チオフェンカルボキサミド誘導体の製造方法
本発明は疼痛および炎症を治療するために有用なＥＰ４アンタゴニストであるチオフェンカルボキサミド誘導体の製造方法を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性および慢性の疼痛、骨関節炎およびリウマトイド関節炎のようなプロスタグランジンＥ媒介疾患を治療するために有用なＥＰ４アンタゴニストであるチオフェンカルボキサミド誘導体の製造方法に関する。化合物はＥ型プロスタグランジンの疼痛作用および炎症作用のアンタゴニストでありＮＳＡＩＤ類およびアヘン剤とは構造的に異なっている。
【背景技術】
【０００２】
３つの研究論文がプロスタノイド受容体ならびに最も一般的に使用されている選択的アゴニストおよびアンタゴニストのキャラクタリゼーションおよび治療適性を記載している：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７；およびＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００２，６９，５５７−５７３。
【０００３】
すなわち、プロスタグランジンの選択的リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは、プロスタグランジンＥのどのサブタイプを考察するかによって、慣用の非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性および鎮痛性を有しており、さらに、血管ホメオスタシス、再生、胃腸機能および骨代謝に効果を有している。これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼの無差別インヒビターであるＮＳＡＩＤ類のメカニズムに基づく副作用のいくつかを誘発する能力が減少している。特に、化合物は、潜在的胃腸毒性の減少、潜在的腎作用の減少、出血時間の短縮効果およびアスピリン感受性喘息患者の喘息発作誘発能力の減少を示すと考えられている。
【０００４】
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００２，１１０，６５１−６５８）に収載の研究論文は、コラーゲン抗体注射によってマウスに誘発した慢性炎症がＰＧＥ２受容体の主としてＥＰ４サブタイプを介して媒介されることを示唆している。特許出願公開ＷＯ ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）およびＥＰ ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）は、化合物がプロスタグランジン媒介疾患の治療に有用であると開示している。
【０００５】
ＥＰ４アンタゴニストとして有用なチオフェンカルボキサミド誘導体およびこのような化合物の製造方法は２００６年８月１１日出願の米国仮出願第６０／８３７，２５２号に開示されている。上記参考文献に開示された合成方法は少量の材料の製造には十分であるが、安全性、低収率または長時間処理などの様々な問題があり大規模合成が難しい。本発明は発症前、臨床用および市販用の材料をキログラム規模の量で生産するために有用な効率的で経済的な方法を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９６／０６８２２号
【特許文献２】国際公開第９６／１１９０２号
【特許文献３】欧州特許出願公開第７５２４２１号
【特許文献４】米国仮特許出願第６０／８３７，２５２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００２，６９，５５７−５７３
【非特許文献４】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００２，１１０，６５１−６５８
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、疼痛および炎症を治療するために有用なＥＰ４アンタゴニストであるチオフェンカルボキサミドの製造方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成するための、
（ａ１）式５
【００１１】
【化２】
の化合物をジメチルホルムアミドの存在下で第一塩素化剤と反応させて式５ａ
【００１２】
【化３】
の酸塩化物を生成し、式５ａの化合物を式７
【００１３】
【化４】
の化合物とアミン塩基の存在下で反応させて式８
【００１４】
【化５】
の化合物を生成させる段階と、
（ｂ１）式８の化合物を式Ｘ１−ＯＨまたはＸ２−（ＯＨ）２［式中、Ｘ１はカリウム、セシウム、リチウム、ナトリウムおよびルビジウムから成るグループから選択され、Ｘ２はバリウム、ストロンチウムおよびカルシウムから成るグループから選択される。］の強塩基で加水分解し、次いで酸性化して式Ｉの化合物を生成させる段階と、
（ｃ１）任意選択により、式Ｉの化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を生成させる段階とを含む方法を包含する。
【００１５】
上記段階（ａ１）から（ｃ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：１から２当量の第一塩素化剤、０．０１から０．１当量のジメチルホルムアミド、０．８から１．５当量の化合物７、１から２当量のアミン塩基、１から１０当量の強塩基、酸性化段階で使用される１から１０当量の酸および医薬的に許容される塩の形成に使用される１から１．５当量の塩基。
【００１６】
“第一塩素化剤”および“第二塩素化剤”という用語は独立に、カルボン酸と反応して塩化チオニル、五塩化リンおよび塩化オキサリルのような酸塩化物を形成する試薬を意味する。本発明の１つの実施態様は、塩素化剤が塩化オキサリルである本発明の方法を包含する。
【００１７】
アミン塩基はたとえば、第一級、第二級および第三級アミン、天然存在置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびジプロピルアミンを意味する。本発明の１つの実施態様はアミン塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである本発明の方法を包含する。
【００１８】
“酸性化”という用語は、ＨＣｌのような適切な酸の付加を意味する。
【００１９】
“塩基”という用語は、式Ｉの化合物と共に医薬的に許容される塩を形成する適切な塩基を意味する。医薬的に許容される有機の無毒性塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然存在置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジレエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本発明の１つの実施態様は、塩基がジエチルアミンである本発明の方法を包含する。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。無機塩基から誘導された好ましい塩はナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩を含む。
【００２０】
本発明はまた、
（ｄ１）式４
【００２１】
【化６】
の化合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの溶媒中でテトラメチルエチレンジアミンの存在下に約５５℃以下の温度で有機リチウム試薬と反応させ、得られた混合物をＣＯ２次いで酸と反応させて式５の化合物を生成させることによって式５の化合物を製造する段階をさらに含む上記段階（ａ１）から（ｃ１）に記載の方法を包含する。
【００２２】
上記段階（ｄ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：１から１．２当量の有機リチウム試薬、１から１．５当量のテトラメチルエチレンジアミン、１ｋｇの化合物４に対して５から２０Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１から１０当量のＣＯ２および１から１０当量の酸。
【００２３】
有機リチウム試薬は、炭素とリチウム原子との間に直接結合をもつ有機金属化合物を意味する。実例は、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムを含む。本発明の１つの実施態様は、有機リチウム試薬がｎ−ブチルリチウムである本発明の方法を包含する。
【００２４】
酸という用語は、塩酸および硫酸のようないずれかの適正な酸を意味する。本発明の１つの実施態様においては酸がＨＣｌである。
【００２５】
本発明はまた、
（ｅ１）式Ｉ
【００２６】
【化７】
の化合物をジメチルホルムアミドの存在下で第二塩素化剤と反応させて式Ｉａ
【００２７】
【化８】
の酸塩化物を生成させ、式Ｉａの化合物を第一ルイス酸試薬または第一の強ブレンステッド酸の存在下で２，５−ジメチルチオフェンと反応させて式２
【００２８】
【化９】
の化合物を生成させる段階、
（ｆ１）式２の化合物を亜鉛塩触媒の存在下で臭素化剤と反応させて式３
【００２９】
【化１０】
の化合物を生成させる段階、および、
（ｇ１）式３の化合物を第二ルイス酸試薬または第二の強ブレンステッド酸の存在下でシラン還元剤で還元して式４の化合物を生成させることによって式４の化合物を製造する段階をさらに含む上記の段階（ａ１）から（ｄ１）に記載の方法を包含する。
【００３０】
上記段階（ｅ１）から（ｇ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：１から２当量の第二塩素化剤、０．０１から０．１当量のジメチルホルムアミド、０．８から１．５当量の２，５−ジメチルチオフェン、１から２当量の第一ルイス酸試薬または第一の強ブレンステッド酸、０．５から２当量の臭素化剤、０．０１から０．２当量の亜鉛塩触媒、１から１０当量のシラン還元剤、１から１００当量の第二ルイス酸試薬または第二の強ブレンステッド酸。
【００３１】
“第一ルイス酸試薬”および“第二ルイス酸試薬”という用語は独立に、電子対受容体を意味する。このような試薬の実例は、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、五塩化ニオブ、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、四塩化チタンなどを含む。本発明の１つの実施態様においては第一ルイス酸試薬および第二ルイス酸試薬が四塩化チタンである。“第一の強ブレンステッド酸”および“第二の強ブレンステッド酸”という用語は独立に、別の化合物に水素イオンを供与する化合物、たとえばトリフルオロ酢酸、硫酸、フッ化水素、リン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸を意味する。
【００３２】
“臭素化剤”という用語は、分子に臭素を導入できる化合物を意味する。実例は、Ｂｒ２、三臭化リン、塩化臭素および三臭化アルミニウムを含む。本発明の１つの実施態様においては臭素化剤がＢｒ２である。
【００３３】
“亜鉛塩触媒”という用語は、ルイス酸として作用する亜鉛の塩を意味する。実例は、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、炭酸亜鉛、臭化亜鉛、フッ化亜鉛、水酸化亜鉛、硫酸亜鉛、ヨウ化亜鉛および酸化亜鉛またはそれらの混合物を含む。本発明の１つの実施態様においては亜鉛塩触媒がＺｎＣｌ２である。
【００３４】
“シラン還元剤”という用語は、カルボニル基質を還元できるシラン化合物を意味する。実例は、トリアルキルシラン、ジアルキルシランまたはトリアルコキシシランを含む。より具体的な例はジメチルシラン、ジエチルシラン、トリメトキシシランおよびトリエトキシシランを含む。本発明の１つの実施態様においてはシラン還元剤がＥｔ３ＳｉＨである。
【００３５】
本発明はまた、
（ｈ１）式６
【００３６】
【化１１】
の化合物を式ＥｔＭｇＸ［式中、Ｘはハロゲン化物］のエチルグリニャール試薬とチタンイソプロポキシドの存在下で反応させ、次いで三ハロゲン化ホウ素と反応させて式７の化合物を生成させることによって式７の化合物を製造する段階をさらに含む上記段階（ａ１）から（ｃ１）に記載の方法を包含する。
【００３７】
上記段階（ｈ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：２から４当量のエチルグリニャール試薬、１から２当量のチタンイソプロポキシドおよび１から４当量の三ハロゲン化ホウ素。
【００３８】
エチルグリニャール試薬の実例はエチルマグネシウムブロミドおよびエチルマグネシウムクロリドを含む。本発明の１つの実施態様においてはグリニャール試薬がＥｔＭｇＢｒである。
【００３９】
