チオアミド化合物、チオアミド化合物の製造方法、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及びアトルバスタチンの製造方法
【課題】［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を、効率よく且つ銅触媒などの安価に調製可能な触媒を用いて製造可能なチオアミド化合物、該チオアミド化合物の製造方法、前記チオアミド化合物を用いた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法などの提供。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンの合成に有用なチオアミド化合物、該チオアミド化合物の製造方法、前記チオアミド化合物を用いた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及び前記チオアミド化合物を用いたアトルバスタチンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸塩への変換は、コレステロール生合成経路における初期の律速工程である。この工程は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。そのようなことから、スタチンは、総体的に強力な脂質低減作用物質である。
【０００３】
現在、アトルバスタチンカルシウム水和物はＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されており、下記式を有する（例えば、特許文献１参照）。
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンカルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡの選択的、競合的阻害剤である。そのようなことから、アトルバスタチンは強力な脂質低減作用物質であり、このため脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用である。また、骨粗しょう症、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療にも有用である。
【０００５】
アトルバスタチンカルシウムの合成方法としては、図１に記載の合成方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
しかし、図１に記載の合成方法は、ＨＢｒ、及びＮａＣＮの使用や、極低温工程を必要とすることから、工業生産には不適であるという問題がある。
【０００６】
そこで、アトルバスタチンの新規合成方法の探索を目的として、種々の検討がされている。
例えば、図１に記載のアトルバスタチンの合成方法における合成中間体である、（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの合成方法が提案されている（例えば、非特許文献２参照）。
しかし、この提案の技術では、ベンゼンスルホニル誘導体を経由して（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートが合成されているが、前記ベンゼンスルホニル誘導体は、次のステップへの反応性が十分ではないという問題がある。
【０００７】
また、前記（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを酵素法により合成する方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
この提案の技術は、図２に示すような反応経路であるが、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）、ハロヒドリンデハロゲナーゼ（ＨＨＤＨ）の３種の酵素を用い、３度に渡る煩雑な酵素反応が必要であるという問題がある。
【０００８】
また、他の方法として、図１に記載のアトルバスタチンの合成方法における中間体である、ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテートの合成方法が提案されている（例えば、非特許文献３参照）。
しかし、この提案の技術では、窒素官能基の導入に一級アルコールの酸化、ニトロアルドール反応、及び生じる二級アルコールの脱離反応を必要とし、煩雑な工程を要するという問題がある。
【０００９】
したがって、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を、効率よく且つ銅触媒などの安価に調製可能な触媒を用いて製造可能な化合物、該化合物の製造方法、前記化合物を用いた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及び前記化合物を用いたアトルバスタチンの製造方法の提供が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，２７３,９９５号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０１５１３２号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４０，１−２２
【非特許文献２】Ｐｈｉｌｉｐ Ｌ．Ｂｒｏｗｅｒ，ｅｔ ａｌ．,Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１７，ｐｐ．２２７９−２２８２，１９９２
【非特許文献３】Ｓｔａｎｉｓｌａｖ Ｒａｄｌ，ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１３，ｐｐ．２２７５−２２８３，２００３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を、効率よく且つ銅触媒などの安価に調製可能な触媒を用いて製造可能なチオアミド化合物、該チオアミド化合物の製造方法、前記チオアミド化合物を用いた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及び前記チオアミド化合物を用いたアトルバスタチンの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とするチオアミド化合物である。
【化２】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
＜２＞ 前記＜１＞に記載のチオアミド化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とするチオアミド化合物の製造方法である。
【化３】
【化４】
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、水素原子及びアミノ基の保護基のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。前記一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜３＞ 反応工程が、銅錯体を用いて行われる前記＜２＞に記載のチオアミド化合物の製造方法である。
＜４＞ 銅錯体が、銅−光学活性ホスフィン錯体である前記＜３＞に記載のチオアミド化合物の製造方法である。
＜５＞ 下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含むことを特徴とする［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法である。
【化５】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【化６】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
＜６＞ 下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含むことを特徴とするアトルバスタチンの製造方法である。
【化７】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい。）。
【化８】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を、効率よく且つ銅触媒などの安価に調製可能な触媒を用いて製造可能なチオアミド化合物、該チオアミド化合物の製造方法、前記チオアミド化合物を用いた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及び前記チオアミド化合物を用いたアトルバスタチンの製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、従来のアトルバスタチンの合成方法の一例を示す合成スキームである。
【図２】図２は、酵素法による（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの合成方法を示す合成スキームである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
【００１７】
（チオアミド化合物）
本発明のチオアミド化合物は、下記一般式（１）で表される。
【化９】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【００１８】
前記Ｒ１１における水酸基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
前記水酸基の保護基としては、例えば、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基などが挙げられる。保護基におけるアリール環（ベンゼン環など）が置換基を有する場合には、置換基としてハロゲン原子やアルコキシ基などが挙げられる。
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−アミノベンジル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
前記アルコキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられる。
前記アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基などが挙げられる。
前記アリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、置換フェニルカルボニル基などが挙げられる。
これらの中でも、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成する際の脱保護の容易性の点から、アラルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００１９】
前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３におけるアミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基などが挙げられる。また、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３が、一緒になって環構造の保護基を形成している場合は、例えば、フタロイル基（Ｐｈｔｈ基）が挙げられる。これらの中でも、温和な反応条件で脱保護が可能な点で、フタロイル基が好ましい。
【００２０】
前記Ｒ２及び前記Ｒ３におけるアミド基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トシル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、トリイソプロピルシリル基、ベンジル基、メトキシカルボニル基などが挙げられる。
これらの中でも、アルドール反応における反応成績に優れる点からアリル基が好ましい。
【００２１】
本発明のチオアミド化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。
【００２２】
前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記本発明のチオアミド化合物の製造方法が好ましい。
【００２３】
本発明のチオアミド化合物は、アトルバスタチン合成の有用な中間体である、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成するための物質、更にはアトルバスタチンを合成するための物質として有用である。
【００２４】
（チオアミド化合物の製造方法）
本発明のチオアミド化合物の製造方法は、本発明の前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物の製造方法であって、下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを反応させる反応工程を含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【化１０】
【化１１】
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、水素原子及びアミノ基の保護基のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。前記一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
前記一般式（２）中のＲ１は、前記一般式（１）中のＲ１と同じである。
前記一般式（３）中のＲ２及びＲ３は、前記一般式（１）中のＲ２及びＲ３とそれぞれ同じである。
【００２５】
＜反応工程＞
前記反応工程としては、前記一般式（２）で表される化合物と、前記一般式（３）で表される化合物とを反応させる工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、銅錯体を用いることが好ましい。前記反応工程において、前記銅錯体を触媒として用いることにより、安価な銅を触媒源に用いて前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を製造することができる。
【００２６】
前記銅錯体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、銅−光学活性ホスフィン錯体であることが、エナンチオ選択性が優れる点で好ましい。
前記銅−光学活性ホスフィン錯体は、銅と光学活性ホスフィン配位子の錯体である。前記光学活性ホスフィン配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン（ＣＡＭＰ）、１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、１−（（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−Ｐｈ）、１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＭ）、１−（（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＴＢＭ）、１−（（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−（１−Ｎａｐ））、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’，−オクタヒドロビナフチル）（Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）などが挙げられる。
これらの中でも、エナンチオ選択性がより優れる点から、（Ｓ，Ｓ）−２，５置換−ＢＰＥが好ましく、（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥがより好ましい。
なお、（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥは、以下の構造式で表される化合物である。
【化１２】
ただし、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。
【００２７】
なお、チオアミドとアルデヒドとのアルドール反応においては、アルデヒドのα位に酸性の水素原子がある場合には、通常の触媒においては、量論的にチオアミドを活性化するため、多量の触媒が必要である。
しかし、前記銅−光学活性ホスフィン錯体を用いることにより、チオアミド（前記一般式（３）で表される化合物）を用いるアルドール反応において、アルデヒドのα位に酸性の水素原子がある場合にも、触媒的にチオアミドを活性化し（言い換えれば、量論的にチオアミドを活性化せず）、前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を製造することができる。
そのため、前記銅−光学活性ホスフィン錯体は、触媒量の使用でよい。前記触媒量としては、前記一般式（２）で表される化合物に対して、１ｍｏｌ％〜９ｍｏｌ％が好ましい。
【００２８】
前記反応工程における前記一般式（２）で表される化合物と前記一般式（３）で表される化合物との割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（２）で表される化合物に対して、前記一般式（３）で表される化合物が１．０当量〜１．５当量であることが好ましい。
【００２９】
前記反応工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。
【００３０】
前記反応工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−６０℃〜−４０℃が好ましい。
前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５時間〜３６時間が好ましい。
【００３１】
本発明のチオアミド化合物の製造方法により得られるチオアミド化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。
【００３２】
本発明の製造方法により得られる前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物は、アトルバスタチン合成の有用な中間体である、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成するための物質、更にはアトルバスタチンを合成するための物質として有用である。
【００３３】
（［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法）
本発明の［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法は、前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【００３４】
＜転化する工程＞
前記転化する工程は、前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化１３】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【００３５】
前記Ｒ４におけるカルボキシル基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
前記カルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基、トリアルキルシリル基などを挙げることができる。
前記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。
これらの中でも、酸性条件でも脱保護が可能である点からｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
【００３６】
前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
炭素数１〜６の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基などが挙げられる。
前記Ｒ５及び前記Ｒ６が一緒になって形成される環構造としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、脂肪族炭化水素環が挙げられる。前記脂肪族炭化水素環としては、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが挙げられる。
【００３７】
前記転化する工程について、前記一般式（１）におけるＲ１が−ＯＲ１１の場合と、−ＮＲ１２Ｒ１３の場合に分けて、その一例を説明する。
【００３８】
−転化する工程Ａ（前記一般式（１）におけるＲ１が−ＯＲ１１の場合）−
前記転化する工程Ａとしては、例えば、下記一般式（１−１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（５）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ａ−Ｉ））、下記一般式（５）で表される化合物を下記一般式（６）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ａ−ＩＩ））、下記一般式（６）で表される化合物を下記一般式（９）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ａ−ＩＩＩ））、下記一般式（９）で表される化合物を下記一般式（１１）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ａ−ＩＶ））、及び下記一般式（１１）で表される化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体へ転化する工程（工程（Ａ−Ｖ））をこの順で行うことが挙げられる。
【００３９】
前記転化する工程Ａを前記工程（Ａ−Ｉ）〜工程（Ａ−Ｖ）で行う場合には、前記工程（Ａ−Ｉ）〜工程（Ａ−Ｖ）をこの順で行う際に、他の工程を加えてもよい。
また、前記工程（Ａ−Ｉ）〜工程（Ａ−Ｖ）のいずれかの工程を、これら以外のその他の工程に代えて行ってもよい。
【００４０】
−−工程（Ａ−Ｉ）−−
前記工程（Ａ−Ｉ）は、下記一般式（１−１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（５）で表される化合物へ転化する工程である。
【化１４】
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１１は、前記一般式（１）中のＲ２、Ｒ３及びＲ１１とそれぞれ同じである。前記一般式（５）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１１は、前記一般式（１−１）中のＲ２、Ｒ３及びＲ１１とそれぞれ同じである。前記Ｒ７は、水酸基の保護基を表す。
前記Ｒ７としては、水酸基の保護基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）における前記Ｒ１１の説明で例示した保護基が挙げられる。
前記Ｒ１１と前記Ｒ７の水酸基の保護基の組合せとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記Ｒ７の基が前記Ｒ１１の基よりも脱保護し易いことが好ましい。そのような組合せとしては、前記Ｒ１１がベンジル基であり前記Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基であることが、選択的に前記Ｒ７を脱保護できる点で好ましい。
【００４１】
前記工程（Ａ−Ｉ）としては、前記一般式（１−１）中の水酸基の水素原子を前記Ｒ７基に変換できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸基を保護する公知の方法に従って行うことができる。
【００４２】
前記工程（Ａ−Ｉ）おいて、前記一般式（１−１）中の水酸基の水素原子をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基に置換する場合には、塩基存在下で反応を行うことが好ましい。前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、求核性が低い塩基が好ましく、２，６−ルチジンがより好ましい。
【００４３】
−−工程（Ａ−ＩＩ）−−
前記工程（Ａ−ＩＩ）は、前記一般式（５）で表される化合物を下記一般式（６）で表される化合物へ転化する工程である。
【化１５】
ただし、前記一般式（６）中、Ｒ７及びＲ１１は、前記一般式（５）中のＲ７及びＲ１１とそれぞれ同じである。前記一般式（６）中、Ｒ４は、前記一般式（４）中のＲ４と同じである。
【００４４】
前記工程（Ａ−ＩＩ）としては、チオアミドをβケトエステルに変換できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｓメチル化に続く、相当するリチウムエノラートの付加反応を用いて行うことができる。また、前記工程（Ａ−ＩＩ）は、Ｙｕｉｃｈｉｒｏ Ｍｕｔｏｈ， Ｔｏｓｈｉａｋｉ Ｍｕｒａｉ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，Ｖｏｌ５，Ｎｏ．８，１３６１−１３６４．を参考にして行うことができる。
【００４５】
−−工程（Ａ−ＩＩＩ）−−
前記工程（Ａ−ＩＩＩ）としては、前記一般式（６）で表される化合物を下記一般式（９）で表される化合物へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ７の脱保護の後にジアステレオ選択的還元を行い、更にｓｙｎ−１，３−ジオールに対して保護基を導入し１，３−ジオキサン環を形成する方法などが挙げられる。
【化１６】
ただし、前記一般式（９）中、Ｒ４及びＲ１１は、前記一般式（６）中のＲ４及びＲ１１とそれぞれ同じである。前記一般式（９）中、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（４）中のＲ５及びＲ６とそれぞれと同じである。
【００４６】
前記Ｒ７の脱保護の後にジアステレオ選択的還元を行い、更にｓｙｎ−１，３−ジオールに対して保護基を導入し１，３−ジオキサン環を形成する方法としては、例えば、前記一般式（６）で表される化合物を下記一般式（７）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＩＩ−１））、下記一般式（７）で表される化合物を下記一般式（８）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＩＩ−２））、及び下記一般式（８）で表される化合物を前記一般式（９）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＩＩ−３））をこの順で行う方法が挙げられる。
