のWを除去して、式Xの化合物を得て:
【0011】
【化4】

【0012】
そして
h)式Vの化合物を、式Xの化合物とカップリングする;
【0013】
【化5】

【0014】
ことを含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、式IIの化合物が、アルキルリチウム試薬及びN,N−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0015】
もう一つの側面において、本発明は、アルキルリチウム試薬が、n−ブチルリチウムである、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式IIIの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化される、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0016】
もう一つの側面において、本発明は、式IVの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0017】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式VIの化合物が、ベンゼンフェノンヒドラゾンと、パラジウム触媒を使用してカップリングされる、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0018】
もう一つの側面において、本発明は、パラジウム触媒が、酢酸パラジウムである、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式VIIの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0019】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0020】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式VIIIの化合物が、酸中で、R及びRが記載されたとおりである式RCOCHCONHRの化合物と環化されて、式IXの化合物を形成する、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0021】
もう一つの側面において、本発明は、酸が、メタンスルホン酸である、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、Wが、ベンジルである、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0022】
もう一つの側面において、本発明は、Wが、接触水素化によって除去される、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、触媒が、パラジウム触媒である、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0023】
もう一つの側面において、本発明は、触媒が、水酸化パラジウムである、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式Vの化合物が、式Xの化合物と塩基の存在中でカップリングされる、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0024】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0025】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸セシウム又はナトリウムt−ブトキシドである、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、更に溶媒を含んでなる、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0026】
もう一つの側面において、本発明は、溶媒が、ジメチルスルホキシドである、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、反応が、約100℃で行われる、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
【0027】
もう一つの側面において、本発明は、R、R、及びRが、メチルであり;そしてRが、シクロプロピルである、式Iの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、以下の式XI:
【0028】
【化6】

【0029】
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法を提供し、式中:
Yは、−O−、−S−又は−NH−であり;
は、H又はC−Cアルキルであり:
は、H又はC−Cアルキルであり:
は、H又はC−Cアルキルであり:そして
は、C−Cアルキル、C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルヒドロキシ、C−C10シクロアルキル、C−C10シクロアルキルアミノ又はC−CアルキルC−C10シクロアルキルであり;
a)式IIの化合物をホルミル化して、式IIIの化合物を得て;
b)式IIIの化合物を環化して、式IVの化合物を得て;
c)式IVの化合物をアルキル化して、式Vの化合物を得て:
【0030】
【化7】

【0031】
;そして
d)式XIの化合物をアルキル化して、Wが保護基である式XIIの化合物を得て;
e)式XIIの化合物を環化して、式XIIIの化合物を得て;
f)式XIIの化合物をアミド化して、式XIVの化合物を得て;
g)式XIVの化合物中のWを除去して、式XVの化合物を得て:
【0032】
【化8】

【0033】
そして、
h)式Vの化合物を式XVの化合物とカップリングする;
【0034】
【化9】

【0035】
ことを含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、式IIの化合物が、アルキルリチウム試薬及びN,N−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0036】
もう一つの側面において、本発明は、アルキルリチウム試薬が、n−ブチルリチウムである、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式IIIの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化されて、式IVの化合物を形成する、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0037】
もう一つの側面において、本発明は、IVの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0038】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式XIの化合物が、XがCl、Br又はIである式RCHXCOCOHの化合物で、塩基の存在中でアルキル化される、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0039】
もう一つの側面において、本発明は、Rが、CHであり;そしてXが、Brである、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0040】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウムである、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式XIIの化合物が、酸中で環化される、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0041】
もう一つの側面において、本発明は、酸が、硫酸である、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式XIIIの化合物が、CDI及びRNHを使用してアミド化される、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0042】
もう一つの側面において、本発明は、Rが、メチルである、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、Wが、メチルである、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0043】
もう一つの側面において、本発明は、Wが、メタンスルホン酸で除去される、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式Vの化合物が、式XVの化合物に、塩基の存在中でカップリングされる、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0044】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0045】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸セシウム又はナトリウムt−ブトキシドである、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、更に溶媒を含んでなる、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0046】
もう一つの側面において、本発明は、溶媒が、ジメチルスルホキシドである、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、反応が、約100℃で行われる、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
【0047】
もう一つの側面において、本発明は、R、R、及びRが、メチルである、式XIの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、以下の式V:
【0048】
【化10】

【0049】
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法を提供し、式中:
は、H又はC−Cアルキルであり:そして
Xは、Cl、Br又はIである;
a)式IIの化合物をホルミル化して、式IIIの化合物を得て;
b)式IIIの化合物を環化して、式IVの化合物を得て;
c)式IVの化合物をアルキル化して、式Vの化合物を得る:
【0050】
【化11】

【0051】
ことを含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、式IIの化合物が、アルキルリチウム試薬及びN,N−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、式Vの化合物を調製するための方法を提供する。
【0052】
もう一つの側面において、本発明は、アルキルリチウム試薬が、n−ブチルリチウムである、式Vの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式IIIの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化されて、式IVの化合物を形成する、式Vの化合物を調製するための方法を提供する。
【0053】
もう一つの側面において、本発明は、式IVの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式Vの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Vの化合物を調製するための方法を提供する。
【0054】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、式Vの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、Rが、メチルであり;そしてXが、Clである、式Vの化合物を調製するための方法を提供する。
【0055】
もう一つの側面において、本発明は、以下の式X
【0056】
【化12】

【0057】
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法を提供し、式中:
Yは、−O−、−S−又は−NH−であり;
は、H又はC−Cアルキルであり:
は、H又はC−Cアルキルであり:そして
は、C−Cアルキル、C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルヒドロキシ、C−C10シクロアルキル、C−C10シクロアルキルアミノ又はC−CアルキルC−C10シクロアルキルであり;
a)式VIの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Wが保護基であり、そしてXがCl、Br又はIである式VIIの化合物を得て;
b)式VIIの化合物をアルキル化して、式VIIの化合物を得て;
c)式VIIIの化合物を環化して、式IXの化合物を得て;
そして
d)式IXの化合物中のWを除去して、式Xの化合物を得る:
【0058】
【化13】