“三ハロゲン化ホウ素”という用語はＢＸ３［式中、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒ、もしくは、エーテル付加物のようなそれらの付加物である。］を意味する。本発明の１つの実施態様においては三ハロゲン化ホウ素が三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。
【００４０】
本発明はまた、
（ｉ１）２，５−ジメチルチオフェンを式１１
【００４１】
【化１２】
の化合物と第一遷移金属塩試薬および強酸の存在下で反応させて式１２
【００４２】
【化１３】
の化合物を生成させ、
（ｊ１）式１２の化合物を亜鉛塩触媒の存在下で臭素化剤と反応させて式４の化合物を生成させることによって式４の化合物を製造する段階を含む上記段階（ａ１）から（ｄ１）に記載の方法を包含する。
【００４３】
上記段階（ｉ１）から（ｊ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：０．５から２当量の化合物１１、０．１から１当量の第一遷移金属塩試薬、０．１から１当量の強酸、０．５から２当量の臭素化剤および０．０１から０．２当量の亜鉛塩触媒。
【００４４】
“第一遷移金属塩試薬”という用語は、ルイス酸として作用する遷移金属の塩を意味する。実例は、ＣＯＣｌ２、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ２、ＣｕＣｌ２、ＦｅＣｌ２、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、［Ｆｅ（アセチルアセトン）３］、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＣｌＯ４）３、Ｆｅ（ＢＦ４）２、ＭｎＯ２、ＭｎＣｌ２、ＭｎＳＯ４、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２およびそれらの水和物を含む。鉄（ＩＩＩ）塩が好ましい。本発明の１つの実施態様においては第一遷移金属試薬がＦｅＣｌ３である。
【００４５】
“強酸”という用語は、たとえばスルホン酸、好ましくはメチルスルホン酸を意味する。これは本発明の１つの実施態様である。
【００４６】
“臭素化剤”および“亜鉛塩触媒”という用語は上記の定義通りである。
【００４７】
本発明は、式Ｉ
【００４８】
【化１４】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成するための、
（ａ２）式１２
【００４９】
【化１５】
の化合物を式１３
【００５０】
【化１６】
の化合物と第一遷移金属塩試薬の存在下で反応させて式８
【００５１】
【化１７】
の化合物を生成させる段階と、
（ｂ２）式８の化合物を式Ｘ１−ＯＨまたはＸ２−（ＯＨ）２［式中、Ｘ１はカリウム、セシウム、リチウム、ナトリウムおよびルビジウムから成るグループから選択され、Ｘ２はバリウム、ストロンチウムおよびカルシウムから成るグループから選択される。］の強塩基と反応させ、次いで酸性化して式Ｉの化合物を生成させる段階と、
（ｃ２）任意選択により、式Ｉの化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を生成させる段階とを含む方法を包含する。
【００５２】
上記段階（ａ２）から（ｃ２）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：０．８から１．５当量の化合物１３、０．５から２当量の第一遷移金属塩触媒、１から１０当量の強塩基、酸性化段階で使用される１から１０当量の酸および医薬的に許容される塩の形成段階で使用される１から１．５当量の塩基。
【００５３】
“第一遷移金属塩試薬”、“酸性化”および“塩基”という用語は上記の定義通りである。
【００５４】
本発明はまた、
（ｄ２）２，５−ジメチルチオフェンを式１１
【００５５】
【化１８】
の化合物と第一遷移金属塩試薬と強酸との存在下で反応させて式１２の化合物を生成させることによって式１２の化合物を製造する段階をさらに含む上記段階（ａ２）から（ｃ２）の方法を包含する。
【００５６】
上記段階（ｄ２）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：０．５から２当量の化合物１１、０．１から１当量の第二遷移金属塩試薬および０．１から１当量の強酸。
【００５７】
“第二遷移金属塩試薬”という用語は、“第一遷移金属塩試薬”と同じ意味であるが、その定義には従属しない。本発明の１つの実施態様においては第一遷移金属試薬がＦｅＣｌ３である。
【００５８】
“強酸”という用語は上記の定義通りである。
【００５９】
本発明はまた、
（ｅ２）式７
【００６０】
【化１９】
の化合物をアミン塩基の存在下でＣＯＣｌ２と反応させて式１３の化合物を生成させることによって式１３の化合物を製造する段階をさらに含む上記段階（ａ２）から（ｃ２）に記載の方法を包含する。
【００６１】
段階（ｄ２）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：１から２当量のＣＯＣｌ２および１から２当量のアミン塩基。
【００６２】
“アミン塩基 という用語は上記の定義通りである。
【００６３】
具体的な記載がない限り、すべての反応は平均的な技量をもつ当業者が以下の実施例に基づいて容易に選択できる適当な溶媒中で行われる。
【００６４】
本発明はまた、式Ｉ
【００６５】
【化２０】
の化合物のジエチルアミン塩を包含する。
【００６６】
以下の略号は以下に指定の意味を有している：
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ＝エチル
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
Ｍｅ＝メチル
Ｍｓ＝メシル
ＭＴＢＥ＝メチル ｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｈ＝フェニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ＝テトラメチルエチレンジアミン
【実施例】
【００６７】
実施例Ａ
４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸ジエチルアミン塩
【００６８】
【化２１】
【００６９】
段階１ − シクロプロパン化
【００７０】
【化２２】
【００７１】
【表１】
【００７２】
機械的撹拌器と熱電対と窒素流入口とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに、ニトリル−エステル６（２．６０Ｋｇ，１．００当量）およびトルエン（４０Ｌ，１５ｍＬ／ｇ）を充填した。２−プロパノールおよびドライアイスを満たした冷却浴を使用して混合物を−２５℃に冷却した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４．７３Ｌ，１．００当量）を溶液に５分間で添加した。反応混合物の温度を−２５℃から−１３℃の間に維持しながらエチルマグネシウムブロミド（１０．５Ｌ，２．０当量）を２時間で添加した。混合物を−２０℃で３０分間熟成した。反応混合物を−２４℃から−８℃の間に維持しながら三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（４．０９Ｌ）を４０分間で添加した。混合物を−２０℃で３０分間熟成し、次にＨＬＰＣによって変換率を測定すると、９３％であることを示した。ＨＣｌを添加して反応停止させた。２０Ｌ（７．５ｍＬ／ｇ）の３ＮのＨＣｌを反応混合物にゆっくりと（３０分間で）添加すると３９℃の発熱が生じた（−１６℃→＋２３℃に発熱）。有機層を抽出装置に移し入れ、次に残りのＨＣｌ（２０Ｌ，７．５ｍＬ／ｇ）をフラスコに加えてアミン塩を溶解させた。１０分間撹拌後、水層を抽出装置に移し入れた。混合物を１０分間撹拌し、次に層分離させた。水層をトルエン（１３Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。水層を２×１０ｍＬ／ｇ（２×２６Ｌ）および２×５ｍＬ／ｇ（２×１３Ｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。集めたＭｅ−ＴＨＦ層を３ＮのＮａＯＨ（２６Ｌ，１０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、１０ＮのＮａＯＨ（１．６Ｌ）を使用してＮａＯＨ溶液のｐＨをｐＨ９に調整した後で層分離させた。有機層をブライン（１３Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。シクロプロピルアミン７のアッセイ収率を濃縮前のＭｅ−ＴＨＦ層で測定すると、４３．２％（１．３３４Ｋｇ）であることを示した。水層への損失は３．８％以下であった。
【００７３】
段階２ − シクロプロピルアミン、メタンスルホン酸塩形成
【００７４】
【化２３】
【００７５】
【表２】
【００７６】
機械的撹拌器と熱電対と窒素流入口と冷却浴とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに、シクロプロピルアミン７（２．６３Ｋｇ，１．００当量）およびＴＨＦ（３２Ｌ，１２ｍＬ／ｇ）を充填した。溶液にＭｓＯＨ（１．００Ｌ，１．１２当量）をＴＨＦ（４．０Ｌ，１．５ｍＬ／ｇ）溶液として２時間で添加した。最初の１０分の添加後、種晶（５００ｍｇ）を添加して結晶化を開始させた。溶液を室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、少量の母液ですすいだ。低温ＴＨＦ（２×８Ｌ，２×３ｍＬ／ｇ）で塩を２回洗浄し、次にフリットで３時間乾燥した。塩を真空オーブンに入れ、先ず３０℃で２０時間次に５０℃で６０時間乾燥した。得られた材料の収量は３．９３Ｋｇであり、これは９４．４重量％であった（収率＝９２．９％）。母液への損失は８．２ｇ（０．３％）であった。
【００７７】
段階３ − メタンスルホン酸塩分解
【００７８】
【化２４】
【００７９】
【表３】
【００８０】
機械的撹拌器と熱電対と窒素流入口とを備えた目視で清浄な１６０Ｌ容の５つ口丸底フラスコに、ＭｓＯＨ塩（３．８５Ｋｇ，１．００当量）およびｉＰＡｃ（３９Ｌ，１０ｍＬ／ｇ）を充填した。溶液に２ＭのＫ３ＰＯ４（１９Ｌ，５ｍＬ／ｇ）を添加した。懸濁液中に固体が残存しないように溶液を室温で２時間撹拌して塩を完全に分解した。層分離させた。有機層を水（１９Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液（１９Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で１回洗浄した。ｉＰＡｃ溶液についてシクロプロピルアミンのアッセイ収率を点検すると２．４４５Ｋｇ（９８．８％）であることを示した。水層への損失は０．１％以下であった。ｉＰＡｃ層を回転蒸発器で濃縮し１０ＬのＴＨＦでフラッシした。
【００８１】
段階４ − 酸塩化物形成およびフリーデル−クラフツアシル化
【００８２】
【化２５】
【００８３】
【表４】
【００８４】
目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに機械的撹拌器と還流コンデンサーと内部温度プローブと窒素流入口とを配備し、２０リットルの５ＮのＮａＯＨを満たしたスクラバーに接続した。フラスコにクロロベンゼン、安息香酸１および塩化オキサリルを充填し、次に内部温度が５０℃に達するまで蒸気浴で加熱した。次にＤＭＦを滴下した。
【００８５】
ＤＭＦの添加によって活発なガスの発生が観察された。２０分後に蒸気浴のスイッチを切ったが、反応混合物は４５から５０℃の内部温度を維持していた。１時間後、濁った反応混合物のアリコートをＨＰＬＣアッセイにかけると、酸１から酸塩化物１ａへの変換率は９６％を示した。
【００８６】
内部温度が２２℃に降下した後、ジメチルチオフェンを反応装置に一度に添加し、次いで塩化チタン（ＩＶ）を添加漏斗から１時間で添加した。
【００８７】
塩化チタン（ＩＶ）の添加中に内部温度が最高３６℃まで上昇するのが観察された。粗混合物を室温で一夜放冷した。
【００８８】
目視で清浄な１６０容の抽出装置に１ＮのＨＣｌを充填した。激しく撹拌しながら粗反応混合物を抽出装置に移し入れた（内部温度プローブは反応混合物の温度が２２℃から３４℃に変化したことを示した）。５分間の激しい撹拌後に相分離させた。有機層（下部）を除去し、水層をヘプタンで逆抽出した。有機相を集めて、ハーフ−ブラインで洗浄し、次に２０ミクロンフィルターを使用して機械的撹拌器を備えバッチ濃縮装置に接続された目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに濾過した。真空下に溶媒を除去すると、淡褐色の油が得られた。
【００８９】
