チタン化合物およびイミンの不斉シアノ化方法
本発明は、水とチタンアルコキシドを接触させて得られる反応混合物を、下記一般式（ａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素原子、アルキル基などであり、Ａ＊は、不斉炭素原子または軸不斉を有する２つ以上の炭素原子を有する基を表す）で表わされる光学活性配位子と接触させることによって生成される、不斉合成反応のチタン触媒に関する。本発明はさらに、イミン類を不斉シアノ化する方法に関し、該方法はチタン触媒の存在下、イミンをシアノ化剤と反応させることを含む。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を用いるイミンの不斉シアノ化反応によって光学活性α−アミノニトリルを生成する方法に関する。光学活性α−アミノニトリルは、医薬品およびファインケミカルの合成において中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノ酸を合成する最も古く、効率的で経済的な方法の１つは、シアン化物源の存在下、アルデヒドまたはケトンとアンモニア（または等価物）との３成分ストレッカー反応を使用する方法である。図１Ａの反応に示されるとおり、結果として生じるアミノニトリルを続いて加水分解することにより、対応するα−アミノ酸が生じる。図１Ｂは、一般に普及し広く用いられているα−アミノ酸合成の代替経路である改変ストレッカー反応を示すものであり、ここではアンモニアの代わりにアミンが用いられ、イミンの前形成の後にヒドロシアノ化が続く。
【０００３】
ストレッカー反応の効率性および汎用性にもかかわらず、１９９０年代半ばまで、この反応の非触媒不斉型もイミンの触媒不斉ヒドロシアノ化も報告されていなかった。その後、光学活性α−アミノ酸、特に非タンパク質構成α−アミノ酸を合成するための効率的な不斉方法の開発にはかなりの進歩があった。適切なシアン化物源の存在下、対応する不斉α−アミノニトリルを生成するためのイミンの不斉ヒドロシアノ化において、有機金属触媒および有機触媒も共に用いられてきた。良好ないし優れた結果が報告されているが、これらの触媒系の多くは、多段階合成、ならびに低温などの厳密な条件を経て調製される、高価な配位子および触媒を利用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、化合物および方法の改良が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、水とチタンアルコキシドとを接触させて得られる反応混合物を、下記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子と接触させることによって生成される、不斉合成反応に用いるチタン触媒を提供する。
【０００６】
【化１】
【０００７】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ａ＊は、不斉炭素原子または軸不斉を有する２つ以上の炭素原子を有する基を表す。
【０００８】
いくつかの実施形態において、上記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子は、下記一般式（ｂ）で表わすことができる。
【０００９】
【化２】
【００１０】
上記式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つは異なる基であり、＊と示される炭素原子の両方または少なくとも１つは不斉中心となり、（ＮＨ）および（ＯＨ）と表わされる部分はＡ＊に属さず、それぞれ前記一般式（ａ）においてＡ＊が結合している基に対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、それらは置換基を有してもよく、それぞれ共に結合して環を形成してもよい。
【００１１】
本発明はまた、本発明のチタン触媒の存在下、イミンをシアノ化剤と反応させることを含む、イミンを不斉シアノ化する方法を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、イミンは、下記一般式（ｃ）で表わされる。
【００１３】
【化３】
【００１４】
上記式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ９はＲ１０と異なり、Ｒ９およびＲ１０は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ１１は、Ｒ９またはＲ１０と結合して炭素鎖を介して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよい。
【００１５】
イミンを不斉シアノ化する方法は、触媒の存在下、イミンとシアノ化剤とを反応させて光学活性α−アミノニトリルを形成することを含んでもよく、ここで触媒はイミンに対して約０．５から３０ｍｏｌ％の量で存在し、チタンアルコキシド前触媒（たとえば、水をチタンアルコキシドモノマーと接触させることによって調製される部分加水分解チタンアルコキシド前触媒）とチタンをライゲートする能力を有する光学活性化合物との相互作用による生成物を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、触媒はイミンに対して約１から３０ｍｏｌ％の量で存在する。いくつかの実施形態において、触媒はイミンに対して１０ｍｏｌ％未満（たとえば、２．５から５．０ｍｏｌ％）の量で存在する。この方法は、特定の適用例に適した任意の温度および任意の反応時間で行ってもよい。いくつかの実施形態において、この方法は、−７８℃から８０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、この方法は、温度０℃より高くおよび／または反応時間６時間未満または２時間未満で、触媒の存在下、イミンとシアノ化剤を反応させることを含んでもよく、収率が少なくとも５０％、あるいは一部の例では、高収率ないし定量的収率であり、光学活性α−アミノニトリルは、良好ないし優れた鏡像体過剰率（たとえば、少なくとも９０％）で得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】ストレッカー反応、および結果として生じるアミノニトリルを続いて加水分解することによる、α−アミノ酸の合成を示す図である。
【図１Ｂ】改変ストレッカー反応、および結果として生じるアミノニトリルを続いて加水分解することによる、α−アミノ酸の合成を示す図である。
【図２】本発明の一実施形態による、本発明の光学活性チタン触媒およびトリメチルシリルシアニドの存在下でのＮ−ベンジルベンジリジンアミンの不斉シアノ化を示す図である。
【図３】本発明の一実施形態による、光学活性α−アミノニトリルのワンポット合成を示す図である。
【図４】本発明の一実施形態による、光学活性チアン触媒、トリメチルシリルシアニドおよび、シアン化水素の存在下、ベンジルイミンの不斉シアノ化を示す図である。
【図５】本発明の一実施形態による、光学活性チアン触媒および、トリメチルシリルシアニドとシアン化水素との混合物の存在下、ベンジルイミンの不斉シアノ化を示す図である。
【図６】本発明の一実施形態による、光学活性チアン触媒、トリメチルシリルシアニドおよび、シアン化水素の存在下、ベンジルイミンの不斉シアノ化を示す図である。
【図７】本発明の一実施形態による、光学活性チアン触媒、トリメチルシリルシアニドおよび、シアン化水素の存在下、ベンゾフェノンイミンの不斉シアノ化を示す図である。
【００１８】
本発明の他の態様、実施形態、および特徴は、添付の図面を併せて考慮することにより、以下の詳細な説明から明らかとなる。添付の図は図式的なものであり、一定の縮尺で描くことを意図していない。明確にするために、すべての図においてすべての成分が表示されているわけではなく、当業者が本発明を理解するために図解が必要とされない場合、本発明の各実施形態のすべての成分を示しているわけではない。本明細書に参照により組み入れられるすべての特許出願および特許は、その全体を参照により組み入れる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書に従うことになる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を用いるイミンの不斉シアノ化反応によって光学活性α−アミノニトリルを生成する方法に関する。
【００２０】
本発明の化合物（たとえば、触媒）および方法は、炭素−炭素結合形成反応を含む不斉合成反応に有用なチタン触媒を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、光学活性α−アミノニトリルを合成するためのイミンの不斉シアノ化などの、不斉ストレッカー型反応の触媒および関連する方法を提供する。本発明は、容易に入手できる構成成分から誘導される安価で安定な配位子をベースとする効率的な触媒を提供する。本発明の触媒および方法は、高収率（たとえば、＞９９％）および優れたエナンチオ選択性（たとえば、＞９０％、＞９５％、＞９８％）を達成するために、室温などの穏やかな反応条件下および／または周囲条件下で用いてもよい。
【００２１】
本発明は、効率的な触媒、ならびに従来の方法に比べて少量の触媒および短い反応時間を伴う関連する方法を用いて、光学活性α−アミノニトリルを高収率および高光学純度で生成する可能性があるという発見に関する。光学活性α−アミノニトリルは、医薬品、ファインケミカルなどの合成において有用な中間体である。いくつかの実施形態において、光学活性α−アミノニトリルは、α−アミノ酸の合成において有用な中間体である。特定の一連の実施形態において、本発明は、たとえば、３座Ｎ−サリチル−β−アミノアルコールなどの光学活性配位子の存在下、部分加水分解チタンアルコキシド触媒系を用いて光学活性α−アミノニトリルを合成するためのイミンの不斉シアノ化に関する。本明細書に記載のとおり、本発明は、不斉合成反応に用いるチタン触媒を提供する。チタン触媒は、水または水源をチタンアルコキシドと化合して反応混合物を形成することによって生成してもよく、それを次いで光学活性配位子と接触させてもよい。
【００２２】
以下の用語は、別段の指示のないかぎり、本発明に言及される任意の基を指す。
用語「アルキル基」は、１から２０個の炭素原子を有する、直鎖状、分岐状、または環状アルキル基を指す。本発明の一実施形態において、アルキル基は、１から１５個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有してもよい。直鎖状のアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ノニル基、ｎ−デシル基などが挙げられる。分岐状のアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、アミル基などが挙げられる。環状アルキル基の例は、これに限定されるものではないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などであってもよい。
【００２３】
用語「アルケニル基」は、２から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合が存在する、直鎖状、分岐状、または環状アルケニル基を指す。アルケニル基の例には、これに限定されるものではないが、ビニル基、アリル基、クロチル基、シクロヘキセニル基、イソプロペニル基などが挙げられる。
用語「アルキニル基」は、２から２０個の炭素原子、たとえば２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合が存在する、アルキニル基を指す。例には、これに限定されるものではないが、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基などが挙げられる。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、１から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有し、アルキル基が負電荷酸素原子に結合している、直鎖状、分岐状、または環状アルコキシ基を指す。例には、これに限定されるものではないが、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メンチルオキシ基などが挙げられる。
【００２５】
用語「アリール基」は、６から２０個の炭素原子を有する単純芳香環から誘導された任意の官能基または置換基に関連するアリール基を指す。本発明の一実施形態において、アリール基は６から１０個の炭素原子を有してもよい。例には、これに限定されるものではないが、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基などが挙げられる。
【００２６】
用語「アリールオキシ基」は、６から２０個の炭素原子、たとえば６から１０個の炭素原子を有し、アリール基が負電荷酸素原子に結合しているアリールオキシ基を指す。例には、これに限定されるものではないが、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられる。
【００２７】
用語「芳香族複素環基」は、３から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有し、芳香族基の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている芳香族複素環基を指す。例には、これに限定されるものではないが、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基などが挙げられる。
【００２８】
用語「非芳香族複素環基」は、４から２０個の炭素原子、たとえば４から１０個の炭素原子を有し、非芳香族基の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている非芳香族複素環基を指す。例には、これに限定されるものではないが、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基などが挙げられる。
【００２９】
用語「アシル基」は、２から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、および６から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有するアリールカルボニル基を指す。
【００３０】
用語「アルキルカルボニル基」は、これに限定されるものではないが、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基などを指す。
用語「アリールカルボニル基」は、これに限定されるものではないが、ベンゾイル基、ナフトイル基、アントリルカルボニル基などを指す。
【００３１】
用語「アルコキシカルボニル基」は、２から２０個の炭素原子、たとえば２から１０個の炭素原子を有する、直鎖状、分岐状、または環状アルコキシカルボニル基を指す。例には、これに限定されるものではないが、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、Ｌ−メンチルオキシカルボニル基、Ｄ−メンチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３２】
用語「アリールオキシカルボニル基」は、７から２０個の炭素原子、たとえば７から１５個の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基を指す。例には、これに限定されるものではないが、フェノキシカルボニル基、α−ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３３】