【0059】
ことを含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、式VIの化合物が、ベンゼンフェノンヒドラゾンと、パラジウム触媒を使用してカップリングされる、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
【0060】
もう一つの側面において、本発明は、パラジウム触媒が、酢酸パラジウムである、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式VIIの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
【0061】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
【0062】
もう一つの側面において、本発明は、塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、式VIIIの化合物が、酸中で、R及びRが記載されたとおりである式RCOCHCONHRの化合物と環化されて、式IXの化合物を形成する、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
【0063】
もう一つの側面において、本発明は、酸が、メタンスルホン酸である、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、Wが、ベンジルである、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
【0064】
もう一つの側面において、本発明は、Wが、接触水素化によって除去される、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、触媒が、パラジウム触媒である、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
【0065】
もう一つの側面において、本発明は、触媒が、水酸化パラジウムである、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、R及びRが、メチルであり;そしてRが、シクロプロピルである、式Xの化合物を調製するための方法を提供する。
【0066】
本発明の化合物のいくつかは、各種の立体異性又は互変異性の形態で存在することができる。本発明は、単一の純粋な鏡像異性体(即ち、本質的に他の立体異性体を含まない)、ラセミ体、鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体、及び/又は互変異性体の混合物形態の活性な化合物を含む、全てのこのような細胞増殖を阻害する化合物を包含する。好ましくは、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。
【0067】
一般的に当業者によって理解されるように、一つのキラル中心(即ち、一つの不斉炭素原子)を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に二つの可能な鏡像異性体の一つからなる(即ち、鏡像異性体的に純粋である)物であり、そして一つより多いキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオ異性体的に純粋及び鏡像異性体的に純粋の両方である物である。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも90%光学的に純粋な形態で、即ち、少なくとも90%(80%鏡像体余剰(“e.e.”)又はジアステレオ異性余剰(“d.e.”))、更に好ましくは少なくとも95%(90%e.e.又はd.e.)、なお更に好ましくは少なくとも97.5%(95%e.e.又はd.e.)、そして最も好ましくは少なくとも99%(98%e.e.又はd.e.)の単一の異性体を含有する形態で使用される。
【0068】
本発明の化合物のジアステレオ異性体の混合物は、その物理化学的差に基づいて、クロマトグラフィー又は分別結晶化によるような当業者にとって既知の方法によってその個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物を、適当な光学的に活性な化合物(例えば、アルコール)との反応によって、ジアステレオ異性体の混合物に転換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を、対応する純粋な鏡像異性体に転換(例えば、加水分解)することによって分離することができる。ジアステレオ異性体の混合物及び純粋な鏡像異性体を含む全てのこのような異性体は、本発明の一部と考えられる。
【0069】
更に、式は、同一の構造の溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態を包含することを意図している。例えば、式Iは、示された構造の化合物の水和された及び水和されていない形態の両方を含む。溶媒和物の更なる例は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンとの組合せの構造を含む。
【0070】
用語“医薬的に受容可能な”は、薬剤を投与される患者に対して実質的に非毒性である薬理学的に受容可能な薬剤を指す。
用語“医薬的に受容可能な塩”は、規定された化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、そして生物学的に又は他の意味で好ましくないものではない塩を指す。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性又は両方の官能基を保有し、そして従っていくつかの無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸と反応して、医薬的に受容可能な塩を形成することができる。例示的な医薬的に受容可能な塩は、本発明の化合物の無機又は有機酸或いは無機塩基との反応によって調製される、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、及びマンデリン酸塩を含む塩のような塩を含む。
【0071】
本発明の化合物が塩基である場合、所望する医薬的に受容可能な塩は、当技術において利用可能ないずれもの適した方法によって、例えば遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、あるいは酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデリン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシド酸、クエン酸又は酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸、等のような有機酸による処理によって調製することができる。
【0072】
本発明の化合物が酸である場合、所望する医薬的に受容可能な塩は、いずれもの適した方法、例えば、遊離酸の、アミン(第一、第二又は第三)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物、等のような無機又は有機塩基による処理によって調製することができる。適した塩の例示的な例は、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一、第二、及び第三アミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環式アミンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩を含む。
【0073】
本明細書中で使用される場合、用語“含んでなる”及び“含む”は、その開放的であり、非制約的な意味で本明細書中で使用される。
本明細書中で使用される場合、用語“アルコール”は、Rが、先に定義されたようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルである、ラジカルR−OHを指す。アルコールの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、フェノール等を含む。
【0074】
本明細書中で使用される場合、用語“アシル”は、Rが、本明細書中で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルである、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R又は−OC(O)ORを指す。
【0075】
本明細書中で使用される場合、用語“アルキル”は、1ないし12個の炭素原子、好ましくは1ないし6個の炭素、そして更に好ましくは1ないし3個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル(Me)、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、等を含む。
【0076】
本明細書中で使用される場合、用語“アルケニル”は、2ないし12個の炭素原子、好ましくは2ないし6個の炭素、そして更に好ましくは2ないし4個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を指す。例示的なアルケニル基は、プロパ−2−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、2−メチルプロパ−2−エニル、ヘキサ−2−エニル、等を含む。
【0077】
本明細書中で使用される場合、用語“アルキニル”は、2ないし12個の炭素原子、好ましくは2ないし6個の炭素、そして更に好ましくは2ないし4個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を指す。例示的なアルキニル基は、プロパ−2−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、2−メチルブタ−2−イニル、ヘキサ−2−イニル、等を含む。
【0078】
本明細書中で使用される場合、用語“アミド”は、R’及びR’’が、水素、先に定義したとおりのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからそれぞれ独立に選択されるか;或いはR’及びR’’が窒素といっしょに環化して、先に定義したとおりのヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成する、ラジカル−C(O)N(R’)(R’’)を指す。
【0079】
本明細書中で使用される場合、用語“アルコキシ”は、Rが、先に定義したとおりのアルキルである、ラジカル−ORを指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、等を含む。
【0080】
本明細書中で使用される場合、用語“アリール”は、炭素及び水素のみを含有する、単環式又は多環式芳香族環構造を指す。好ましいアリール基は、4ないし20個の環の原子、好ましくは6ないし14個の環の原子、そして更に好ましくは6ないし10個の環の原子を有する。
【0081】
本明細書中で使用される場合、用語“シクロアルキニル”は、炭素及び水素のみを含有し、そして飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和であることができる、単環式又は多環式ラジカルを指す。好ましいシクロアルキル基は、3ないし12個の環の原子、更に好ましくは5ないし10個の環の原子、そしてなお更に好ましくは5ないし6個の環の原子有する基を含む。
【0082】
本明細書中で使用される場合、用語“ハロゲン”は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を指す。用語“ハロ”は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを指す。
本明細書中で使用される場合、用語“ヘテロアルキル”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含有する、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。
【0083】
本明細書中で使用される場合、用語“ヘテロアリール”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又はそれより多い環のヘテロ原子を含む、アリール基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合又は非縮合等であることができる。
【0084】
本明細書中で使用される場合、用語“ヘテロシクロアルキル”は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。このラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合していることができる。
【0085】
本明細書中で使用される場合、用語“複素環式”は、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基の両方を含んでなる。
本明細書中で使用される場合、用語“置換された”は、当該基、例えば、アルキル基、等が、一つ又はそれより多い置換基を保有することができることを指す。
【0086】
本明細書中で先に定義したとおりのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基並びにこれらの基を含有する置換基は、少なくとも一つの他の置換基によって所望により置換されていることができる。用語“所望により置換された”は、規定された基が、本明細書中で定義されたとおりの一つ又はそれより多い置換基によって置換されていないか、或いは置換されていることを表現的に示すことを意図している。各種の基が、置換されていないか、又は置換されていることができる(即ち、これらは、所望により置換されている)。
【0087】
置換基それ自体が本発明の合成方法と適合性でない場合、置換基は、これらの方法において使用される反応条件に対して安定である適した保護基で保護することができる。保護基は、方法の反応順序中の適した時点で除去して、所望する中間体又は標的化合物を得ることができる。適した保護基、及びこのような適した保護基を使用して異なった置換基を保護し、そして脱保護するための方法は、当業者にとって公知であり;その例は、T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiley & Sons,New York(1999)中に見出すことができ、これは、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。ある場合には、置換基は、本発明の方法に使用される反応条件下で反応させるために特定的に選択することができる。これらの状況下で、選択された置換基は、この反応条件で、本発明の方法中の中間体化合物において有用であるか、又は標的化合物中で所望される置換基であるかのいずれかであるもう一つの置換基に転換される。
【課題を解決するための手段】
【0088】
発明の詳細な説明
以下に記載される実施例において、全ての温度は、摂氏の度で記載され、そして全ての部及びパーセントは、重量による。試薬は、Aldrich Chemical Company又はLancaster Synthsis Ltd.のような商業的供給業者から購入し、そして他に示さない限り、更なる精製を行わず使用した。テトラヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン、トルエン、及びジオキサンは、Aldrichから確かに密封されたビンで購入し、そして受領したままで使用した。全ての溶媒は、他に示さない限り、当業者にとって容易に知られた標準的方法を使用して精製した。
【0089】
以下に記載した反応は、一般的にアルゴン又は窒素の正圧下で、或いは乾燥管を伴って、周囲温度で(他に記述しない限り)、無水の溶媒中で行ない、そして反応フラスコは、シリンジを経由する基質及び試薬の導入のためにゴムの隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブン乾燥及び/又は熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtechのガラス支持体のシリカゲル60F254プレート(0.25mm)で、そして適当な溶媒比(容積/容積)で溶出して行い、そして適宜に示してある。反応は、TLCによって分析し、そして出発物質の消費によって判断されるように終結した。
【0090】
TLCプレートの可視化は、p−アニスアルデヒド噴霧試薬又はホスホモリブデン酸試薬(Aldrich Chemical、エタノール中の20重量%)で行い、そして熱で活性化した。後処理は、典型的には反応物の体積を反応溶媒又は抽出溶媒で2倍にし、そして次いで示された水溶液で、他に示さない限り、抽出体積の25容量%を使用して洗浄した。生成物の溶液は、無水のNaSOで乾燥してから、濾過し、そして溶媒を減圧下で回転蒸発器で蒸発し、そして溶媒を真空中で蒸発したと注記した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Still et al.,J.Org.Chem.,43,2923(1978))は、Bakerのフラッシュ級シリカゲル(47−61μm)を使用して、そして他に記述しない限り、約20:1ないし50:1のシリカゲル:粗製物質の比で行った。水素化分解は、実施例中に示された圧力で、又は大気圧で行った。
【0091】
H−NMRスペクトルは、300MHzで操作されるBruker装置で記録し、そして13C−NMRスペクトルは、75MHzで操作して記録した。NMRスペクトル(ppmで報告)は、CDCl溶液として、クロロホルム(7.25ppm及び77.00ppm)又はCDOD(3.4及び4.8ppm並びに49.3ppm)、或いは内部的にテトラメチルシラン(0.00ppm)を参照標準として適宜に使用して得た。他のNMR溶媒を必要に応じて使用した。ピークの多重度が報告された場合、次の略語が使用される:s(単一線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(幅広線)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)。カップリング定数は、与えられた場合、ヘルツ(Hz)で報告されている。
【0092】
赤外(IR)スペクトルは、Perkin−ElmerのFT−IR分光器で、未希釈の油状物、KBrペレット、又はCDCl溶液として記録され、そして与えられた場合、波数(cm−1)で報告されている。質量スペクトルは、LSIMS又はエレクトロスプレーを使用して得た。全ての融点(mp)は、未補正である。
【0093】
本発明の化合物は、以下の反応スキームによって調製される。以下に示すように、式Iの化合物は、式Vの化合物を、式Xの化合物と、塩基及び適した溶媒の存在中でカップリングすることによって調製する。
【0094】
【化14】

【0095】
式Vの化合物は、式IIのチエノピリジン化合物をホルミル化して、式IIIのC−2アルデヒド化合物を得ることによって調製する。式III及びIVの化合物のそれぞれの、環化及びアルキル化により、式Vの化合物を得る。
【0096】
【化15】

【0097】
式Xの化合物は、式VIの1,3二置換フェニル化合物をベンゾフェノンヒドラゾンとカップリングして、式VIIの化合物を得ることによって調製する。式VII、VIII及びIXの化合物のそれぞれの、アルキル化、環化及びW基の脱保護により、式Xの化合物を得る。
【0098】
【化16】

【0099】
同様に、式XIの化合物は、式Vの化合物を式XVの化合物と、塩基及び適した溶媒の存在中でカップリングすることによって調製する。
【0100】
【化17】

【0101】
式Vの化合物は、先に記載したように調製する。
式XVの化合物は、式Xの1,3二置換されたチオフェノール化合物を2ケト酪酸とカップリングして、式XIIの化合物を得ることによって調製する。酸の存在中の環化により、式XIIIのベンゾチオフラン化合物を得る。アミド化及び脱保護により、式XIV及びXVの化合物をそれぞれ得る。
【0102】
【化18】

【実施例】
【0103】
実施例
実施例1: 7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシアルデヒドの調製
【0104】
【化19】