淡褐色の油が１５．６１ｋｇになるまで材料を濃縮した後、ＨＰＬＣ分析用アリコートを採取した。ＨＰＬＣ分析は材料が５２．７７重量％、すなわち８．２４ｋｇのケトン２を含み、９２．４％のアッセイ収率であることを示した。
【００９０】
酸と触媒ＤＭＦとを最初に混合しておきガス発生速度を調節するために塩化オキサリルをゆっくりと添加するならば反応がより容易（また、特に量産の場合にはより安全）であることに注目されたい。
【００９１】
段階５ − 臭素化
【００９２】
【化２６】
【００９３】
【表５】
【００９４】
目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに機械的撹拌器と添加漏斗と内部温度プローブと窒素流入口とを配備し、２０リットルの５ＮのＮａＯＨを満たしたスクラバーに接続した。フラスコにケトン２、クロロベンゼンおよび塩化亜鉛を充填し、次に外部氷水浴で内部温度が１６℃に達するまで冷却した。添加漏斗に臭素を充填し、次に１時間で添加した。
【００９５】
臭素の添加中に内部温度が最高２６℃に上昇するのが観察された。添加の完了後、混合物を１５分間激しく撹拌した。
【００９６】
目視で清浄な１６０リットル容の抽出装置に１ＮのＨＣｌを充填した。激しく撹拌しながら粗反応混合物を抽出装置に移し入れた（内部温度プローブは反応混合物の温度が２２℃から３４℃に変化したことを示した）。５分間の激しい撹拌後に相分離させた。有機層（下部）を除去し、水層をヘプタンで逆抽出した。有機相を集めて、ハーフ−ブラインで洗浄し、次に機械的撹拌器を配備しバッチ濃縮装置に接続した目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに移し入れた。真空下に４０Ｌのヘプタンフラッシによって溶媒を除去すると、淡褐色の油が得られた。
【００９７】
淡褐色の油が１０．２９ｋｇになるまで材料を濃縮した後、ＨＰＬＣ分析用アリコートを採取した。ＨＰＬＣ分析は材料が８０．０重量％すなわち８．３５ｋｇのブロモ−ケトン３を含み、９３．６％のアッセイ収率であることを示した。
【００９８】
段階６ − 還元
【００９９】
【化２７】
【０１００】
【表６】
【０１０１】
目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに機械的撹拌器と添加漏斗と内部温度プローブと窒素流の入口および出口とを配備した。フラスコにブロモケトン３、トリエチルシランおよびジクロロメタンを充填し、次に外部イソプロパノール／ＣＯ２浴で内部温度が−１℃に達するまで冷却した。塩化チタン（ＩＶ）を添加漏斗に充填し、次に１時間で添加した。
【０１０２】
塩化チタン（ＩＶ）の添加中に内部温度が最高３０℃に上昇するのが観察された。添加の完了後も発熱は継続し０．５時間で内部温度が最高４３℃に到達した。混合物をさらに２時間撹拌すると、撹拌中に温度が８℃に低下した。
【０１０３】
目視で清浄な１６０容の抽出装置に１ＮのＨＣｌを充填した。激しく撹拌しながら粗反応混合物を抽出装置に移し入れた（内部温度プローブは反応混合物の温度が２２℃から３４℃に変化したことを示した）。５分間の激しい撹拌後に相分離させた。有機層（下部）を除去し、水層をヘプタンで逆抽出した。有機相を集めて水洗した。
【０１０４】
機械的撹拌器を備えた目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに各４０Ｌの２つの部分量に分けた粗有機相を移し入れ、４ｋｇのシリカと共に撹拌した。１時間の撹拌後、材料をガラスフリットで濾過し、ヘプタン（５Ｌ）で洗浄した。濾過した粗有機物を次に目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに移し入れ、バッチ濃縮装置に接続した。真空下で加熱しながら４０Ｌのトルエンフラッシ次いで４０Ｌのヘプタンフラッシによって溶媒を除去すると、淡褐色の油が得られた。ヘプタン（４０Ｌ）およびシリカゲル（８ｋｇ）を反応フラスコに添加し、材料を窒素下で７２時間撹拌した。スラリーをガラスフリットで濾過し、ヘプタン（１５Ｌ）で洗浄した。濾過した粗有機物を次に目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに移し入れ、バッチ濃縮装置に接続した。真空下で溶媒を除去すると淡褐色の油が得られた。
【０１０５】
淡褐色の油が８．３１ｋｇになるまで材料を濃縮した後、ＨＰＬＣ分析用アリコートを採取した。ＨＰＬＣ分析は、材料が３６．３０重量％すなわち３．０２ｋｇのブロモアルカン４であり、３７．６％のアッセイ収率であることを示した。
【０１０６】
この段階の低収率の原因は還元生成物の重合であった。臭素化段階後の残留クロロベンゼンの量を慎重に＜１％に減少させることによって望ましくない副反応を防止できた。これは、ケトン還元用の溶媒を１，２−ジクロロエタンに切り替える前に粗臭素化反応混合物をトルエンでフラッシすることによって達成された。このプロトコルを使用してこの反応を１Ｋｇの規模で再度進めると８４％収率に向上した。
【０１０７】
段階７ − 金属−ハロゲン交換および酸形成
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
【表７】
【０１１０】
目視で清浄な５０Ｌ容の５つ口丸底フラスコに機械的撹拌器と添加漏斗と内部温度プローブと窒素流の入口および出口とを配備した。フラスコにブロモアルカン４、テトラメチレンジアミンおよびＭＴＢＥを充填し、次に外部イソプロパノール／ＣＯ２浴で内部温度が−６５℃に達するまで冷却した。添加漏斗にｎＢｕＬｉを充填し、次に１時間で添加した。
【０１１１】
ｎＢｕＬｉの添加中に内部温度が最高で−５８℃に上昇するのが観察された。混合物をさらに０．５時間撹拌すると、撹拌中に温度が−６２℃に低下した。
【０１１２】
気体状ＣＯ２を反応混合物に１．５時間吹込んだ。１６ゲージ、１００ｃｍ長さの針を使用して、試薬が反応混合物の表面よりも下方に送達されたことを確認した。
【０１１３】
ＣＯ２の添加中に内部温度が最高で−５４℃に上昇するのが観察された。１．５時間後、内部温度は−６０℃に低下し、粗混合物からアリコートを採取した。ＨＰＬＣ分析は、〜８５％のＣＯ２取込み（還元に対して）を示した。
【０１１４】
内部温度が−２５℃になるまで冷却浴を温水浴で置換し、次に反応装置に１ＮのＨＣｌを添加した。５分間激しく撹拌した後で、２相溶液を激しく撹拌しながら目視で清浄な１００Ｌ容の抽出装置に移し入れた。５分間の激しい撹拌後に相分離させた。水層（下部）を除去し、有機層を集めた。水層をＭＴＢＥ（６Ｌ）で逆抽出した。有機相を集めて激しく撹拌しながら０．５ＮのＫＯＨ（１３．０Ｌ）で５分間処理した。層分離の後、水層を集めた。有機相を０．５ＮのＫＯＨ（６．５ Ｌ）で逆抽出し、水層を集めた。有機相を除去した後、集めた水層を、ＭＴＢＥ（２３Ｌ）が充填されている抽出装置に戻した。６ＮのＨＣｌ（１．２５Ｌ）を添加して２相溶液をｐＨ〜１まで酸性化し、２相溶液を１０分間激しく撹拌した。
【０１１５】
層分離の後、有機層を集めてハーフ−ブライン（１３Ｌ）で洗浄した。粗有機材料を回転蒸発器でヘプタン（１０Ｌ）によってフラッシしながら真空下に濃縮すると、黄色固体（〜４．５ｋｇ）が得られた。
【０１１６】
機械的撹拌器と内部温度プローブと窒素流の入口および出口とを備えた目視で清浄な２５Ｌ容の５つ口丸底フラスコに、未精製の固体を充填した。フラスコに未精製の酸６およびヘプタンを充填し、次に外部氷／水浴で内部温度が２℃に達するまで冷却した。スラリーを６時間激しく撹拌し、次に低温ヘプタン（１．２５Ｌ）で洗浄しながらガラスフリットで濾過した。フィルターケーキを窒素下でハウス真空によって一夜乾燥した。淡黄色固体を真空オーブンに移し、５０℃で２４時間乾燥した。
【０１１７】
合計１．２２ｋｇの乾燥黄色固体を収集した。ＨＰＬＣ分析は材料が８７重量％すなわち１．０６ｋｇの酸５を含み、７９％のアッセイ収率であることを示した。
【０１１８】
段階８ − アミド化／加水分解
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】
機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口と冷却浴とＮａＯＨスクラバーとを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコにチオフェン酸５（２．９５Ｋｇ，９１重量％＝２．６８Ｋｇ，１．００当量）およびＴＨＦ（１６Ｌ，６ｍＬ／ｇ）を充填した。ＤＭＦ（６．６４ｍＬ，ｌ％ｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリル（８９７ｍＬ，１．２０当量）を室温で３０分を要して溶液に添加した。塩化オキサリルの添加中に１０℃の発熱が観察された（温度は１７℃から２７℃に上昇した）。混合物を室温で２時間熟成し（変換率９９．９％）、次にバッチ濃縮装置を使用して溶媒と余剰の塩化オキサリルを除去した。残渣をＴＨＦ（２０Ｌ）でフラッシした。残渣をＴＨＦ（２７Ｌ，１０ｍＬ／ｇ）に溶解し、溶液を３０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（２．２４Ｌ，１．５０当量）を溶液に添加した。シクロプロピルアミン７（１．８８Ｋｇ，１．１５当量）をＴＨＦ溶液（５Ｌ，２ｍＬ／ｇ）として３０分で溶液に添加した。２０℃の発熱が観察された（温度が７℃から２７℃に上昇した）。混合物を３０分間熟成した。アミド−エステルへの変換率は９９．８％であった。溶液にＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｇ，１０．７Ｌ）および４ＮのＬｉＯＨ（７．４７Ｌ，３．５当量）を添加した。１４℃の発熱が観察された（温度が１７℃から３１℃に上昇した）。混合物を５５℃に加熱し、この温度で１．５時間維持した。アミド−酸への変換率は９９．５％であった。混合物を２２℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ（１９Ｌ，７ｍＬ／ｇ）を添加して反応停止させた。バッチ濃縮装置を使用して有機溶媒を除去し、２０ＬのＭｅ−ＴＨＦでフラッシした。残渣（ＨＣｌ中の懸濁液の形態）をＭｅ−ＴＨＦ（５４Ｌ，２０ｍＬ／ｇ）に溶解した。２相混合物を抽出装置に移し入れ、層分離させた。Ｍｅ−ＴＨＦ（１３Ｌ，５ｍＬ／ｇ）を用いて水層を逆抽出した。集めた有機層を水（１３Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。濃縮前の有機層中の化合物９のアッセイ収率を測定すると、８８．０％（３．５６Ｋｇ）であると示された。水層への損失は０．１％以下であった。
【０１２２】
段階９ − Ｅｔ２ＮＨ塩形成
【０１２３】
【化３０】
【０１２４】
【表９】
【０１２５】
アミド化／加水分解の順次処理で得られたＭｅ−ＴＨＦ溶液をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃパッド（１．２０Ｋｇ）に通し、４ＬのＴＨＦでリンスした。機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口と加熱蒸気浴とバッチ濃縮装置とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに濾液を移し入れた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（３０Ｌ）でフラッシした。残渣をＴＨＦ（２１Ｌ，６ｍＬ／ｇ）に懸濁させ、Ｅｔ２ＮＨ（１．１８Ｌ，１．５２当量）を懸濁液に添加した。６℃の発熱が観察された（温度が２１℃から２７℃に上昇した）。塩はＴＨＦに溶解した。混合物を室温で１時間熟成し、冷水を使用して溶液を２２℃に冷却した。実施例Ａ種晶（３０．０ｇ）を添加し、混合物を１時間熟成した。ＭＴＢＥ（２５Ｌ）を２時間で添加し、次に懸濁液を室温で１３時間熟成した。混合物を３℃に冷却し、追加量のＭＴＢＥ（１３Ｌ，４ｍＬ／ｇ）を１時間で添加した。母液への損失を点検すると〜２２％であることを示した。ＭＴＢＥ（２×７Ｌ，２×２ｍＬ／ｇ）を１時間で添加し、混合物を１．５時間熟成し、次に混合物を濾過した。ケーキを１×７ＬのＭＴＢＥ／ＴＨＦ（２／１）および２×７ＬのＭＴＢＥですすいだ。濾過の完了に５時間を要した。ケーキを窒素下にフリットで６２時間乾燥した。化合物Ａを６０℃の真空オーブンで２０時間乾燥した。実施例Ａの収量（収率）はベージュ色固体として３．７６Ｋｇ（９２％）であった。ＨＰＬＣによる材料の純度は９７．８ＡＰＣであった。１Ｈ ＮＭＲは〜モル３％のＭＴＢＥの存在を示した。
【０１２６】
段階１０ − 精製
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
【表１０】
【０１２９】