【化１７】
ただし、前記一般式（７）、及び一般式（８）中、Ｒ４及びＲ１１は、前記一般式（６）中のＲ４及びＲ１１とそれぞれ同じである。
【００４７】
前記工程（Ａ−ＩＩＩ−１）としては、前記一般式（６）中の前記Ｒ７を水素原子に置換する、即ち、水酸基の保護基である前記Ｒ７を脱保護する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ７がトリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基）の場合には、酸性条件、又はフッ化物イオンによって脱保護する方法が挙げられる。前記フッ化物イオンによって脱保護する場合には、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）などを用いることができる。
【００４８】
前記工程（Ａ−ＩＩＩ−２）としては、前記一般式（７）中のカルボニル基を水酸基に還元することができる工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４などの還元剤を用いる工程が挙げられる。前記ＮａＢＨ４を用いる場合には、通常、メタノール、エタノールなどのアルコール存在下で還元が行われる。なお、前記工程（Ａ−ＩＩＩ−２）においては、コンフォメーションを制御することでｓｙｎ選択性を発現することができる。コンフォメーションを制御する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トリエチルボラン、ジエチルメトキシボランなどによるアルコールとケトン部位のキレート形成によりコンフォメーションを制御することが挙げられる。
【００４９】
前記工程（Ａ−ＩＩＩ−３）としては、前記一般式（８）中の光学活性ｓｙｎ−１，３ジオールを、前記一般式（９）中の１，３−ジオキサン環に変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシ−２−プロペン、アセトン、３，３−ジメトキシペンタン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなどを用いる方法が挙げられる。
【００５０】
前記工程（Ａ−ＩＩＩ）において、前記工程（Ａ−ＩＩＩ−１）及び工程（Ａ−ＩＩＩ−２）は、精製をすることなく行い、前記工程（Ａ−ＩＩＩ−３）で精製を行い、前記一般式（９）で表される化合物を得てもよい。
【００５１】
−−工程（Ａ−ＩＶ）−−
前記工程（Ａ−ＩＶ）としては、前記一般式（９）で表される化合物を下記一般式（１１）で表される化合物へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化１８】
ただし、前記一般式（１１）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（９）中のＲ４、Ｒ５及びＲ６とそれぞれ同じである。Ｒ８は、アジ基に変換可能な基を表す。
【００５２】
前記Ｒ８としては、アジ基に変換可能な基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、−ＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｔｓ基（トシル基）、Ｍｓ基（メシル基）、Ｔｆ基（トリフルオロメタンスルホニル基）等）、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００５３】
前記工程（Ａ−ＩＶ）としては、例えば、前記一般式（９）で表される化合物を下記一般式（１０）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＶ−１））の後に、続いて、下記一般式（１０）で表される化合物を前記一般式（１１）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＶ−２））などが挙げられる。
【化１９】
ただし、前記一般式（１０）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（９）中のＲ４、Ｒ５及びＲ６とそれぞれ同じである。
【００５４】
前記工程（Ａ−ＩＶ−１）としては、前記一般式（９）中の前記Ｒ１１を水素原子に置換する、即ち、水酸基の保護基Ｒ１１を脱保護する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、従来公知の水酸基の脱保護の方法により行うことができる。前記Ｒ１１が、ベンジル基の場合には、前記工程（Ａ−ＩＶ−１）としては、例えば、水酸化パラジウム／炭素（パールマン触媒）などのパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いてベンジル基を脱保護する方法が挙げられる。
【００５５】
前記工程（Ａ−ＩＶ−２）としては、前記一般式（１０）中の水酸基をアジ基に変換可能な基（例えば、−ＯＲ１０（Ｒ１０はトシル基））に置換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パラトルエンスルホニルクロリドを用いて水酸基をトシル化する方法などが挙げられる。
【００５６】
前記工程（Ａ−ＩＶ）において、前記工程（Ａ−ＩＶ−１）は、精製をすることなく行い、前記工程（Ａ−ＩＶ−２）で精製を行い、前記一般式（１１）で表される化合物を得てもよい。
【００５７】
−−工程（Ａ−Ｖ）−−
前記工程（Ａ−Ｖ）は、前記一般式（１１）で表される化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化２０】
【００５８】
前記工程（Ａ−Ｖ）としては、例えば、前記一般式（１１）で表される化合物を下記一般式（１２）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−Ｖ−１））の後に、続いて、下記一般式（１２）で表される化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に変換する工程（工程（Ａ−Ｖ−２））が挙げられる。
【化２１】
ただし、前記一般式（１２）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（１１）中のＲ４、Ｒ５及びＲ６とそれぞれ同じである。
【００５９】
前記工程（Ａ−Ｖ−１）としては、前記一般式（１１）中のＲ８（アジ基に変換可能な基）をアジ基（Ｎ３−）に置換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、−ＯＲ１０（Ｒ１０はトシル基）をアジ基に置換する場合、求核剤としてのアジ化ナトリウムを反応させ、トシラートアニオン（ＴｓＯ−）を脱離する求核置換反応を起こすことにより、アジ基を生成させる方法などが挙げられる。
【００６０】
前記工程（Ａ−Ｖ−２）としては、前記一般式（１２）中のアジ基（Ｎ３−）を１級アミノ基に置換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トリフェニルホスフィンを用いたシュタウディンガー還元を用いる方法が挙げられる。
【００６１】
前記工程（Ａ−Ｖ）において、前記工程（Ａ−Ｖ−１）は、精製をすることなく行い、前記工程（Ａ−Ｖ−２）で精製を行い、前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体を得てもよい。
【００６２】
−転化する工程Ｂ（前記一般式（１）におけるＲ１が−ＮＲ１２Ｒ１３の場合）−
前記転化する工程Ｂとしては、例えば、下記一般式（１−２）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（１３）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ｂ−Ｉ））、下記一般式（１３）で表される化合物を下記一般式（１４）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ｂ−ＩＩ））、下記一般式（１４）で表される化合物を下記一般式（１７）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ｂ−ＩＩＩ））、及び下記一般式（１７）で表される化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体へ転化する工程（工程（Ｂ−ＩＶ））をこの順で行うことが挙げられる。
【００６３】
前記転化する工程Ｂを前記工程（Ｂ−Ｉ）〜工程（Ｂ−ＩＶ）で行う場合には、前記工程（Ｂ−Ｉ）〜工程（Ｂ−ＩＶ）を順で行う際に、他の工程を加えてもよい。
また、前記工程（Ｂ−Ｉ）〜工程（Ｂ−ＩＶ）のいずれかの工程を、これら以外のその他の工程に代えて行ってもよい。
【００６４】
−−工程（Ｂ−Ｉ）−−
前記工程（Ｂ−Ｉ）は、下記一般式（１−２）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（５）で表される化合物へ転化する工程である。
【化２２】
ただし、前記一般式（１−２）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（１）中のＲ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。前記一般式（１３）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（１−２）中のＲ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。前記Ｒ９は、水酸基の保護基を表す。
【００６５】
前記Ｒ９としては、水酸基の保護基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）における前記Ｒ１１の説明で例示した保護基などが挙げられる。
【００６６】
前記工程（Ｂ−Ｉ）としては、前記一般式（１−２）中の水酸基の水素原子を前記Ｒ９基に変換できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸基を保護する公知の方法に従って行うことができる。
【００６７】
前記工程（Ｂ−Ｉ）おいて、前記一般式（１−２）中の水酸基の水素原子をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基に置換する場合には、塩基存在下で、反応を行うことが好ましい。前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、求核性が低い塩基が好ましく、２，６−ルチジンがより好ましい。
【００６８】
−−工程（Ｂ−ＩＩ）−−
前記工程（Ｂ−ＩＩ）は、下記一般式（１３）で表される化合物を下記一般式（１４）で表される化合物へ転化する工程である。
【化２３】
ただし、前記一般式（１４）中、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（１３）中のＲ９、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。前記一般式（１４）中、Ｒ４は、前記一般式（４）中のＲ４と同じである。
【００６９】
前記工程（Ｂ−ＩＩ）としては、チオアミドをβケトエステルに変換できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｓメチル化に続く、相当するリチウムエノラートの付加反応を用いて行うことができる。また、前記工程（Ｂ−ＩＩ）は、Ｙｕｉｃｈｉｒｏ Ｍｕｔｏｈ， Ｔｏｓｈｉａｋｉ Ｍｕｒａｉ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，Ｖｏｌ５，Ｎｏ．８，１３６１−１３６４．を参考にして行うことができる。
【００７０】
−−工程（Ｂ−ＩＩＩ）−−
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ）としては、前記一般式（１４）で表される化合物を下記一般式（１７）で表される化合物へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ９の脱保護の後にジアステレオ選択的還元を行い、更にｓｙｎ−１，３−ジオールに対して保護基を導入し１，３−ジオキサン環を形成する方法などが挙げられる。
【化２４】
ただし、前記一般式（１７）中、Ｒ４、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（６）中のＲ４、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。前記一般式（１７）中、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（４）中のＲ５及びＲ６とそれぞれと同じである。
【００７１】
前記Ｒ９の脱保護の後にジアステレオ選択的還元を行い、更にｓｙｎ−１，３−ジオールに対して保護基を導入し１，３−ジオキサン環を形成する方法としては、例えば、前記一般式（１４）で表される化合物を下記一般式（１５）で表される化合物に変換する工程（工程（Ｂ−ＩＩＩ−１））、下記一般式（１５）で表される化合物を下記一般式（１６）で表される化合物に変換する工程（工程（Ｂ−ＩＩＩ−２））、及び下記一般式（１６）で表される化合物を下記一般式（１７）で表される化合物に変換する工程（工程（Ｂ−ＩＩＩ−３））をこの順で行う方法などが挙げられる。
【化２５】
ただし、前記一般式（１５）、及び一般式（１６）中、Ｒ４、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（１４）中のＲ４、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。
【００７２】
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−１）としては、前記一般式（１４）中の前記Ｒ９を水素原子に置換する、即ち、水酸基の保護基である前記Ｒ９を脱保護する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ９がトリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基）の場合には、酸性条件、又はフッ化物イオンによって脱保護する方法が挙げられる。前記フッ化物イオンによって脱保護する場合には、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）などを用いることができる。
【００７３】
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−２）としては、前記一般式（１５）中のカルボニル基を水酸基に還元することができる工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４などの還元剤を用いる工程が挙げられる。前記ＮａＢＨ４を用いる場合には、通常、メタノール、エタノールなどのアルコール存在下で還元が行われる。なお、前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−２）においては、コンフォメーションを制御することでｓｙｎ選択性を発現することができる。コンフォメーションを制御する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トリエチルボラン、ジエチルメトキシボランなどによるアルコールとケトン部位のキレート形成によりコンフォメーションを制御することが挙げられる。
【００７４】
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−３）としては、前記一般式（１６）中の光学活性ｓｙｎ−１，３ジオールを、前記一般式（１７）中の１，３−ジオキサン環に変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシ−２−プロペン、アセトン、３，３−ジメトキシペンタン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなどを用いる方法が挙げられる。
【００７５】
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ）において、前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−１）及び工程（Ｂ−ＩＩＩ−２）は、精製をすることなく行い、前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−３）で精製を行い、前記一般式（１７）で表される化合物を得てもよい。
【００７６】
−−工程（Ｂ−ＩＶ）−−
前記工程（Ｂ−ＩＶ）としては、前記一般式（１７）で表される化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化２６】
【００７７】
前記工程（Ｂ−ＩＶ）において、前記ＮＲ１２Ｒ１３をＮＨ２に変換する、即ち、アミノ基の保護基を脱保護する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３が、一緒になってフタロイル基を形成している場合には、メチルアミン、ヒドラジン等を作用させることで脱保護する方法などが挙げられる。
【００７８】
本発明の［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法は、アトルバスタチンの製造に有用な［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を効率よく安価に製造することができる。
【００７９】
（アトルバスタチンの製造方法）
前記アトルバスタチンの製造方法は、前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【００８０】
本発明においてアトルバスタチンとは、アトルバスタチン（（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸）に加え、その製薬学的に許容される塩を包含する。
【００８１】
前記塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩などが挙げられる。
前記アトルバスタチンとしては、アトルバスタチンのアルカリ土類金属塩が好ましく、アトルバスタチンカルシウムがより好ましい。
【００８２】
＜転化する工程＞
前記転化する工程としては、本発明の前記［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法に記載した転化する工程が挙げられる。
【００８３】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、例えば、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体から、アトルバスタチン（特にアトルバスタチンカルシウム）を製造する工程が挙げられる。
【００８４】
【化２７】
【００８５】
前記［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体、即ち、前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体から、アトルバスタチンカルシウムを製造する工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｋｅｌｖｉｎ Ｌ．Ｂａｕｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１７，ｐｐ．２２８３−２２８４，１９９２に記載の方法などが挙げられる。
【００８６】
本発明のアトルバスタチンの製造方法は、アトルバスタチンを効率よく且つ安価に製造することができる。
【実施例】
【００８７】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を表す。「ＤＭＦ」は「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド」を表す。「Ｂｎ」は「ベンジル基」を表す。「ＴＢＳ」は「ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基」を表す。「Ｔｓ」は「トシル基」を表す。
【００８８】
（実施例１）
＜チオアミド化合物Ａ−１の合成１＞
＜＜化合物Ｘ（Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド）の合成＞＞
３００ｍＬナスフラスコにＮ，Ｎ−ジアリルアセトアミド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量、Ｓｔａｎｉｓｌａｗ Ｋｒｏｍｐｉｅｃ， ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ： Ｃｈｅｍｉｃａｌ ２００５，Ｖｉｌ ２２５，Ｎｏ．１，９１−１０１．に従って合成）、ローソン試薬（７．３ｇ、１８ｍｍｏｌ、０．５当量）、及び乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）を順次加えて１２時間加熱還流した後、室温に戻して１規定塩酸（３ｍＬ）加えた。得られた二相混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１（体積比））で精製し、下記化合物Ｘ（Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド）を淡黄色油状物として得た。収量４．８ｇ（収率８６％）。
【化２８】
【００８９】
＜＜２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩の合成＞＞
加熱真空乾燥した５ｍＬナスフラスコに２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノール（８８．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え１時間減圧乾燥した後、フラスコ内をアルゴン雰囲気にして乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）を加えた。フラスコをアセトン−ドライアイス浴で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２４７μＬ、０．４０ｍｍｏｌ、１．６２Ｍへキサン溶液）をゆっくりと加え、同温度で１時間撹拌し、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液を得た。
【００９０】
＜＜Ｃｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥの合成＞＞
加熱真空乾燥した５ｍＬナスフラスコに［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（Ｓｔｒｅｍ社製、１４９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（Ｓｔｒｅｍ社製、２０２．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をグローブボックス内で加えた後、アルゴン雰囲気下にてＴＨＦ（４ｍＬ）を加えてＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（銅−光学活性ホスフィン錯体）の０．１Ｍ ＴＨＦ溶液を得た。
【００９１】
＜＜チオアミド化合物Ａ−１の合成＞＞
加熱真空乾燥した１００ｍＬナスフラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１当量、Ａｍａｎｄａ Ｍ．Ｈｅａｐｙ， Ｍａｒｇａｒｅｔ Ａ． Ｂｒｉｍｂｌｅ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．２９，５４２４−５４３１．に従って合成）、Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（上記化合物Ｘ、１．１３ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、上記で調製したＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ溶液（３．６５ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．０６当量）をアルゴン雰囲気下加えた。ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩のＴＨＦ溶液（１．８３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、−４０℃で３６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）と２，２−ビピリジン（５７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１（体積比））で精製し、下記チオアミド化合物Ａ−１を黄色油状物として得た。収量１．６４ｇ（収率８４％、９２％ｅｅ）。
【化２９】
【００９２】
得られたチオアミド化合物Ａ−１のＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν３４１３， ３０８５， ２９１９， ２８６１， １６４３， １４９６， １４１１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ）， ５．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．７， ５．７， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．０， ５．０， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２６−５．０９（ｍ，４Ｈ）， ４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．７， １４．７Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ）， ４．５１（ｓ，２Ｈ）， ４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ）， ４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ）， ４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ）， ３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ）， ２．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．８， １５．４Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７， １５．４Ｈｚ，１Ｈ）， １．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．５， １３８．１， １３０．５， １３０．５，１３０．５， １２８．３， １２７．６， １２７．５， １１８．４， １１７．７， ７３．１， ６９．０， ６７．９， ５５．５， ５２．８， ４８．３， ３６．３