用語「アミノカルボニル基」は、水素原子、アルキル基、アリール基を有するアミノカルボニル基を指し、窒素原子に結合するカルボニル基以外の２つの置換基は共に結合して環を形成してもよい。例には、これに限定されるものではないが、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ｔ−アミルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジシクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルイソプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、インドールカルボニル基などが挙げられる。
【００３４】
用語「アミノ基」は、重要な原子として窒素を含有する有機化合物およびある種の官能基を指す。この用語は、水素原子、直鎖状、分岐状、または環状アルキル基を有するアミノ基、あるいはアリール基を有するアミノ基を指す。窒素原子に結合する２つの置換基は共に結合して環を形成することができる。アルキル基またはアリール基を有するアミノ基の例には、これに限定されるものではないが、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｔ−アミルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ｔ−ブチルイソプロピルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、インドール基などが挙げられる。
【００３５】
用語「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどを指す。
【００３６】
用語「シリル基」は、２から２０個の炭素原子を有するシリル基を指し、シリル基はアルキルのケイ素類似体とみなすことができる。例には、これに限定されるものではないが、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
【００３７】
用語「シロキシ基」は、２から２０個の炭素原子を有するシロキシ基を指す。例には、これに限定されるものではないが、トリメチルシロキシ基、ｔ−ブチルジメチルシロキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシロキシ基などが挙げられる。
【００３８】
上述の基はすべて１つまたは複数の置換基を場合により有することができる。本発明において「１つまたは複数の置換基を有する」とは、上記化合物の少なくとも１つの水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ２、アルキル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、酸素含有基、窒素含有基、ケイ素含有基などで置き換えられていてもよいことを意味する。
【００３９】
酸素含有基の例には、これに限定されるものではないが、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基などの１から２０個の炭素原子を有する基が挙げられる。窒素含有基の例には、これに限定されるものではないが、１から２０個の炭素原子を有するアミノ基、１から２０個の炭素原子を有するアミド基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。ケイ素含有基の例には、これに限定されるものではないが、シリル基、シリルオキシ基などの１から２０個の炭素原子を有する基が挙げられる。
【００４０】
置換アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、クロロメチル基、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロヘキシル、置換または非置換アラルキル基、たとえばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、４−メトキシベンジル基、２−フェニルエチル基、クミル基、α−ナフチルメチル、２−ピリジルメチル基、２−フルフリル基、３−フルフリル基、２−チエニルメチル基、２−テトラヒドロフルフリル基、３−テトラヒドロフルフリル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシエチル基、イソプロポキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、Ｌ−メンチルオキシメチル基、Ｄ−メンチルオキシメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェノキシメチル基、アセチルオキシメチル基、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピル基、２−（トリメチルシロキシ）エチル基などが挙げられる。
【００４１】
置換アルケニル基の例には、これに限定されるものではないが、２−クロロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、３−クロロイソプロペニル基などが挙げられる。
【００４２】
置換アルキニル基の例には、これに限定されるものではないが、３−クロロ−１−プロピニル基、２−フェニルエチニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、２−（２−ピリジルエチニル）基、２−テトラヒドロフリルエチニル基、２−メトキシエチニル基、２−フェノキシエチニル基、２−（ジメチルアミノ）エチニル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピニル基、２−（トリメチルシロキシ）エチニル基などが挙げられる。
【００４３】
置換アルコキシ基の例には、これに限定されるものではないが、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、２−ピリジルメトキシ基、フルフリルオキシ基、２−チエニルメトキシ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基などが挙げられる。
【００４４】
置換アリール基の例には、これに限定されるものではないが、４−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、たとえば３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、３，５−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２，６−ジ−ｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジイソプロポキシフェニル基、２，４，６−トリイソプロポキシフェニル基、２，６−ジフェノキシフェニル基、４−（ジメチルアミノ）フェニル基、４−ニトロフェニル基、３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル基、３，５−ビス（トリメチルシロキシ）フェニル基などが挙げられる。
【００４５】
置換アリールオキシ基の例には、これに限定されるものではないが、ペンタフルオロフェノキシ基、２，６−ジメチルフェノキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、２，６−ジメトキシフェノキシ基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシ基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシ基、４−シアノフェノキシ基、２，６ビス（トリメチルシリル）フェノキシ基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシ基などが挙げられる。
【００４６】
置換芳香族複素環基の例には、これに限定されるものではないが、Ｎ−メチルイミダゾリル基、４，５−ジメチル−２−フリル基、５−ブトキシカルボニル−２−フリル基、５−ブチルアミノカルボニル−２−フリル基などが挙げられる。
【００４７】
置換非芳香族複素環基の例には、これに限定されるものではないが、３−メチル−２−テトラヒドロフラニル基、Ｎ−フェニル−４−ピペリジル基、３−メトキシ−２−ピロリジル基などが挙げられる。
【００４８】
置換アルキルカルボニル基の例には、これに限定されるものではないが、トリフルオロアセチル基などを含むことができるが挙げられる。
【００４９】
置換アリールカルボニル基の例には、これに限定されるものではないが、ペンタフルオロベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基、２，６−ジメトキシベンゾイル基、２，６−ジイソプロポキシベンゾイル基、４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル基、４−シアノベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）ベンゾイル基などが挙げられる。
ハロゲン原子を有するアルコキシカルボニル基の例には、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニル基、クミルオキシカルボニル基、α−ナフチルメトキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル基、フルフリルオキシカルボニル基、２−チエニルメトキシカルボニル基、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル基などが含まれる。
【００５０】
置換アリールオキシカルボニル基の例には、これに限定されるものではないが、ペンタフルオロフェノキシカルボニル基、２，６−ジメチルフェノキシカルボニル基、２，４，６−トリメチルフェノキシカルボニル基、２，６−ジメトキシフェノキシカルボニル基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシカルボニル基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル基、４−シアノフェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）フェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５１】
置換アミノカルボニル基の例には、これに限定されるものではないが、２−クロロエチルアミノカルボニル基、ペルフルオロエチルアミノカルボニル基、４−クロロフェニルアミノカルボニル基、ペンタフルオロフェニルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基、２−フェニルエチルアミノカルボニル基、α−ナフチルメチルアミノカルボニル、および２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００５２】
置換アミノ基の例には、これに限定されるものではないが、２，２，２−トリクロロエチルアミノ基、ペルフルオロエチルアミノ基、ペンタフルオロフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、２−フェニルエチルアミノ基、α−ナフチルメチルアミノ、および２，４，６−トリメチルフェニルアミノ基などが挙げられる。
【００５３】
一態様において、本発明は、イミン類の不斉シアノ化などの不斉合成反応のチタン触媒に関する。チタン触媒は、チタンアルコキシドを含む反応混合物を光学活性配位子と接触させることによって生成してもよい。チタンアルコキシドを含む反応混合物は、水、チタンアルコキシド、場合により追加成分、たとえば溶媒、加水分解剤、添加剤などを化合することによって得てもよい。いくつかの実施形態において、チタンアルコキシドは、水の不在下でモノマー形態であってよく、水との接触により、部分加水分解チタンアルコキシド種、すなわち「前触媒」を生成してもよい。本明細書では、「前触媒」は、活性化によって反応において活性触媒種を生成することのできる化学種を指してもよい。たとえば、部分加水分解チタンアルコキシド前触媒は、光学活性配位子と結合して触媒を形成してもよい。本明細書では、用語「触媒」は、反応に関与する触媒の活性形態、ならびにｉｎ ｓｉｔｕで触媒の活性形態に変換される可能性のある触媒前駆体（たとえば、前触媒）を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、チタン触媒の調製に用いられるチタンアルコキシドは、下記一般式（ｄ）で表わされる化合物であってもよい。
【００５５】
【化４】
【００５６】
上記式中、Ｒ'は、アルキル基またはアリール基であり、それぞれ置換基を有してもよい。Ｙは、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アシル基を示し、Ｘは、０から４の整数を示す。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ'は、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどのアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｙは、ハロゲン原子、アセチルアセトンなどのアシル基である。たとえば、用いられるチタンアルコキシドは、Ｔｉ（ＯＭｅ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（Ｏｎ−Ｐｒ）４、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４、Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４、ＴｉＣｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３、または［ＥｔＯＣＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］２Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）２であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ'はアリール基である。
【００５８】
本発明のチタン化合物（たとえば、触媒）は、水をチタンアルコキシドモノマーと接触させることによって得られる部分加水分解チタンアルコキシドの反応混合物、および下記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子から生成されてもよい。
【００５９】
【化５】
【００６０】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ａ＊は、不斉炭素原子または軸不斉を有する２つ以上の炭素原子を有する基を表す。
【００６１】
いくつかの例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、場合により１つまたは複数の置換基を有するアルキル基であってもよい。さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上は共に結合して環を形成してもよい。環は、脂肪族または芳香族炭化水素環であってもよい。形成された環は、それぞれ縮合して環を形成してもよい。いくつかの実施形態において、脂肪族炭化水素環は、１０員以下の環、たとえば３から７員環、あるいは５または６員環である。脂肪族炭化水素環は、不飽和結合を有してもよい。芳香族炭化水素環は、フェニル環などの６員環であってもよい。たとえば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが共に結合して−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合、それぞれシクロヘキセン環（脂肪族炭化水素環に含まれる）またはフェニル環（芳香族炭化水素環に含まれる）を形成してもよい。この環は１つまたは複数の置換基を有してもよく、これにはハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、シリル基、およびシリルオキシ基などが含まれる。