実施例Ａ（３．６７Ｋｇ）の塩をＭｅ−ＴＨＦ（３０Ｌ）と１ＮのＨＣｌ（２０Ｌ，６ＮのＨＣｌ溶液から調製）との混合物に添加し、懸濁液を室温で完全に溶解するまで（３５分間）撹拌した。層分離させ、有機層を２回水洗した（２０Ｌおよび１０Ｌ）。機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口と加熱蒸気浴とバッチ濃縮装置とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに有機層を移し入れた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（２０Ｌ）でフラッシした。
【０１３０】
残渣をＴＨＦ（６０Ｌ）に溶解し、蒸気浴を使用して溶液を６０℃に加温した。（Ｌ）−リシン（１．２０Ｋｇ，１．０９当量）の水（９．５Ｌ）溶液を２分間で添加し、次いでＥｔＯＨ（１．２６Ｌ）を添加した。混合物を冷水および氷で４０分を要して２２℃に冷却した。混合物を室温で１５時間熟成し、次に濾過し、３×３ＬのＴＨＦですすぎ、フリットで１時間乾燥した。
【０１３１】
化合物９のリシン塩をＭｅ−ＴＨＦ（３０Ｌ）と１ＮのＨＣｌ（２０Ｌ，１２Ｎおよび６ＮのＨＣｌ溶液から調製）との混合物に添加し、懸濁液を室温で完全に溶解するまで（４０分間）撹拌した。層分離させ、有機層を２回水洗した（２０Ｌおよび１０Ｌ）。機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口と加熱蒸気浴とバッチ濃縮装置とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコにインラインフィルターを介して有機層を移し入れた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（２０Ｌ）でフラッシした。
【０１３２】
残渣をＴＨＦ（１４Ｌ，６ｍＬ／ｇ）に懸濁させ、Ｅｔ２ＮＨ（６２４ｍＬ，０．９０当量）を懸濁液に添加した。混合物を２２℃で３０分間熟成し、次に実施例Ａ種晶（２４．０ｇ）を添加し、混合物を１時間熟成した。ＭＴＢＥ（２４Ｌ）を２時間で添加し、次に懸濁液を室温で１時間熟成した。ＭＴＢＥ（５Ｌ，２ｍＬ／ｇ）を３０分間で添加した。混合物を３０分間熟成し、次に混合物を濾過した。ケーキを１×７ＬのＭＴＢＥ／ＴＨＦ（２／１）および２×５ＬのＭＴＢＥですすいだ。濾過の完了には４時間を要した。ケーキを窒素下にフリットで８時間乾燥した。実施例Ａの塩を真空オーブンに入れ６０℃で２０時間乾燥した。実施例Ａの収量はベージュ色固体として２．７８Ｋｇ（７５％）であった。ＨＰＬＣによる材料の純度は９８．７ＡＰＣであった。１Ｈ ＮＭＲは〜１．７モル％の残留ＴＨＦの存在を示した。
【０１３３】
代替実施例Ａ
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
段階１ − ４−トリフルオロメトベンジルアルコールによるフリーデル−クラフツアルキル化
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
【表１１】
【０１３８】
ベンジルアルコールをＤＣＥ（１．２ｍＬ）に溶解し、２，５−ジメチルチオフェンを添加し、次いでＭｓＯＨおよびＦｅＣｌ３を添加した。混合物を５５℃に加温し、１６時間熟成した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応停止させた。混合物をＭＴＢＥで抽出し、有機層をＭＴＢＥで１回逆抽出し、有機層を集めて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。アッセイ収量は（ＨＰＬＣ標準に対して）２７８ｍｇ（７０％）であった。
【０１３９】
段階２ − イソシアナート形成
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
【表１２】
【０１４２】
ホスゲンをＤＣＭ（４０ｍＬ）に希釈し、０℃に冷却し、シクロプロピルアミンおよびＥｔ３ＮのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を６０分間で添加した。混合物を室温に加温し、１０分間熟成した。混合物を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると３．６７ｇのイソシアナートが得られた。
【０１４３】
段階３ − １２のフリーデル−クラフツアミド化によるエステル８の形成
【０１４４】
【化３５】
【０１４５】
【表１３】
【０１４６】
チオフェンフラグメントをＤＣＥ（１．５ｍＬ）に溶解し、イソシアナート、次いでＦｅＣｌ３を添加した。７０℃で１５分間加温後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌと２−ＭｅＴＨＦとに分配した。有機層をブラインで洗浄した。有機層をアッセイにかけると、８３ｍｇの所望生成物（６６％）が得られた。
【０１４７】
実施例Ａはエステル８から上述の手順で合成できる。
【０１４８】
２００６年８月１１日出願の米国暫定出願Ｎｏ．６０／８３７，２５２に記載された式Ｉの化合物の一般的製造方法をスキーム３に示す。
【０１４９】
【化３６】
【０１５０】
この経路を大規模合成に使用するためには多くの問題が存在した。第一の問題は、ジブロモチオフェン中間体１４の形成が低収率であり、静置すると分解することであった。チオフェン環の３位および４位を適正に官能化するために別々の２つの低温段階が必要であった。本発明では最初の部分で低温条件を使用することなくブロミド４を生成するフリーデル−クラフツアシル化／臭素化／ケトン還元の工程を用いることによって１４の使用を回避する。第二の問題は、１，４−ジシアノベンゼンからシクロプロピルアミンを調製するために使用される３段階工程の低効率、低収率である（３段階で１０％）。これは、メチルシアノベンゾエート６から単一段階でアミンを調製することによって収率４２％に改善された。式Ｉの化合物の従来の製造方法に伴う第三の問題は金属ハロゲン交換／カルボキシル化の工程である。このプロトコルにはＥｔ２ＯとＴＨＦとの混合物を溶媒として使用する必要があり、Ｅｔ２Ｏの易燃性が量産の際の問題になる。本発明の方法においては、１当量のＴＭＥＤＡを反応混合物に添加したときにＭＴＢＥ中で変換が効率的に行われた。最後に、従来経路のアミド化段階は採算に合わない高額のＨＡＴＵ試薬を使用していた。本発明は５から誘導された酸塩化物を経由して進行する経済的に実行性のあるカップリングプロトコルを含む。
【０１５１】
また、式Ｉの遊離酸は生体内効率がよくないことにも注目されたい。Ｎａ、ＫおよびＮＨ４塩が製造されたが、結晶性が弱く薬剤動態の改善が得られないことが知見された。Ｅｔ２ＮＨおよびＬ−リシン塩は浸漬を倍加することが知見された。Ｌ−リシン塩はＥｔ２ＮＨ塩に比較して劣った物理的安定プロフィルを有していた。
【０１５２】
上述の式Ｉの化合物の第一の製造方法（実施例Ａ）は式Ｉの化合物を多キログラムの量で製造するために使用できたが、より効率的な方法を開発する機会はまだ残っていた。本発明の別の実施態様は、実施例Ａのアシル化の代りにアルキル化フリーデル−クラフツ反応を行うＦｅＣｌ３媒介ベンジル化方法の使用を含んでおり（代替実施例Ａ，段階１）、ＴｉＣｌ４／Ｅｔ３ＳｉＨ媒介ケトン還元の必要性が削除される。この方法は従来から２，５−ジメチルチオフェンに関して証明されており（Ｉｏｖｅｌ，Ｌ；Ｍｅｒｔｉｎｓ，Ｋ．；Ｋｉｓｈｅｌ，Ｊ．；Ｚａｐｆ，Ａ．；Ｂｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４４，３９１３−３９１７）、このような電子欠陥ベンジルアルコールをベンジル化剤として使用することに成功した最初の例である。本発明はまた、強酸（特にＭｓＯＨ）の添加を含み、これまでに開示されたことのない促進効果が得られた。式Ｉの化合物の第一の製造方法（実施例Ａ）を中断し、１２の臭素化によって４を生成した。あるいは、１２をＦｅＣｌ３の存在下でイソシアナート１３によって直接アミド化することもできる。式Ｉの化合物のこの第二の製造方法は合計５つの段階を含み、４つの段階は極めて長い直線的工程である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性および慢性の疼痛、骨関節炎およびリウマトイド関節炎のようなプロスタグランジンＥ媒介疾患を治療するために有用なＥＰ４アンタゴニストであるチオフェンカルボキサミド誘導体の製造方法に関する。化合物はＥ型プロスタグランジンの疼痛作用および炎症作用のアンタゴニストでありＮＳＡＩＤ類およびアヘン剤とは構造的に異なっている。
【背景技術】
【０００２】
３つの研究論文がプロスタノイド受容体ならびに最も一般的に使用されている選択的アゴニストおよびアンタゴニストのキャラクタリゼーションおよび治療適性を記載している：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７；およびＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００２，６９，５５７−５７３。
【０００３】
すなわち、プロスタグランジンの選択的リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストは、プロスタグランジンＥのどのサブタイプを考察するかによって、慣用の非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性および鎮痛性を有しており、さらに、血管ホメオスタシス、再生、胃腸機能および骨代謝に効果を有している。これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼの無差別インヒビターであるＮＳＡＩＤ類のメカニズムに基づく副作用のいくつかを誘発する能力が減少している。特に、化合物は、潜在的胃腸毒性の減少、潜在的腎作用の減少、出血時間の短縮効果およびアスピリン感受性喘息患者の喘息発作誘発能力の減少を示すと考えられている。
【０００４】
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００２，１１０，６５１−６５８）に収載の研究論文は、コラーゲン抗体注射によってマウスに誘発した慢性炎症がＰＧＥ２受容体の主としてＥＰ４サブタイプを介して媒介されることを示唆している。特許出願公開ＷＯ ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）およびＥＰ ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）は、化合物がプロスタグランジン媒介疾患の治療に有用であると開示している。
【０００５】
ＥＰ４アンタゴニストとして有用なチオフェンカルボキサミド誘導体およびこのような化合物の製造方法は２００６年８月１１日出願の米国仮出願第６０／８３７，２５２号に開示されている。上記参考文献に開示された合成方法は少量の材料の製造には十分であるが、安全性、低収率または長時間処理などの様々な問題があり大規模合成が難しい。本発明は発症前、臨床用および市販用の材料をキログラム規模の量で生産するために有用な効率的で経済的な方法を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９６／０６８２２号
【特許文献２】国際公開第９６／１１９０２号
【特許文献３】欧州特許出願公開第７５２４２１号
【特許文献４】米国仮特許出願第６０／８３７，２５２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００２，６９，５５７−５７３
【非特許文献４】Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２００２，１１０，６５１−６５８
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、疼痛および炎症を治療するために有用なＥＰ４アンタゴニストであるチオフェンカルボキサミドの製造方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成するための、
（ａ１）式５
【００１１】
【化２】
の化合物をジメチルホルムアミドの存在下で第一塩素化剤と反応させて式５ａ
【００１２】
【化３】
の酸塩化物を生成し、式５ａの化合物を式７
【００１３】
【化４】
の化合物とアミン塩基の存在下で反応させて式８
【００１４】
【化５】
の化合物を生成させる段階と、
（ｂ１）式８の化合物を式Ｘ１−ＯＨまたはＸ２−（ＯＨ）２［式中、Ｘ１はカリウム、セシウム、リチウム、ナトリウムおよびルビジウムから成るグループから選択され、Ｘ２はバリウム、ストロンチウムおよびカルシウムから成るグループから選択される。］の強塩基で加水分解し、次いで酸性化して式Ｉの化合物を生成させる段階と、
（ｃ１）任意選択により、式Ｉの化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を生成させる段階とを含む方法を包含する。