【0105】
5リットルの三口の、アルゴンで置換された(purged)フラスコに、7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン(150.0g、0.8843mol)及びテトラヒドロフラン(750mL)を入れる(注記1)。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、そして次いでドライアイス/アセトン浴中で−46℃の内部温度に冷却する(注記2)。n−ブチルリチウムの溶液(390mL、ヘキサン中の2.5M、0.975mol)を、内部温度が−43ないし−46℃間のままであるように滴下漏斗によってゆっくりと加える(注記3)。塩基の添加後、溶液を10分間攪拌させ、この間に内部温度は−66℃に低下する。無水のN,N−ジメチルホルムアミド(86.0mL、1.11mol)を、内部温度が−56ないし−57℃間に保持されるように滴下漏斗によってゆっくりと加える(注記4)。内部温度を−62℃に1時間保持し、この間に反応をHPLCで追跡する(注記5)。1時間後、反応をメタノール(285mL)の添加によってクエンチし、そして冷却浴を除去する(注記6)。塩酸水溶液(1.5M、160mL(1,150mLの水に濃HClを加える))を溶液にゆっくりと加える(注記7)。酸の完全な添加後、溶液を試料採取し、そしてpHを測定する(pH=1)(注記8)。溶液を室温で30分間撹拌し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(60mL)を加える。溶液を試料採取して、pHが中性近辺であることを確実にする(注記9)。スラリーを5分間撹拌し、濾過し、そしてケーキを水及びメタノールの混合物(430mLの水及び100mLのメタノールを含有する2×530mLの溶液)で洗浄する。固体の最後の洗浄をメチルtert−ブチルエーテル(2×250mL)で行い、そして真空オーブン中で乾燥して、122.8g(70%)の表題生成物を、白色の粉末として得る(注記10、11)。
【0106】
H NMR(300MHz,d−DMSO):7.80(d,1,J=5.0),8.63(s,1),8.83(d,1,J=5.0),10.25(s,1).13C(75 MHz,d−DMSO):121.66,135.14,135.70,137.68,145.80,150.20,155.55,186.36。
【0107】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及びアルゴン注入口を備えている。
2.浴温度は、約−65℃に維持される。内部温度は、<−40℃でなければならない。
3.この添加は、22分を要した。約半分の塩基が加えられた後、黄色/緑色の沈殿物が観察される。
4.この添加は、8分を要した。
5.HPLCによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル/水(70/30)中に溶解する。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、%アセトニトリル/%水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)均一濃度。報告されたパーセントは、215nmにおける物である。滞留時間:7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン=2.45分、7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシアルデヒド=2.79分、DMF=1.68分。
6.メタノールの添加は、直ちに内部温度の−32℃への上昇を起こす。
7.内部温度は、塩酸のクエンチ中に室温に向かって上昇し続ける。約半分の酸が加えられた後、固体が沈殿し始める。この添加は、40分を要した。
8.pHが<2でない場合、更なる塩酸を加えなければならない。
9.pHが>6でない場合、更なる重炭酸ナトリウム水溶液を加えなければならない。
10.生成物は、真空オーブン中で45ないし50℃及び25mmHgで乾燥される。恐らく積極的なLOD規格によって、生成物を達成可能な最低の水含有率まで乾燥することが重要である。
11.粗製生成物のHPLCは、99%の純度を示す。
【0108】
実施例2: 7−クロロ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンの調製
【0109】
【化20】

【0110】
3リットルの三口の、アルゴンで置換されたフラスコに、7−クロロ−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシアルデヒド(110.07g、0.5569mol)及びメタノール(1250mL)を入れる(注記1)。スラリーを約5分間撹拌し、続いて酢酸(250mL)、グリオキサールトリマー(117.34g、1.675mol当量のグリオキサール)及び酢酸アンモニウム(258.07g、3.348mol)を加える(注記2)。混合物を室温で撹拌し、そしてHPLCによって追跡する(注記3)。3.5時間後、混合物のHPLC分析は、9.7%の出発物質及び48%の生成物を示す。24時間の全反応時間後、HPLC分析は、6.4%の出発物質を示す(注記4)。水(625mL)を滴下漏斗により30分かけてゆっくりと加える。得られたスラリーを更に15分間室温で撹拌する。スラリーを濾過し、そして平滑化したケーキを溶媒混合物(2:1のメタノール/水、2×600mL)で洗浄する(注記5及び6)。ケーキを塩化メチレン(600mL)で最終的に洗浄し、そして固体を真空オーブンで乾燥して、78.33g(60%)の表題精製物を、褐色の粉末として得る(注記7、8)。
【0111】
H NMR(300MHz,d−DMSO):7.12(br s,1),7.45(br s,1),7.55(d,1,J=5.1),8.00(s,1),8.62(d,1,J=5.1),13.1(br s,1).13C(75MHz,d−DMSO):118.90,119.72,129.89,131.54,136.35,139.25,139.34,140.22,148.87,157.46。
【0112】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及びAr注入口を備えている。
2.グリオキサールトリマー二水和物は、210.14の分子量を有する。然しながら、これは、3当量のグリオキサールを与える。モルの計算は、これを考慮している。この特別な手順に対して、117.34gのトリマーは、1.675mol当量のグリオキサールを表す。
3.溶解はわずかに吸熱である。内部温度は、19℃に冷却される。
4.HPLCによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル/水(70/30)中に溶解する。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、60%アセトニトリル/40%水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)均一濃度。報告されたパーセントは、215nmにおける物である。滞留時間:7−クロロ−2−チエノ[3,2−b]ピリジン=2.79分、7−クロロ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン=1.69分。
5.調査は、24時間を超える反応時間が利益がないことを示した。
6.濾過の終り近くに、ケーキはひどく破損し、そして洗浄に先立って平滑にすることが必要である。
7.ケーキに有意な破損がないように、パッドを必要に応じて定期的に平滑化することが必要である。濾過の完了時に、ケーキを最終的な洗浄の前に注意深く平滑化する。
8.生成物を真空オーブン中で45−50℃及び25mmHgで乾燥する。
9.粗製生成物のHPLCは、93.4%の純度を示す。
【0113】
実施例3: 7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンの調製
【0114】
【化21】

【0115】
3リットルの三口の、アルゴンで置換されたフラスコに、7−クロロ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(85.18g、0.3614mol)、テトラヒドロフラン(1,275mL)及びメチルトシラート(65.0mL、0.431mol)を入れる(注記1)。混合物を氷/水浴中で6℃の内部温度まで冷却する。固体のナトリウムtert−ブトキシドを、発熱の制御を確実にするために二分割して加える。塩基(21.28g、0.221mol)の最初の添加は、9℃への内部温度の上昇を起こす。5分後、塩基の第2の部分(21.25g、0.221mol)は、11℃への内部温度の上昇を起こす。更に5分後、冷却浴を除去し、そして溶液を室温まで温まらせる。冷却浴の除去の20分後のHPLC分析は、6.4%の出発物質が残っていることを示す。更に30分後、HPLC分析は、出発物質が残っていないことを示す。水(1,275mL)を加え、そして溶液を常圧で蒸留して、テトラヒドロフランを除去する。蒸留は、内部温度が75℃で一定に保持された時点で完了したとみなす。溶液を3時間かけて室温まで冷却させる。スラリーを濾過し、そして固体を水(400mL)で洗浄する。固体を真空オーブン中で乾燥して、79.06g(87%)の表題生成物を、褐色の粉末として得る(注記4、5)。
【0116】
H NMR(300MHz,d−DMSO):4.01(s,3),7.08(d,1,J=1.0),7.44(d,1,J=1.0),7.57(1,d,J=5.1),7.95(s,1),8.65(d,1,J=5.1).13C(75MHz,d−DMSO):34.84,119.09,120.85,125.83,128.58,131.57,136.07,138.51,139.86,148.79,157.69。
【0117】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及びAr注入口を備えている。
2.反応成分が不溶性であるために、HPLC試料が均質であることを確実にすることに注意を払わなければならない。典型的には、アリコートを取出し、そして数滴の1M塩酸を加える。試料の体積を40/60のアセトニトリル/水溶液で調整し、そして混合物を超音波処理して、完全な溶解を確実にする。試料が均質でない場合、超音波処理に続いて、更なる酸を加えることができる。
3.HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、30%アセトニトリル/70%水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)均一濃度。報告されたパーセントは、215nmにおけるものである。滞留時間:7−クロロ−2−(1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン=2.7分、7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン=3.0分、ナトリウムトシラート=1.7分。
4.生成物は、空気排出を伴う研究室の真空下で、50℃で一晩乾燥する。
5.粗製生成物のHPLCは、98%の純度を示す。
【0118】
実施例4: N−(3−ベンジルオキシフェニル)ベンゾフェノンヒドラゾンの調製
【0119】
【化22】