【００６２】
一連の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は共に結合してフェニル環を形成し、フェニル環は１つまたは複数の置換基を有してもよい。
【００６３】
前述の一般式（ａ）において、Ａ＊は、置換基を有してもよい不斉炭素原子または軸不斉を有する、２つ以上の炭素原子、好ましくは２から４０個の炭素原子を有する光学活性基を表す。Ａ＊の例には、下記の化学式に示す構造が含まれる。
【００６４】
【化６】
【００６５】
上記式中、（Ｎ）および（ＯＨ）と示される部分はＡ＊に属さず、それぞれ上記一般式（ａ）においてＡ＊が結合している基に対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表す。
【００６６】
いくつかの例において、光学活性配位子は、下記一般式（ｂ）で表わされる。
【００６７】
【化７】
【００６８】
上記式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つは異なる基であり、＊と示される炭素原子の両方または少なくとも１つは不斉中心となり、（ＮＨ）および（ＯＨ）と表わされる部分はＡ＊に属さず、それぞれ上記一般式（ａ）においてＡ＊が結合している基に対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、それらは置換基を有してもよく、それぞれ共に結合して環を形成してもよい。
【００６９】
いくつかの例において、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、またはベンジルであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは水素原子である。
【００７０】
光学活性配位子の例には、これに限定されるものではないが、下記化学式が挙げられる。
【００７１】
【化８】
【００７２】
本発明のチタン触媒は、水とチタンアルコキシドを接触させて得られる反応混合物を、上記の一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子と接触させることによって生成することができる。チタン触媒の調製は、さらに有機溶媒などの溶媒の使用を含んでもよい。たとえば、反応混合物は、水と有機溶媒の混合物中、チタンアルコキシドを光学活性配位子と結合することによって得てもよい。
【００７３】
いくつかの例において、有機溶媒は、ある量の水を含んでもよい。チタンアルコキシド、水、および一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子のモル比は、１．０：０．１：０．１から１．０：２．０：３．０の範囲とすることができる。この範囲内の任意のモル比が本発明での使用に適している可能性がある。
【００７４】
いくつかの実施形態において、光学活性チタン触媒は、最初にチタンアルコキシド（たとえば、チタンテトラアルコキシド）化合物を有機溶媒中加水分解剤と反応させて、部分加水分解チタンアルコキシド種を形成することによって調製される。いくつかの例において、加水分解剤は、水または水源である。水源（本明細書では「水」と称する）は、たとえば無機水和物（たとえば、水分子を含む無機塩）であってもよい。
【００７５】
無機水和物の例には、これに限定されるものではないが、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ、Ｎａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＡｌＮａ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ、ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏなどが含まれる。
【００７６】
吸湿モレキュラーシーブを用いる場合、外気に暴露したモレキュラーシーブ３Ａ、４Ａなどの市販製品を用いてもよく、任意の粉末モレキュラーシーブおよびペレットモレキュラーシーブを用いることができる。加えて、未脱水シリカゲルまたはゼオライトを水源として用いてもよい。さらに、無機水和物またはモレキュラーシーブを用いる場合、配位子（たとえば、光学活性配位子）との反応前に濾過することによって、反応混合物から容易に除去できる。そのとき、水はチタンアルコキシド化合物１モルに対して、約０．１から２．０モル、または約０．２から１．５モル、または約１モルの量で含有されていてよい。その量の水を添加し、撹拌する。そのとき、チタンアルコキシド化合物を予め溶媒に溶解してもよく、水は添加前に溶媒に希釈されてもよい。霧の形態で水を添加することを含む方法、効率の高い攪拌機などを備えた反応容器を用いることを含む方法などによって、水を直接添加することもできる。
【００７７】
本発明での使用に適した有機溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、およびテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、ハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒が用いられる。
【００７８】
水を添加する場合、用いられる溶媒の総量は、チタンアルコキシド化合物１ミリモルに対して、約１から５００ｍＬ、または約１０から５０ｍＬであってもよい。部分加水分解チタン前駆体を用いることにより、イミンの不斉シアノ化において全体として変換率およびエナンチオ選択性を増大できることに留意されたい。
【００７９】
チタニウムアルコキシドを水と反応させる温度は、溶媒が凍結しない任意の温度であってもよい。たとえば、反応はほぼ室温、たとえば１５から３０℃で行ってもよい。反応は用いる溶媒の沸点に応じて、より高い温度（たとえば、加熱による）で行ってもよい。反応に必要とされる時間は、添加する水の量、反応温度などの全体的な条件によって異なる。いくつかの実施形態において、チタン触媒の形成を達成するために攪拌に必要とされる時間は約３０分である。
【００８０】
次に、光学活性配位子を添加し、攪拌できる。光学活性配位子は、チタンと光学活性配位子のモル比が約０．５：１から１：４、またはこの範囲内の任意のモル比となるように、水を含むチタンアルコキシド化合物に対してある量で添加してもよい。いくつかの実施形態において、Ｔｉ：光学活性配位子のモル比は、約１：１から１：３であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｔｉ：光学活性配位子のモル比は１：１である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、光学活性配位子は溶媒に溶解してもよく、または溶解せずにそのまま添加してもよい。溶媒を用いる場合、溶媒は上記の水を添加する段階で用いた溶媒と同一または異なる溶媒とすることができる。溶媒を新しく添加する場合、その量は、チタン原子１ミリモルに対して、約１から約５．０００ｍＬ、または約１から約５００ｍＬであってもよい。このとき、反応温度は特に限定されないが、化合物は通常、ほぼ室温、たとえば１５から３０℃で約５分から約１時間、または約３０分から約１時間攪拌することによって生成できる。
【００８２】
いくつかの例において、本発明のチタン化合物の生成は、周囲条件下で有利に行ってもよい。しかしながら、本発明のチタン化合物の生成は、乾燥および／または不活性ガス雰囲気下で、あるいは乾燥および不活性条件に厳密に従わずに行ってよいことも理解されるべきである。不活性ガスの例には、窒素、アルゴン、ヘリウムなどが含まれる。
【００８３】
反応混合物を攪拌した後、本発明のチタン化合物（たとえば、チタン触媒）を得ることができる。
【００８４】
本明細書に記載のとおり、光学活性チタン触媒の調製において、１種または複数の溶媒を用いてもよい。いくつかの例において、溶媒の使用は、チタン化合物の形成を促進する可能性がある。溶媒は、チタンアルコキシド、光学活性配位子、他の成分のいずれか１つ、またはそれらの組み合わせを溶解して、触媒の形成を促進するように選択してもよい。溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、およびテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、ハロゲン化炭化水素溶媒または芳香族炭化水素溶媒を用いてもよい。いくつかの実施形態において、上記溶媒の混合物を用いてもよい。
【００８５】
光学活性チタン触媒の調製に用いられる溶媒の総量は、チタンアルコキシド化合物のチタン原子１ミリモルに対して、約１から約５．０００ｍＬ、または約１０から約５００ｍＬであってもよい。このとき反応温度は特に限定されないが、反応は通常のように約１５から３０℃で行ってもよい。チタン触媒の調製に必要とされる反応時間は、約５分から１時間、または約３０分から約１時間の範囲であってもよい。いくつかの例において、チタン触媒の調製に必要とされる反応時間は３０分である。
【００８６】
本発明の有利な一特徴は、上記のとおり生成されるチタン化合物をさらに精製する必要なく、不斉触媒反応に用いることができる点にある。すなわち、チタン化合物を調製し、場合によってチタン化合物を調製した同じ反応容器内で、続く不斉反応に直接用いてもよい。これにより精製段階または追加の合成段階不要とし、溶媒および不純物などの廃棄材料を低減することができる可能性がある。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態は、光学活性α−アミノニトリルを生成する方法を提供する。本発明の方法において、イミン基質を出発材料として用いてもよい。この方法は、本明細書に記載のチタン触媒の存在下、場合により溶媒、添加剤などの存在下、イミン基質をシアノ化剤と反応させることを含んでもよい。いくつかの例において、イミンは非対称イミンであり、すなわちイミンはＣ＝Ｎ結合の炭素に少なくとも２つの異なる置換基を有する。いくつかの例において、イミンはプロキラル化合物であり、イミンの不斉シアノ化による所望の光学活性α−アミノニトリル生成物に対応するように適切に選択できる。
【００８８】
いくつかの例において、本発明の方法は、下記一般式（ｃ）で表わされるイミンの使用を含んでもよい。
【００８９】
【化９】
【００９０】
上記式中、Ｒ９またはＲ１０は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ９はＲ１０と異なり、Ｒ９およびＲ１０は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ１１は、Ｒ９またはＲ１０と結合して炭素鎖を介して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ９はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ１０は水素原子であり、Ｒ１１はアルキル基またはアリール基である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してアルキル基またはアリール基である。
【００９２】
Ｒ９およびＲ１０の例には、これに限定されるものではないが、フェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、フラニル、ピリジル、シンナミル、２−フェニルエチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。
【００９３】
Ｒ１１の例には、ベンジル、ベンズヒドリル、９−フルオレニル、２−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、アリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイル、ｐ−トリルスルフィニル、ｐ−トルエンスルホニル、メシチレンスルホニルなどが含まれる。Ｒ１１は、３，４−ジヒドロイソキノリンなどのように環の一部であってもよい。
【００９４】
本明細書に記載のイミン基質は、当分野で知られている方法によって、たとえば、アルデヒドまたはケトンをアミンと縮合して対応するイミン基質を生成することによって合成してもよい。
【００９５】
この方法は、不斉シアノ化反応においてシアン化物イオン源としてシアノ化剤を用いることを含む。本発明での使用に適したシアノ化剤の例には、これに限定されるものではないが、シアン化水素、トリアルキルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化カリウム−酢酸、シアン化カリウム−無水酢酸、トリブチルスズシアニドなどが含まれる。いくつかの実施形態において、シアノ化剤はトリアルキルシリルシアニドである。シアノ化剤は、単独または他のシアノ化剤と併用してもよい（例えば、シアノ化剤の混合物）。いくつかの実施形態において、シアノ化剤は、トリアルキルシリルシアニドとシアン化水素との混合物であってもよい。例えば、シアン化水素ガスを溶剤とともに反応器に添加してもよい（すなわち、溶剤に溶解したガスとしてもよい）。いくつかの例において、シアノ化剤は、イミン基質１モルに対して、０．１から３モル、０．５から３モル（例えば０．５から２．５モル）、１から３モル、またはいくつかの例では１．０５から２．５モル、または１．５から２．５モルの量で反応に用いられる。いくつかの実施形態において、イミン基質に対して１．１当量のシアノ化剤を用いてもよい。いくつかの実施形態において、イミン基質に対して１．５当量のシアノ化剤を用いてもよい。
シアノ化剤は、例えば、５分〜１０時間、１０分〜５時間、あるいは３０分〜１時間にわたって、反応器に添加してもよい。
いくつかの実施形態において、シアン化水素などのシアノ化剤は、安価で扱いやすいので、本製造方法に有効に利用することができる。例えば、本製造工程においては、ＴＭＳＣＮ等のトリアルキルシリルシアニドの触媒量存在下、シアノ化剤としてシアン化水素を用いることができる。
【００９６】
本明細書に記載のとおり、１種または複数の溶媒をイミンの不斉シアノ化に用いてもよい。溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、およびテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、溶媒はハロゲン化炭化水素溶媒または芳香族炭化水素溶媒である。溶媒は単独で、または溶媒の混合物として組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態において、用いられる溶媒の総量は、基質としてイミン１ｍｍｏｌに対して、約０．１〜５ｍＬ、またはいくつかの例において０．２〜１ｍＬであってもよい。
【００９７】
本明細書に記載の反応は、本明細書に記載の方法を用いて光学活性チタン触媒を調製し、次いでイミン基質およびシアノ化剤をチタン触媒に添加することによって実行してもよい。結果として生じる混合物を、任意の反応温度、たとえば−７８〜８０℃、またはそれを超える温度で、約１５分から６時間攪拌して、光学活性α−アミノニトリル生成物を生成してもよい。いくつかの実施形態において、混合物は約０〜３０℃の反応温度で攪拌される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、チタン原子換算でイミン１モルに対して、０．０１から３０モル％、０．２５から１０モル％、２．５から１０モル％、または２．５から５．０モル％の量で不斉反応にチタン触媒を使用することを含む。