【００１５】
上記段階（ａ１）から（ｃ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：１から２当量の第一塩素化剤、０．０１から０．１当量のジメチルホルムアミド、０．８から１．５当量の化合物７、１から２当量のアミン塩基、１から１０当量の強塩基、酸性化段階で使用される１から１０当量の酸および医薬的に許容される塩の形成に使用される１から１．５当量の塩基。
【００１６】
“第一塩素化剤”および“第二塩素化剤”という用語は独立に、カルボン酸と反応して塩化チオニル、五塩化リンおよび塩化オキサリルのような酸塩化物を形成する試薬を意味する。本発明の１つの実施態様は、塩素化剤が塩化オキサリルである本発明の方法を包含する。
【００１７】
アミン塩基はたとえば、第一級、第二級および第三級アミン、天然存在置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびジプロピルアミンを意味する。本発明の１つの実施態様はアミン塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである本発明の方法を包含する。
【００１８】
“酸性化”という用語は、ＨＣｌのような適切な酸の付加を意味する。
【００１９】
“塩基”という用語は、式Ｉの化合物と共に医薬的に許容される塩を形成する適切な塩基を意味する。医薬的に許容される有機の無毒性塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然存在置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジレエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本発明の１つの実施態様は、塩基がジエチルアミンである本発明の方法を包含する。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。無機塩基から誘導された好ましい塩はナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩を含む。
【００２０】
本発明はまた、
（ｄ１）式４
【００２１】
【化６】
の化合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの溶媒中でテトラメチルエチレンジアミンの存在下に約５５℃以下の温度で有機リチウム試薬と反応させ、得られた混合物をＣＯ２次いで酸と反応させて式５の化合物を生成させることによって式５の化合物を製造する段階をさらに含む上記段階（ａ１）から（ｃ１）に記載の方法を包含する。
【００２２】
上記段階（ｄ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：１から１．２当量の有機リチウム試薬、１から１．５当量のテトラメチルエチレンジアミン、１ｋｇの化合物４に対して５から２０Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１から１０当量のＣＯ２および１から１０当量の酸。
【００２３】
有機リチウム試薬は、炭素とリチウム原子との間に直接結合をもつ有機金属化合物を意味する。実例は、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムを含む。本発明の１つの実施態様は、有機リチウム試薬がｎ−ブチルリチウムである本発明の方法を包含する。
【００２４】
酸という用語は、塩酸および硫酸のようないずれかの適正な酸を意味する。本発明の１つの実施態様においては酸がＨＣｌである。
【００２５】
本発明はまた、
（ｅ１）式Ｉ
【００２６】
【化７】
の化合物をジメチルホルムアミドの存在下で第二塩素化剤と反応させて式Ｉａ
【００２７】
【化８】
の酸塩化物を生成させ、式Ｉａの化合物を第一ルイス酸試薬または第一の強ブレンステッド酸の存在下で２，５−ジメチルチオフェンと反応させて式２
【００２８】
【化９】
の化合物を生成させる段階、
（ｆ１）式２の化合物を亜鉛塩触媒の存在下で臭素化剤と反応させて式３
【００２９】
【化１０】
の化合物を生成させる段階、および、
（ｇ１）式３の化合物を第二ルイス酸試薬または第二の強ブレンステッド酸の存在下でシラン還元剤で還元して式４の化合物を生成させることによって式４の化合物を製造する段階をさらに含む上記の段階（ａ１）から（ｄ１）に記載の方法を包含する。
【００３０】
上記段階（ｅ１）から（ｇ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：１から２当量の第二塩素化剤、０．０１から０．１当量のジメチルホルムアミド、０．８から１．５当量の２，５−ジメチルチオフェン、１から２当量の第一ルイス酸試薬または第一の強ブレンステッド酸、０．５から２当量の臭素化剤、０．０１から０．２当量の亜鉛塩触媒、１から１０当量のシラン還元剤、１から１００当量の第二ルイス酸試薬または第二の強ブレンステッド酸。
【００３１】
“第一ルイス酸試薬”および“第二ルイス酸試薬”という用語は独立に、電子対受容体を意味する。このような試薬の実例は、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、五塩化ニオブ、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、四塩化チタンなどを含む。本発明の１つの実施態様においては第一ルイス酸試薬および第二ルイス酸試薬が四塩化チタンである。“第一の強ブレンステッド酸”および“第二の強ブレンステッド酸”という用語は独立に、別の化合物に水素イオンを供与する化合物、たとえばトリフルオロ酢酸、硫酸、フッ化水素、リン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸を意味する。
【００３２】
“臭素化剤”という用語は、分子に臭素を導入できる化合物を意味する。実例は、Ｂｒ２、三臭化リン、塩化臭素および三臭化アルミニウムを含む。本発明の１つの実施態様においては臭素化剤がＢｒ２である。
【００３３】
“亜鉛塩触媒”という用語は、ルイス酸として作用する亜鉛の塩を意味する。実例は、硝酸亜鉛、塩化亜鉛、炭酸亜鉛、臭化亜鉛、フッ化亜鉛、水酸化亜鉛、硫酸亜鉛、ヨウ化亜鉛および酸化亜鉛またはそれらの混合物を含む。本発明の１つの実施態様においては亜鉛塩触媒がＺｎＣｌ２である。
【００３４】
“シラン還元剤”という用語は、カルボニル基質を還元できるシラン化合物を意味する。実例は、トリアルキルシラン、ジアルキルシランまたはトリアルコキシシランを含む。より具体的な例はジメチルシラン、ジエチルシラン、トリメトキシシランおよびトリエトキシシランを含む。本発明の１つの実施態様においてはシラン還元剤がＥｔ３ＳｉＨである。
【００３５】
本発明はまた、
（ｈ１）式６
【００３６】
【化１１】
の化合物を式ＥｔＭｇＸ［式中、Ｘはハロゲン化物］のエチルグリニャール試薬とチタンイソプロポキシドの存在下で反応させ、次いで三ハロゲン化ホウ素と反応させて式７の化合物を生成させることによって式７の化合物を製造する段階をさらに含む上記段階（ａ１）から（ｃ１）に記載の方法を包含する。
【００３７】
上記段階（ｈ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：２から４当量のエチルグリニャール試薬、１から２当量のチタンイソプロポキシドおよび１から４当量の三ハロゲン化ホウ素。
【００３８】
エチルグリニャール試薬の実例はエチルマグネシウムブロミドおよびエチルマグネシウムクロリドを含む。本発明の１つの実施態様においてはグリニャール試薬がＥｔＭｇＢｒである。
【００３９】
“三ハロゲン化ホウ素”という用語はＢＸ３［式中、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒ、もしくは、エーテル付加物のようなそれらの付加物である。］を意味する。本発明の１つの実施態様においては三ハロゲン化ホウ素が三フッ化ホウ素ジエチルエーテルである。
【００４０】
本発明はまた、
（ｉ１）２，５−ジメチルチオフェンを式１１
【００４１】
【化１２】
の化合物と第一遷移金属塩試薬および強酸の存在下で反応させて式１２
【００４２】
【化１３】
の化合物を生成させ、
（ｊ１）式１２の化合物を亜鉛塩触媒の存在下で臭素化剤と反応させて式４の化合物を生成させることによって式４の化合物を製造する段階を含む上記段階（ａ１）から（ｄ１）に記載の方法を包含する。
【００４３】
上記段階（ｉ１）から（ｊ１）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：０．５から２当量の化合物１１、０．１から１当量の第一遷移金属塩試薬、０．１から１当量の強酸、０．５から２当量の臭素化剤および０．０１から０．２当量の亜鉛塩触媒。
【００４４】
“第一遷移金属塩試薬”という用語は、ルイス酸として作用する遷移金属の塩を意味する。実例は、ＣＯＣｌ２、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ２、ＣｕＣｌ２、ＦｅＣｌ２、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、［Ｆｅ（アセチルアセトン）３］、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＣｌＯ４）３、Ｆｅ（ＢＦ４）２、ＭｎＯ２、ＭｎＣｌ２、ＭｎＳＯ４、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２およびそれらの水和物を含む。鉄（ＩＩＩ）塩が好ましい。本発明の１つの実施態様においては第一遷移金属試薬がＦｅＣｌ３である。
【００４５】
“強酸”という用語は、たとえばスルホン酸、好ましくはメチルスルホン酸を意味する。これは本発明の１つの実施態様である。
【００４６】
“臭素化剤”および“亜鉛塩触媒”という用語は上記の定義通りである。
【００４７】
本発明は、式Ｉ
【００４８】
【化１４】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成するための、
（ａ２）式１２
【００４９】
【化１５】
の化合物を式１３
【００５０】
【化１６】
の化合物と第一遷移金属塩試薬の存在下で反応させて式８
【００５１】
【化１７】
の化合物を生成させる段階と、
（ｂ２）式８の化合物を式Ｘ１−ＯＨまたはＸ２−（ＯＨ）２［式中、Ｘ１はカリウム、セシウム、リチウム、ナトリウムおよびルビジウムから成るグループから選択され、Ｘ２はバリウム、ストロンチウムおよびカルシウムから成るグループから選択される。］の強塩基と反応させ、次いで酸性化して式Ｉの化合物を生成させる段階と、
（ｃ２）任意選択により、式Ｉの化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を生成させる段階とを含む方法を包含する。
【００５２】
上記段階（ａ２）から（ｃ２）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：０．８から１．５当量の化合物１３、０．５から２当量の第一遷移金属塩触媒、１から１０当量の強塩基、酸性化段階で使用される１から１０当量の酸および医薬的に許容される塩の形成段階で使用される１から１．５当量の塩基。
【００５３】
“第一遷移金属塩試薬”、“酸性化”および“塩基”という用語は上記の定義通りである。
【００５４】
本発明はまた、
（ｄ２）２，５−ジメチルチオフェンを式１１
【００５５】
【化１８】
の化合物と第一遷移金属塩試薬と強酸との存在下で反応させて式１２の化合物を生成させることによって式１２の化合物を製造する段階をさらに含む上記段階（ａ２）から（ｃ２）の方法を包含する。
【００５６】
上記段階（ｄ２）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：０．５から２当量の化合物１１、０．１から１当量の第二遷移金属塩試薬および０．１から１当量の強酸。
【００５７】
“第二遷移金属塩試薬”という用語は、“第一遷移金属塩試薬”と同じ意味であるが、その定義には従属しない。本発明の１つの実施態様においては第一遷移金属試薬がＦｅＣｌ３である。
【００５８】
“強酸”という用語は上記の定義通りである。
【００５９】
本発明はまた、
（ｅ２）式７
【００６０】
【化１９】
の化合物をアミン塩基の存在下でＣＯＣｌ２と反応させて式１３の化合物を生成させることによって式１３の化合物を製造する段階をさらに含む上記段階（ａ２）から（ｃ２）に記載の方法を包含する。
【００６１】
段階（ｄ２）には以下の量の試薬を使用するとよい（処理段階の第一試薬に対して）：１から２当量のＣＯＣｌ２および１から２当量のアミン塩基。
【００６２】
“アミン塩基 という用語は上記の定義通りである。
【００６３】
具体的な記載がない限り、すべての反応は平均的な技量をもつ当業者が以下の実施例に基づいて容易に選択できる適当な溶媒中で行われる。