［α］Ｄ２２−３３．９（ｃ０．３３，ＣＨＣｌ３，９２％ｅｅｓａｍｐｌｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５ＮＮａＯ２Ｓ ｍ／ｚ ３４２．１４９８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３４２．１５００．
【００９３】
（実施例２）
＜チオアミド化合物Ａ−１の合成２＞
触媒の種類を変えて、チオアミド化合物Ａ−１を合成した。具体的には以下のとおりである。
加熱真空乾燥した２０ｍＬナスフラスコに［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（分子量３７２．７２）（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）と（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（Ｓｔｒｅｍ社製、分子量６２２．６７、１１．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）をグローブボックス内で加え、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（１８０μＬ）を加えて５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（３２．８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（上記化合物Ｘ、３８．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。試験管を−６０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液（９０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、−６０℃で６０時間撹拌した後、ＴＨＦ／酢酸混合溶液（１０：１（体積比））（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（２．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加えて反応を停止した。蒸留水（２ｍＬ）を加えた後、混合溶液を酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、チオアミド化合物Ａ−１（ＮＭＲ収率２５％、−１０％ｅｅ）を得た。
【００９４】
（実施例３）
＜チオアミド化合物Ａ−１の合成３＞
触媒の種類を変えて、チオアミドチオアミド化合物Ａ−１を合成した。具体的には以下のとおりである。
加熱真空乾燥した２０ｍＬナスフラスコに［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（分子量３７２．７２）（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）と（Ｒ，Ｒ）−ｉＰｒ−ＤｕＰｈｏｓ（分子量４１８．５８）（７．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）をグローブボックス内で加え、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（１８０μＬ）を加えて５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（３２．８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（上記化合物Ｘ、３８．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。試験管を−６０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液（９０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、−６０℃で６０時間撹拌した後、ＴＨＦ／酢酸混合溶液（１０：１（体積比））（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（２．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加えて反応を停止した。蒸留水（２ｍＬ）を加えた後、混合溶液を酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、チオアミド化合物Ａ−１（ＮＭＲ収率５２％，−４６％ｅｅ）を得た。
【００９５】
（実施例４）
＜チオアミド化合物Ａ−２の合成＞
チオアミド化合物Ａ−１とは保護基の種類が異なるチオアミド化合物Ａ−２を合成した。具体的に以下のとおりである。
加熱真空乾燥した２０ｍＬ試験管にＤＭＦ（２ｍＬ）、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（３３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量、Ａｍａｎｄａ Ｍ．Ｈｅａｐｙ， Ｍａｒｇａｒｅｔ Ａ． Ｂｒｉｍｂｌｅ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．２９，５４２４−５４３１．に従って合成）、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオアセトアミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社製、２４．５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、上記で調製したＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ溶液（１２０μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）をアルゴン雰囲気下加えた。ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩のＴＨＦ溶液（６０μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、−４０℃で４０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（１．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１（体積比））で精製し、下記チオアミド化合物Ａ−２を黄色油状物として得た。収量１２．８ｍｇ（収率２４％、９０％ｅｅ）。
【化３０】
【００９６】
得られたチオアミド化合物Ａ−２のＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν３４０６， ２９６０， ２８７１， １５２３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ）， ４．５２（ｓ，２Ｈ）， ４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ）， ３．７１−３．６９（ｍ，２Ｈ）， ３．４６（ｓ，３Ｈ）， ３．２８（ｓ，３Ｈ）， ２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５， １５．８Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９， １５．８Ｈｚ，１Ｈ）， １．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．５， １３８．５， １２８．３， １２７．６， １２７．５， ７３．１， ６９．０， ６７．８， ５２．９， ４４．６， ４４．５， ４１．９
［α］Ｄ２２−３４．８（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３，９０％ｅｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２１ＮＮａＯ２Ｓ ｍ／ｚ ２９０．１１８５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；２９０．１１８６．
【００９７】
（実施例５）
＜チオアミド化合物Ａ−３の合成＞
チオアミド化合物Ａ−１とは保護基の種類が異なるチオアミド化合物Ａ−３を合成した。具体的に以下のとおりである。
加熱真空乾燥した２０ｍＬ試験管にＤＭＦ（２ｍＬ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（３７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｕ． Ｇｒｕｅｎａｎｇｅｒ， Ｂｅｒｎｈａｒｄ Ｂｒｅｉｔ， Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１０， Ｖｏｌ ４９， Ｎｏ．５， ９６７−９７０．に従って合成）、上記で調製したＮ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（３８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、上記で調製したＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ溶液（１８０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）をアルゴン雰囲気下加えた。ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩のＴＨＦ溶液（９０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、−４０℃で４０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（２．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１（体積比））で精製し、下記チオアミド化合物Ａ−３を黄色油状物として得た。収量３５．７ｍｇ（収率５２％、４５％ｅｅ）。
【化３１】
【００９８】
得られたチオアミド化合物Ａ−３のＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν３４２１， ２９２７， ２８５８， １６４３， １４９２， １４１１， １２５０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ５．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．７， ５．７， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．５， ５．５， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２９−５．１５（ｍ，４Ｈ）， ４．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．５， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４７（ｄｄ，Ｊ＝ ６．０， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３７−４．３２（ｍ，２Ｈ）， ４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ）， ３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ）， ２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ）， １．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）， ０．８４（ｓ，９Ｈ）， ０．０４（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．７， １３０．７， １１８．４， １１７．８， ６９．５， ６１．２， ５５．７， ５３．４， ４８．７， ３２．２， ２５．９， １８．２， −５．５
［α］Ｄ２２−１７．２（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３，４５％ｅｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ３３ＮＮａＯ２ＳＳｉ ｍ／ｚ ３６６．１８９３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３６６．１８９２．
【００９９】
（実施例６）
＜チオアミド化合物Ａ−４の合成＞
チオアミド化合物Ａ−４の合成を行った。
加熱真空乾燥した５０ｍＬナスフラスコにＤＭＦ（１３ｍＬ）、３−フタルイミジルプロパナール（Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２６６．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（２４４μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、上記で調製したＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ溶液（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０９当量）をアルゴン雰囲気下加えた。ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩のＴＨＦ溶液（５０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、−４０℃で２４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と２，２−ビピリジン（１５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜２／１（体積比））で精製し、下記チオアミド化合物Ａ−４を黄色油状物として得た。収量２５１．１ｍｇ（収率６２％、７５％ｅｅ）。
【化３２】
【０１００】
得られたチオアミド化合物Ａ−４のＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν ３４６３， ３０８６， ２９２３， ２８６５， １７７０， １７１２， １６１２， １４９２， １３９６ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．８５−７．８３ （ｍ，２Ｈ）， ７．７２−７．７１ （ｍ，２Ｈ）， ５．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．４， ６．４， １０．７， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．６ ， ４．６， １０．７， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３０−５．１２（ｍ，４Ｈ）， ４．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．７， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ）， ４．２７−４．０８（ｍ，３Ｈ）， ３．９１−３．８４（ｍ，２Ｈ）， ２．７８−２．７６（ｍ，２Ｈ）， １．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．１， １６８．５， １３３．９， １３２．０， １３０．６， １３０．５， １２３．２， １１８．５， １１８．０， ６８．０， ５５．７， ５３．０， ４７．８， ３５．２， ３４．７
［α］Ｄ２２−１１．４（ｃ０．５５，ＣＨＣｌ３，７５％ｅｅ ｓａｍｐｌｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２ＮａＯ３Ｓ ｍ／ｚ ３８１．１２４３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３８１．１２４３．
【０１０１】
（実施例７）
＜ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテートの合成１＞
＜＜化合物Ｂの合成＞＞
加熱真空乾燥した１００ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で、実施例１で合成したチオアミド化合物Ａ−１（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）、塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。２，６−ルチジン（５７５μＬ、５．０ｍｍｏｌ、２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）トリフラート（８６０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止し、その混合溶液を塩化メチレン（１０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、化合物Ｂを淡黄色油状物として得た。収量１．０４ｇ（収率９６％）。
【化３３】
【０１０２】
得られた化合物ＢのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９５４， ２８５８， １６４３， １４９３， １２５７， １１１５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．３３−７．２９（ｍ，５Ｈ）， ５．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．８， ５．８， １０．８， １６．７Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．８， ４．８， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２５−５．０８（ｍ，４Ｈ）， ４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７， １４．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６１−４．５３（ｍ，２Ｈ）， ４．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．０， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９， １４．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ）， ３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ）， ３．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．１， １３．８Ｈｚ，１Ｈ）， １．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ）， ０．８４（ｓ，９Ｈ）， ０．０６（ｓ，３Ｈ）， ０．０２（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０３．０， １３８．６， １３１．５， １３１．３， １２８．３， １２７．６， １２７．５， １１９．３， １１７．６， ７３．０， ７２．１， ６６．５， ５６．４， ５３．１， ５０．２， ３７．４， ２５．９， ２５．７， ２５．６， １７．９， −４．３， −４．８
［α］Ｄ２２＋６．８（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３９ＮＮａＯ２ＳＳｉ ｍ／ｚ ４５６．２３６３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；４５６．２３５８．
【０１０３】
＜＜化合物Ｃの合成＞＞
−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルリチウムエノラートの調製−
加熱真空乾燥した２０ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．２５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）を加えてアセトン−ドライアイス浴で−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（７．４６ｍＬ）をゆっくりと滴下後、同温度にて１時間撹拌し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルリチウムエノラートの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液を得た。
【０１０４】
−化合物Ｃの合成−
加熱真空乾燥した１００ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で化合物Ｂ（９２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）とジエチルエーテル（２３ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。メチルトリフラート（４６７μＬ、４．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えて０℃にて５分間、室温にて４時間半撹拌後、フラスコをアセトン−ドライアイス浴で−７８℃に冷却し、上記で調製した酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルリチウムエノラート（６４μＬ、６．４０ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと滴下して加えた。３時間撹拌後、塩化メチレン（７ｍＬ）、シリカゲル（５ｇ）を加え、室温にて１時間半撹拌した。混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、濾液を濃縮して得られた残渣にＴＨＦ（２０ｍＬ）、１規定塩酸（２ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌後、混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１（体積比））で精製し、下記化合物Ｃを無色油状物として得た。収量６６２ｍｇ（収率７２％）。
【化３４】
【０１０５】
得られた化合物ＣのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９５４， ２９３１， ２８５８， １７３９， １７１６， １６４７， １４５８， １３６９， １２５４， １１４６， １１１５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；
ｋｅｔｏ ｆｏｒｍ；δ７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ）， ４．５０（ｓ，２Ｈ）， ４．５０−４．４３（ｍ，１Ｈ）， ３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）， ３．３４（ｓ，２Ｈ）,２．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ）， １．４５（ｓ，９Ｈ）， ０．８５（ｓ，９Ｈ）， ０．０５（ｓ，３Ｈ）， ０．０３（ｓ，３Ｈ）；
ｅｎｏｌ ｆｏｒｍ；δ１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ）， ４．３３（ｓ，２Ｈ）， ４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ）， ３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）， ２．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ）， １．４７（ｓ，９Ｈ）， ０．８７（ｓ，９Ｈ）， ０．０５（ｓ，３Ｈ）， ０．０２（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ｋｅｔｏ−ｅｎｏｌ ｍｉｘｔｕｒｅ；δ２０２．１， １６６．３， １３８．４， １２８．３， １２７．６， １２７．５， １１３．９， ９２．８， ８１．８， ８０．６， ７３．０， ７３．０， ７２．９， ６７．２， ６６．６， ６６．４， ５２．０， ５０．３， ４３．８， ３７．３， ３７．２， ２８．６， ２８．３， ２８．０， ２５．８， １７．９， −４．７， −４．８， −４．９
［α］Ｄ２２−７．６（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ４０ＮａＯ５Ｓｉ ｍ／ｚ ４５９．２５３７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；４５９．２５３４．
【０１０６】
＜＜化合物Ｄ、Ｅ、及びＦの合成＞＞
３０ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下、化合物Ｃ（４００ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、１当量）と乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）を入れ、氷浴で０℃に冷却した。続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１．４当量、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくりと滴下し、０℃で３０分間、室温にて３時間撹拌後、蒸留水（２ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｄの粗生成物を淡黄色油状物質として得た。