【００９９】
不斉シアノ化反応が起こる温度は、触媒、イミン基質、シアノ化剤、または溶媒および添加剤を含む他の任意の成分を含む反応成分が凍結しない任意の温度であってもよい。いくつかの例において、反応はほぼ室温、たとえば１５から３０℃で行ってもよい。反応は用いる溶媒の沸点に応じて、より高い温度（たとえば、加熱による）で行ってもよい。反応に必要とされる時間は、反応温度などの全体的な条件によって異なる。いくつかの例において、反応時間は、６時間以下、４時間以下、２時間以下、１時間以下、４５分以下、３０分以下、またはいくつかの例では１５分以下である。いくつかの実施形態において、高収率および高エナンチオ選択性で光学活性α−アミノニトリル生成物の形成を達成するために攪拌に必要とされる時間は約１５〜６０分である。
【０１００】
いくつかの例において、不斉シアノ化反応は、周囲条件下で行ってもよい。しかしながら、本発明のチタン化合物の生成は、乾燥および／または不活性ガス雰囲気下で、あるいは乾燥および不活性条件に厳密に従わずに行ってよいことも理解されるべきである。不活性ガスの例には、窒素、アルゴン、ヘリウムなどが含まれる。反応混合物を攪拌した後、光学活性α−アミノニトリル生成物を得ることができる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、イミンの不斉シアノ化に添加剤を用いてもよい。たとえば、添加剤は、チタン触媒、イミン基質、シアノ化剤、および／または溶媒を含む混合物に添加してもよい。添加剤は、反応中、すなわちチタン触媒の調製中および／またはイミン基質のシアノ化中の任意の時点で添加してもよい。添加剤は、たとえば、少なくとも１つのヒドロキシル基を含む種（たとえば、水、アルコール、ジオール、ポリオールなど）であってもよい。いくつかの実施形態において、添加剤は水である。いくつかの実施形態において、添加剤はアルコールである。添加剤として用いるのに適したアルコール類の例には、それぞれ置換基を有してもよい脂肪族アルコールおよび芳香族アルコール、および／またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの例において、アルコールは、１０個以下の炭素原子を有する直鎖状、分岐状、または環状アルキルアルコールを含むアルキルアルコールである。アルキルアルコールのいくつかの例には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコールなどが含まれる。アルキルアルコールは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を含む、１つまたは複数の置換基を有してもよい。ハロゲン原子を有するアルキルアルコールの例には、クロロメタノール、２−クロロエタノール、トリフルオロメタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ペルフルオロエタノール、ペルフルオロヘキシルアルコールなどの１０個以下の炭素原子を有するハロゲン化アルキルアルコールが含まれる。
【０１０２】
いくつかの例において、アルコールは、６から２０個の炭素原子を有するアリールアルコールを含む芳香族アルコールであってもよい。アリールアルコールのいくつかの例には、フェノール、ナフトールなどが含まれる。アリールアルコールは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、または２０個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、１つまたは複数の置換基をアリール基に有してもよい。ハロゲン原子を有するアリールアルコールの例には、ペンタフルオロフェノールなどの６から２０個の炭素原子を有するハロゲン化アリールアルコールが含まれる。アルキル基を有するアリールアルコールの例には、ジメチルフェノール、トリメチルフェノール、イソプロピルフェノール、ジイソプロピルフェノール、ｔ−ブチルフェノール、ジ−ｔ−ブチルフェノールなどが含まれる。
【０１０３】
いくつかの例において、添加剤は、複数のヒドロキシル基を含んでもよい。たとえば、添加剤はジオールまたはポリオールであってもよい。
【０１０４】
いくつかの例において、添加剤は、イミン基質の量に対して、０．２５当量、０．５当量、１．０当量、１．５当量、２．０当量、またはそれを超える量で添加してもよい。
【０１０５】
いくつかの例において、添加剤は、ニート試薬として、または溶媒中の溶液として添加してもよい。
【０１０６】
いくつかの例において、添加剤は、１種または複数の化合物であってもよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、不斉シアノ化反応で添加剤として水が用いられる場合、チタン触媒は加水分解剤として無機水和物を用いて調製してもよい。いくつかの実施形態において、不斉シアノ化反応で添加剤としてアルコールが用いられる場合、チタン触媒は加水分解剤としてトルエン中の残留水（たとえば、２００〜４００ｐｐｍ）を用いて調製することができる。
【０１０８】
一連の実施形態において、本明細書に記載のチタン触媒を用いるイミンの不斉シアノ化において添加剤として水またはｎ−ブタノールなどのアルコールが用いられる場合、高い触媒活性およびエナンチオ選択性が認められる可能性がある。いくつかの実施形態において、イミン基質から所望の光学活性α−アミノニトリルへの実質的に完全な変換が、０．５当量の水または１．０当量のｎ−ブタノールの添加によって１５分で達成できる。いくつかの例において、少なくとも８０％ｅｅ、少なくとも８５％ｅｅ、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅ、少なくとも９８％ｅｅのエナンチオ選択性を認めることができる。特定の実施形態において、２．５から５モル％の本明細書に記載のチタン触媒を用いて室温でイミンの不斉シアノ化を行い、１５分で、収率＞９９％および少なくとも９８％ｅｅを有する生成物を生成される可能性がある。
【０１０９】
いくつかの例において、本発明の方法は「ワンポット」合成を含んでもよい。すなわち、本発明は、（少なくとも）３成分のα−アミノニトリルのワンポット合成を含んでもよい。用語「ワンポット」反応は当分野で知られており、別の方法では多段階合成を必要とする可能性のある生成物を一段階で生成できる化学反応、および／または単一の反応容器で行う可能性のある一連の段階を含む化学反応を指す。ワンポット手順は、廃棄材料（たとえば、溶媒、不純物）の生成を低減すると同時に、中間体の単離（たとえば、精製）および追加の合成段階を不要とすることができる。さらに、そのような化合物の合成に必要な時間およびコストが低減される可能性がある。一実施形態において、「ワンポット」合成は、少なくともいくつかの反応成分を単一の反応チャンバに同時に添加することを含んでもよい。一実施形態において、「ワンポット」合成は、種々の試薬を単一の反応チャンバに連続的に添加することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、イミンの不斉シアノ化はワンポット反応として行ってもよく、反応中、アルデヒドおよびアミンを基質として用いて、イミン基質をｉｎ ｓｉｔｕで形成する。たとえば、いくつかの例において、イミンは、第１級アミンの存在下、カルボニル化合物を反応させることによってｉｎ ｓｉｔｕで生成してもよい。図３は、本発明の一実施形態による、α−アミノニトリルの「ワンポット」合成を示す。
【０１１０】
本発明のいくつかの実施形態を本明細書に記載および例示したが、当業者は本明細書に記載の機能を果たし、かつ／または結果および／または１つまたは複数の利点を得るために他の様々な手段および／または構造を容易に構想するであろうし、そのような変形および／または修正はそれぞれ本発明の範囲内であるとみなされる。より一般的には、本明細書に記載のすべてのパラメータ、寸法、材料、および／または形状は例示を意図しており、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または形状は本発明の教示が用いられる１つまたは複数の特定の適用例によって決まることを、当業者は容易に理解するであろう。本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの等価物を、当業者は認識するか、または通常の実験を用いて確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は例としてのみ提示されるものであり、添付の請求の範囲およびその等価物の範囲内で、具体的に記載され請求されているものとは別の方法で本発明を実行してもよいことが理解される。本発明は、本明細書に記載したそれぞれ個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。さらに、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の２つ以上の任意の組み合わせは、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が互いに矛盾していない場合、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１１】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書および請求の範囲では、明らかに反対のことが示されていないかぎり、「少なくとも１つ」を意味するものであると理解されるべきである。
【０１１２】
句「および／または」は、本明細書および請求の範囲では、そのように連結された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、ある場合には離接的に存在する要素を意味するものであると理解されるべきである。「および／または」の節によって具体的に特定されている要素以外の他の要素は、明らかに反対のことが示されていないかぎり、具体的に特定されている要素に関連しても関連しなくても、場合により存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などの開放語と併せて用いられる場合、一実施形態においてはＢを伴わないＡ（場合によりＢ以外の要素を含む）、他の実施形態においてはＡを伴わないＢ（場合によりＡ以外の要素を含む）、さらに他の実施形態においてはＡおよびＢの両方（場合により他の要素を含む）などを指すことができる。
【０１１３】
本明細書および請求の範囲では、「または」は、上に定義した「および／または」と同じ意味を有するものであると理解されるべきである。たとえば、リストの項目を区別する場合、「または」または「および／または」は両立的なもの、すなわちいくつかの要素またはリストの要素の少なくとも１つを包含するが、１つを超える要素、および場合によりリストに挙げられていない項目も包含するものであると解釈される。「その１つのみ」または「厳密にその１つ」、あるいは請求の範囲で用いられている場合、「からなる」など、明らかに反対のことが示されている用語のみ、いくつかの要素またはリストの要素の厳密に１つの要素を包含することを指す。一般的に本明細書では、用語「または」は、「いずれか」、「その１つ」、「その１つのみ」、または「厳密にその１つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な選択肢（すなわち、「一方または他方で、両方ではない」）を示すものであるとのみ解釈される。「から本質的になる」は、請求の範囲で用いられる場合、特許分野の法律で用いられている通常の意味を有する。
【０１１４】
本明細書および請求の範囲では、１つまたは複数の要素のリストに関して「少なくとも１つ」という句は、リストの要素のいずれか１つまたは複数の要素から選択された少なくとも１つの要素を意味するが、いずれか１つを含み且つ全ての要素が要素のリストに具体的に含まれている必要はなく、要素のリストにある要素の任意の組み合わせを排除するものではないことが理解されるべきである。この定義は、「少なくとも１つ」という句が言及する要素リストに具体的に特定されている要素以外の要素が、具体的に特定されている要素に関連しても関連しなくても、場合により存在してもよいことを容認する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または同等に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態においては、少なくとも１つの（場合により１つより多い）ＡでＢは存在しない（場合によりＢ以外の要素を含む）、他の実施形態においては、少なくとも１つ（場合により１つより多い）ＢでＡは存在しない（場合によりＡ以外の要素を含む）、さらに他の実施形態においては、少なくとも１つの（場合により１つより多い）Ａおよび少なくとも１つの（場合により１つより多い）Ｂ（場合により他の要素を含む）などを指すことができる。
【０１１５】
請求の範囲、ならびに上記の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」「保持する」などのすべての移行句は、開放句である、すなわち包含するが限定されないことを意味するものであると理解される。「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｓｅｃｔｉｏｎ２１１１．０３に記載のとおり、それぞれクローズドまたはセミクローズド移行句であるものとする。
【０１１６】
本発明を実施例に関して以下により具体的に例示する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１１７】
（実施例１）
以下の実施例は、本明細書に記載のとおり、チタン化合物（たとえば、触媒）を調製する基本手順を説明するものである。Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４（０．５ｍｍｏｌ）および０．１当量のＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏをグローブボックス内で反応バイアルに入れ、乾燥トルエン（水１０〜３０ｐｐｍ）３ｍＬを添加した。この溶液を窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。次いで、溶液を濾過し、乾燥トルエン（水１０〜３０ｐｐｍ）を添加して１０ｍＬ溶液とし、それをさらに２４〜７２時間攪拌して、部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４前触媒の０．０５Ｍトルエン溶液を得た。
別法として、１００〜４００ｐｐｍの水を含むトルエンを用いて、部分加水分解Ｔｉ−アルコキシド前触媒を調製した。Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４（０．５ｍｍｏｌ）をグローブボックス内で反応バイアルに入れ、水１００〜４００ｐｐｍを含むトルエン１０ｍＬを添加した。この溶液を室温で１〜１８時間攪拌して、部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４前触媒の０．０５Ｍトルエン溶液を得た。
両方の方法は、グローブボックスの外でトルエンを添加し、所望の時間攪拌するなど、厳密な不活性条件を維持せずに行うこともできる。
最後に、部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４の０．０５Ｍトルエン溶液（２００マイクロリットル）をトルエン１００〜５００マイクロリットル中の表１に示した光学活性配位子と共に５〜３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
【０１１８】
（実施例２）