【００６４】
本発明はまた、式Ｉ
【００６５】
【化２０】
の化合物のジエチルアミン塩を包含する。
【００６６】
以下の略号は以下に指定の意味を有している：
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ＝エチル
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
Ｍｅ＝メチル
Ｍｓ＝メシル
ＭＴＢＥ＝メチル ｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｈ＝フェニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ＝テトラメチルエチレンジアミン
【実施例】
【００６７】
実施例Ａ
４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸ジエチルアミン塩
【００６８】
【化２１】
【００６９】
段階１ − シクロプロパン化
【００７０】
【化２２】
【００７１】
【表１】
【００７２】
機械的撹拌器と熱電対と窒素流入口とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに、ニトリル−エステル６（２．６０Ｋｇ，１．００当量）およびトルエン（４０Ｌ，１５ｍＬ／ｇ）を充填した。２−プロパノールおよびドライアイスを満たした冷却浴を使用して混合物を−２５℃に冷却した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４．７３Ｌ，１．００当量）を溶液に５分間で添加した。反応混合物の温度を−２５℃から−１３℃の間に維持しながらエチルマグネシウムブロミド（１０．５Ｌ，２．０当量）を２時間で添加した。混合物を−２０℃で３０分間熟成した。反応混合物を−２４℃から−８℃の間に維持しながら三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（４．０９Ｌ）を４０分間で添加した。混合物を−２０℃で３０分間熟成し、次にＨＬＰＣによって変換率を測定すると、９３％であることを示した。ＨＣｌを添加して反応停止させた。２０Ｌ（７．５ｍＬ／ｇ）の３ＮのＨＣｌを反応混合物にゆっくりと（３０分間で）添加すると３９℃の発熱が生じた（−１６℃→＋２３℃に発熱）。有機層を抽出装置に移し入れ、次に残りのＨＣｌ（２０Ｌ，７．５ｍＬ／ｇ）をフラスコに加えてアミン塩を溶解させた。１０分間撹拌後、水層を抽出装置に移し入れた。混合物を１０分間撹拌し、次に層分離させた。水層をトルエン（１３Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。水層を２×１０ｍＬ／ｇ（２×２６Ｌ）および２×５ｍＬ／ｇ（２×１３Ｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。集めたＭｅ−ＴＨＦ層を３ＮのＮａＯＨ（２６Ｌ，１０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、１０ＮのＮａＯＨ（１．６Ｌ）を使用してＮａＯＨ溶液のｐＨをｐＨ９に調整した後で層分離させた。有機層をブライン（１３Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。シクロプロピルアミン７のアッセイ収率を濃縮前のＭｅ−ＴＨＦ層で測定すると、４３．２％（１．３３４Ｋｇ）であることを示した。水層への損失は３．８％以下であった。
【００７３】
段階２ − シクロプロピルアミン、メタンスルホン酸塩形成
【００７４】
【化２３】
【００７５】
【表２】
【００７６】
機械的撹拌器と熱電対と窒素流入口と冷却浴とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに、シクロプロピルアミン７（２．６３Ｋｇ，１．００当量）およびＴＨＦ（３２Ｌ，１２ｍＬ／ｇ）を充填した。溶液にＭｓＯＨ（１．００Ｌ，１．１２当量）をＴＨＦ（４．０Ｌ，１．５ｍＬ／ｇ）溶液として２時間で添加した。最初の１０分の添加後、種晶（５００ｍｇ）を添加して結晶化を開始させた。溶液を室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、少量の母液ですすいだ。低温ＴＨＦ（２×８Ｌ，２×３ｍＬ／ｇ）で塩を２回洗浄し、次にフリットで３時間乾燥した。塩を真空オーブンに入れ、先ず３０℃で２０時間次に５０℃で６０時間乾燥した。得られた材料の収量は３．９３Ｋｇであり、これは９４．４重量％であった（収率＝９２．９％）。母液への損失は８．２ｇ（０．３％）であった。
【００７７】
段階３ − メタンスルホン酸塩分解
【００７８】
【化２４】
【００７９】
【表３】
【００８０】
機械的撹拌器と熱電対と窒素流入口とを備えた目視で清浄な１６０Ｌ容の５つ口丸底フラスコに、ＭｓＯＨ塩（３．８５Ｋｇ，１．００当量）およびｉＰＡｃ（３９Ｌ，１０ｍＬ／ｇ）を充填した。溶液に２ＭのＫ３ＰＯ４（１９Ｌ，５ｍＬ／ｇ）を添加した。懸濁液中に固体が残存しないように溶液を室温で２時間撹拌して塩を完全に分解した。層分離させた。有機層を水（１９Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液（１９Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で１回洗浄した。ｉＰＡｃ溶液についてシクロプロピルアミンのアッセイ収率を点検すると２．４４５Ｋｇ（９８．８％）であることを示した。水層への損失は０．１％以下であった。ｉＰＡｃ層を回転蒸発器で濃縮し１０ＬのＴＨＦでフラッシした。
【００８１】
段階４ − 酸塩化物形成およびフリーデル−クラフツアシル化
【００８２】
【化２５】
【００８３】
【表４】
【００８４】
目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに機械的撹拌器と還流コンデンサーと内部温度プローブと窒素流入口とを配備し、２０リットルの５ＮのＮａＯＨを満たしたスクラバーに接続した。フラスコにクロロベンゼン、安息香酸１および塩化オキサリルを充填し、次に内部温度が５０℃に達するまで蒸気浴で加熱した。次にＤＭＦを滴下した。
【００８５】
ＤＭＦの添加によって活発なガスの発生が観察された。２０分後に蒸気浴のスイッチを切ったが、反応混合物は４５から５０℃の内部温度を維持していた。１時間後、濁った反応混合物のアリコートをＨＰＬＣアッセイにかけると、酸１から酸塩化物１ａへの変換率は９６％を示した。
【００８６】
内部温度が２２℃に降下した後、ジメチルチオフェンを反応装置に一度に添加し、次いで塩化チタン（ＩＶ）を添加漏斗から１時間で添加した。
【００８７】
塩化チタン（ＩＶ）の添加中に内部温度が最高３６℃まで上昇するのが観察された。粗混合物を室温で一夜放冷した。
【００８８】
目視で清浄な１６０容の抽出装置に１ＮのＨＣｌを充填した。激しく撹拌しながら粗反応混合物を抽出装置に移し入れた（内部温度プローブは反応混合物の温度が２２℃から３４℃に変化したことを示した）。５分間の激しい撹拌後に相分離させた。有機層（下部）を除去し、水層をヘプタンで逆抽出した。有機相を集めて、ハーフ−ブラインで洗浄し、次に２０ミクロンフィルターを使用して機械的撹拌器を備えバッチ濃縮装置に接続された目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに濾過した。真空下に溶媒を除去すると、淡褐色の油が得られた。
【００８９】
淡褐色の油が１５．６１ｋｇになるまで材料を濃縮した後、ＨＰＬＣ分析用アリコートを採取した。ＨＰＬＣ分析は材料が５２．７７重量％、すなわち８．２４ｋｇのケトン２を含み、９２．４％のアッセイ収率であることを示した。
【００９０】
酸と触媒ＤＭＦとを最初に混合しておきガス発生速度を調節するために塩化オキサリルをゆっくりと添加するならば反応がより容易（また、特に量産の場合にはより安全）であることに注目されたい。
【００９１】
段階５ − 臭素化
【００９２】
【化２６】
【００９３】
【表５】
【００９４】
目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに機械的撹拌器と添加漏斗と内部温度プローブと窒素流入口とを配備し、２０リットルの５ＮのＮａＯＨを満たしたスクラバーに接続した。フラスコにケトン２、クロロベンゼンおよび塩化亜鉛を充填し、次に外部氷水浴で内部温度が１６℃に達するまで冷却した。添加漏斗に臭素を充填し、次に１時間で添加した。
【００９５】
臭素の添加中に内部温度が最高２６℃に上昇するのが観察された。添加の完了後、混合物を１５分間激しく撹拌した。
【００９６】
目視で清浄な１６０リットル容の抽出装置に１ＮのＨＣｌを充填した。激しく撹拌しながら粗反応混合物を抽出装置に移し入れた（内部温度プローブは反応混合物の温度が２２℃から３４℃に変化したことを示した）。５分間の激しい撹拌後に相分離させた。有機層（下部）を除去し、水層をヘプタンで逆抽出した。有機相を集めて、ハーフ−ブラインで洗浄し、次に機械的撹拌器を配備しバッチ濃縮装置に接続した目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに移し入れた。真空下に４０Ｌのヘプタンフラッシによって溶媒を除去すると、淡褐色の油が得られた。
【００９７】
淡褐色の油が１０．２９ｋｇになるまで材料を濃縮した後、ＨＰＬＣ分析用アリコートを採取した。ＨＰＬＣ分析は材料が８０．０重量％すなわち８．３５ｋｇのブロモ−ケトン３を含み、９３．６％のアッセイ収率であることを示した。
【００９８】
段階６ − 還元
【００９９】
【化２７】
【０１００】
【表６】
【０１０１】
目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに機械的撹拌器と添加漏斗と内部温度プローブと窒素流の入口および出口とを配備した。フラスコにブロモケトン３、トリエチルシランおよびジクロロメタンを充填し、次に外部イソプロパノール／ＣＯ２浴で内部温度が−１℃に達するまで冷却した。塩化チタン（ＩＶ）を添加漏斗に充填し、次に１時間で添加した。
【０１０２】
塩化チタン（ＩＶ）の添加中に内部温度が最高３０℃に上昇するのが観察された。添加の完了後も発熱は継続し０．５時間で内部温度が最高４３℃に到達した。混合物をさらに２時間撹拌すると、撹拌中に温度が８℃に低下した。
【０１０３】
目視で清浄な１６０容の抽出装置に１ＮのＨＣｌを充填した。激しく撹拌しながら粗反応混合物を抽出装置に移し入れた（内部温度プローブは反応混合物の温度が２２℃から３４℃に変化したことを示した）。５分間の激しい撹拌後に相分離させた。有機層（下部）を除去し、水層をヘプタンで逆抽出した。有機相を集めて水洗した。
【０１０４】
機械的撹拌器を備えた目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに各４０Ｌの２つの部分量に分けた粗有機相を移し入れ、４ｋｇのシリカと共に撹拌した。１時間の撹拌後、材料をガラスフリットで濾過し、ヘプタン（５Ｌ）で洗浄した。濾過した粗有機物を次に目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに移し入れ、バッチ濃縮装置に接続した。真空下で加熱しながら４０Ｌのトルエンフラッシ次いで４０Ｌのヘプタンフラッシによって溶媒を除去すると、淡褐色の油が得られた。ヘプタン（４０Ｌ）およびシリカゲル（８ｋｇ）を反応フラスコに添加し、材料を窒素下で７２時間撹拌した。スラリーをガラスフリットで濾過し、ヘプタン（１５Ｌ）で洗浄した。濾過した粗有機物を次に目視で清浄な１００Ｌ容の丸底フラスコに移し入れ、バッチ濃縮装置に接続した。真空下で溶媒を除去すると淡褐色の油が得られた。
【０１０５】
淡褐色の油が８．３１ｋｇになるまで材料を濃縮した後、ＨＰＬＣ分析用アリコートを採取した。ＨＰＬＣ分析は、材料が３６．３０重量％すなわち３．０２ｋｇのブロモアルカン４であり、３７．６％のアッセイ収率であることを示した。
【０１０６】
この段階の低収率の原因は還元生成物の重合であった。臭素化段階後の残留クロロベンゼンの量を慎重に＜１％に減少させることによって望ましくない副反応を防止できた。これは、ケトン還元用の溶媒を１，２−ジクロロエタンに切り替える前に粗臭素化反応混合物をトルエンでフラッシすることによって達成された。このプロトコルを使用してこの反応を１Ｋｇの規模で再度進めると８４％収率に向上した。
【０１０７】
段階７ − 金属−ハロゲン交換および酸形成
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
【表７】
【０１１０】
目視で清浄な５０Ｌ容の５つ口丸底フラスコに機械的撹拌器と添加漏斗と内部温度プローブと窒素流の入口および出口とを配備した。フラスコにブロモアルカン４、テトラメチレンジアミンおよびＭＴＢＥを充填し、次に外部イソプロパノール／ＣＯ２浴で内部温度が−６５℃に達するまで冷却した。添加漏斗にｎＢｕＬｉを充填し、次に１時間で添加した。