【0120】
脱ガスされたトルエン(400mL)を含有する、1リットルの丸底フラスコに、ベンゾフェノンヒドラゾン(32.86g、0.167mol)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)、0.34g、0.0015mol)及びBINAP((2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、1.42g、0.0023mol)を入れる(注記1、2)。混合物を、触媒の活性化のために80℃で15分間加熱する(注記3)。加熱を取除き、そして混合物を60ないし70℃まで冷却させる。3−ベンジルオキシブロモベンゼン(40.07g、0.152mol)及びナトリウムtert−ブトキシド(20.42g、0.212mol)を加え(注記4、5)、そして混合物を100℃で撹拌しながら2時間加熱する(注記6)。アリコートを取出し、そしてHPLCによって分析する(注記7、8)。反応の完結時、混合物を45℃より低くまで冷却し、そして水で2回洗浄(1回目の洗浄400ml、2回目の洗浄200ml)する(注記9)。有機層をCelite(登録商標)を通して濾過し(注記10)、そしてケーキをトルエン(1×120ml)で洗浄する。生成物に富んだ濾液を321mlの全体積まで常圧で蒸留する。70℃より低くまで冷却後、イソプロパノール(265mL)を加え、そして加熱を再開して、トルエンを321mlの全体積に達するまで置換える。この一連の操作を、トルエンの効果的な除去のために3回繰返す(注記11)。溶液を70℃より低くまで冷却し、そして試料を取出し、そしてH NMRによって分析する(注記12)。受容可能なトルエンの除去後、反応物を60℃より低くまで冷却する。ジイソプロピルエーテル(265ml)を加え、そして加熱を再開して、イソプロパノールを321mlの全体積に達するまで置換える(注記13)。この一連の操作を、イソプロパノールの効果的な除去のために2回繰返す。試料を取出し、そしてH NMRによって分析する(注記14)。イソプロパノールの受容可能な除去後、溶液を室温まで冷却させ、この時点で溶液はスラリーとなる(注記15)。40分間周囲温度で顆粒化した後、スラリーを冷却し、そして−10℃で更に30分間顆粒化する。黄褐色の固体を−10℃で濾過し、そして18時間真空オーブン中で50℃で乾燥して、47.85g(83%)の表題生成物を、固体として得る(注記16及び17)。
【0121】
試料のH NMR:(300MHz,CDCl)5.10(s,2H),6.3−6.5(dd,1H),6.75−6.85(s,1H),7.0−7.1(t,1H),7.2−7.7(m,16H),10.12(NH)。
【0122】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及び窒素注入口を持つ凝縮器を備えている。
2.脱ガスは、トルエン中に浸漬されたガス分散管を通る窒素の流れによって30分間で達成される。
3.触媒は、赤−オレンジ色のスラリーから深紫−赤色又は茶−赤色のスラリーに色が変化した時に活性化される;いずれの色の変化も触媒の活性化を示す。
4.ナトリウムtert−ブトキシドは、水分への暴露を最小にするために、迅速に加えなければならない。
5.ナトリウムtert−ブトキシドを70℃より上で加えた場合、色は、深紫−赤色から暗褐色に変化する。
6.最初の暗赤色の溶液は、赤−茶色のスラリーとなる。
7.反応は、完結に対してHPLCを使用してモニターされる。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、210nm、均一濃度の70/30アセトニトリル/水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)。方法は15分間で終了する。滞留時間:N−(3−ベンジルオキシフェニル)ベンゾフェノンヒドラゾン=8.7分、3−ベンジルオキシブロモベンゼン=4.9分、トルエン=3.3分、ベンゾフェノンヒドラゾン=2.5分。
8.反応は、3%より少ない3−ベンジルオキシブロモベンゼンがHPCLによって決定されるように残っている場合、完結したとみなされる。
9.殆んどの固体は、最初に水層に溶解されるものである。境界面の痕跡の残った不溶性物質は、分離中に水層と共に取除かれる。
10.この濾過は、残った不溶性物質を除去するためである。
11.固体は、典型的にはこれらの添加中に沈殿するが、しかし加熱によって溶液に戻る。
12.先に進む前に、NMRによって決定される溶液中に残っているトルエンは、7%より少なくなければならない。
13.固体は、典型的にはこれらの添加中に沈殿するが、しかし加熱によって溶液に戻る。
14.生成物の単離のための最終的な冷却に先立って、反応物中に残っているイソプロパノール(NMRによって決定される)は、25%より少なくなければならない。
15.時により、固体は室温で沈殿しないことがある。溶液に種結晶を加えることによりスラリーが形成する。
16.反応器を母液で洗浄することができ、そして必要とみなされる場合、ケーキ上のこれの洗浄は更なる固体を回収する。清浄な溶媒による洗浄は、生成物の高い溶解度のために推奨しない。
17.HPLCによる純度は、93%(210mn)及び97%(254nm)である。
【0123】
実施例5: N−(3−ベンジルオキシフェニル)−N−(メチル)ベンゾフェノンヒドラゾンの調製
【0124】
【化23】

【0125】
2リットルの丸底フラスコに、N−(3−ベンジルオキシフェニル)ベンゾフェノンヒドラゾン(49.84g、0.1317mol)及びメチルtert−ブチルエーテル(500mL)を入れ、そして−10℃に冷却する(注記1、2)。ナトリウムtert−ブトキシド(15.26g、0.1580mol)を一度に加え、そして混合物を内部温度が−10℃に再冷却されるまで撹拌する(注記3)。メチルtert−ブチルエーテル(100mL)中のメチルトシラート(21ml、0.1383mol)を、反応温度を0℃に又はそれより低く維持しながら加える(注記4)。添加後、混合物を室温まで温まらせる(注記5)。反応温度が20℃に達した時点で、試料を取出し、そしてHPLCによって分析する(注記6、7、8)。反応の完結時に、DABCO(登録商標)(1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]−オクタン、0.75g、0.0066mol)を一度に加え、そして攪拌を続ける。30分後、試料を取出し、そしてHPLCによって分析する(注記9)。スラリーを分液漏斗に入れ、そして水(3×249mL)で抽出する(注記10)。有機層をCelite(登録商標)で濾過し(注記11)、そしてケーキをメチルtert−ブチルエーテル(200mL)で洗浄する。生成物に富んだ溶液を常圧下で80mLの全体積まで蒸留する。50℃より低くまで冷却した後、ジイソプロピルエーテル(174mL)を加え、そして加熱を再開して、メチルtert−ブチルエーテルを159mlの全体積に達するまで置換える。この一連の操作を繰返し、そして試料を取出し、そしてH NMRによって分析する(注記12)。溶液を30−35℃まで冷却させ、そして次いで種結晶を加える(注記13)。スラリーを12時間室温で顆粒化させ(注記14)、続いて−10℃で2時間顆粒化させる(注記15)。固体を濾過し、そして乾燥して、41.59g(80%収率)の表題生成物を、黄色の固体として得る(注記16、17及び18)。
【0126】
試料のH NMR:(300MHz,CDCl)3.9(s,3H),5.1(s,2H),6.5−7.9(m,16H)。
【0127】
注記:
1.フラスコは、機械式攪拌器、内部温度プローブ、及び窒素注入口を備えている。
2.スラリーは、−10ないし0℃間に冷却されなければならない。
3.ナトリウムtert−ブトキシドの添加は、わずかに発熱であり、そして2ないし3℃の温度の増加が典型的である。
4.メチルトシラートの添加は、発熱である。全てを一度に加えた場合、反応温度は、典型的には約10℃上昇する。
5.室温に温めることは、通常2時間を要する。
6.HPLC試料は、20℃で採取される。
7.反応は、完結に対してHPLCを使用してモニターされる。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、210nm、均一濃度の70/30アセトニトリル/水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)。方法は15分間で終了する。滞留時間:N−(3−ベンジルオキシフェニル)−N−(メチル)ベンゾフェノンヒドラゾン=9.7分、メチルトシラート=2.5分。
8.反応は、1%より少ないかそれに等しいN−(3−ベンジルオキシフェニル)ベンゾフェノンヒドラゾンが、HPLCによって決定されるように残っている場合、完結したとみなされる。
9.反応は、メチルトシラートの2.5分のピークが、HPCLによって決定されるように0.1%より少ない場合、完結したとみなされる。
10.殆んどの固体は、最初に水層に溶解されるものである。境界面の痕跡の残った不溶性物質は、分離中に水層と共に取除かれる。
11.この濾過は、残った不溶性物質を除去する。
12.先に進む前に、H NMRによって決定される反応物中に残っているメチルtert−ブチルエーテルは10%より少なくなければならない。必要な場合、更なるジイソプロピルエーテルを加え、そして蒸留して、メチルtert−ブチルエーテルを除去することができる。
13.種結晶を加えることは、早い生成物の沈殿を避けるために、25ないし35℃間で行わなければならない。
14.スラリーは、室温で少なくとも12時間撹拌しなければならない。
15.スラリーは、少なくとも2時間−5ないし−10℃で、顆粒化しなければならない。
16.反応器を母液で洗浄することができ、そして必要とみなされる場合、ケーキ上のこれの洗浄は、更なる固体を回収する。清浄な溶媒による洗浄は、生成物の高い溶解度のために推奨しない。
17.固体は、21時間真空下で50℃で乾燥される。
18.HPLCによる純度は、98.7%(210nm)及び98.6%(254nm)である。
【0128】
実施例6: 6−ベンジルオキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【0129】
【化24】