以下の実施例は、本明細書に記載のとおり、イミンの不斉シアノ化においてチタン化合物を使用する基本手順を説明するものである。実施例１に記載の方法に従って調製した不斉チタン触媒を図２に示した不斉シアノ化反応に用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して１０ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して０．１〜２当量）を添加した。得られた材料を室温で２０時間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表１に示す。
【０１１９】
（実施例３）
表１に示した光学活性配位子を用いたことを除いて、実施例２と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表１に示す。
（実施例４）
表１に示した光学活性配位子を用いたことを除いて、実施例２と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表１に示す。
（実施例５）
表１に示した光学活性配位子を用い、反応物を室温で４７時間攪拌したことを除いて、実施例２と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表１に示す。
（実施例６）
表１に示した光学活性配位子を用いたことを除いて、実施例２と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表１に示す。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
（実施例７）
以下の実施例では、アルコールを添加剤として用いて不斉シアノ化反応を行った。表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比を用い、必要量の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４をトルエン中、実施例４に示した光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して１０ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して２当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。得られた材料を室温で２時間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表２に示す。
【０１２２】
（実施例８）
反応物を室温で４時間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例９）
イミン基質に対して１．５当量のブタノールを用い、反応物を室温で１時間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１０）
イミン基質に対して０．５当量のブタノールを用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１１）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１２）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応物を室温で１５分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例１３）
水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１５分間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１４）
水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１５）
水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１６）
水（イミン基質に対して１．０当量）を添加剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１７）
水（イミン基質に対して１．５当量）を添加剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１８）
水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１９）
水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１５分間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例２０）
水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１時間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例２１）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１５分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例２２）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で４５分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例２３）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１５分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例２４）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で３０分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例２５）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１時間攪拌した。結果を表２に示す。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
（実施例２６）
以下の実施例では、アルコールを添加剤として用いて不斉シアノ化反応を行った。必要量の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４をトルエン中、実施例４に示した光学活性配位子および部分加水分解時残留水（２００ｐｐｍ）と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して１０ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して１．５当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表３に示す。
【０１２５】
（実施例２７）
Ｔｉ（ＯＥｔ）４を用いて不斉チタン触媒を調製したことを除いて、実施例２６と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
（実施例２８）
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４を用いて不斉チタン触媒を調製したことを除いて、実施例２６と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
（実施例２９）
以下の実施例では、厳密に不活性条件に従うことなく不斉シアノ化反応を行った。必要量の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４をトルエン中、実施例４に示した光学活性配位子および部分加水分解時残留水（２００ｐｐｍ）と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、以下の一般的な手順に従って、不斉チタン触媒をイミンの不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して１０ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して２．０当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。得られた材料を室温で１５分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表４に示す。
【０１２８】
（実施例３０）
イミン基質に対して５ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用いたことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３１）
イミン基質に対して２．５ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用いたことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３２）
イミン基質に対して２．５ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３３）
イミン基質に対して１．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用いたことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３４）
イミン基質に対して１．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３５）
イミン基質に対して５．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒および１．５当量のＴＭＳＣＮを用いたことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３６）
イミン基質に対して５．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒および１．５当量のＴＭＳＣＮを用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３７）
イミン基質に対して５．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒および１．０当量のＴＭＳＣＮを用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３８）
イミン基質に対して５．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒および１．０５当量のＴＭＳＣＮを用い、反応物を室温で１時間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
【０１２９】
【表４】
（実施例３９）
以下の実施例では、以下の基本手順に従って不斉シアノ化反応を行った。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、表５に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミンの不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して１．５当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。得られた材料を室温で１５〜６０分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表５に示す。
【０１３０】
（実施例４０）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
（実施例４１）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
（実施例４２）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
（実施例４３）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
（実施例４４）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
【０１３１】
【表５】
【０１３２】
（実施例４５）
以下の実施例では、以下の基本手順に従って不斉シアノ化反応を行った。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミンの不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、表６に示したイミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して１．５当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。得られた材料を室温で１５〜６０分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表６に示す。
【０１３３】
（実施例４６）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例４７）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例４８）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例４９）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５０）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５１）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５２）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５３）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５４）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５５）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
【０１３４】
（実施例５６）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５７）
表６に示したイミン基質を用いたことを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５８）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５９）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６０）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６１）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６２）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６３）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６４）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６５）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６６）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６７）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