続いて、５０ｍＬナスフラスコに上記で得られた化合物Ｄ（２９２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ（８．５ｍＬ）、メタノール（２．４ｍＬ）を入れ、ナスフラスコを−８０℃の恒温槽に移した後、ジエチルメトキシボラン（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えて３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えて−８０℃にて１０時間撹拌後、酢酸（２ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｅの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
上記で得られた化合物Ｅ（２７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）、アセトン（２．６ｍＬ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（１６．０ｍｇ）を３０ｍＬナスフラスコに移し、ジメトキシプロパン（２０５μＬ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を加えて室温で４時間撹拌後、飽和重曹水を加えてｐＨを約７とした後、混合溶液をエーテル（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｆを淡黄色油状物質として得た。収量２９４ｍｇ（３段階収率８８％）。
【化３５】
【０１０７】
得られた化合物ＦのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ(ｎｅａｔ) ν２９８１， ２９３８， １７２４， １４５４， １３６９， １２７７， １１５３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ）， ４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ）， ４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ）， ３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ）， ２．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．１， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．２， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）， １．５６（ｄｔ，Ｊ＝２．３， １２．６Ｈｚ，１Ｈ）， １．４４（ｓ，９Ｈ）， １．４４（ｓ，３Ｈ）， １．３５（ｓ，３Ｈ）， １．２５−１．１５（ｍ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１７０．３， １３８．５， １２８．４， １２７．６， １２７．５， ９８．７， ８０．５， ７３．０， ６６．３， ６６．２， ６６．０， ４２．８， ３６．６， ３６．５， ３０．１， ２８．１， １９．６
［α］Ｄ２２＋２１．９（ｃ０．２６，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３２ＮａＯ５ ｍ／ｚ ３８７．２１４２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３８７．２１４０．
【０１０８】
＜＜化合部Ｇ、及びＨの合成＞＞
化合物Ｆ（１５３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸エチル（１．５ｍＬ）、水酸化パラジウム／炭素（２５ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を２０ｍＬナスフラスコに加えて１気圧の水素雰囲気下、６０℃にて２４時間撹拌した後、不要物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して下記化合物Ｇを淡黄色油状物として得た。
続いて、上記で得られた化合物Ｇ（１２０．５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１５．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．３当量）、塩化メチレン（２．５ｍＬ）を２０ｍＬナスフラスコに入れ、氷浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、３当量）を加えて５分間撹拌し、パラトルエンスルホニルクロリド（１５９．３ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温で４時間撹拌した後、塩化メチレン（１０ｍＬ）、蒸留水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１（体積比））で精製し、化合物Ｈを無色油状物質として得た。収量１６５．１ｍｇ（２段階収率９１％）。
【化３６】
【０１０９】
得られた化合物ＨのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９８１， １７２８， １３６５， １１７６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７９（ｄ，４Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ）， ４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ）， ４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ）， ３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ）， ２．４５（ｓ，３Ｈ）， ２．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．２， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．８９−１．６７（ｍ，２Ｈ）， １．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ）， １．４４（ｓ，９Ｈ）， １．３４（ｓ，３Ｈ）， １．２７（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１７０．１， １４４．７， １３３．０， １２９．８， １２７．９， ９８．８， ８０．６， ６６．７， ６６．０， ６４．７， ４２．６， ３６．２， ３５．４， ２９．９， ２８．１， ２１．６， １９．５
［α］Ｄ２２＋１２．９（ｃ０．９，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３２ＮａＯ７Ｓ ｍ／ｚ ４５１．１７６１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；４５１．１７５６．
【０１１０】
＜＜化合物Ｉ、及びＪの合成＞＞
２０ｍＬナスフラスコに化合物Ｈ（１２０．０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１当量）、アジ化ナトリウム（３６．０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加えて室温にて６時間撹拌した後、蒸留水（１ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルショートパッドカラムを通して濾過し、濾液を濃縮して下記化合物Ｉを得た。収量６７．８ｍｇ（収率８２％）。
１０ｍＬ試験管に化合物Ｉ（５２．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、蒸留水（０．１０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（９１．３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、２当量）を入れて５０℃にて２時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧留去した。残渣にトルエン（５ｍＬ）を加えて混合液を減圧濃縮し、残渣に含まれる水を共沸混合物として留去した。得られた残渣に対して再びトルエン（５ｍＬ）を加え混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝９５／４／１（体積比））で精製し、化合物Ｊ（ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート）を無色油状物質として得た。収量４１．２ｍｇ（収率８７％）。
【化３７】
【０１１１】
得られた化合物ＩのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９７８， ２９３９， ２８７７， ２０９８， １７３２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ）， ４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ）， ３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ）， ２．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．５， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， １．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）， １．６６（ｄｔ，２．５， １２．６Ｈｚ，１Ｈ）， １．４８（ｓ，３Ｈ）， １．４６（ｓ，９Ｈ）， １．３２（ｓ，３Ｈ）， １．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．１， ９８．８， ８０．６， ６６．１， ６５．８， ４７．５， ４２．６， ３６．４， ３５．６， ３０．０， ２８．１， １９．６
［α］Ｄ２２＋１７．９（ｃ０．２１，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３ＮａＯ４ ｍ／ｚ ３２２．１７３７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３２２．１７３７．
【０１１２】
得られた化合物ＪのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν３３７４， ２９８１， ２９３８， ２８７３， １７３１， １１７６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ）， ３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ）， ２．８０−２．７７（ｍ，２Ｈ）， ２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．９， １５．１，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．２， １５．１，１Ｈ）， １．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）， １．６４−１．５０（ｍ，３Ｈ）， １．４２（ｓ，９Ｈ）， １．４２（ｓ，３Ｈ）， １．３３（ｓ，３Ｈ）， １．３０−１．１５（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．２， ９８．６， ８０．５， ６７．４， ６６．２， ４２．６， ３９．５， ３８．４， ３６．５， ３０．１， ２８．０， １９．７
［α］Ｄ２２＋１１．５（ｃ０．２８，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２８ＮＯ４ ｍ／ｚ ２７４．２０１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ；２７４．２０１５．
【０１１３】
（実施例８）
＜ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテートの合成２＞
＜＜化合物Ｋの合成＞＞
加熱真空乾燥した３０ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で、実施例６で合成したチオアミド化合物Ａ−４（１００．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、及び塩化メチレン（３．５ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。２，６−ルチジン（６４．０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）トリフラート（９６．５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止し、その混合溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｋを淡黄色油状物として得た。収量１２４．４ｍｇ（収率９４％）。
【化３８】
【０１１４】
得られた化合物ＫのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９５４， ２８５７， １７７４， １７１２， １５９３， １４９６， １４００ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）， ５．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．７， ５．７， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．５ ， ５．５， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２７−５．１１（ｍ，４Ｈ）， ４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．２， １４．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６３−４．５３（ｍ，２Ｈ）， ４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．３， １４．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．６， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ）， ３．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５， １３．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．１， １３．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ）， ０．８５（ｓ，９Ｈ）， ０．１０（ｓ，３Ｈ）， ０．０３（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．５， １６８．２， １３３．８， １３２．２， １３１．３， １３１．２， １２３．１， １１９．４， １１７．６， ７２．２， ５６．５， ５３．１， ４９．１， ３５．７， ３４．０， ２５．８， １７．８， −４．４， −４．７
［α］Ｄ２３＋１０．１（ｃ０．１９，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２ＮａＯ３ＳＳｉ ｍ／ｚ ４９５．２１０８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；４９５．２１１１
【０１１５】
＜＜化合物Ｌ、Ｍ、Ｎ、及びＯの合成＞＞
加熱真空乾燥した２０ｍＬ試験管にアルゴン雰囲気下で化合物Ｋ（８３．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）とジエチルエーテル（１．５ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。メチルトリフラート（３９μｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ、２当量）を加えて０℃にて５分間、室温にて４時間半撹拌後、フラスコをアセトン−ドライアイス浴で−７８℃に冷却し、上記で調製した酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルリチウムエノラート（１７７μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと滴下して加えた。３時間撹拌後、塩化メチレン（３ｍＬ）、及びシリカゲル（２ｇ）を加え、室温にて１時間半撹拌した。混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、濾液を濃縮して得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）、１規定塩酸（１ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌後、混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｌの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、化合物Ｌ（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１当量）と乾燥ＴＨＦ（８００μＬ）を２０ｍＬ試験管に移し、氷浴で０℃に冷却した。続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１７６μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．４当量、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくりと滴下し、０℃で３０分間、室温にて３時間撹拌後、蒸留水（０．５ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（３ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｍの粗生成物を淡黄色油状物質として得た。
続いて、２０ｍＬナスフラスコに化合物Ｍ（４５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）、及びメタノール（０．４ｍＬ）を入れ、ナスフラスコを−８０℃の恒温槽に移した後、ジエチルメトキシボラン（１３６μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．１当量、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えて３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えて−８０℃にて１０時間撹拌後、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（３ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｎの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
続いて、得られた化合物Ｎ（４３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、アセトン（０．５ｍＬ）、及びパラトルエンスルホン酸一水和物（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を２０ｍＬ試験管に移し、ジメトキシプロパン（２９．５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えて室温で４時間撹拌後、飽和重曹水を加えてｐＨを約７とした後、混合溶液をエーテル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、化合物Ｏを淡黄色油状物質して得た。収量４７ｍｇ（４段階収率６６％）。
【化３９】
【０１１６】
得られた化合物ＯのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９２３， ２８６５， １７７０， １７２５， １７１２， １６１２， １４９２， １３９６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ）， ４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ）， ４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ）， ３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ２．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．２， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ）， １．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．３， １２．６Ｈｚ，１Ｈ）， １．４４（ｓ，９Ｈ）， １．４４（ｓ，３Ｈ）， １．３５（ｓ，３Ｈ）， １．２５−１．１５（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１７０．５， １６８．６， １３３．９， １３２．０， １３０．６， ８０．５， ７３．０， ６７．９， ６６．２， ４２．８， ３６．７， ３６．６， ３３．１， ３０．１， ２８．１， １９．６
【０１１７】
＜＜化合物Ｊの合成＞＞
エタノール（２．５ｍＬ）に化合物Ｏ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を溶解し、ヒドラジン一水和物（７０ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた後、６０℃にて１時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレンと飽和食塩水を加え、水層を塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝９５／４／１（体積比））で精製し、化合物Ｊを無色油状物質して得た。収量２５．５ｍｇ（収率８５％）。
【化４０】
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明のチオアミド化合物は、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を、効率よく安価に製造可能であることから、アトルバスタチンの合成に好適に用いることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンの合成に有用なチオアミド化合物、該チオアミド化合物の製造方法、前記チオアミド化合物を用いた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及び前記チオアミド化合物を用いたアトルバスタチンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸塩への変換は、コレステロール生合成経路における初期の律速工程である。この工程は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。そのようなことから、スタチンは、総体的に強力な脂質低減作用物質である。
【０００３】
現在、アトルバスタチンカルシウム水和物はＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されており、下記式を有する（例えば、特許文献１参照）。
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンカルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡの選択的、競合的阻害剤である。そのようなことから、アトルバスタチンは強力な脂質低減作用物質であり、このため脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用である。また、骨粗しょう症、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療にも有用である。
【０００５】
アトルバスタチンカルシウムの合成方法としては、図１に記載の合成方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
しかし、図１に記載の合成方法は、ＨＢｒ、及びＮａＣＮの使用や、極低温工程を必要とすることから、工業生産には不適であるという問題がある。
【０００６】
そこで、アトルバスタチンの新規合成方法の探索を目的として、種々の検討がされている。
例えば、図１に記載のアトルバスタチンの合成方法における合成中間体である、（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの合成方法が提案されている（例えば、非特許文献２参照）。
しかし、この提案の技術では、ベンゼンスルホニル誘導体を経由して（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートが合成されているが、前記ベンゼンスルホニル誘導体は、次のステップへの反応性が十分ではないという問題がある。
【０００７】
また、前記（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを酵素法により合成する方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