【0130】
500mLの丸底フラスコに、N−(3−ベンジルオキシフェニル)−N−(メチル)ベンゾフェノンヒドラゾン(41.22g、0.105mol)、アセト酢酸シクロプロピルアミド(16.36g、0.116mol)、エタノール(215mL)及び水(9.5mL)を入れ、そして混合物を5℃より低く冷却する(注記1、2)。メタンスルホン酸(9.5mL、0.147mol)を一度に加える(注記3)。冷却を止め、そして混合物を還流で6時間加熱する(注記4)。試料を取出し、そしてHPLCによって分析する(注記6、7、8)。反応の完結時に、混合物を40℃にゆっくりと冷却させ、そして12時間攪拌する(注記9及び10)。混合物を更に室温までゆっくりと冷却させ、そして3時間攪拌する(注記11及び12)。固体を濾過し、そしてケーキをエタノール(50mL)で洗浄し、そして乾燥して(注記17)、35.1g(60%収率)の表題生成物を、白色の固体として得る(注記18)。
【0131】
試料のH NMR:(300MHz,DMSO)0.7−0.9(m,4H),2.5(s,3H),2.7(m,1H),3.6(s,3H),5.1(s,2H),5.6(NH),6.9−7.8(m,8H)。
【0132】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及び窒素注入口を持つ凝縮器を備えている。
2.スラリーは、0ないし5℃間で冷却されなければならない。
3.メタンスルホン酸の添加は、発熱であり、7ないし10℃の温度上昇は、典型的である。
4.還流温度への段階的加熱中に、オリーブ色の緑から暗いオリーブ色の緑への色の変化が観察される。
5.HPLC試料は、還流温度の直ぐ下で採取される。
6.反応は、完結に対してHPLCを使用してモニターされる。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、210nm、均一濃度の70/30アセトニトリル/水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)。方法は15分間で終了する。滞留時間:N−(3−ベンジルオキシフェニル)−N−(メチル)ベンゾフェノンヒドラゾン=9.7分、アセト酢酸シクロプロピルアミド=1.6分、ベンゾフェノン=3.1分、位置異性体=2.8分。
7.反応は、HPLCによって、アセト酢酸シクロプロピルアミドが4%より少ないか又はそれに等しく、そして全面積の76−80%が、組合わせた6−ベンジルオキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド、ベンゾフェノン、及び位置異性体である場合、完結したとみなされる。
8.40℃への冷却は、少なくとも1時間かけなければならない。ゆっくりした結晶化は、大きな結晶の成長に対して好ましい。
9.温度は、少なくとも12時間40℃に保持されなければならない。
10.室温への冷却は、少なくとも1時間かけなければならない。
11.スラリーは、少なくとも3時間室温で顆粒化しなければならない。
12.固体は、21時間真空下で50℃で乾燥される。
13.HPLCによる純度は、95.1%(210nm)である。
【0133】
実施例7: 6−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【0134】
【化25】

【0135】
500mLのParrチャンバーに、6−ベンジルオキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(8.01g、0.02395mol)、N,N−ジメチルアセトアミド(56mL)及び水酸化パラジウム[Pd(OH)、炭素上の20重量%(乾燥基準)、50%湿潤](0.81g、0.577mmol)を入れる(注記1、2)。混合物を50psiの水素下に置き、そして5時間震盪する。水素の雰囲気を置換し、そして窒素で置換え、そしてアリコートを取出し、そしてHPLCで分析する(注記3、4)。反応の完結後、混合物をCelite(登録商標)(1.5g)を通して濾過し、そしてケーキをN,N−ジメチルアセトアミド(1×16ml)で洗浄する。水(120mL)を生成物に富んだ濾液に加え、そして溶液を室温までゆっくりと冷却させる(注記5及び6)。2時間室温で顆粒化した後、スラリーを濾過し、そしてケーキを水(40mL)で洗浄する。固体を15時間真空オーブン中で50℃で乾燥して、3.9g(67%)の表題生成物を、オフホワイト色の固体として得る(注記7)。
【0136】
H NMR(300MHz,DMSO):0.4−0.5(m,2H),0.6−0.7(m,2H),2.5−2.5(s,3H),2.8−2.9(m,1H),3.55(s,3H),6.55−6.65(d,1H),6.7(s,1H),7.4−7.55(m,2H),9.0(s,HO)。
【0137】
注記:
1.チャンバーは、電動攪拌器、窒素注入口、及び水素注入口を備えている。
2.チャンバーは、窒素で3回、そして水素で3回置換される。
3.反応は、完結に対してHPLC“S勾配”法を使用してモニターされる。滞留時間:6−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド=3.7分;6−ベンジルオキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド=11.8分;トルエン=11.4分;及びN,N−ジメチルアセトアミド=1.9分。
4.反応は、HPLCによって決定されるように、残っている6−ベンジルオキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミドが0.3%より少ない場合、完結したとみなされる。
5.水の添加は、わずかに発熱である。
6.冷却は、典型的には30ないし60分を必要とする。
7.HPLCによる純度は、98.6%(210nm)である。
【0138】
実施例8: 1,2−ジメチル−6−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【0139】
【化26】

【0140】
100mLの丸底フラスコに、6−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(1.00g、0.0041mol)、7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(1.16g、0.0046mol)及びジメチルアセトアミド(10mL)を入れる。混合物を5℃より低くまで冷却し、そしてナトリウムtert−ブトキシド(0.63g、0.0066mol)を一度に加える(注記1、2、3、4)。混合物を75℃まで撹拌しながら23時間加熱し、そしてアリコートを取出し、そしてHPLCによって分析する(注記5、6)。反応の完結時に、水(12mL)を熱溶液に一度に加える(注記7)。加熱を取除き、そしてスラリーを室温まで1.5時間かけてゆっくりと冷却させる。スラリーを4時間室温で顆粒化し、そして固体を濾過し、そしてケーキを水(15mL)で洗浄し、そして乾燥して、1.35g(72%収率)の表題生成物を、黄褐色の固体として得る(注記8及び9)。
【0141】
試料のH NMR:(300MHz,CDCl)0.65−0.75(m,2H),0.9−1.0(m,2H),2.75(s,3H),2.9−3.1(m,1H),3.7(s,3H),4.0(s,3H),6.0(NH),6.6(d,1H),7.0−7.1(m,2H),7.2(m,2H),7.65−7.7(d,1H),7.5(s,1H),8.5(d,1H)。
【0142】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及び窒素注入口を備えている。
2.スラリーは、0ないし5℃間で冷却されなければならない。
3.ナトリウムtert−ブトキシドは、水分への暴露を最小にするために、迅速に加えなければならない。
4.ナトリウムtert−ブトキシドの添加において、発熱が観察される。典型的には、温度上昇は5ないし10℃である。
5.反応は、完結に対してHPLCを使用してモニターされる。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、210nm、均一濃度の30/70アセトニトリル/水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)。方法は15分間で終了する。滞留時間:1,2−ジメチル−6−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド=4.4分、6−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(1.00g、0.0041mol)=3.6分、7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン=3.2分、第一アミド=2.8分;ジメチルアセトアミド=1.8分。
6.反応は、HPLCによって決定されるように、0.5%より少ない6−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミドが残っている場合、完結とみなされる。
7.水の添加時に、温度は低下するものである。この規模において、内部温度は75℃から約64℃に低下した。
8.固体は、18時間真空中で50℃で乾燥される。
9.HPLCによる純度は、98%(210nm)である。
【0143】
実施例9: 1,2−ジメチル−6−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ−[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミドの再結晶化
50mLの丸底フラスコに、粗製の1,2−ジメチル−6−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ]−1H−インドール−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(1.3g、2.84mmol)、DARCO(登録商標)G−60(1.25g、0.3重量/重量)、塩化メチレン(26mL)及びメタノール(13mL)を入れる(注記1)。混合物を還流で1.5時間加熱し、そして35℃まで冷却させる(注記2)。混合物を35℃でCelite(登録商標)上で濾過し(注記3)、そしてケーキを2:1の塩化メチレン/メタノール(9.8mL)で洗浄する(注記4)。生成物に富んだ溶液を常圧で15.6mLの全体積まで蒸留する。還流温度より低く冷却した後、メタノール(24.7mL)を加え、そして加熱を再開して、塩化メチレンを15.6mlの全体積に達するまで置換える(注記5及び6)。溶液を室温まで1.5時間かけてゆっくりと冷却させ、そして次いで室温で3時間顆粒化させる。固体を濾過し、そしてケーキをメタノール(4mL)で洗浄し、そして乾燥して、1.1g(85%収率)の表題生成物を、オフホワイト色の固体として得る(注記7および8)。
【0144】
試料のH NMR:(300MHz,CDCl)0.65−0.75(m,2H),0.9−1.0(m,2H),2.75(s,3H),2.9−3.1(m,1H),3.7(s,3H),4.0(s,3H),6.0(NH),6.6(d,1H),7.0−7.1(m,2H),7.2(m,2H),7.65−7.7(d,1H),7.5(s,1H),8.5(d,1H)。
【0145】
注記:
1.フラスコは、内部温度プローブ、及び窒素注入口を持つ凝縮器を備えている。
2.反応物は、35ないし40℃間に冷却されなければならない。
3.この濾過は、DARCO(登録商標)及び残った不溶性物質を除去する。
4.濾液は、透明な明るいオレンジ/褐色でなければならない。
5.固体は、典型的にはメタノールの添加後、15.6mLの全体積に達する前に沈殿する。
6.塩化メチレンの置換えを、沸点温度(塩化メチレン/メタノールは、38℃の共沸温度を有し、そしてメタノールは、64℃の沸点を有する)によってモニターする。蒸留温度は、生成物の単離のための最終冷却に先立って、64℃でなければならない。
7.固体は、18時間真空下で50℃で乾燥される。
8.HPLCによる純度は、98.3%(210nm)である。
【0146】
実施例10: 3−(3−メトキシフェニルチオ)2−ケト酪酸の調製
【0147】
【化27】