【０１３５】
（実施例６８）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例６９）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７０）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７１）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７２）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７３）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７４）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例７５）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
【０１３６】
【表６】
【０１３７】
（実施例７６）
以下の実施例では、図３に示したとおり、以下の手順に従ってワンポット不斉シアノ化反応を行った。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、図３に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）不斉配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
別のフラスコで、ベンズアルデヒド（０．２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．２ｍｍｏｌ）を１０〜３０分間攪拌してイミンをｉｎ ｓｉｔｕで形成した。次いで、不斉チタン触媒（アルデヒドまたはアミン基質に対して５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルシアニド（０．４ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。得られた材料を室温で１５分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。収率＞９９および鏡像体過剰率７４％で生成物を得た。
【０１３８】
（実施例７７）
以下の実施例では、ＨＣＮの存在下、下記の通常の手順に従って、図４に示す不斉シアノ化反応を行った。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して１．５当量）、および０．８Ｍのトルエン溶液（イミン基質に対して１．０当量）としてＨＣＮ（０．０２ｍｍｏｌ）を、この順に添加した。得られた材料を室温で攪拌した。中間サンプルを６０分後と１５時間後に回収し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表７に示す。
【０１３９】
（実施例７８）
０．０４ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。
（実施例７９）
０．１０ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。
（実施例８０）
０．１５ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。
（実施例８１）
０．２ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
（実施例８２）
以下の実施例では、ＨＣＮの存在下、下記の通常の手順に従って、図５に示す不斉シアノ化反応を行った。この実施例においては、イミン基質に対して１．１当量と一定になるように、ＣＮ−の全濃度を調製した。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．１７ｍｍｏｌ）、および０．８Ｍのトルエン溶液としてＨＣＮ（０．０６ｍｍｏｌ）を、この順に添加した。得られた材料を室温で攪拌した。サンプルを６０分後に回収し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表８に示す。
【０１４２】
（実施例８３）
０．１１ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．１１ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表８に示す。
（実施例８４）
０．０６ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．１７ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表８に示す。
【０１４３】
【表８】
【０１４４】
（実施例８５）
以下の実施例では、少量のトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）の存在下、シアノ化剤の主剤としてＨＣＮを用いて、下記の通常の手順に従って、図６に示す不斉シアノ化反応を行った。この実施例においては、イミン基質に対して１．１当量と一定になるように、ＣＮ−の全濃度を調製した。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この攪拌物に、０．８Ｍのトルエン溶液としてＨＣＮ（０．１１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて室温で１時間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物を１５分間攪拌し、サンプルを回収した。そして、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表９に示す。
【０１４５】
（実施例８６）
０．０５ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．１７ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例８５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表９に示す。
（実施例８７）
０．０２ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．２０ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例８５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表９に示す。
（実施例８８）
０．０１ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．２１ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例８５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表９に示す。
【表９】
【０１４６】
（実施例８９）
以下の実施例では、少量のトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）の存在下、シアノ化剤の主剤としてＨＣＮを用いて、下記の通常の手順に従って、図７に示す不斉シアノ化反応を行った。この実施例においては、イミン基質に対して１．１当量と一定になるように、ＣＮ−の全濃度を調製した。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジリジン−１，１−ジフェニルメタンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この攪拌物に、０．８Ｍのトルエン溶液としてＨＣＮ（０．１１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて室温で４５分間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物を１５分間攪拌し、サンプルを回収した。そして、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果としては、転化率および鏡像体過剰率はそれぞれ、９５％、９７％であることが分かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を用いるイミンの不斉シアノ化反応によって光学活性α−アミノニトリルを生成する方法に関する。光学活性α−アミノニトリルは、医薬品およびファインケミカルの合成において中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノ酸を合成する最も古く、効率的で経済的な方法の１つは、シアン化物源の存在下、アルデヒドまたはケトンとアンモニア（または等価物）との３成分ストレッカー反応を使用する方法である。図１Ａの反応に示されるとおり、結果として生じるアミノニトリルを続いて加水分解することにより、対応するα−アミノ酸が生じる。図１Ｂは、一般に普及し広く用いられているα−アミノ酸合成の代替経路である改変ストレッカー反応を示すものであり、ここではアンモニアの代わりにアミンが用いられ、イミンの前形成の後にヒドロシアノ化が続く。
【０００３】
ストレッカー反応の効率性および汎用性にもかかわらず、１９９０年代半ばまで、この反応の非触媒不斉型もイミンの触媒不斉ヒドロシアノ化も報告されていなかった。その後、光学活性α−アミノ酸、特に非タンパク質構成α−アミノ酸を合成するための効率的な不斉方法の開発にはかなりの進歩があった。適切なシアン化物源の存在下、対応する不斉α−アミノニトリルを生成するためのイミンの不斉ヒドロシアノ化において、有機金属触媒および有機触媒も共に用いられてきた。良好ないし優れた結果が報告されているが、これらの触媒系の多くは、多段階合成、ならびに低温などの厳密な条件を経て調製される、高価な配位子および触媒を利用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、化合物および方法の改良が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、水とチタンアルコキシドとを接触させて得られる反応混合物を、下記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子と接触させることによって生成される、不斉合成反応に用いるチタン触媒を提供する。
【０００６】
【化１】
【０００７】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ａ＊は、不斉炭素原子または軸不斉を有する２つ以上の炭素原子を有する基を表す。
【０００８】
いくつかの実施形態において、上記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子は、下記一般式（ｂ）で表わすことができる。
【０００９】
【化２】
【００１０】
上記式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つは異なる基であり、＊と示される炭素原子の両方または少なくとも１つは不斉中心となり、（ＮＨ）および（ＯＨ）と表わされる部分はＡ＊に属さず、それぞれ前記一般式（ａ）においてＡ＊が結合している基に対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、それらは置換基を有してもよく、それぞれ共に結合して環を形成してもよい。
【００１１】
本発明はまた、本発明のチタン触媒の存在下、イミンをシアノ化剤と反応させることを含む、イミンを不斉シアノ化する方法を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、イミンは、下記一般式（ｃ）で表わされる。
【００１３】
【化３】
【００１４】
上記式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ９はＲ１０と異なり、Ｒ９およびＲ１０は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ１１は、Ｒ９またはＲ１０と結合して炭素鎖を介して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよい。
【００１５】
イミンを不斉シアノ化する方法は、触媒の存在下、イミンとシアノ化剤とを反応させて光学活性α−アミノニトリルを形成することを含んでもよく、ここで触媒はイミンに対して約０．５から３０ｍｏｌ％の量で存在し、チタンアルコキシド前触媒（たとえば、水をチタンアルコキシドモノマーと接触させることによって調製される部分加水分解チタンアルコキシド前触媒）とチタンをライゲートする能力を有する光学活性化合物との相互作用による生成物を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、触媒はイミンに対して約１から３０ｍｏｌ％の量で存在する。いくつかの実施形態において、触媒はイミンに対して１０ｍｏｌ％未満（たとえば、２．５から５．０ｍｏｌ％）の量で存在する。この方法は、特定の適用例に適した任意の温度および任意の反応時間で行ってもよい。いくつかの実施形態において、この方法は、−７８℃から８０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、この方法は、温度０℃より高くおよび／または反応時間６時間未満または２時間未満で、触媒の存在下、イミンとシアノ化剤を反応させることを含んでもよく、収率が少なくとも５０％、あるいは一部の例では、高収率ないし定量的収率であり、光学活性α−アミノニトリルは、良好ないし優れた鏡像体過剰率（たとえば、少なくとも９０％）で得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】ストレッカー反応、および結果として生じるアミノニトリルを続いて加水分解することによる、α−アミノ酸の合成を示す図である。
【図１Ｂ】改変ストレッカー反応、および結果として生じるアミノニトリルを続いて加水分解することによる、α−アミノ酸の合成を示す図である。
【図２】本発明の一実施形態による、本発明の光学活性チタン触媒およびトリメチルシリルシアニドの存在下でのＮ−ベンジルベンジリジンアミンの不斉シアノ化を示す図である。
【図３】本発明の一実施形態による、光学活性α−アミノニトリルのワンポット合成を示す図である。
【図４】本発明の一実施形態による、光学活性チアン触媒、トリメチルシリルシアニドおよび、シアン化水素の存在下、ベンジルイミンの不斉シアノ化を示す図である。
【図５】本発明の一実施形態による、光学活性チアン触媒および、トリメチルシリルシアニドとシアン化水素との混合物の存在下、ベンジルイミンの不斉シアノ化を示す図である。
【図６】本発明の一実施形態による、光学活性チアン触媒、トリメチルシリルシアニドおよび、シアン化水素の存在下、ベンジルイミンの不斉シアノ化を示す図である。
【図７】本発明の一実施形態による、光学活性チアン触媒、トリメチルシリルシアニドおよび、シアン化水素の存在下、ベンゾフェノンイミンの不斉シアノ化を示す図である。
【００１８】
本発明の他の態様、実施形態、および特徴は、添付の図面を併せて考慮することにより、以下の詳細な説明から明らかとなる。添付の図は図式的なものであり、一定の縮尺で描くことを意図していない。明確にするために、すべての図においてすべての成分が表示されているわけではなく、当業者が本発明を理解するために図解が必要とされない場合、本発明の各実施形態のすべての成分を示しているわけではない。本明細書に参照により組み入れられるすべての特許出願および特許は、その全体を参照により組み入れる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書に従うことになる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、チタン化合物、およびそのようなチタン化合物を用いるイミンの不斉シアノ化反応によって光学活性α−アミノニトリルを生成する方法に関する。