この提案の技術は、図２に示すような反応経路であるが、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）、ハロヒドリンデハロゲナーゼ（ＨＨＤＨ）の３種の酵素を用い、３度に渡る煩雑な酵素反応が必要であるという問題がある。
【０００８】
また、他の方法として、図１に記載のアトルバスタチンの合成方法における中間体である、ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテートの合成方法が提案されている（例えば、非特許文献３参照）。
しかし、この提案の技術では、窒素官能基の導入に一級アルコールの酸化、ニトロアルドール反応、及び生じる二級アルコールの脱離反応を必要とし、煩雑な工程を要するという問題がある。
【０００９】
したがって、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を、効率よく且つ銅触媒などの安価に調製可能な触媒を用いて製造可能な化合物、該化合物の製造方法、前記化合物を用いた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及び前記化合物を用いたアトルバスタチンの製造方法の提供が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，２７３,９９５号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／０１５１３２号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４０，１−２２
【非特許文献２】Ｐｈｉｌｉｐ Ｌ．Ｂｒｏｗｅｒ，ｅｔ ａｌ．,Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１７，ｐｐ．２２７９−２２８２，１９９２
【非特許文献３】Ｓｔａｎｉｓｌａｖ Ｒａｄｌ，ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１３，ｐｐ．２２７５−２２８３，２００３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を、効率よく且つ銅触媒などの安価に調製可能な触媒を用いて製造可能なチオアミド化合物、該チオアミド化合物の製造方法、前記チオアミド化合物を用いた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及び前記チオアミド化合物を用いたアトルバスタチンの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とするチオアミド化合物である。
【化２】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
＜２＞ 前記＜１＞に記載のチオアミド化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とするチオアミド化合物の製造方法である。
【化３】
【化４】
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、水素原子及びアミノ基の保護基のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。前記一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
＜３＞ 反応工程が、銅錯体を用いて行われる前記＜２＞に記載のチオアミド化合物の製造方法である。
＜４＞ 銅錯体が、銅−光学活性ホスフィン錯体である前記＜３＞に記載のチオアミド化合物の製造方法である。
＜５＞ 下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含むことを特徴とする［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法である。
【化５】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【化６】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
＜６＞ 下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含むことを特徴とするアトルバスタチンの製造方法である。
【化７】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい。）。
【化８】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を、効率よく且つ銅触媒などの安価に調製可能な触媒を用いて製造可能なチオアミド化合物、該チオアミド化合物の製造方法、前記チオアミド化合物を用いた［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及び前記チオアミド化合物を用いたアトルバスタチンの製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、従来のアトルバスタチンの合成方法の一例を示す合成スキームである。
【図２】図２は、酵素法による（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの合成方法を示す合成スキームである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
【００１７】
（チオアミド化合物）
本発明のチオアミド化合物は、下記一般式（１）で表される。
【化９】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【００１８】
前記Ｒ１１における水酸基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
前記水酸基の保護基としては、例えば、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基などが挙げられる。保護基におけるアリール環（ベンゼン環など）が置換基を有する場合には、置換基としてハロゲン原子やアルコキシ基などが挙げられる。
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−アミノベンジル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
前記アルコキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられる。
前記アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基などが挙げられる。
前記アリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、置換フェニルカルボニル基などが挙げられる。
これらの中でも、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成する際の脱保護の容易性の点から、アラルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
【００１９】
前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３におけるアミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基などが挙げられる。また、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３が、一緒になって環構造の保護基を形成している場合は、例えば、フタロイル基（Ｐｈｔｈ基）が挙げられる。これらの中でも、温和な反応条件で脱保護が可能な点で、フタロイル基が好ましい。
【００２０】
前記Ｒ２及び前記Ｒ３におけるアミド基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トシル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、トリイソプロピルシリル基、ベンジル基、メトキシカルボニル基などが挙げられる。
これらの中でも、アルドール反応における反応成績に優れる点からアリル基が好ましい。
【００２１】
本発明のチオアミド化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。
【００２２】
前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記本発明のチオアミド化合物の製造方法が好ましい。
【００２３】
本発明のチオアミド化合物は、アトルバスタチン合成の有用な中間体である、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成するための物質、更にはアトルバスタチンを合成するための物質として有用である。
【００２４】
（チオアミド化合物の製造方法）
本発明のチオアミド化合物の製造方法は、本発明の前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物の製造方法であって、下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを反応させる反応工程を含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【化１０】
【化１１】
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、水素原子及びアミノ基の保護基のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。前記一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
前記一般式（２）中のＲ１は、前記一般式（１）中のＲ１と同じである。
前記一般式（３）中のＲ２及びＲ３は、前記一般式（１）中のＲ２及びＲ３とそれぞれ同じである。
【００２５】
＜反応工程＞
前記反応工程としては、前記一般式（２）で表される化合物と、前記一般式（３）で表される化合物とを反応させる工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、銅錯体を用いることが好ましい。前記反応工程において、前記銅錯体を触媒として用いることにより、安価な銅を触媒源に用いて前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を製造することができる。
【００２６】
前記銅錯体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、銅−光学活性ホスフィン錯体であることが、エナンチオ選択性が優れる点で好ましい。
前記銅−光学活性ホスフィン錯体は、銅と光学活性ホスフィン配位子の錯体である。前記光学活性ホスフィン配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン（ＣＡＭＰ）、１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、１−（（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−Ｐｈ）、１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＭ）、１−（（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＴＢＭ）、１−（（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−（１−Ｎａｐ））、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’，−オクタヒドロビナフチル）（Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）などが挙げられる。
これらの中でも、エナンチオ選択性がより優れる点から、（Ｓ，Ｓ）−２，５置換−ＢＰＥが好ましく、（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥがより好ましい。
なお、（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥは、以下の構造式で表される化合物である。
【化１２】
ただし、「Ｐｈ」はフェニル基を表す。
【００２７】
なお、チオアミドとアルデヒドとのアルドール反応においては、アルデヒドのα位に酸性の水素原子がある場合には、通常の触媒においては、量論的にチオアミドを活性化するため、多量の触媒が必要である。
しかし、前記銅−光学活性ホスフィン錯体を用いることにより、チオアミド（前記一般式（３）で表される化合物）を用いるアルドール反応において、アルデヒドのα位に酸性の水素原子がある場合にも、触媒的にチオアミドを活性化し（言い換えれば、量論的にチオアミドを活性化せず）、前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を製造することができる。
そのため、前記銅−光学活性ホスフィン錯体は、触媒量の使用でよい。前記触媒量としては、前記一般式（２）で表される化合物に対して、１ｍｏｌ％〜９ｍｏｌ％が好ましい。
【００２８】
前記反応工程における前記一般式（２）で表される化合物と前記一般式（３）で表される化合物との割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（２）で表される化合物に対して、前記一般式（３）で表される化合物が１．０当量〜１．５当量であることが好ましい。
【００２９】
前記反応工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。
【００３０】
前記反応工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−６０℃〜−４０℃が好ましい。
前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５時間〜３６時間が好ましい。
【００３１】
本発明のチオアミド化合物の製造方法により得られるチオアミド化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。
【００３２】
本発明の製造方法により得られる前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物は、アトルバスタチン合成の有用な中間体である、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成するための物質、更にはアトルバスタチンを合成するための物質として有用である。
【００３３】
（［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法）
本発明の［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法は、前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【００３４】
＜転化する工程＞
前記転化する工程は、前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化１３】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【００３５】
前記Ｒ４におけるカルボキシル基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
前記カルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基、トリアルキルシリル基などを挙げることができる。
前記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。
これらの中でも、酸性条件でも脱保護が可能である点からｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
【００３６】
前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
炭素数１〜６の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基などが挙げられる。
前記Ｒ５及び前記Ｒ６が一緒になって形成される環構造としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、脂肪族炭化水素環が挙げられる。前記脂肪族炭化水素環としては、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが挙げられる。
【００３７】
前記転化する工程について、前記一般式（１）におけるＲ１が−ＯＲ１１の場合と、−ＮＲ１２Ｒ１３の場合に分けて、その一例を説明する。
【００３８】
−転化する工程Ａ（前記一般式（１）におけるＲ１が−ＯＲ１１の場合）−
前記転化する工程Ａとしては、例えば、下記一般式（１−１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（５）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ａ−Ｉ））、下記一般式（５）で表される化合物を下記一般式（６）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ａ−ＩＩ））、下記一般式（６）で表される化合物を下記一般式（９）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ａ−ＩＩＩ））、下記一般式（９）で表される化合物を下記一般式（１１）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ａ−ＩＶ））、及び下記一般式（１１）で表される化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体へ転化する工程（工程（Ａ−Ｖ））をこの順で行うことが挙げられる。
【００３９】
前記転化する工程Ａを前記工程（Ａ−Ｉ）〜工程（Ａ−Ｖ）で行う場合には、前記工程（Ａ−Ｉ）〜工程（Ａ−Ｖ）をこの順で行う際に、他の工程を加えてもよい。
また、前記工程（Ａ−Ｉ）〜工程（Ａ−Ｖ）のいずれかの工程を、これら以外のその他の工程に代えて行ってもよい。
【００４０】
−−工程（Ａ−Ｉ）−−
前記工程（Ａ−Ｉ）は、下記一般式（１−１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（５）で表される化合物へ転化する工程である。
【化１４】
ただし、前記一般式（１−１）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１１は、前記一般式（１）中のＲ２、Ｒ３及びＲ１１とそれぞれ同じである。前記一般式（５）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１１は、前記一般式（１−１）中のＲ２、Ｒ３及びＲ１１とそれぞれ同じである。前記Ｒ７は、水酸基の保護基を表す。
前記Ｒ７としては、水酸基の保護基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）における前記Ｒ１１の説明で例示した保護基が挙げられる。
前記Ｒ１１と前記Ｒ７の水酸基の保護基の組合せとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記Ｒ７の基が前記Ｒ１１の基よりも脱保護し易いことが好ましい。そのような組合せとしては、前記Ｒ１１がベンジル基であり前記Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基であることが、選択的に前記Ｒ７を脱保護できる点で好ましい。
【００４１】
前記工程（Ａ−Ｉ）としては、前記一般式（１−１）中の水酸基の水素原子を前記Ｒ７基に変換できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸基を保護する公知の方法に従って行うことができる。
【００４２】
前記工程（Ａ−Ｉ）おいて、前記一般式（１−１）中の水酸基の水素原子をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基に置換する場合には、塩基存在下で反応を行うことが好ましい。前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、求核性が低い塩基が好ましく、２，６−ルチジンがより好ましい。
【００４３】
−−工程（Ａ−ＩＩ）−−
前記工程（Ａ−ＩＩ）は、前記一般式（５）で表される化合物を下記一般式（６）で表される化合物へ転化する工程である。
【化１５】
ただし、前記一般式（６）中、Ｒ７及びＲ１１は、前記一般式（５）中のＲ７及びＲ１１とそれぞれ同じである。前記一般式（６）中、Ｒ４は、前記一般式（４）中のＲ４と同じである。
【００４４】
前記工程（Ａ−ＩＩ）としては、チオアミドをβケトエステルに変換できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｓメチル化に続く、相当するリチウムエノラートの付加反応を用いて行うことができる。また、前記工程（Ａ−ＩＩ）は、Ｙｕｉｃｈｉｒｏ Ｍｕｔｏｈ， Ｔｏｓｈｉａｋｉ Ｍｕｒａｉ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，Ｖｏｌ５，Ｎｏ．８，１３６１−１３６４．を参考にして行うことができる。
【００４５】
−−工程（Ａ−ＩＩＩ）−−
前記工程（Ａ−ＩＩＩ）としては、前記一般式（６）で表される化合物を下記一般式（９）で表される化合物へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ７の脱保護の後にジアステレオ選択的還元を行い、更にｓｙｎ−１，３−ジオールに対して保護基を導入し１，３−ジオキサン環を形成する方法などが挙げられる。
【化１６】
ただし、前記一般式（９）中、Ｒ４及びＲ１１は、前記一般式（６）中のＲ４及びＲ１１とそれぞれ同じである。前記一般式（９）中、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（４）中のＲ５及びＲ６とそれぞれと同じである。
【００４６】
前記Ｒ７の脱保護の後にジアステレオ選択的還元を行い、更にｓｙｎ−１，３−ジオールに対して保護基を導入し１，３−ジオキサン環を形成する方法としては、例えば、前記一般式（６）で表される化合物を下記一般式（７）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＩＩ−１））、下記一般式（７）で表される化合物を下記一般式（８）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＩＩ−２））、及び下記一般式（８）で表される化合物を前記一般式（９）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＩＩ−３））をこの順で行う方法が挙げられる。
【化１７】
ただし、前記一般式（７）、及び一般式（８）中、Ｒ４及びＲ１１は、前記一般式（６）中のＲ４及びＲ１１とそれぞれ同じである。
【００４７】
前記工程（Ａ−ＩＩＩ−１）としては、前記一般式（６）中の前記Ｒ７を水素原子に置換する、即ち、水酸基の保護基である前記Ｒ７を脱保護する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ７がトリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基）の場合には、酸性条件、又はフッ化物イオンによって脱保護する方法が挙げられる。前記フッ化物イオンによって脱保護する場合には、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）などを用いることができる。
【００４８】
前記工程（Ａ−ＩＩＩ−２）としては、前記一般式（７）中のカルボニル基を水酸基に還元することができる工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４などの還元剤を用いる工程が挙げられる。前記ＮａＢＨ４を用いる場合には、通常、メタノール、エタノールなどのアルコール存在下で還元が行われる。なお、前記工程（Ａ−ＩＩＩ−２）においては、コンフォメーションを制御することでｓｙｎ選択性を発現することができる。コンフォメーションを制御する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トリエチルボラン、ジエチルメトキシボランなどによるアルコールとケトン部位のキレート形成によりコンフォメーションを制御することが挙げられる。
【００４９】
前記工程（Ａ−ＩＩＩ−３）としては、前記一般式（８）中の光学活性ｓｙｎ−１，３ジオールを、前記一般式（９）中の１，３−ジオキサン環に変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシ−２−プロペン、アセトン、３，３−ジメトキシペンタン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなどを用いる方法が挙げられる。
【００５０】
前記工程（Ａ−ＩＩＩ）において、前記工程（Ａ−ＩＩＩ−１）及び工程（Ａ−ＩＩＩ−２）は、精製をすることなく行い、前記工程（Ａ−ＩＩＩ−３）で精製を行い、前記一般式（９）で表される化合物を得てもよい。
【００５１】
−−工程（Ａ−ＩＶ）−−
前記工程（Ａ−ＩＶ）としては、前記一般式（９）で表される化合物を下記一般式（１１）で表される化合物へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化１８】
ただし、前記一般式（１１）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（９）中のＲ４、Ｒ５及びＲ６とそれぞれ同じである。Ｒ８は、アジ基に変換可能な基を表す。
【００５２】
前記Ｒ８としては、アジ基に変換可能な基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、−ＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｔｓ基（トシル基）、Ｍｓ基（メシル基）、Ｔｆ基（トリフルオロメタンスルホニル基）等）、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００５３】