【0148】
3リットルの三口フラスコに、2−ケト酪酸(100.0g、0.9798モル)及び1,2−ジクロロエタン(700mL)を入れる(注記1)。N−ブロモスクシンイミド(226.9g、1.275モル)をこの溶液に一度に入れる(注記2)。2,2−アゾビスイソブチロニトリル(4.02g、0.025モル)を加え、そして混合物を60℃の内部温度に加熱する(注記3)。20分後、混合物を80℃の内部温度に加熱する(注記4)。反応をH NMR分析によってモニターする(注記5及び6)。45分の全加熱時間後、H NMRは、約10:1の生成物と2−ケト酪酸の比を示す。20分の更なる加熱時間後、H NMRは、約16:1の生成物と2−ケト酪酸の比を示す。混合物を、フラスコを氷/水浴中に浸漬することによって室温まで冷却する。冷却した溶液に、アセトン(350mL)及び炭酸カリウム(154.4g、1.117モル)を泡立ちを制御するために分割して加える(注記7)。3−メトキシベンゼンチオール(110mL、0.887モル)を滴下漏斗によって混合物に加える(注記8)。反応をHPLCによってモニターする。チオールの完全な添加の5分後、反応が完結したとみなす(注記9及び10)。チオールの添加後15分間の全反応時間後、混合物を分液漏斗に入れ、そして水(700mL)及びヘプタン(600mL)で希釈する。溶液を十分に混合し、そして層を落着かせる。所望する生成物を含有する下部の水相(約1.3L)を反応フラスコに戻す。上部の有機相(約1.5L)は廃棄する(注記11)。ヘプタン(350mL)及びジクロロメタン(350mL)を水溶液に加え、そしてフラスコにpHメーター及び頭部攪拌器を備える。フラスコを氷/水浴中に浸漬し、そして内部温度が15℃になるまで攪拌する。濃HCl(97mL)を、滴下漏斗によって、水相の内部pHをモニターしながら、中程度の泡立ち及び発熱が制御可能であるような速度で加える(注記12)。標的pHは、<2である。HClの完全な添加後、水層のpHは1.9である。溶液を分液漏斗に入れ、そして層を分離する。下部の水相を廃棄し、そして所望する生成物を含有する上部の有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で洗浄する。相を分離し、そして有機相を清浄なフラスコに入れる(注記13及び14)。
【0149】
粗製試料(急いで乾燥して、殆んどの溶媒を除去した)のH NMR:(300MHz,d−アセトン)1.37(d,3,J=6.9),3.81(s,3),4.56(q,1,J−6.9),6.96(dd,1,J=1.0,2.5),7.00−7.05(m,2H),7.29(t,1,J=8.2),〜9.90(v br s,1)。
【0150】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、アルゴン注入口及び凝縮器を備えている。凝縮器は、頭部にトラップに接続されたガス出口を有し、ここで出口ガスは500mLのHO中の75gのNaの水溶液を泡状で通って、いずれもの遊離された臭素を捕獲する。
2.固体が溶解し始めると、内部温度は、吸熱溶解のために低下する(この実施例において13℃)。
3.内部温度が60℃に達した後、溶液はゆっくりと自己加熱し、そして内部温度は70℃に約10分かけて増加する。
4.内部温度を75℃に上昇するために加熱を適用した後、溶液は、10分にわたって83℃の最高温度まで加熱し続ける。内部温度は、80±3℃に保持される。
5.反応中に、オレンジ/赤の色が発色する。この色は、反応の終りに向かって有意に薄くなり、完結に対する試料採取が真近であることの表示を可能にする。
6.反応物は試料採取され、そして大部分の溶媒は空気の遅い流れによって試料から除去される。粗製の油状物は、1H NMR分析のためにジクロロメタン中に溶解される。生成物と出発物質の比は、生成物中のメチルの二重線(1.85ppm)と出発物質中のメチルの三重線(1.20ppm)の積分によって判断される。
7.炭酸カリウムは、溶液が室温近辺(一貫して約20−22℃)である間に加える。完全な添加は6分を要する。
8.内部温度は、3−メトキシベンゼンチオールの添加の始めには20℃である。チオールは、泡立ち及び発熱が制御されるような速度で加えられる。全部の添加は、この規模で10分を要する。添加中の最高内部温度は25℃である。
9.HPLCによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル/水(70/30)中に溶解する。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、70%アセトニトリル/30%水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)均一濃度。報告されたパーセントは、215nmにおける物である。滞留時間:3−メトキシベンゼンチオール=2.8分、3−(3−メトキシフェニルチオ)2−ケト酪酸=2.26分。
10.5分後の反応物は、HPLC分析により、<1%の残存する3−メトキシベンゼンチオールを有していた。
11.有機相は、HPLC(注記9)によって分析され、そして無視可能な生成物を含有している。この工程で除去された主要な不純物は、3−メトキシベンゼンチオールのジスルフィドと信じられる4.9分の不純物である。
12.pH調節中の内部温度は、12±3℃である。
13.溶液は、検出可能な分解を伴わずに、室温で一晩保持される。
14.粗製の溶液のHPLC分析(注記9)は、96.9%の純度を持つ3−(3−メトキシフェニルチオ)2−ケト酪酸を示す。
【0151】
実施例11: 6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸の調製
【0152】
【化28】

【0153】
2リットルのフラスコ中の、実施例10からの粗製の生成物の溶液(理論量:213.0g、0.8865モル、約700mLの1:1の塩化メチレン/ヘプタン溶液中)を、氷/水浴中で、内部温度が5℃となるまで冷却する(注記1)。混合物を激しく撹拌し、そして濃硫酸(115mL)を滴下漏斗によって、内部温度が10ないし13℃間のままであるような速度で加える(注記2)。酸の完全な添加後、氷/水浴を除去し、そして20℃の湯浴と置換える。15分後、反応溶液中に有意な量の固体があった。反応をHPLC分析によってモニターする(注記3)。冷浴を除去して20分後、内部温度は25℃となる。反応中の遅い自己加熱のために、浴温度を19℃に再調節する(注記4)。酸の添加から3.5時間後、HPLC分析は<3%の出発物質の酸が残っていることを示す(注記5)。酸の添加後合計6時間の反応時間後、溶液を氷/水浴中で10℃の内部温度に冷却する。冷水(5℃で500mL)を一度に加え、19℃への内部温度の増加を起こす(注記6)。混合物を室温で20分間撹拌し、そして二層物を濾過する。粗製の固体を水(2×200mL)で洗浄する(注記7)。湿ったケーキを反応フラスコに戻し、続いてアセトニトリル(350mL)を加える。スラリーを室温で1時間撹拌し、濾過し、そしてオフホワイト色のケーキをアセトニトリル(2×175mL)で洗浄する。固体を乾燥して、108.69g(2工程で55%)の表題生成物を得る(注記8)。
【0154】
H NMR(300MHz,d−DMSO):2.75(s,3),3.81(s,3),7.03(dd,1,J=2.5,9.0),7.51(d,1,J=2.4),8.22(d,1,J=9.0),〜12.9(v br s,1).13C NMR(75MHz,d−DMSO):16.39,55.39,104.66,114.70,122.66,124.76,132.16,137.90,148.80,156.82,164.77。
【0155】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器及びアルゴン注入口を備えている。
2.この添加は、14分を要する。
3.HPLCによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル/水(70/30)中に溶解する。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、70%アセトニトリル/30%水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)均一濃度。報告されたパーセントは、215nmにおける物である。滞留時間:3−(3−メトキシフェニルチオ)2−ケト酪酸=2.8分、6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸=2.26分。
4.発熱反応は遅い。20℃の浴は、内部温度を20ないし23℃に安定することは不可能である。大きい規模に対して、いずれもの発熱を制御するために、ジャケット温度をこの範囲に設定することを推奨する。
5.環化されない出発物質が数パーセントより低く低下した後、反応はいずれの時点でも仕上ることができる。この特定の反応は、平均より長く行う。
6.発熱混合のために、水の添加速度は、発熱を室温又はそれより低く制御するように調節されなければならない。予備冷却した水の添加は必要ではないが、しかしより迅速な添加を可能にする。
7.濾液の水相のHPLC分析は、無視可能な生成物を示す。濾液の有機相のHPLC分析は、主成分として所望しない環化異性体を、少量の所望する生成物と共に示す。
8.固体は、真空オーブン中で45℃で17時間乾燥される(〜25mmHg)。
9.生成物は、HPLC分析によって99.4%純粋であり、検出可能な異性体生成物を含有せず、そしてH NMR分析により、痕跡の塩化メチレンのみを含有する。
【0156】
実施例12: 6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【0157】
【化29】

【0158】
3リットルの三口フラスコに、6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(100.0g、0.4500mol)及びテトラヒドロフラン(900mL)を入れる(注記1、2)。カルボニルジイミダゾール(87.56g、0.5400mol)をスラリーに一度に加える(注記3、4)。15分後、混合物は均質で、そして黄色の色である。1時間後、HPLC分析は、<1%の6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸が残っていることを示す(注記5)。混合物を氷−水浴で10℃に冷却し、そしてメチルアミン(CHNH)溶液(77.6mL、水中の40重量%、0.896mol)を滴下漏斗によりゆっくりと加える(注記6)。溶液の完全な添加後、冷浴を除去し、そして混合物を室温まで温まらせる。3時間後、HPLC分析は、<3%の“アシルイミダゾール”中間体が残っていることを示し、ここにおいて反応は完結したとみなす(注記7)。水(900mL)を混合物に加え、そして混合物を常圧下で1.1ないし1.2Lの全体積まで蒸留する(注記8及び9)。加熱を取除き、そして溶液を室温まで一晩撹拌を続けながら冷却させる。18時間後、溶液を濾過し、そして固体を5:1の水/テトラヒドロフラン溶液(250mL)で洗浄する(注記10)。白色の固体を乾燥して、99.50g(94%)の表題生成物を得る(注記11、12)。
【0159】
H(300MHz,CDCI):2.66(s,3),3.07(d,3,J=4.9),3.88(s,3),5.93(br s,1),6.99(dd,1,J=2.4,8.9),7.23(d,1 J=2.4),7.75(d,1 J=8.9).13C(75MHz,d−DMSO):14.65,25.95,55.40,104.82,114.16,123.33,129.55,132.08,137.56,138.62156.77,164.53。
【0160】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及びアルゴン注入口を備えている。
2.出発物質は、部分的にのみ溶媒中に可溶である。
3.CDIの添加はわずかに吸熱である。内部温度は、21℃から19℃に変化した。
4.COの放出は注目すべきであるが、しかし十分に制御される。
5.HPLCによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル/水(70/30)中に溶解する。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、40%アセトニトリル/60%水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)均一濃度。報告されたパーセントは、215nmにおける物である。滞留時間:6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸=7.3分、“アシルイミダゾール”中間体:4.8分。
【0161】
【化30】