【０１１１】
ｎＢｕＬｉの添加中に内部温度が最高で−５８℃に上昇するのが観察された。混合物をさらに０．５時間撹拌すると、撹拌中に温度が−６２℃に低下した。
【０１１２】
気体状ＣＯ２を反応混合物に１．５時間吹込んだ。１６ゲージ、１００ｃｍ長さの針を使用して、試薬が反応混合物の表面よりも下方に送達されたことを確認した。
【０１１３】
ＣＯ２の添加中に内部温度が最高で−５４℃に上昇するのが観察された。１．５時間後、内部温度は−６０℃に低下し、粗混合物からアリコートを採取した。ＨＰＬＣ分析は、〜８５％のＣＯ２取込み（還元に対して）を示した。
【０１１４】
内部温度が−２５℃になるまで冷却浴を温水浴で置換し、次に反応装置に１ＮのＨＣｌを添加した。５分間激しく撹拌した後で、２相溶液を激しく撹拌しながら目視で清浄な１００Ｌ容の抽出装置に移し入れた。５分間の激しい撹拌後に相分離させた。水層（下部）を除去し、有機層を集めた。水層をＭＴＢＥ（６Ｌ）で逆抽出した。有機相を集めて激しく撹拌しながら０．５ＮのＫＯＨ（１３．０Ｌ）で５分間処理した。層分離の後、水層を集めた。有機相を０．５ＮのＫＯＨ（６．５ Ｌ）で逆抽出し、水層を集めた。有機相を除去した後、集めた水層を、ＭＴＢＥ（２３Ｌ）が充填されている抽出装置に戻した。６ＮのＨＣｌ（１．２５Ｌ）を添加して２相溶液をｐＨ〜１まで酸性化し、２相溶液を１０分間激しく撹拌した。
【０１１５】
層分離の後、有機層を集めてハーフ−ブライン（１３Ｌ）で洗浄した。粗有機材料を回転蒸発器でヘプタン（１０Ｌ）によってフラッシしながら真空下に濃縮すると、黄色固体（〜４．５ｋｇ）が得られた。
【０１１６】
機械的撹拌器と内部温度プローブと窒素流の入口および出口とを備えた目視で清浄な２５Ｌ容の５つ口丸底フラスコに、未精製の固体を充填した。フラスコに未精製の酸６およびヘプタンを充填し、次に外部氷／水浴で内部温度が２℃に達するまで冷却した。スラリーを６時間激しく撹拌し、次に低温ヘプタン（１．２５Ｌ）で洗浄しながらガラスフリットで濾過した。フィルターケーキを窒素下でハウス真空によって一夜乾燥した。淡黄色固体を真空オーブンに移し、５０℃で２４時間乾燥した。
【０１１７】
合計１．２２ｋｇの乾燥黄色固体を収集した。ＨＰＬＣ分析は材料が８７重量％すなわち１．０６ｋｇの酸５を含み、７９％のアッセイ収率であることを示した。
【０１１８】
段階８ − アミド化／加水分解
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】
【表８】
【０１２１】
機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口と冷却浴とＮａＯＨスクラバーとを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコにチオフェン酸５（２．９５Ｋｇ，９１重量％＝２．６８Ｋｇ，１．００当量）およびＴＨＦ（１６Ｌ，６ｍＬ／ｇ）を充填した。ＤＭＦ（６．６４ｍＬ，ｌ％ｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリル（８９７ｍＬ，１．２０当量）を室温で３０分を要して溶液に添加した。塩化オキサリルの添加中に１０℃の発熱が観察された（温度は１７℃から２７℃に上昇した）。混合物を室温で２時間熟成し（変換率９９．９％）、次にバッチ濃縮装置を使用して溶媒と余剰の塩化オキサリルを除去した。残渣をＴＨＦ（２０Ｌ）でフラッシした。残渣をＴＨＦ（２７Ｌ，１０ｍＬ／ｇ）に溶解し、溶液を３０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（２．２４Ｌ，１．５０当量）を溶液に添加した。シクロプロピルアミン７（１．８８Ｋｇ，１．１５当量）をＴＨＦ溶液（５Ｌ，２ｍＬ／ｇ）として３０分で溶液に添加した。２０℃の発熱が観察された（温度が７℃から２７℃に上昇した）。混合物を３０分間熟成した。アミド−エステルへの変換率は９９．８％であった。溶液にＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｇ，１０．７Ｌ）および４ＮのＬｉＯＨ（７．４７Ｌ，３．５当量）を添加した。１４℃の発熱が観察された（温度が１７℃から３１℃に上昇した）。混合物を５５℃に加熱し、この温度で１．５時間維持した。アミド−酸への変換率は９９．５％であった。混合物を２２℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ（１９Ｌ，７ｍＬ／ｇ）を添加して反応停止させた。バッチ濃縮装置を使用して有機溶媒を除去し、２０ＬのＭｅ−ＴＨＦでフラッシした。残渣（ＨＣｌ中の懸濁液の形態）をＭｅ−ＴＨＦ（５４Ｌ，２０ｍＬ／ｇ）に溶解した。２相混合物を抽出装置に移し入れ、層分離させた。Ｍｅ−ＴＨＦ（１３Ｌ，５ｍＬ／ｇ）を用いて水層を逆抽出した。集めた有機層を水（１３Ｌ，５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。濃縮前の有機層中の化合物９のアッセイ収率を測定すると、８８．０％（３．５６Ｋｇ）であると示された。水層への損失は０．１％以下であった。
【０１２２】
段階９ − Ｅｔ２ＮＨ塩形成
【０１２３】
【化３０】
【０１２４】
【表９】
【０１２５】
アミド化／加水分解の順次処理で得られたＭｅ−ＴＨＦ溶液をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃパッド（１．２０Ｋｇ）に通し、４ＬのＴＨＦでリンスした。機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口と加熱蒸気浴とバッチ濃縮装置とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに濾液を移し入れた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（３０Ｌ）でフラッシした。残渣をＴＨＦ（２１Ｌ，６ｍＬ／ｇ）に懸濁させ、Ｅｔ２ＮＨ（１．１８Ｌ，１．５２当量）を懸濁液に添加した。６℃の発熱が観察された（温度が２１℃から２７℃に上昇した）。塩はＴＨＦに溶解した。混合物を室温で１時間熟成し、冷水を使用して溶液を２２℃に冷却した。実施例Ａ種晶（３０．０ｇ）を添加し、混合物を１時間熟成した。ＭＴＢＥ（２５Ｌ）を２時間で添加し、次に懸濁液を室温で１３時間熟成した。混合物を３℃に冷却し、追加量のＭＴＢＥ（１３Ｌ，４ｍＬ／ｇ）を１時間で添加した。母液への損失を点検すると〜２２％であることを示した。ＭＴＢＥ（２×７Ｌ，２×２ｍＬ／ｇ）を１時間で添加し、混合物を１．５時間熟成し、次に混合物を濾過した。ケーキを１×７ＬのＭＴＢＥ／ＴＨＦ（２／１）および２×７ＬのＭＴＢＥですすいだ。濾過の完了に５時間を要した。ケーキを窒素下にフリットで６２時間乾燥した。化合物Ａを６０℃の真空オーブンで２０時間乾燥した。実施例Ａの収量（収率）はベージュ色固体として３．７６Ｋｇ（９２％）であった。ＨＰＬＣによる材料の純度は９７．８ＡＰＣであった。１Ｈ ＮＭＲは〜モル３％のＭＴＢＥの存在を示した。
【０１２６】
段階１０ − 精製
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
【表１０】
【０１２９】
実施例Ａ（３．６７Ｋｇ）の塩をＭｅ−ＴＨＦ（３０Ｌ）と１ＮのＨＣｌ（２０Ｌ，６ＮのＨＣｌ溶液から調製）との混合物に添加し、懸濁液を室温で完全に溶解するまで（３５分間）撹拌した。層分離させ、有機層を２回水洗した（２０Ｌおよび１０Ｌ）。機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口と加熱蒸気浴とバッチ濃縮装置とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコに有機層を移し入れた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（２０Ｌ）でフラッシした。
【０１３０】
残渣をＴＨＦ（６０Ｌ）に溶解し、蒸気浴を使用して溶液を６０℃に加温した。（Ｌ）−リシン（１．２０Ｋｇ，１．０９当量）の水（９．５Ｌ）溶液を２分間で添加し、次いでＥｔＯＨ（１．２６Ｌ）を添加した。混合物を冷水および氷で４０分を要して２２℃に冷却した。混合物を室温で１５時間熟成し、次に濾過し、３×３ＬのＴＨＦですすぎ、フリットで１時間乾燥した。
【０１３１】
化合物９のリシン塩をＭｅ−ＴＨＦ（３０Ｌ）と１ＮのＨＣｌ（２０Ｌ，１２Ｎおよび６ＮのＨＣｌ溶液から調製）との混合物に添加し、懸濁液を室温で完全に溶解するまで（４０分間）撹拌した。層分離させ、有機層を２回水洗した（２０Ｌおよび１０Ｌ）。機械的撹拌器と熱電対と窒素導入口と加熱蒸気浴とバッチ濃縮装置とを備えた目視で清浄な１００Ｌ容の５つ口丸底フラスコにインラインフィルターを介して有機層を移し入れた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＴＨＦ（２０Ｌ）でフラッシした。
【０１３２】
残渣をＴＨＦ（１４Ｌ，６ｍＬ／ｇ）に懸濁させ、Ｅｔ２ＮＨ（６２４ｍＬ，０．９０当量）を懸濁液に添加した。混合物を２２℃で３０分間熟成し、次に実施例Ａ種晶（２４．０ｇ）を添加し、混合物を１時間熟成した。ＭＴＢＥ（２４Ｌ）を２時間で添加し、次に懸濁液を室温で１時間熟成した。ＭＴＢＥ（５Ｌ，２ｍＬ／ｇ）を３０分間で添加した。混合物を３０分間熟成し、次に混合物を濾過した。ケーキを１×７ＬのＭＴＢＥ／ＴＨＦ（２／１）および２×５ＬのＭＴＢＥですすいだ。濾過の完了には４時間を要した。ケーキを窒素下にフリットで８時間乾燥した。実施例Ａの塩を真空オーブンに入れ６０℃で２０時間乾燥した。実施例Ａの収量はベージュ色固体として２．７８Ｋｇ（７５％）であった。ＨＰＬＣによる材料の純度は９８．７ＡＰＣであった。１Ｈ ＮＭＲは〜１．７モル％の残留ＴＨＦの存在を示した。
【０１３３】
代替実施例Ａ
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
段階１ − ４−トリフルオロメトベンジルアルコールによるフリーデル−クラフツアルキル化
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
【表１１】
【０１３８】
ベンジルアルコールをＤＣＥ（１．２ｍＬ）に溶解し、２，５−ジメチルチオフェンを添加し、次いでＭｓＯＨおよびＦｅＣｌ３を添加した。混合物を５５℃に加温し、１６時間熟成した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応停止させた。混合物をＭＴＢＥで抽出し、有機層をＭＴＢＥで１回逆抽出し、有機層を集めて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。アッセイ収量は（ＨＰＬＣ標準に対して）２７８ｍｇ（７０％）であった。
【０１３９】
段階２ − イソシアナート形成
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
【表１２】
【０１４２】
ホスゲンをＤＣＭ（４０ｍＬ）に希釈し、０℃に冷却し、シクロプロピルアミンおよびＥｔ３ＮのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を６０分間で添加した。混合物を室温に加温し、１０分間熟成した。混合物を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると３．６７ｇのイソシアナートが得られた。
【０１４３】
段階３ − １２のフリーデル−クラフツアミド化によるエステル８の形成
【０１４４】
【化３５】
【０１４５】
【表１３】
【０１４６】
チオフェンフラグメントをＤＣＥ（１．５ｍＬ）に溶解し、イソシアナート、次いでＦｅＣｌ３を添加した。７０℃で１５分間加温後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌと２−ＭｅＴＨＦとに分配した。有機層をブラインで洗浄した。有機層をアッセイにかけると、８３ｍｇの所望生成物（６６％）が得られた。
【０１４７】
実施例Ａはエステル８から上述の手順で合成できる。
【０１４８】
２００６年８月１１日出願の米国暫定出願Ｎｏ．６０／８３７，２５２に記載された式Ｉの化合物の一般的製造方法をスキーム３に示す。
【０１４９】
【化３６】
【０１５０】