【００２０】
本発明の化合物（たとえば、触媒）および方法は、炭素−炭素結合形成反応を含む不斉合成反応に有用なチタン触媒を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、光学活性α−アミノニトリルを合成するためのイミンの不斉シアノ化などの、不斉ストレッカー型反応の触媒および関連する方法を提供する。本発明は、容易に入手できる構成成分から誘導される安価で安定な配位子をベースとする効率的な触媒を提供する。本発明の触媒および方法は、高収率（たとえば、＞９９％）および優れたエナンチオ選択性（たとえば、＞９０％、＞９５％、＞９８％）を達成するために、室温などの穏やかな反応条件下および／または周囲条件下で用いてもよい。
【００２１】
本発明は、効率的な触媒、ならびに従来の方法に比べて少量の触媒および短い反応時間を伴う関連する方法を用いて、光学活性α−アミノニトリルを高収率および高光学純度で生成する可能性があるという発見に関する。光学活性α−アミノニトリルは、医薬品、ファインケミカルなどの合成において有用な中間体である。いくつかの実施形態において、光学活性α−アミノニトリルは、α−アミノ酸の合成において有用な中間体である。特定の一連の実施形態において、本発明は、たとえば、３座Ｎ−サリチル−β−アミノアルコールなどの光学活性配位子の存在下、部分加水分解チタンアルコキシド触媒系を用いて光学活性α−アミノニトリルを合成するためのイミンの不斉シアノ化に関する。本明細書に記載のとおり、本発明は、不斉合成反応に用いるチタン触媒を提供する。チタン触媒は、水または水源をチタンアルコキシドと化合して反応混合物を形成することによって生成してもよく、それを次いで光学活性配位子と接触させてもよい。
【００２２】
以下の用語は、別段の指示のないかぎり、本発明に言及される任意の基を指す。
用語「アルキル基」は、１から２０個の炭素原子を有する、直鎖状、分岐状、または環状アルキル基を指す。本発明の一実施形態において、アルキル基は、１から１５個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有してもよい。直鎖状のアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ノニル基、ｎ−デシル基などが挙げられる。分岐状のアルキル基の例には、これに限定されるものではないが、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、アミル基などが挙げられる。環状アルキル基の例は、これに限定されるものではないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などであってもよい。
【００２３】
用語「アルケニル基」は、２から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合が存在する、直鎖状、分岐状、または環状アルケニル基を指す。アルケニル基の例には、これに限定されるものではないが、ビニル基、アリル基、クロチル基、シクロヘキセニル基、イソプロペニル基などが挙げられる。
用語「アルキニル基」は、２から２０個の炭素原子、たとえば２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合が存在する、アルキニル基を指す。例には、これに限定されるものではないが、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基などが挙げられる。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、１から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有し、アルキル基が負電荷酸素原子に結合している、直鎖状、分岐状、または環状アルコキシ基を指す。例には、これに限定されるものではないが、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メンチルオキシ基などが挙げられる。
【００２５】
用語「アリール基」は、６から２０個の炭素原子を有する単純芳香環から誘導された任意の官能基または置換基に関連するアリール基を指す。本発明の一実施形態において、アリール基は６から１０個の炭素原子を有してもよい。例には、これに限定されるものではないが、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基などが挙げられる。
【００２６】
用語「アリールオキシ基」は、６から２０個の炭素原子、たとえば６から１０個の炭素原子を有し、アリール基が負電荷酸素原子に結合しているアリールオキシ基を指す。例には、これに限定されるものではないが、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられる。
【００２７】
用語「芳香族複素環基」は、３から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有し、芳香族基の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている芳香族複素環基を指す。例には、これに限定されるものではないが、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基などが挙げられる。
【００２８】
用語「非芳香族複素環基」は、４から２０個の炭素原子、たとえば４から１０個の炭素原子を有し、非芳香族基の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている非芳香族複素環基を指す。例には、これに限定されるものではないが、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基などが挙げられる。
【００２９】
用語「アシル基」は、２から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、および６から２０個の炭素原子、たとえば１から１０個の炭素原子を有するアリールカルボニル基を指す。
【００３０】
用語「アルキルカルボニル基」は、これに限定されるものではないが、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基などを指す。
用語「アリールカルボニル基」は、これに限定されるものではないが、ベンゾイル基、ナフトイル基、アントリルカルボニル基などを指す。
【００３１】
用語「アルコキシカルボニル基」は、２から２０個の炭素原子、たとえば２から１０個の炭素原子を有する、直鎖状、分岐状、または環状アルコキシカルボニル基を指す。例には、これに限定されるものではないが、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロオクチルオキシカルボニル基、Ｌ−メンチルオキシカルボニル基、Ｄ−メンチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３２】
用語「アリールオキシカルボニル基」は、７から２０個の炭素原子、たとえば７から１５個の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル基を指す。例には、これに限定されるものではないが、フェノキシカルボニル基、α−ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３３】
用語「アミノカルボニル基」は、水素原子、アルキル基、アリール基を有するアミノカルボニル基を指し、窒素原子に結合するカルボニル基以外の２つの置換基は共に結合して環を形成してもよい。例には、これに限定されるものではないが、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、ｔ−アミルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジシクロヘキシルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルイソプロピルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ピロリジルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、インドールカルボニル基などが挙げられる。
【００３４】
用語「アミノ基」は、重要な原子として窒素を含有する有機化合物およびある種の官能基を指す。この用語は、水素原子、直鎖状、分岐状、または環状アルキル基を有するアミノ基、あるいはアリール基を有するアミノ基を指す。窒素原子に結合する２つの置換基は共に結合して環を形成することができる。アルキル基またはアリール基を有するアミノ基の例には、これに限定されるものではないが、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｔ−アミルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ｔ−ブチルイソプロピルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基、インドール基などが挙げられる。
【００３５】
用語「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどを指す。
【００３６】
用語「シリル基」は、２から２０個の炭素原子を有するシリル基を指し、シリル基はアルキルのケイ素類似体とみなすことができる。例には、これに限定されるものではないが、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
【００３７】
用語「シロキシ基」は、２から２０個の炭素原子を有するシロキシ基を指す。例には、これに限定されるものではないが、トリメチルシロキシ基、ｔ−ブチルジメチルシロキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシロキシ基などが挙げられる。
【００３８】
上述の基はすべて１つまたは複数の置換基を場合により有することができる。本発明において「１つまたは複数の置換基を有する」とは、上記化合物の少なくとも１つの水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ２、アルキル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、酸素含有基、窒素含有基、ケイ素含有基などで置き換えられていてもよいことを意味する。
【００３９】
酸素含有基の例には、これに限定されるものではないが、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基などの１から２０個の炭素原子を有する基が挙げられる。窒素含有基の例には、これに限定されるものではないが、１から２０個の炭素原子を有するアミノ基、１から２０個の炭素原子を有するアミド基、ニトロ基、シアノ基などが挙げられる。ケイ素含有基の例には、これに限定されるものではないが、シリル基、シリルオキシ基などの１から２０個の炭素原子を有する基が挙げられる。
【００４０】
置換アルキル基の例には、これに限定されるものではないが、クロロメチル基、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロヘキシル、置換または非置換アラルキル基、たとえばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、４−メトキシベンジル基、２−フェニルエチル基、クミル基、α−ナフチルメチル、２−ピリジルメチル基、２−フルフリル基、３−フルフリル基、２−チエニルメチル基、２−テトラヒドロフルフリル基、３−テトラヒドロフルフリル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシエチル基、イソプロポキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、Ｌ−メンチルオキシメチル基、Ｄ−メンチルオキシメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェノキシメチル基、アセチルオキシメチル基、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピル基、２−（トリメチルシロキシ）エチル基などが挙げられる。
【００４１】
置換アルケニル基の例には、これに限定されるものではないが、２−クロロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、３−クロロイソプロペニル基などが挙げられる。
【００４２】
置換アルキニル基の例には、これに限定されるものではないが、３−クロロ−１−プロピニル基、２−フェニルエチニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、２−（２−ピリジルエチニル）基、２−テトラヒドロフリルエチニル基、２−メトキシエチニル基、２−フェノキシエチニル基、２−（ジメチルアミノ）エチニル基、３−（ジフェニルアミノ）プロピニル基、２−（トリメチルシロキシ）エチニル基などが挙げられる。
【００４３】
置換アルコキシ基の例には、これに限定されるものではないが、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、２−ピリジルメトキシ基、フルフリルオキシ基、２−チエニルメトキシ基、テトラヒドロフルフリルオキシ基などが挙げられる。
【００４４】
置換アリール基の例には、これに限定されるものではないが、４−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、たとえば３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、３，５−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２，６−ジ−ｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジイソプロポキシフェニル基、２，４，６−トリイソプロポキシフェニル基、２，６−ジフェノキシフェニル基、４−（ジメチルアミノ）フェニル基、４−ニトロフェニル基、３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル基、３，５−ビス（トリメチルシロキシ）フェニル基などが挙げられる。
【００４５】
置換アリールオキシ基の例には、これに限定されるものではないが、ペンタフルオロフェノキシ基、２，６−ジメチルフェノキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、２，６−ジメトキシフェノキシ基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシ基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシ基、４−シアノフェノキシ基、２，６ビス（トリメチルシリル）フェノキシ基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシ基などが挙げられる。
【００４６】
置換芳香族複素環基の例には、これに限定されるものではないが、Ｎ−メチルイミダゾリル基、４，５−ジメチル−２−フリル基、５−ブトキシカルボニル−２−フリル基、５−ブチルアミノカルボニル−２−フリル基などが挙げられる。