前記工程（Ａ−ＩＶ）としては、例えば、前記一般式（９）で表される化合物を下記一般式（１０）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＶ−１））の後に、続いて、下記一般式（１０）で表される化合物を前記一般式（１１）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−ＩＶ−２））などが挙げられる。
【化１９】
ただし、前記一般式（１０）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（９）中のＲ４、Ｒ５及びＲ６とそれぞれ同じである。
【００５４】
前記工程（Ａ−ＩＶ−１）としては、前記一般式（９）中の前記Ｒ１１を水素原子に置換する、即ち、水酸基の保護基Ｒ１１を脱保護する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、従来公知の水酸基の脱保護の方法により行うことができる。前記Ｒ１１が、ベンジル基の場合には、前記工程（Ａ−ＩＶ−１）としては、例えば、水酸化パラジウム／炭素（パールマン触媒）などのパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いてベンジル基を脱保護する方法が挙げられる。
【００５５】
前記工程（Ａ−ＩＶ−２）としては、前記一般式（１０）中の水酸基をアジ基に変換可能な基（例えば、−ＯＲ１０（Ｒ１０はトシル基））に置換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パラトルエンスルホニルクロリドを用いて水酸基をトシル化する方法などが挙げられる。
【００５６】
前記工程（Ａ−ＩＶ）において、前記工程（Ａ−ＩＶ−１）は、精製をすることなく行い、前記工程（Ａ−ＩＶ−２）で精製を行い、前記一般式（１１）で表される化合物を得てもよい。
【００５７】
−−工程（Ａ−Ｖ）−−
前記工程（Ａ−Ｖ）は、前記一般式（１１）で表される化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化２０】
【００５８】
前記工程（Ａ−Ｖ）としては、例えば、前記一般式（１１）で表される化合物を下記一般式（１２）で表される化合物に変換する工程（工程（Ａ−Ｖ−１））の後に、続いて、下記一般式（１２）で表される化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に変換する工程（工程（Ａ−Ｖ−２））が挙げられる。
【化２１】
ただし、前記一般式（１２）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（１１）中のＲ４、Ｒ５及びＲ６とそれぞれ同じである。
【００５９】
前記工程（Ａ−Ｖ−１）としては、前記一般式（１１）中のＲ８（アジ基に変換可能な基）をアジ基（Ｎ３−）に置換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、−ＯＲ１０（Ｒ１０はトシル基）をアジ基に置換する場合、求核剤としてのアジ化ナトリウムを反応させ、トシラートアニオン（ＴｓＯ−）を脱離する求核置換反応を起こすことにより、アジ基を生成させる方法などが挙げられる。
【００６０】
前記工程（Ａ−Ｖ−２）としては、前記一般式（１２）中のアジ基（Ｎ３−）を１級アミノ基に置換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トリフェニルホスフィンを用いたシュタウディンガー還元を用いる方法が挙げられる。
【００６１】
前記工程（Ａ−Ｖ）において、前記工程（Ａ−Ｖ−１）は、精製をすることなく行い、前記工程（Ａ−Ｖ−２）で精製を行い、前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体を得てもよい。
【００６２】
−転化する工程Ｂ（前記一般式（１）におけるＲ１が−ＮＲ１２Ｒ１３の場合）−
前記転化する工程Ｂとしては、例えば、下記一般式（１−２）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（１３）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ｂ−Ｉ））、下記一般式（１３）で表される化合物を下記一般式（１４）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ｂ−ＩＩ））、下記一般式（１４）で表される化合物を下記一般式（１７）で表される化合物へ転化する工程（工程（Ｂ−ＩＩＩ））、及び下記一般式（１７）で表される化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体へ転化する工程（工程（Ｂ−ＩＶ））をこの順で行うことが挙げられる。
【００６３】
前記転化する工程Ｂを前記工程（Ｂ−Ｉ）〜工程（Ｂ−ＩＶ）で行う場合には、前記工程（Ｂ−Ｉ）〜工程（Ｂ−ＩＶ）を順で行う際に、他の工程を加えてもよい。
また、前記工程（Ｂ−Ｉ）〜工程（Ｂ−ＩＶ）のいずれかの工程を、これら以外のその他の工程に代えて行ってもよい。
【００６４】
−−工程（Ｂ−Ｉ）−−
前記工程（Ｂ−Ｉ）は、下記一般式（１−２）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（５）で表される化合物へ転化する工程である。
【化２２】
ただし、前記一般式（１−２）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（１）中のＲ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。前記一般式（１３）中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（１−２）中のＲ２、Ｒ３、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。前記Ｒ９は、水酸基の保護基を表す。
【００６５】
前記Ｒ９としては、水酸基の保護基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記一般式（１）における前記Ｒ１１の説明で例示した保護基などが挙げられる。
【００６６】
前記工程（Ｂ−Ｉ）としては、前記一般式（１−２）中の水酸基の水素原子を前記Ｒ９基に変換できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水酸基を保護する公知の方法に従って行うことができる。
【００６７】
前記工程（Ｂ−Ｉ）おいて、前記一般式（１−２）中の水酸基の水素原子をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基に置換する場合には、塩基存在下で、反応を行うことが好ましい。前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、求核性が低い塩基が好ましく、２，６−ルチジンがより好ましい。
【００６８】
−−工程（Ｂ−ＩＩ）−−
前記工程（Ｂ−ＩＩ）は、下記一般式（１３）で表される化合物を下記一般式（１４）で表される化合物へ転化する工程である。
【化２３】
ただし、前記一般式（１４）中、Ｒ９、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（１３）中のＲ９、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。前記一般式（１４）中、Ｒ４は、前記一般式（４）中のＲ４と同じである。
【００６９】
前記工程（Ｂ−ＩＩ）としては、チオアミドをβケトエステルに変換できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｓメチル化に続く、相当するリチウムエノラートの付加反応を用いて行うことができる。また、前記工程（Ｂ−ＩＩ）は、Ｙｕｉｃｈｉｒｏ Ｍｕｔｏｈ， Ｔｏｓｈｉａｋｉ Ｍｕｒａｉ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，Ｖｏｌ５，Ｎｏ．８，１３６１−１３６４．を参考にして行うことができる。
【００７０】
−−工程（Ｂ−ＩＩＩ）−−
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ）としては、前記一般式（１４）で表される化合物を下記一般式（１７）で表される化合物へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ９の脱保護の後にジアステレオ選択的還元を行い、更にｓｙｎ−１，３−ジオールに対して保護基を導入し１，３−ジオキサン環を形成する方法などが挙げられる。
【化２４】
ただし、前記一般式（１７）中、Ｒ４、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（６）中のＲ４、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。前記一般式（１７）中、Ｒ５及びＲ６は、前記一般式（４）中のＲ５及びＲ６とそれぞれと同じである。
【００７１】
前記Ｒ９の脱保護の後にジアステレオ選択的還元を行い、更にｓｙｎ−１，３−ジオールに対して保護基を導入し１，３−ジオキサン環を形成する方法としては、例えば、前記一般式（１４）で表される化合物を下記一般式（１５）で表される化合物に変換する工程（工程（Ｂ−ＩＩＩ−１））、下記一般式（１５）で表される化合物を下記一般式（１６）で表される化合物に変換する工程（工程（Ｂ−ＩＩＩ−２））、及び下記一般式（１６）で表される化合物を下記一般式（１７）で表される化合物に変換する工程（工程（Ｂ−ＩＩＩ−３））をこの順で行う方法などが挙げられる。
【化２５】
ただし、前記一般式（１５）、及び一般式（１６）中、Ｒ４、Ｒ１２及びＲ１３は、前記一般式（１４）中のＲ４、Ｒ１２及びＲ１３とそれぞれ同じである。
【００７２】
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−１）としては、前記一般式（１４）中の前記Ｒ９を水素原子に置換する、即ち、水酸基の保護基である前記Ｒ９を脱保護する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ９がトリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基）の場合には、酸性条件、又はフッ化物イオンによって脱保護する方法が挙げられる。前記フッ化物イオンによって脱保護する場合には、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）などを用いることができる。
【００７３】
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−２）としては、前記一般式（１５）中のカルボニル基を水酸基に還元することができる工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４などの還元剤を用いる工程が挙げられる。前記ＮａＢＨ４を用いる場合には、通常、メタノール、エタノールなどのアルコール存在下で還元が行われる。なお、前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−２）においては、コンフォメーションを制御することでｓｙｎ選択性を発現することができる。コンフォメーションを制御する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トリエチルボラン、ジエチルメトキシボランなどによるアルコールとケトン部位のキレート形成によりコンフォメーションを制御することが挙げられる。
【００７４】
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−３）としては、前記一般式（１６）中の光学活性ｓｙｎ−１，３ジオールを、前記一般式（１７）中の１，３−ジオキサン環に変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシ−２−プロペン、アセトン、３，３−ジメトキシペンタン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなどを用いる方法が挙げられる。
【００７５】
前記工程（Ｂ−ＩＩＩ）において、前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−１）及び工程（Ｂ−ＩＩＩ−２）は、精製をすることなく行い、前記工程（Ｂ−ＩＩＩ−３）で精製を行い、前記一般式（１７）で表される化合物を得てもよい。
【００７６】
−−工程（Ｂ−ＩＶ）−−
前記工程（Ｂ−ＩＶ）としては、前記一般式（１７）で表される化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体へ転化する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化２６】
【００７７】
前記工程（Ｂ−ＩＶ）において、前記ＮＲ１２Ｒ１３をＮＨ２に変換する、即ち、アミノ基の保護基を脱保護する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３が、一緒になってフタロイル基を形成している場合には、メチルアミン、ヒドラジン等を作用させることで脱保護する方法などが挙げられる。
【００７８】
本発明の［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法は、アトルバスタチンの製造に有用な［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を効率よく安価に製造することができる。
【００７９】
（アトルバスタチンの製造方法）
前記アトルバスタチンの製造方法は、前記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【００８０】
本発明においてアトルバスタチンとは、アトルバスタチン（（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸）に加え、その製薬学的に許容される塩を包含する。
【００８１】
前記塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩などが挙げられる。
前記アトルバスタチンとしては、アトルバスタチンのアルカリ土類金属塩が好ましく、アトルバスタチンカルシウムがより好ましい。
【００８２】
＜転化する工程＞
前記転化する工程としては、本発明の前記［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法に記載した転化する工程が挙げられる。
【００８３】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、例えば、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体から、アトルバスタチン（特にアトルバスタチンカルシウム）を製造する工程が挙げられる。
【００８４】
【化２７】
【００８５】
前記［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体、即ち、前記一般式（４）で表されるアセテート誘導体から、アトルバスタチンカルシウムを製造する工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｋｅｌｖｉｎ Ｌ．Ｂａｕｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１７，ｐｐ．２２８３−２２８４，１９９２に記載の方法などが挙げられる。
【００８６】
本発明のアトルバスタチンの製造方法は、アトルバスタチンを効率よく且つ安価に製造することができる。
【実施例】
【００８７】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を表す。「ＤＭＦ」は「Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド」を表す。「Ｂｎ」は「ベンジル基」を表す。「ＴＢＳ」は「ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基」を表す。「Ｔｓ」は「トシル基」を表す。
【００８８】
（実施例１）
＜チオアミド化合物Ａ−１の合成１＞
＜＜化合物Ｘ（Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド）の合成＞＞
３００ｍＬナスフラスコにＮ，Ｎ−ジアリルアセトアミド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量、Ｓｔａｎｉｓｌａｗ Ｋｒｏｍｐｉｅｃ， ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ： Ｃｈｅｍｉｃａｌ ２００５，Ｖｉｌ ２２５，Ｎｏ．１，９１−１０１．に従って合成）、ローソン試薬（７．３ｇ、１８ｍｍｏｌ、０．５当量）、及び乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）を順次加えて１２時間加熱還流した後、室温に戻して１規定塩酸（３ｍＬ）加えた。得られた二相混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１（体積比））で精製し、下記化合物Ｘ（Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド）を淡黄色油状物として得た。収量４．８ｇ（収率８６％）。
【化２８】
【００８９】
＜＜２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩の合成＞＞
加熱真空乾燥した５ｍＬナスフラスコに２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノール（８８．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え１時間減圧乾燥した後、フラスコ内をアルゴン雰囲気にして乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）を加えた。フラスコをアセトン−ドライアイス浴で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２４７μＬ、０．４０ｍｍｏｌ、１．６２Ｍへキサン溶液）をゆっくりと加え、同温度で１時間撹拌し、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液を得た。
【００９０】
＜＜Ｃｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥの合成＞＞
加熱真空乾燥した５ｍＬナスフラスコに［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（Ｓｔｒｅｍ社製、１４９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（Ｓｔｒｅｍ社製、２０２．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をグローブボックス内で加えた後、アルゴン雰囲気下にてＴＨＦ（４ｍＬ）を加えてＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（銅−光学活性ホスフィン錯体）の０．１Ｍ ＴＨＦ溶液を得た。
【００９１】
＜＜チオアミド化合物Ａ−１の合成＞＞
加熱真空乾燥した１００ｍＬナスフラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１当量、Ａｍａｎｄａ Ｍ．Ｈｅａｐｙ， Ｍａｒｇａｒｅｔ Ａ． Ｂｒｉｍｂｌｅ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．２９，５４２４−５４３１．に従って合成）、Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（上記化合物Ｘ、１．１３ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、上記で調製したＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ溶液（３．６５ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．０６当量）をアルゴン雰囲気下加えた。ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩のＴＨＦ溶液（１．８３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、−４０℃で３６時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）と２，２−ビピリジン（５７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１（体積比））で精製し、下記チオアミド化合物Ａ−１を黄色油状物として得た。収量１．６４ｇ（収率８４％、９２％ｅｅ）。
【化２９】
【００９２】
得られたチオアミド化合物Ａ−１のＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν３４１３， ３０８５， ２９１９， ２８６１， １６４３， １４９６， １４１１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ）， ５．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．７， ５．７， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．０， ５．０， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２６−５．０９（ｍ，４Ｈ）， ４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．７， １４．７Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ）， ４．５１（ｓ，２Ｈ）， ４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ）， ４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ）， ４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ）， ３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ）， ２．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．８， １５．４Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７， １５．４Ｈｚ，１Ｈ）， １．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．５， １３８．１， １３０．５， １３０．５，１３０．５， １２８．３， １２７．６， １２７．５， １１８．４， １１７．７， ７３．１， ６９．０， ６７．９， ５５．５， ５２．８， ４８．３， ３６．３
［α］Ｄ２２−３３．９（ｃ０．３３，ＣＨＣｌ３，９２％ｅｅｓａｍｐｌｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２５ＮＮａＯ２Ｓ ｍ／ｚ ３４２．１４９８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３４２．１５００．
【００９３】
（実施例２）
＜チオアミド化合物Ａ−１の合成２＞
触媒の種類を変えて、チオアミド化合物Ａ−１を合成した。具体的には以下のとおりである。
加熱真空乾燥した２０ｍＬナスフラスコに［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（分子量３７２．７２）（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）と（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（Ｓｔｒｅｍ社製、分子量６２２．６７、１１．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）をグローブボックス内で加え、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（１８０μＬ）を加えて５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（３２．８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（上記化合物Ｘ、３８．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。試験管を−６０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液（９０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、−６０℃で６０時間撹拌した後、ＴＨＦ／酢酸混合溶液（１０：１（体積比））（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（２．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加えて反応を停止した。蒸留水（２ｍＬ）を加えた後、混合溶液を酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、チオアミド化合物Ａ−１（ＮＭＲ収率２５％、−１０％ｅｅ）を得た。
【００９４】
（実施例３）
＜チオアミド化合物Ａ−１の合成３＞
触媒の種類を変えて、チオアミドチオアミド化合物Ａ−１を合成した。具体的には以下のとおりである。