この経路を大規模合成に使用するためには多くの問題が存在した。第一の問題は、ジブロモチオフェン中間体１４の形成が低収率であり、静置すると分解することであった。チオフェン環の３位および４位を適正に官能化するために別々の２つの低温段階が必要であった。本発明では最初の部分で低温条件を使用することなくブロミド４を生成するフリーデル−クラフツアシル化／臭素化／ケトン還元の工程を用いることによって１４の使用を回避する。第二の問題は、１，４−ジシアノベンゼンからシクロプロピルアミンを調製するために使用される３段階工程の低効率、低収率である（３段階で１０％）。これは、メチルシアノベンゾエート６から単一段階でアミンを調製することによって収率４２％に改善された。式Ｉの化合物の従来の製造方法に伴う第三の問題は金属ハロゲン交換／カルボキシル化の工程である。このプロトコルにはＥｔ２ＯとＴＨＦとの混合物を溶媒として使用する必要があり、Ｅｔ２Ｏの易燃性が量産の際の問題になる。本発明の方法においては、１当量のＴＭＥＤＡを反応混合物に添加したときにＭＴＢＥ中で変換が効率的に行われた。最後に、従来経路のアミド化段階は採算に合わない高額のＨＡＴＵ試薬を使用していた。本発明は５から誘導された酸塩化物を経由して進行する経済的に実行性のあるカップリングプロトコルを含む。
【０１５１】
また、式Ｉの遊離酸は生体内効率がよくないことにも注目されたい。Ｎａ、ＫおよびＮＨ４塩が製造されたが、結晶性が弱く薬剤動態の改善が得られないことが知見された。Ｅｔ２ＮＨおよびＬ−リシン塩は浸漬を倍加することが知見された。Ｌ−リシン塩はＥｔ２ＮＨ塩に比較して劣った物理的安定プロフィルを有していた。
【０１５２】
上述の式Ｉの化合物の第一の製造方法（実施例Ａ）は式Ｉの化合物を多キログラムの量で製造するために使用できたが、より効率的な方法を開発する機会はまだ残っていた。本発明の別の実施態様は、実施例Ａのアシル化の代りにアルキル化フリーデル−クラフツ反応を行うＦｅＣｌ３媒介ベンジル化方法の使用を含んでおり（代替実施例Ａ，段階１）、ＴｉＣｌ４／Ｅｔ３ＳｉＨ媒介ケトン還元の必要性が削除される。この方法は従来から２，５−ジメチルチオフェンに関して証明されており（Ｉｏｖｅｌ，Ｌ；Ｍｅｒｔｉｎｓ，Ｋ．；Ｋｉｓｈｅｌ，Ｊ．；Ｚａｐｆ，Ａ．；Ｂｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４４，３９１３−３９１７）、このような電子欠陥ベンジルアルコールをベンジル化剤として使用することに成功した最初の例である。本発明はまた、強酸（特にＭｓＯＨ）の添加を含み、これまでに開示されたことのない促進効果が得られた。式Ｉの化合物の第一の製造方法（実施例Ａ）を中断し、１２の臭素化によって４を生成した。あるいは、１２をＦｅＣｌ３の存在下でイソシアナート１３によって直接アミド化することもできる。式Ｉの化合物のこの第二の製造方法は合計５つの段階を含み、４つの段階は極めて長い直線的工程である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成するための方法であって、
（ａ１）式５
【化２】
の化合物をジメチルホルムアミドの存在下で第一塩素化剤と反応させて式５ａ
【化３】
の酸塩化物を生成し、ならびに式５ａの化合物を式７
【化４】
の化合物とアミン塩基の存在下で反応させて式８
【化５】
の化合物を生成させる段階、
（ｂ１）式８の化合物を式Ｘ１−ＯＨまたはＸ２−（ＯＨ）２［式中、Ｘ１はカリウム、セシウム、リチウム、ナトリウムおよびルビジウムから成るグループから選択され、ならびにＸ２はバリウム、ストロンチウムおよびカルシウムから成るグループから選択される。］の強塩基で加水分解し、次いで酸性化して式Ｉの化合物を生成させる段階、および
（ｃ１）任意選択により、式Ｉの化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を生成させる段階
を含む方法。
【請求項２】
さらに、
（ｄ１）式４
【化６】
の化合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの溶媒中でテトラメチルエチレンジアミンの存在下に約５５℃以下の温度で有機リチウム試薬と反応させ、ならびに得られた混合物をＣＯ２次いで酸と反応させて式５の化合物を生成させること
によって式５の化合物を製造する段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに、
（ｅ１）式Ｉ
【化７】
の化合物をジメチルホルムアミドの存在下で第二塩素化剤と反応させて式Ｉａ
【化８】
の酸塩化物を生成させ、ならびに式Ｉａの化合物を第一ルイス酸試薬または第一の強ブレンステッド酸の存在下で２，５−ジメチルチオフェンと反応させて式２
【化９】
の化合物を生成させる段階、
（ｆ１）式２の化合物を亜鉛塩触媒の存在下で臭素化剤と反応させて式３
【化１０】
の化合物を生成させる段階、および、
（ｇ１）式３の化合物を第二ルイス酸試薬または第二の強ブレンステッド酸の存在下でシラン還元剤で還元して式４の化合物を生成させること
によって式４の化合物を製造する段階を含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
さらに、
（ｈ１）式６
【化１１】
の化合物を式ＥｔＭｇＸ［式中、Ｘはハロゲン化物である。］のエチルグリニャール試薬とチタンイソプロポキシドの存在下で反応させ、次いで三ハロゲン化ホウ素と反応させて式７の化合物を生成させること
によって式７の化合物を製造する段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
さらに、
（ｉ１）２，５−ジメチルチオフェンを式１１
【化１２】
の化合物と第一遷移金属塩試薬および強酸の存在下で反応させて式１２
【化１３】
の化合物を生成させ、ならびに
（ｊ１）式１２の化合物を亜鉛塩触媒の存在下で臭素化剤と反応させて式４の化合物を生成させること
によって式４の化合物を製造する段階を含む請求項２に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉ
【化１４】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成するための方法であって、
（ａ２）式１２
【化１５】
の化合物を式１３
【化１６】
の化合物と第一遷移金属塩試薬の存在下で反応させて式８
【化１７】
の化合物を生成させる段階、
（ｂ２）式８の化合物を式Ｘ１−ＯＨまたはＸ２−（ＯＨ）２［式中、Ｘ１はカリウム、セシウム、リチウム、ナトリウムおよびルビジウムから成るグループから選択され、Ｘ２はバリウム、ストロンチウムおよびカルシウムから成るグループから選択される。］の強塩基と反応させ、次いで酸性化して式Ｉの化合物を生成させる段階、および
（ｃ２）任意選択により、式Ｉの化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を生成させる段階
を含む方法。
【請求項７】
さらに、
（ｄ２）２，５−ジメチルチオフェンを式１１
【化１８】
の化合物と第一遷移金属塩試薬と強酸との存在下で反応させて式１２の化合物を生成させること
によって式１２の化合物を製造する段階を含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
さらに、
（ｅ２）式７
【化１９】
の化合物をアミン塩基の存在下でＣＯＣｌ２と反応させて式１３の化合物を生成させること
によって式１３の化合物を製造する段階を含む請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ
【化２０】
の化合物のジエチルアミン塩。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成するための方法であって、
（ａ１）式５
【化２】
の化合物をジメチルホルムアミドの存在下で第一塩素化剤と反応させて式５ａ
【化３】
の酸塩化物を生成し、ならびに式５ａの化合物を式７
【化４】
の化合物とアミン塩基の存在下で反応させて式８
【化５】
の化合物を生成させる段階、
（ｂ１）式８の化合物を式Ｘ１−ＯＨまたはＸ２−（ＯＨ）２［式中、Ｘ１はカリウム、セシウム、リチウム、ナトリウムおよびルビジウムから成るグループから選択され、ならびにＸ２はバリウム、ストロンチウムおよびカルシウムから成るグループから選択される。］の強塩基で加水分解し、次いで酸性化して式Ｉの化合物を生成させる段階、および
（ｃ１）任意選択により、式Ｉの化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を生成させる段階
を含む方法。
【請求項２】
さらに、
（ｄ１）式４
【化６】
の化合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの溶媒中でテトラメチルエチレンジアミンの存在下に約５５℃以下の温度で有機リチウム試薬と反応させ、ならびに得られた混合物をＣＯ２次いで酸と反応させて式５の化合物を生成させること
によって式５の化合物を製造する段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに、
（ｅ１）式Ｉ
【化７】
の化合物をジメチルホルムアミドの存在下で第二塩素化剤と反応させて式Ｉａ
【化８】
の酸塩化物を生成させ、ならびに式Ｉａの化合物を第一ルイス酸試薬または第一の強ブレンステッド酸の存在下で２，５−ジメチルチオフェンと反応させて式２
【化９】
の化合物を生成させる段階、
（ｆ１）式２の化合物を亜鉛塩触媒の存在下で臭素化剤と反応させて式３
【化１０】
の化合物を生成させる段階、および、
（ｇ１）式３の化合物を第二ルイス酸試薬または第二の強ブレンステッド酸の存在下でシラン還元剤で還元して式４の化合物を生成させること
によって式４の化合物を製造する段階を含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
さらに、
（ｈ１）式６
【化１１】
の化合物を式ＥｔＭｇＸ［式中、Ｘはハロゲン化物である。］のエチルグリニャール試薬とチタンイソプロポキシドの存在下で反応させ、次いで三ハロゲン化ホウ素と反応させて式７の化合物を生成させること
によって式７の化合物を製造する段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
さらに、
（ｉ１）２，５−ジメチルチオフェンを式１１
【化１２】
の化合物と第一遷移金属塩試薬および強酸の存在下で反応させて式１２
【化１３】
の化合物を生成させ、ならびに
（ｊ１）式１２の化合物を亜鉛塩触媒の存在下で臭素化剤と反応させて式４の化合物を生成させること
によって式４の化合物を製造する段階を含む請求項２に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉ
【化１４】
の化合物または医薬的に許容されるその塩を合成するための方法であって、
（ａ２）式１２
【化１５】
の化合物を式１３
【化１６】
の化合物と第一遷移金属塩試薬の存在下で反応させて式８
【化１７】
の化合物を生成させる段階、
（ｂ２）式８の化合物を式Ｘ１−ＯＨまたはＸ２−（ＯＨ）２［式中、Ｘ１はカリウム、セシウム、リチウム、ナトリウムおよびルビジウムから成るグループから選択され、Ｘ２はバリウム、ストロンチウムおよびカルシウムから成るグループから選択される。］の強塩基と反応させ、次いで酸性化して式Ｉの化合物を生成させる段階、および
（ｃ２）任意選択により、式Ｉの化合物を塩基と反応させて式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を生成させる段階
を含む方法。
【請求項７】
さらに、
（ｄ２）２，５−ジメチルチオフェンを式１１
【化１８】
の化合物と第一遷移金属塩試薬と強酸との存在下で反応させて式１２の化合物を生成させること
によって式１２の化合物を製造する段階を含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
さらに、
（ｅ２）式７
【化１９】
の化合物をアミン塩基の存在下でＣＯＣｌ２と反応させて式１３の化合物を生成させること
によって式１３の化合物を製造する段階を含む請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ
【化２０】
の化合物のジエチルアミン塩。
【公表番号】特表２０１０−５３５７６５（Ｐ２０１０−５３５７６５Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１９９６４（Ｐ２０１０−５１９９６４）
【出願日】平成２０年８月５日（２００８．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２０５８８
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月５日（２００８．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２０５８８
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク フロスト カナダ リミテツド (99)
【Ｆターム（参考）】
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