【0162】
6.メチルアミン溶液は、内部温度が8ないし15℃のままであるような速度で加えられる。
7.HPLC条件に対しては注記5を参照。滞留時間:6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸シクロプロピルアミド=4.5分。
8.水の添加後、少量の固体が見られる。
9.蒸留中に、結晶化が増加し、そして有意な固体が蒸留の完了において存在する。蒸留中に、反応物に種結晶を加えることが必要かもしれない。
10.洗浄溶液の組成は、蒸留後の溶液の組成(H MNRにより測定)の推定された比である。
11.固体は、一晩真空オーブン中で約25mmHg及び45ないし50℃で乾燥される。KFは0.15%のHOを示す。
12.HPLC分析は、固体に対して100%の純度を示す。
【0163】
実施例13: 6−ヒドロキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸シクロプロピルアミドの調製
【0164】
【化31】

【0165】
2リットルの三口フラスコに、6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(89.7g、0.381mol)、メチオニン(77.0g、0.516mol)及びメタンスルホン酸(MSA、900mL)を入れる(注記1)。添加時に、混合物の内部温度は、25℃から35℃に上昇した(注記2)。20分後、内部温度を26℃に冷却し、そしてメチオニンの第2の部分(76.2g、0.511mol)を加え、内部温度の32℃への上昇を起こす。25分後、内部温度を28℃に冷却し、そしてメチオニンの第3の部分(75.5g、0.506mol)を加え、内部温度の34℃への上昇を起こす。混合物を60℃に加熱し、そしてHPLC分析によってモニターする(注記3)。2.75時間後、反応は71%完結である。加熱を一晩19時間の全反応時間継続する。HPLCは、検出可能な6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸シクロプロピルアミドがないことを示し、そして加熱を止める。混合物を氷/水浴で室温に冷却する。分液フラスコ中で水(1,350mL)を氷/水浴中で内部T=7℃に冷却する(注記4)。反応混合物を、水溶液の内部温度が25℃より低いままであるような速度で、冷却された水中に分割してゆっくりと加える(注記5)。完全な添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。スラリーを濾過し、そしてケーキを水(2×200mL)で洗浄する。湿ったケーキを乾燥して、79.0g(94%)の表題生成物を、白色の固体として得る(注記6、7、8)。
【0166】
H NMR(300MHz,d−アセトン):2.58(s,3),2.95(d,3,J=4.7),6.91(dd,1,J=2.3,8.8),7.22(d,1,J=2.2),7.25(br s,1),7.70(d,1,J=8.8).13C(75MHz,d6−DMSO):14.60,25.96,106.91,114.46,123.36,129.63,131.03,136.32,138.63,154.79,164.69。
【0167】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ及びアルゴン注入口を備えている。フラスコは、室温の水浴中に浸漬されている。
2.メチオニンは、この発熱を制御することを助けるために3分割して加えられる。ジャケット温度は、更に効率のよい冷却及びメチオニン添加間のより少ない時間間隔のために下げることができる。
3.HPLCによるモニターのために、アリコートを抜出し、そしてアセトニトリル/水(70/30)中に溶解する。HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×150mm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、70%アセトニトリル/30%水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)均一濃度。報告されたパーセントは、215nmにおける物である。滞留時間:6−ヒドロキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸=2.1分、6−ヒドロキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸シクロプロピルアミド=1.8分、MSA=1.5分。
4.三口フラスコは、頭部攪拌器を備えている。
5.メタンスルホン酸溶液の水への添加時に、固体が形成される。添加中水溶液の攪拌が維持される。
6.生成物は、真空オーブン中で45ないし50℃及び25mmHgで乾燥される。
7.粗製の生成物のHPLCは、98.9%の純度を示す。濾液のHPLCは、非常に少ない生成物を示す。生成物のKFは、1.3%の水含有率を示す。
8.残留する水、MSA及びメチオニンを除去するための、この生成物の再結晶化は開発中である。
【0168】
実施例14: 6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドの調製
【0169】
【化32】

【0170】
2リットルの三口の、アルゴンで置換されたフラスコに、7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(40.20g、0.1609モル)、6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸シクロプロピルアミド(35.48g、0.1603mol)、炭酸セシウム(89.79g、0.2756mol)及びジメチルスルホキシド(300mL)を入れる(注記1)。混合物を撹拌しながら80℃で7時間加熱する。HPLC分析は、18%の残存する7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンを示す(注記2及び3)。加熱を合計24時間継続し、ここにおいてHPLC分析は、4%の7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンを示す(注記4)。反応物を更に4時間加熱し、ここにおいてHPLC分析は、3.2%の7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンを示す。まだ熱い内に、水(800mL)を反応物に加え、生成物の沈殿を起こす(注記5)。30分後、溶液を水浴で室温に冷却する。内部温度が25℃に冷却された後、混合物を濾過し、固体を水(1×300mL、1×100mL)で洗浄し、そして一晩乾燥する(注記6)。乾燥されたケーキを3リットルのフラスコに入れ、そして塩化メチレン(1,050mL)及びエタノール(700mL)を、続いてDARCO(登録商標)(G−60、−100メッシュ、35g)を加える。スラリーを40℃で約30分間撹拌しながら加熱して、粗製の生成物を溶解する。溶液を40分かけてわずかに(30−35℃)冷却し、そしてCelite(登録商標)を通して濾過する(注記7)。Celite(登録商標)のケーキを溶媒混合物(100mLの3:2の塩化メチレン/エタノール)で洗浄する。濾液を清浄な乾燥した2リットルのフラスコに入れる(注記8)。溶液を常圧下で蒸留して、塩化メチレンを除去する。所望する生成物は、約60℃の内部温度で結晶し始める(注記9)。蒸留を内部温度が75℃に達するまで継続し、そしてポットをこの温度で15ないし20分間保持する(注記10)。スラリーを室温に冷却し、濾過し、そして固体をエタノール(2×100mL)で洗浄する。固体を乾燥して、45.09g(65%)の表題生成物を、綿毛状のオフホワイト色の固体として得る(注記11及び12)。
【0171】
H NMR(300MHz,d−DMSO):2.61(s,3),2.84(d,3,J=4.6),3.99(s,3),6.71(d,1,J=5.4),7.03(d,1,J=1.0),7.33(dd,1,J−2.3,8.8),7.41(d,1,J=1.0),7.86(d,1,J=8.8),7.89(s,1),7.95(d,1,J=2.3),8.28(br q,1,J=4.6),8.53(d,1,J=534).13C(75MHz,d−DMSO):14.81,25.96,34.82,105.60,114.22,118.35,120.94,121.34,124.09,125.52,128.37,129.68,136.14,137.80,138.36,140.19,141.16,149.83,150.14,158.99,159.44,164.21。
【0172】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ及びアルゴン注入口を備えている。
2.反応成分の不溶性のために、HPLC試料が均質であることを確実にすることに注意を払わなければならない。典型的には、アリコートを取出し、そして数滴の1M塩酸を加える。試料の体積を40/60のアセトニトリル/水溶液で調整し、そして混合物を超音波処理して、完全な溶解を確実にする。試料が均質でない場合、超音波処理に続いて、更なるHClを加えることができる。
3.HPLC条件:Kromasil C4カラム、5μm、4.6×50nm、40℃カラム室、流速=1.0mL/分、30%アセトニトリル/70%水溶液(1LのHO中の1.0mLの70%HClO)均一濃度。報告されたパーセントは、254nmにおけるものである。滞留時間:7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン=3.10分、6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸シクロプロピルアミド=3.55分、6−メトキシ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド=4.04分。
4.大量の7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンを置換することの困難さのために、反応は、<5%の7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジンが残るまで行わなければならない。
5.内部温度は、50ないし60℃間のままである。
6.このケーキは、真空オーブン中で一晩約50℃で乾燥される。然しながら、これは必要ではなく、そして先の実験において、ケーキは、滴がたれなくなるまで吸引され、そして直接次の仕上げ工程に移される。
7.溶液は、この溶媒混合物が、全ての所望する物質を溶解するために十分であるために、濾過中に温める必要はない。この工程は、大規模な合成では、“ごみ取り(speck−free)”濾過であることに注意されたい。
8.フラスコは、温度プローブ、頭部攪拌器、及び蒸留用頭部装置を備えている。
9.溶液は、所望する場合この時点で、又はこれに先立って種結晶を加えることができる。
10.蒸留は、頭部温度が75℃に達するまで保持され、塩化メチレンの残留物が最小であることを確実にする。
11.生成物は、空気排出を伴う研究室の真空下で、50℃で一晩乾燥する。
12.最終生成物は、HPLC分析によって>99%の純度である。H NMR分析は、痕跡のエタノール及び塩化メチレンを示す。
【0173】
実施例15: 2−メチル−6−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]−ピリジン−7−イルオキシ]ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸メチルアミドベシル酸塩の調製
2リットルの三口フラスコに、2−メチル−6−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]−ピリジン−7−イルオキシ]ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸メチルアミド(50.00g、0.1151モル)及びエタノール(450mL)を入れる。得られたスラリーを55℃に加熱する(注記1)。ベンゼンスルホン酸水和物(22.15g、0.1257モル)の水(50mL)及びエタノール(100mL)中に溶解された溶液をスラリーに一度に加える(注記2)。混合物に表題生成物の種結晶を加え、そして30分間攪拌する。テトラヒドロフラン(500mL)を混合物に滴下漏斗によりゆっくりと加え、そして攪拌を55℃で15分間続ける。混合物を室温に2時間かけて冷却する(注記3)。溶液を濾過し、そして固体を溶媒(120mLのエタノール及び100mLのテトラヒドロフランを含有する220mLの溶液)で洗浄する。固体を乾燥して、65.11g(95%)の表題生成物を、黄色の粉末として得る(注記4及び5)。
【0174】
H NMR(300MHz,d−DMSO):2.63(s,3),2.85(d,3,J=4.5),4.04(s,3),6.90(d,1,J=5.7),7.23−7.35(m,3),7.37(dd,1,J=2.3,8.8),7.58−7.62(m,3),7.79(d,1,J=1.5),7.91(d,1,J=8.8),8.02(d,1,J=2.3),8.22(s,1),8.27(br q,1,J=4.4),8.70(d,1,J=5.7)。
【0175】
注記:
1.フラスコは、頭部攪拌器、内部温度プローブ、及び滴下漏斗を備えている。
2.この溶液の添加は、内部温度を48℃に低下させた。1分以内にほとんど均質な溶液が得られる。内部温度は、加熱を継続することによって50ないし55℃間に保持される。
3.テトラヒドロフランは、25分かけて加えられる。
4.固体は、研究室の真空下で、50℃で空気排出を使用して乾燥される。
5.固体は、HPLCによって>99%純粋である。
本発明は、具体的な、そして好ましい態様に対する言及によって例示されてきたが、当業者は、変更及び改変を本発明の基本的実験及び実行を通して行うことができることを認識するものである。従って、本発明は、前記の説明によって制約されるものではなく、しかし特許請求の範囲及びその均等物によって定義されることを意図するものである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式I:
【化1】