加熱真空乾燥した２０ｍＬナスフラスコに［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６（分子量３７２．７２）（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）と（Ｒ，Ｒ）−ｉＰｒ−ＤｕＰｈｏｓ（分子量４１８．５８）（７．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）をグローブボックス内で加え、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（１８０μＬ）を加えて５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（３２．８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（上記化合物Ｘ、３８．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。試験管を−６０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩の０．２Ｍ ＴＨＦ溶液（９０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、−６０℃で６０時間撹拌した後、ＴＨＦ／酢酸混合溶液（１０：１（体積比））（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（２．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加えて反応を停止した。蒸留水（２ｍＬ）を加えた後、混合溶液を酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、チオアミド化合物Ａ−１（ＮＭＲ収率５２％，−４６％ｅｅ）を得た。
【００９５】
（実施例４）
＜チオアミド化合物Ａ−２の合成＞
チオアミド化合物Ａ−１とは保護基の種類が異なるチオアミド化合物Ａ−２を合成した。具体的に以下のとおりである。
加熱真空乾燥した２０ｍＬ試験管にＤＭＦ（２ｍＬ）、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（３３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量、Ａｍａｎｄａ Ｍ．Ｈｅａｐｙ， Ｍａｒｇａｒｅｔ Ａ． Ｂｒｉｍｂｌｅ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．２９，５４２４−５４３１．に従って合成）、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオアセトアミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社製、２４．５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、上記で調製したＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ溶液（１２０μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）をアルゴン雰囲気下加えた。ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩のＴＨＦ溶液（６０μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、−４０℃で４０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（１．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１（体積比））で精製し、下記チオアミド化合物Ａ−２を黄色油状物として得た。収量１２．８ｍｇ（収率２４％、９０％ｅｅ）。
【化３０】
【００９６】
得られたチオアミド化合物Ａ−２のＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν３４０６， ２９６０， ２８７１， １５２３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ）， ４．５２（ｓ，２Ｈ）， ４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ）， ３．７１−３．６９（ｍ，２Ｈ）， ３．４６（ｓ，３Ｈ）， ３．２８（ｓ，３Ｈ）， ２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５， １５．８Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９， １５．８Ｈｚ，１Ｈ）， １．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．５， １３８．５， １２８．３， １２７．６， １２７．５， ７３．１， ６９．０， ６７．８， ５２．９， ４４．６， ４４．５， ４１．９
［α］Ｄ２２−３４．８（ｃ０．１３，ＣＨＣｌ３，９０％ｅｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２１ＮＮａＯ２Ｓ ｍ／ｚ ２９０．１１８５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；２９０．１１８６．
【００９７】
（実施例５）
＜チオアミド化合物Ａ−３の合成＞
チオアミド化合物Ａ−１とは保護基の種類が異なるチオアミド化合物Ａ−３を合成した。具体的に以下のとおりである。
加熱真空乾燥した２０ｍＬ試験管にＤＭＦ（２ｍＬ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（３７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｕ． Ｇｒｕｅｎａｎｇｅｒ， Ｂｅｒｎｈａｒｄ Ｂｒｅｉｔ， Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１０， Ｖｏｌ ４９， Ｎｏ．５， ９６７−９７０．に従って合成）、上記で調製したＮ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（３８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、上記で調製したＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ溶液（１８０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）をアルゴン雰囲気下加えた。ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩のＴＨＦ溶液（９０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、−４０℃で４０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（２．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（３ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１（体積比））で精製し、下記チオアミド化合物Ａ−３を黄色油状物として得た。収量３５．７ｍｇ（収率５２％、４５％ｅｅ）。
【化３１】
【００９８】
得られたチオアミド化合物Ａ−３のＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν３４２１， ２９２７， ２８５８， １６４３， １４９２， １４１１， １２５０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ５．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．７， ５．７， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．５， ５．５， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２９−５．１５（ｍ，４Ｈ）， ４．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．５， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４７（ｄｄ，Ｊ＝ ６．０， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３７−４．３２（ｍ，２Ｈ）， ４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ）， ３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ）， ２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ）， １．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）， ０．８４（ｓ，９Ｈ）， ０．０４（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．７， １３０．７， １１８．４， １１７．８， ６９．５， ６１．２， ５５．７， ５３．４， ４８．７， ３２．２， ２５．９， １８．２， −５．５
［α］Ｄ２２−１７．２（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３，４５％ｅｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ３３ＮＮａＯ２ＳＳｉ ｍ／ｚ ３６６．１８９３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３６６．１８９２．
【００９９】
（実施例６）
＜チオアミド化合物Ａ−４の合成＞
チオアミド化合物Ａ−４の合成を行った。
加熱真空乾燥した５０ｍＬナスフラスコにＤＭＦ（１３ｍＬ）、３−フタルイミジルプロパナール（Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、２６６．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（２４４μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）、上記で調製したＣｕ／（Ｓ，Ｓ）−Ｐｈ−ＢＰＥ溶液（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０９当量）をアルゴン雰囲気下加えた。ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移し、上記で調製した２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノールリチウム塩のＴＨＦ溶液（５０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、−４０℃で２４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と２，２−ビピリジン（１５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０９当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜２／１（体積比））で精製し、下記チオアミド化合物Ａ−４を黄色油状物として得た。収量２５１．１ｍｇ（収率６２％、７５％ｅｅ）。
【化３２】
【０１００】
得られたチオアミド化合物Ａ−４のＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν ３４６３， ３０８６， ２９２３， ２８６５， １７７０， １７１２， １６１２， １４９２， １３９６ ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．８５−７．８３ （ｍ，２Ｈ）， ７．７２−７．７１ （ｍ，２Ｈ）， ５．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．４， ６．４， １０．７， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．６ ， ４．６， １０．７， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３０−５．１２（ｍ，４Ｈ）， ４．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．７， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ）， ４．２７−４．０８（ｍ，３Ｈ）， ３．９１−３．８４（ｍ，２Ｈ）， ２．７８−２．７６（ｍ，２Ｈ）， １．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．１， １６８．５， １３３．９， １３２．０， １３０．６， １３０．５， １２３．２， １１８．５， １１８．０， ６８．０， ５５．７， ５３．０， ４７．８， ３５．２， ３４．７
［α］Ｄ２２−１１．４（ｃ０．５５，ＣＨＣｌ３，７５％ｅｅ ｓａｍｐｌｅ）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２ＮａＯ３Ｓ ｍ／ｚ ３８１．１２４３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３８１．１２４３．
【０１０１】
（実施例７）
＜ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテートの合成１＞
＜＜化合物Ｂの合成＞＞
加熱真空乾燥した１００ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で、実施例１で合成したチオアミド化合物Ａ−１（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）、塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。２，６−ルチジン（５７５μＬ、５．０ｍｍｏｌ、２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）トリフラート（８６０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止し、その混合溶液を塩化メチレン（１０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、化合物Ｂを淡黄色油状物として得た。収量１．０４ｇ（収率９６％）。
【化３３】
【０１０２】
得られた化合物ＢのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９５４， ２８５８， １６４３， １４９３， １２５７， １１１５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．３３−７．２９（ｍ，５Ｈ）， ５．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．８， ５．８， １０．８， １６．７Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．８， ４．８， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２５−５．０８（ｍ，４Ｈ）， ４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７， １４．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６１−４．５３（ｍ，２Ｈ）， ４．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．０， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９， １４．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．００−３．９５（ｍ，１Ｈ）， ３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ）， ３．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２， １３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．１， １３．８Ｈｚ，１Ｈ）， １．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ）， ０．８４（ｓ，９Ｈ）， ０．０６（ｓ，３Ｈ）， ０．０２（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０３．０， １３８．６， １３１．５， １３１．３， １２８．３， １２７．６， １２７．５， １１９．３， １１７．６， ７３．０， ７２．１， ６６．５， ５６．４， ５３．１， ５０．２， ３７．４， ２５．９， ２５．７， ２５．６， １７．９， −４．３， −４．８
［α］Ｄ２２＋６．８（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３９ＮＮａＯ２ＳＳｉ ｍ／ｚ ４５６．２３６３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；４５６．２３５８．
【０１０３】
＜＜化合物Ｃの合成＞＞
−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルリチウムエノラートの調製−
加熱真空乾燥した２０ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．２５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）を加えてアセトン−ドライアイス浴で−７８℃に冷却した。−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（７．４６ｍＬ）をゆっくりと滴下後、同温度にて１時間撹拌し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルリチウムエノラートの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液を得た。
【０１０４】
−化合物Ｃの合成−
加熱真空乾燥した１００ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で化合物Ｂ（９２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）とジエチルエーテル（２３ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。メチルトリフラート（４６７μＬ、４．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えて０℃にて５分間、室温にて４時間半撹拌後、フラスコをアセトン−ドライアイス浴で−７８℃に冷却し、上記で調製した酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルリチウムエノラート（６４μＬ、６．４０ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと滴下して加えた。３時間撹拌後、塩化メチレン（７ｍＬ）、シリカゲル（５ｇ）を加え、室温にて１時間半撹拌した。混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、濾液を濃縮して得られた残渣にＴＨＦ（２０ｍＬ）、１規定塩酸（２ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌後、混合溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１（体積比））で精製し、下記化合物Ｃを無色油状物として得た。収量６６２ｍｇ（収率７２％）。
【化３４】
【０１０５】
得られた化合物ＣのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９５４， ２９３１， ２８５８， １７３９， １７１６， １６４７， １４５８， １３６９， １２５４， １１４６， １１１５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；
ｋｅｔｏ ｆｏｒｍ；δ７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ）， ４．５０（ｓ，２Ｈ）， ４．５０−４．４３（ｍ，１Ｈ）， ３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）， ３．３４（ｓ，２Ｈ）,２．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ）， １．４５（ｓ，９Ｈ）， ０．８５（ｓ，９Ｈ）， ０．０５（ｓ，３Ｈ）， ０．０３（ｓ，３Ｈ）；
ｅｎｏｌ ｆｏｒｍ；δ１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ）， ４．３３（ｓ，２Ｈ）， ４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ）， ３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）， ２．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．７７−１．７３（ｍ，２Ｈ）， １．４７（ｓ，９Ｈ）， ０．８７（ｓ，９Ｈ）， ０．０５（ｓ，３Ｈ）， ０．０２（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ｋｅｔｏ−ｅｎｏｌ ｍｉｘｔｕｒｅ；δ２０２．１， １６６．３， １３８．４， １２８．３， １２７．６， １２７．５， １１３．９， ９２．８， ８１．８， ８０．６， ７３．０， ７３．０， ７２．９， ６７．２， ６６．６， ６６．４， ５２．０， ５０．３， ４３．８， ３７．３， ３７．２， ２８．６， ２８．３， ２８．０， ２５．８， １７．９， −４．７， −４．８， −４．９
［α］Ｄ２２−７．６（ｃ０．５，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ４０ＮａＯ５Ｓｉ ｍ／ｚ ４５９．２５３７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；４５９．２５３４．
【０１０６】
＜＜化合物Ｄ、Ｅ、及びＦの合成＞＞
３０ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下、化合物Ｃ（４００ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、１当量）と乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）を入れ、氷浴で０℃に冷却した。続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１．４当量、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくりと滴下し、０℃で３０分間、室温にて３時間撹拌後、蒸留水（２ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｄの粗生成物を淡黄色油状物質として得た。
続いて、５０ｍＬナスフラスコに上記で得られた化合物Ｄ（２９２ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ（８．５ｍＬ）、メタノール（２．４ｍＬ）を入れ、ナスフラスコを−８０℃の恒温槽に移した後、ジエチルメトキシボラン（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えて３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えて−８０℃にて１０時間撹拌後、酢酸（２ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｅの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
上記で得られた化合物Ｅ（２７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）、アセトン（２．６ｍＬ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（１６．０ｍｇ）を３０ｍＬナスフラスコに移し、ジメトキシプロパン（２０５μＬ、１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を加えて室温で４時間撹拌後、飽和重曹水を加えてｐＨを約７とした後、混合溶液をエーテル（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｆを淡黄色油状物質として得た。収量２９４ｍｇ（３段階収率８８％）。
【化３５】
【０１０７】
得られた化合物ＦのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ(ｎｅａｔ) ν２９８１， ２９３８， １７２４， １４５４， １３６９， １２７７， １１５３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ）， ４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８， １２．１Ｈｚ，２Ｈ）， ４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ）， ４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ）， ３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ）， ２．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．１， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．２， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）， １．５６（ｄｔ，Ｊ＝２．３， １２．６Ｈｚ，１Ｈ）， １．４４（ｓ，９Ｈ）， １．４４（ｓ，３Ｈ）， １．３５（ｓ，３Ｈ）， １．２５−１．１５（ｍ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１７０．３， １３８．５， １２８．４， １２７．６， １２７．５， ９８．７， ８０．５， ７３．０， ６６．３， ６６．２， ６６．０， ４２．８， ３６．６， ３６．５， ３０．１， ２８．１， １９．６
［α］Ｄ２２＋２１．９（ｃ０．２６，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８７．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３２ＮａＯ５ ｍ／ｚ ３８７．２１４２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３８７．２１４０．
【０１０８】
＜＜化合部Ｇ、及びＨの合成＞＞
化合物Ｆ（１５３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸エチル（１．５ｍＬ）、水酸化パラジウム／炭素（２５ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を２０ｍＬナスフラスコに加えて１気圧の水素雰囲気下、６０℃にて２４時間撹拌した後、不要物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して下記化合物Ｇを淡黄色油状物として得た。
続いて、上記で得られた化合物Ｇ（１２０．５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１５．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．３当量）、塩化メチレン（２．５ｍＬ）を２０ｍＬナスフラスコに入れ、氷浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、３当量）を加えて５分間撹拌し、パラトルエンスルホニルクロリド（１５９．３ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温で４時間撹拌した後、塩化メチレン（１０ｍＬ）、蒸留水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１（体積比））で精製し、化合物Ｈを無色油状物質として得た。収量１６５．１ｍｇ（２段階収率９１％）。
【化３６】
【０１０９】
得られた化合物ＨのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９８１， １７２８， １３６５， １１７６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７９（ｄ，４Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ）， ４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ）， ４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ）， ３．９９−３．９１（ｍ，１Ｈ）， ２．４５（ｓ，３Ｈ）， ２．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．２， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．８９−１．６７（ｍ，２Ｈ）， １．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ）， １．４４（ｓ，９Ｈ）， １．３４（ｓ，３Ｈ）， １．２７（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１７０．１， １４４．７， １３３．０， １２９．８， １２７．９， ９８．８， ８０．６， ６６．７， ６６．０， ６４．７， ４２．６， ３６．２， ３５．４， ２９．９， ２８．１， ２１．６， １９．５
［α］Ｄ２２＋１２．９（ｃ０．９，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３２ＮａＯ７Ｓ ｍ／ｚ ４５１．１７６１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；４５１．１７５６．
【０１１０】
＜＜化合物Ｉ、及びＪの合成＞＞
２０ｍＬナスフラスコに化合物Ｈ（１２０．０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１当量）、アジ化ナトリウム（３６．０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加えて室温にて６時間撹拌した後、蒸留水（１ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルショートパッドカラムを通して濾過し、濾液を濃縮して下記化合物Ｉを得た。収量６７．８ｍｇ（収率８２％）。
１０ｍＬ試験管に化合物Ｉ（５２．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）、蒸留水（０．１０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（９１．３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、２当量）を入れて５０℃にて２時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧留去した。残渣にトルエン（５ｍＬ）を加えて混合液を減圧濃縮し、残渣に含まれる水を共沸混合物として留去した。得られた残渣に対して再びトルエン（５ｍＬ）を加え混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝９５／４／１（体積比））で精製し、化合物Ｊ（ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート）を無色油状物質として得た。収量４１．２ｍｇ（収率８７％）。
【化３７】
【０１１１】
得られた化合物ＩのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９７８， ２９３９， ２８７７， ２０９８， １７３２ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ）， ４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ）， ３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ）， ２．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．５， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６， １４．９Ｈｚ，１Ｈ）， １．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）， １．６６（ｄｔ，２．５， １２．６Ｈｚ，１Ｈ）， １．４８（ｓ，３Ｈ）， １．４６（ｓ，９Ｈ）， １．３２（ｓ，３Ｈ）， １．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．１， ９８．８， ８０．６， ６６．１， ６５．８， ４７．５， ４２．６， ３６．４， ３５．６， ３０．０， ２８．１， １９．６
［α］Ｄ２２＋１７．９（ｃ０．２１，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３ＮａＯ４ ｍ／ｚ ３２２．１７３７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；３２２．１７３７．
【０１１２】
得られた化合物ＪのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν３３７４， ２９８１， ２９３８， ２８７３， １７３１， １１７６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ）， ３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ）， ２．８０−２．７７（ｍ，２Ｈ）， ２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．９， １５．１，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．２， １５．１，１Ｈ）， １．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）， １．６４−１．５０（ｍ，３Ｈ）， １．４２（ｓ，９Ｈ）， １．４２（ｓ，３Ｈ）， １．３３（ｓ，３Ｈ）， １．３０−１．１５（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７０．２， ９８．６， ８０．５， ６７．４， ６６．２， ４２．６， ３９．５， ３８．４， ３６．５， ３０．１， ２８．０， １９．７
［α］Ｄ２２＋１１．５（ｃ０．２８，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ２８ＮＯ４ ｍ／ｚ ２７４．２０１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ；２７４．２０１５．
【０１１３】
（実施例８）
＜ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテートの合成２＞
＜＜化合物Ｋの合成＞＞
加熱真空乾燥した３０ｍＬナスフラスコにアルゴン雰囲気下で、実施例６で合成したチオアミド化合物Ａ−４（１００．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、及び塩化メチレン（３．５ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。２，６−ルチジン（６４．０μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、２当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）トリフラート（９６．５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて３時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止し、その混合溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｋを淡黄色油状物として得た。収量１２４．４ｍｇ（収率９４％）。
【化３８】
【０１１４】
得られた化合物ＫのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、比旋光度、ＥＳＩ−ＭＳスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９５４， ２８５７， １７７４， １７１２， １５９３， １４９６， １４００ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）， ５．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．７， ５．７， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．５ ， ５．５， １０．３， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２７−５．１１（ｍ，４Ｈ）， ４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．２， １４．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６３−４．５３（ｍ，２Ｈ）， ４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．３， １４．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．６， １７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ）， ３．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５， １３．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．１， １３．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ）， ０．８５（ｓ，９Ｈ）， ０．１０（ｓ，３Ｈ）， ０．０３（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２０２．５， １６８．２， １３３．８， １３２．２， １３１．３， １３１．２， １２３．１， １１９．４， １１７．６， ７２．２， ５６．５， ５３．１， ４９．１， ３５．７， ３４．０， ２５．８， １７．８， −４．４， −４．７
［α］Ｄ２３＋１０．１（ｃ０．１９，ＣＨＣｌ３）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９５．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２ＮａＯ３ＳＳｉ ｍ／ｚ ４９５．２１０８ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ；４９５．２１１１
【０１１５】
＜＜化合物Ｌ、Ｍ、Ｎ、及びＯの合成＞＞
加熱真空乾燥した２０ｍＬ試験管にアルゴン雰囲気下で化合物Ｋ（８３．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）とジエチルエーテル（１．５ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。メチルトリフラート（３９μｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ、２当量）を加えて０℃にて５分間、室温にて４時間半撹拌後、フラスコをアセトン−ドライアイス浴で−７８℃に冷却し、上記で調製した酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルリチウムエノラート（１７７μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと滴下して加えた。３時間撹拌後、塩化メチレン（３ｍＬ）、及びシリカゲル（２ｇ）を加え、室温にて１時間半撹拌した。混合物をシリカゲルショートパッドカラムに通し、濾液を濃縮して得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）、１規定塩酸（１ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌後、混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｌの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
続いて、アルゴン雰囲気下、化合物Ｌ（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１当量）と乾燥ＴＨＦ（８００μＬ）を２０ｍＬ試験管に移し、氷浴で０℃に冷却した。続いてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１７６μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．４当量、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくりと滴下し、０℃で３０分間、室温にて３時間撹拌後、蒸留水（０．５ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（３ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｍの粗生成物を淡黄色油状物質として得た。
続いて、２０ｍＬナスフラスコに化合物Ｍ（４５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ（１．７ｍＬ）、及びメタノール（０．４ｍＬ）を入れ、ナスフラスコを−８０℃の恒温槽に移した後、ジエチルメトキシボラン（１３６μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．１当量、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えて３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えて−８０℃にて１０時間撹拌後、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（３ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、下記化合物Ｎの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
続いて、得られた化合物Ｎ（４３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、アセトン（０．５ｍＬ）、及びパラトルエンスルホン酸一水和物（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を２０ｍＬ試験管に移し、ジメトキシプロパン（２９．５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を加えて室温で４時間撹拌後、飽和重曹水を加えてｐＨを約７とした後、混合溶液をエーテル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、化合物Ｏを淡黄色油状物質して得た。収量４７ｍｇ（４段階収率６６％）。
【化３９】
【０１１６】
得られた化合物ＯのＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル、及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルデータを示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ν２９２３， ２８６５， １７７０， １７２５， １７１２， １６１２， １４９２， １３９６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ）， ７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ）， ４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ）， ４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ）， ３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ）， ２．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．２， １５．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ）， １．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．３， １２．６Ｈｚ，１Ｈ）， １．４４（ｓ，９Ｈ）， １．４４（ｓ，３Ｈ）， １．３５（ｓ，３Ｈ）， １．２５−１．１５（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１７０．５， １６８．６， １３３．９， １３２．０， １３０．６， ８０．５， ７３．０， ６７．９， ６６．２， ４２．８， ３６．７， ３６．６， ３３．１， ３０．１， ２８．１， １９．６
【０１１７】
＜＜化合物Ｊの合成＞＞
エタノール（２．５ｍＬ）に化合物Ｏ（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を溶解し、ヒドラジン一水和物（７０ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた後、６０℃にて１時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレンと飽和食塩水を加え、水層を塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝９５／４／１（体積比））で精製し、化合物Ｊを無色油状物質して得た。収量２５．５ｍｇ（収率８５％）。
【化４０】
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明のチオアミド化合物は、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を、効率よく安価に製造可能であることから、アトルバスタチンの合成に好適に用いることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするチオアミド化合物。
【化１】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【請求項２】
請求項１に記載のチオアミド化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とするチオアミド化合物の製造方法。
【化２】
【化３】
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、水素原子及びアミノ基の保護基のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。前記一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
【請求項３】
反応工程が、銅錯体を用いて行われる請求項２に記載のチオアミド化合物の製造方法。
【請求項４】
銅錯体が、銅−光学活性ホスフィン錯体である請求項３に記載のチオアミド化合物の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含むことを特徴とする［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法。
【化４】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【化５】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【請求項６】
下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含むことを特徴とするアトルバスタチンの製造方法。
【化６】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい。）。
【化７】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするチオアミド化合物。
【化１】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【請求項２】
請求項１に記載のチオアミド化合物の製造方法であって、
下記一般式（２）で表される化合物と、下記一般式（３）で表される化合物とを反応させる反応工程を含むことを特徴とするチオアミド化合物の製造方法。
【化２】
【化３】
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、水素原子及びアミノ基の保護基のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。前記一般式（３）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
【請求項３】
反応工程が、銅錯体を用いて行われる請求項２に記載のチオアミド化合物の製造方法。
【請求項４】
銅錯体が、銅−光学活性ホスフィン錯体である請求項３に記載のチオアミド化合物の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含むことを特徴とする［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法。
【化４】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい）。
【化５】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【請求項６】
下記一般式（１）で表されるチオアミド化合物を下記一般式（４）で表されるアセテート誘導体に転化する工程を含むことを特徴とするアトルバスタチンの製造方法。
【化６】
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、−ＯＲ１１、及び−ＮＲ１２Ｒ１３のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミド基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１１は、水酸基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ１２及び前記Ｒ１３は、一緒になって環構造の保護基を形成していてもよい。）。
【化７】
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜６の炭化水素基及び水素原子のいずれかを表す（なお、前記Ｒ５及び前記Ｒ６は、一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−１７１９０４（Ｐ２０１２−１７１９０４Ａ）
【公開日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−３５００６（Ｐ２０１１−３５００６）
【出願日】平成２３年２月２１日（２０１１．２．２１）
【出願人】（０００１７３９１３）公益財団法人微生物化学研究会 (29)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月２１日（２０１１．２．２１）
【出願人】（０００１７３９１３）公益財団法人微生物化学研究会 (29)
【Ｆターム（参考）】
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