[式中:
Yは、−O−、−S−又は−NH−であり;
は、H又はC−Cアルキルであり:
は、H又はC−Cアルキルであり:
は、H又はC−Cアルキルであり:そして
は、C−Cアルキル、C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルヒドロキシ、C−C10シクロアルキル、C−C10シクロアルキルアミノ又はC−CアルキルC−C10シクロアルキルである;]
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって、
a)式IIの化合物をホルミル化して、式IIIの化合物を得て;
b)式IIIの化合物を環化して、式IVの化合物を得て;
c)式IVの化合物をアルキル化して、式Vの化合物を得て;
【化2】

d)式VIの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Wが保護基であり、そしてXがCl、Br又はIである式VIIの化合物を得て;
e)式VIIの化合物をアルキル化して、式VIIIの化合物を得て;
f)式VIIIの化合物を環化して、式IXの化合物を得て;そして
g)式IXの化合物中のWを除去して、式Xの化合物を得て:
【化3】

;そして
h)式Vの化合物を式Xの化合物とカップリングする;
【化4】

ことを含んでなる、前記方法。
【請求項2】
前記式IIの化合物が、アルキルリチウム試薬及びN,N−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記アルキルリチウム試薬が、n−ブチルリチウムである、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記式IIIの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化される、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記式IVの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、請求項6に記載の方法。
【請求項8】
前記式VIの化合物が、ベンゼンフェノンヒドラゾンと、パラジウム触媒を使用してカップリングされる、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記パラジウム触媒が、酢酸パラジウムである、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
前記式VIIの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
前記式VIIIの化合物が、酸中で、R及びRが記載されたとおりである式RCOCHCONHRの化合物と環化されて、式IXの化合物を形成する、請求項1に記載の方法。
【請求項14】
前記酸が、メタンスルホン酸である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
Wが、ベンジルである、請求項1に記載の方法。
【請求項16】
Wが、接触水素化によって除去される、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
触媒が、パラジウム触媒である、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
前記触媒が、水酸化パラジウムである、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記式Vの化合物が、式Xの化合物と塩基の存在中でカップリングされる、請求項1に記載の方法。
【請求項20】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記塩基が、炭酸セシウム又はナトリウムt−ブトキシドである、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
更に溶媒を含んでなる、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
前記反応が、約100℃で行われる、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
、R、及びRが、メチルであり;そしてRが、シクロプロピルである、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
以下の式XI:
【化5】

[式中:
Yは、−O−、−S−又は−NH−であり;
Zは、Sであり;
は、H又はC−Cアルキルであり:
は、H又はC−Cアルキルであり:そして
は、C−Cアルキル、C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルヒドロキシ、C−C10シクロアルキル、C−C10シクロアルキルアミノ又はC−CアルキルC−C10シクロアルキルである;]
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって:
a)式IIの化合物をホルミル化して、式IIIの化合物を得て;
b)式IIIの化合物を環化して、式IVの化合物を得て;
c)式IVの化合物をアルキル化して、式Vの化合物を得て:
【化6】

;そして
d)式XIの化合物をアルキル化して、Wが保護基である式XIIの化合物を得て;
e)式XIIの化合物を環化して、式XIIIの化合物を得て;
f)式XIIの化合物をアミド化して、式XIVの化合物を得て;
g)式XIVの化合物中のWを除去して、式XVの化合物を得て:
【化7】

;そして
h)式Vの化合物を式XVの化合物とカップリングする;
【化8】

ことを含んでなる、前記方法。
【請求項27】
前記式IIの化合物が、アルキルリチウム試薬及びN,N−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記アルキルリチウム試薬が、n−ブチルリチウムである、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記式IIIの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化されて、式IVの化合物を形成する、請求項26に記載の方法。
【請求項30】
前記式IVの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項26に記載の方法。
【請求項31】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記式XIの化合物が、XがCl、Br又はIである式RCHXCOCOHの化合物で、塩基の存在中でアルキル化される、請求項26に記載の方法。
【請求項34】
が、CHであり;そしてXが、Brである、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項33に記載の方法。
【請求項36】
前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記式XIIの化合物が、酸中で環化される、請求項26に記載の方法。
【請求項38】
前記酸が、硫酸である、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記式XIIIの化合物が、CDI及びRNHを使用してアミド化される、請求項26に記載の方法。
【請求項40】
が、メチルである、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
Wが、メチルである、請求項26に記載の方法。
【請求項42】
Wが、メタンスルホン酸で除去される、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記式Vの化合物が、式XVの化合物に、塩基の存在中でカップリングされる、請求項26に記載の方法。
【請求項44】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
前記塩基が、炭酸セシウム又はナトリウムt−ブトキシドである、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
更に溶媒を含んでなる、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
前記反応が、約100℃で行われる、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
、R、及びRが、メチルである、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
以下の式V:
【化9】

[式中:
は、H又はC−Cアルキルであり:そして
Xは、Cl、Br又はIである;]
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって、
d)式IIの化合物をホルミル化して、式IIIの化合物を得て;
e)式IIIの化合物を環化して、式IVの化合物を得て;
f)式IVの化合物をアルキル化して、式Vの化合物を得る:
【化10】

ことを含んでなる、前記方法。
【請求項51】
前記式IIの化合物が、アルキルリチウム試薬及びN,N−ジメチルホルムアミドを使用してホルミル化される、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記アルキルリチウム試薬が、n−ブチルリチウムである、請求項51に記載の方法。
【請求項53】
前記式IIIの化合物が、グリオキサールトリマー、酢酸アンモニウム及び酢酸を使用して環化されて、式IVの化合物を形成する、請求項50に記載の方法。
【請求項54】
前記式IVの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項50に記載の方法。
【請求項55】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項54に記載の方法。
【請求項56】
前記塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
が、メチルであり;そしてXが、Clである、請求項50に記載の方法。
【請求項58】
以下の式X:
【化11】

[式中:
Yは、−O−、−S−又は−NH−であり;
は、H又はC−Cアルキルであり:
は、H又はC−Cアルキルであり:そして
は、C−Cアルキル、C−Cアルキルアミノ、C−Cアルキルヒドロキシ、C−C10シクロアルキル、C−C10シクロアルキルアミノ又はC−CアルキルC−C10シクロアルキルである;]
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又は溶媒和物を調製するための方法であって:
a)式VIの化合物をベンゼンフェノンヒドラゾンとカップリングして、Wが保護基であり、そしてXがCl、Br又はIである式VIIの化合物を得て;
b)式VIIの化合物をアルキル化して、式VIIの化合物を得て;
c)式VIIIの化合物を環化して、式IXの化合物を得て;
そして
d)式IXの化合物中のWを除去して、式Xの化合物を得る:
【化12】

ことを含んでなる、前記方法。
【請求項59】
前記式VIの化合物が、ベンゼンフェノンヒドラゾンと、パラジウム触媒を使用してカップリングされる、請求項58に記載の方法。
【請求項60】
前記パラジウム触媒が、酢酸パラジウムである、請求項59に記載の方法。
【請求項61】
前記式VIIの化合物が、メチルトシラートで、塩基の存在中でアルキル化される、請求項58に記載の方法。
【請求項62】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン又はこれらの混合物である、請求項61に記載の方法。
【請求項63】
前記塩基が、ナトリウムt−ブトキシドである、請求項62に記載の方法。
【請求項64】
前記式VIIIの化合物が、酸中で、R及びRが記載されたとおりである式RCOCHCONHRの化合物と環化されて、式IXの化合物を形成する、請求項58に記載の方法。
【請求項65】
前記酸が、メタンスルホン酸である、請求項64に記載の方法。
【請求項66】
Wが、ベンジルである、請求項58に記載の方法。
【請求項67】
Wが、接触水素化によって除去される、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
前記触媒が、パラジウム触媒である、請求項67に記載の方法。
【請求項69】
前記触媒が、水酸化パラジウムである、請求項68に記載の方法。
【請求項70】
及びRが、メチルであり;そしてRが、シクロプロピルである、請求項69に記載の方法。

【公開番号】特開2007−84537(P2007−84537A)
【公開日】平成19年4月5日(2007.4.5)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2006−237638(P2006−237638)
【出願日】平成18年9月1日(2006.9.1)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】