【００４７】
置換非芳香族複素環基の例には、これに限定されるものではないが、３−メチル−２−テトラヒドロフラニル基、Ｎ−フェニル−４−ピペリジル基、３−メトキシ−２−ピロリジル基などが挙げられる。
【００４８】
置換アルキルカルボニル基の例には、これに限定されるものではないが、トリフルオロアセチル基などを含むことができるが挙げられる。
【００４９】
置換アリールカルボニル基の例には、これに限定されるものではないが、ペンタフルオロベンゾイル基、３，５−ジメチルベンゾイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基、２，６−ジメトキシベンゾイル基、２，６−ジイソプロポキシベンゾイル基、４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル基、４−シアノベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）ベンゾイル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）ベンゾイル基などが挙げられる。
ハロゲン原子を有するアルコキシカルボニル基の例には、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニル基、クミルオキシカルボニル基、α−ナフチルメトキシカルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル基、フルフリルオキシカルボニル基、２−チエニルメトキシカルボニル基、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル基などが含まれる。
【００５０】
置換アリールオキシカルボニル基の例には、これに限定されるものではないが、ペンタフルオロフェノキシカルボニル基、２，６−ジメチルフェノキシカルボニル基、２，４，６−トリメチルフェノキシカルボニル基、２，６−ジメトキシフェノキシカルボニル基、２，６−ジイソプロポキシフェノキシカルボニル基、４−（ジメチルアミノ）フェノキシカルボニル基、４−シアノフェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシリル）フェノキシカルボニル基、２，６−ビス（トリメチルシロキシ）フェノキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５１】
置換アミノカルボニル基の例には、これに限定されるものではないが、２−クロロエチルアミノカルボニル基、ペルフルオロエチルアミノカルボニル基、４−クロロフェニルアミノカルボニル基、ペンタフルオロフェニルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基、２−フェニルエチルアミノカルボニル基、α−ナフチルメチルアミノカルボニル、および２，４，６−トリメチルフェニルアミノカルボニル基などが挙げられる。
【００５２】
置換アミノ基の例には、これに限定されるものではないが、２，２，２−トリクロロエチルアミノ基、ペルフルオロエチルアミノ基、ペンタフルオロフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、２−フェニルエチルアミノ基、α−ナフチルメチルアミノ、および２，４，６−トリメチルフェニルアミノ基などが挙げられる。
【００５３】
一態様において、本発明は、イミン類の不斉シアノ化などの不斉合成反応のチタン触媒に関する。チタン触媒は、チタンアルコキシドを含む反応混合物を光学活性配位子と接触させることによって生成してもよい。チタンアルコキシドを含む反応混合物は、水、チタンアルコキシド、場合により追加成分、たとえば溶媒、加水分解剤、添加剤などを化合することによって得てもよい。いくつかの実施形態において、チタンアルコキシドは、水の不在下でモノマー形態であってよく、水との接触により、部分加水分解チタンアルコキシド種、すなわち「前触媒」を生成してもよい。本明細書では、「前触媒」は、活性化によって反応において活性触媒種を生成することのできる化学種を指してもよい。たとえば、部分加水分解チタンアルコキシド前触媒は、光学活性配位子と結合して触媒を形成してもよい。本明細書では、用語「触媒」は、反応に関与する触媒の活性形態、ならびにｉｎ ｓｉｔｕで触媒の活性形態に変換される可能性のある触媒前駆体（たとえば、前触媒）を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、チタン触媒の調製に用いられるチタンアルコキシドは、下記一般式（ｄ）で表わされる化合物であってもよい。
【００５５】
【化４】
【００５６】
上記式中、Ｒ'は、アルキル基またはアリール基であり、それぞれ置換基を有してもよい。Ｙは、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アシル基を示し、Ｘは、０から４の整数を示す。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ'は、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどのアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｙは、ハロゲン原子、アセチルアセトンなどのアシル基である。たとえば、用いられるチタンアルコキシドは、Ｔｉ（ＯＭｅ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）４、Ｔｉ（Ｏｎ−Ｐｒ）４、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４、Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４、ＴｉＣｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３、または［ＥｔＯＣＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｍｅ］２Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）２であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ'はアリール基である。
【００５８】
本発明のチタン化合物（たとえば、触媒）は、水をチタンアルコキシドモノマーと接触させることによって得られる部分加水分解チタンアルコキシドの反応混合物、および下記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子から生成されてもよい。
【００５９】
【化５】
【００６０】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ａ＊は、不斉炭素原子または軸不斉を有する２つ以上の炭素原子を有する基を表す。
【００６１】
いくつかの例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、場合により１つまたは複数の置換基を有するアルキル基であってもよい。さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上は共に結合して環を形成してもよい。環は、脂肪族または芳香族炭化水素環であってもよい。形成された環は、それぞれ縮合して環を形成してもよい。いくつかの実施形態において、脂肪族炭化水素環は、１０員以下の環、たとえば３から７員環、あるいは５または６員環である。脂肪族炭化水素環は、不飽和結合を有してもよい。芳香族炭化水素環は、フェニル環などの６員環であってもよい。たとえば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つが共に結合して−（ＣＨ２）４−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合、それぞれシクロヘキセン環（脂肪族炭化水素環に含まれる）またはフェニル環（芳香族炭化水素環に含まれる）を形成してもよい。この環は１つまたは複数の置換基を有してもよく、これにはハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、シリル基、およびシリルオキシ基などが含まれる。
【００６２】
一連の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素原子であり、Ｒ３およびＲ４は共に結合してフェニル環を形成し、フェニル環は１つまたは複数の置換基を有してもよい。
【００６３】
前述の一般式（ａ）において、Ａ＊は、置換基を有してもよい不斉炭素原子または軸不斉を有する、２つ以上の炭素原子、好ましくは２から４０個の炭素原子を有する光学活性基を表す。Ａ＊の例には、下記の化学式に示す構造が含まれる。
【００６４】
【化６】
【００６５】
上記式中、（Ｎ）および（ＯＨ）と示される部分はＡ＊に属さず、それぞれ上記一般式（ａ）においてＡ＊が結合している基に対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表す。
【００６６】
いくつかの例において、光学活性配位子は、下記一般式（ｂ）で表わされる。
【００６７】
【化７】
【００６８】
上記式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つは異なる基であり、＊と示される炭素原子の両方または少なくとも１つは不斉中心となり、（ＮＨ）および（ＯＨ）と表わされる部分はＡ＊に属さず、それぞれ上記一般式（ａ）においてＡ＊が結合している基に対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、それらは置換基を有してもよく、それぞれ共に結合して環を形成してもよい。
【００６９】
いくつかの例において、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、またはベンジルであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは水素原子である。
【００７０】
光学活性配位子の例には、これに限定されるものではないが、下記化学式が挙げられる。
【００７１】
【化８】
【００７２】
本発明のチタン触媒は、水とチタンアルコキシドを接触させて得られる反応混合物を、上記の一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子と接触させることによって生成することができる。チタン触媒の調製は、さらに有機溶媒などの溶媒の使用を含んでもよい。たとえば、反応混合物は、水と有機溶媒の混合物中、チタンアルコキシドを光学活性配位子と結合することによって得てもよい。
【００７３】
いくつかの例において、有機溶媒は、ある量の水を含んでもよい。チタンアルコキシド、水、および一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子のモル比は、１．０：０．１：０．１から１．０：２．０：３．０の範囲とすることができる。この範囲内の任意のモル比が本発明での使用に適している可能性がある。
【００７４】
いくつかの実施形態において、光学活性チタン触媒は、最初にチタンアルコキシド（たとえば、チタンテトラアルコキシド）化合物を有機溶媒中加水分解剤と反応させて、部分加水分解チタンアルコキシド種を形成することによって調製される。いくつかの例において、加水分解剤は、水または水源である。水源（本明細書では「水」と称する）は、たとえば無機水和物（たとえば、水分子を含む無機塩）であってもよい。
【００７５】
無機水和物の例には、これに限定されるものではないが、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ、Ｎａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＡｌＮａ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ、ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏなどが含まれる。
【００７６】
吸湿モレキュラーシーブを用いる場合、外気に暴露したモレキュラーシーブ３Ａ、４Ａなどの市販製品を用いてもよく、任意の粉末モレキュラーシーブおよびペレットモレキュラーシーブを用いることができる。加えて、未脱水シリカゲルまたはゼオライトを水源として用いてもよい。さらに、無機水和物またはモレキュラーシーブを用いる場合、配位子（たとえば、光学活性配位子）との反応前に濾過することによって、反応混合物から容易に除去できる。そのとき、水はチタンアルコキシド化合物１モルに対して、約０．１から２．０モル、または約０．２から１．５モル、または約１モルの量で含有されていてよい。その量の水を添加し、撹拌する。そのとき、チタンアルコキシド化合物を予め溶媒に溶解してもよく、水は添加前に溶媒に希釈されてもよい。霧の形態で水を添加することを含む方法、効率の高い攪拌機などを備えた反応容器を用いることを含む方法などによって、水を直接添加することもできる。
【００７７】
本発明での使用に適した有機溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、およびテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、ハロゲン化溶媒または芳香族炭化水素溶媒が用いられる。
【００７８】
水を添加する場合、用いられる溶媒の総量は、チタンアルコキシド化合物１ミリモルに対して、約１から５００ｍＬ、または約１０から５０ｍＬであってもよい。部分加水分解チタン前駆体を用いることにより、イミンの不斉シアノ化において全体として変換率およびエナンチオ選択性を増大できることに留意されたい。
【００７９】
チタニウムアルコキシドを水と反応させる温度は、溶媒が凍結しない任意の温度であってもよい。たとえば、反応はほぼ室温、たとえば１５から３０℃で行ってもよい。反応は用いる溶媒の沸点に応じて、より高い温度（たとえば、加熱による）で行ってもよい。反応に必要とされる時間は、添加する水の量、反応温度などの全体的な条件によって異なる。いくつかの実施形態において、チタン触媒の形成を達成するために攪拌に必要とされる時間は約３０分である。
【００８０】
次に、光学活性配位子を添加し、攪拌できる。光学活性配位子は、チタンと光学活性配位子のモル比が約０．５：１から１：４、またはこの範囲内の任意のモル比となるように、水を含むチタンアルコキシド化合物に対してある量で添加してもよい。いくつかの実施形態において、Ｔｉ：光学活性配位子のモル比は、約１：１から１：３であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｔｉ：光学活性配位子のモル比は１：１である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、光学活性配位子は溶媒に溶解してもよく、または溶解せずにそのまま添加してもよい。溶媒を用いる場合、溶媒は上記の水を添加する段階で用いた溶媒と同一または異なる溶媒とすることができる。溶媒を新しく添加する場合、その量は、チタン原子１ミリモルに対して、約１から約５．０００ｍＬ、または約１から約５００ｍＬであってもよい。このとき、反応温度は特に限定されないが、化合物は通常、ほぼ室温、たとえば１５から３０℃で約５分から約１時間、または約３０分から約１時間攪拌することによって生成できる。
【００８２】
いくつかの例において、本発明のチタン化合物の生成は、周囲条件下で有利に行ってもよい。しかしながら、本発明のチタン化合物の生成は、乾燥および／または不活性ガス雰囲気下で、あるいは乾燥および不活性条件に厳密に従わずに行ってよいことも理解されるべきである。不活性ガスの例には、窒素、アルゴン、ヘリウムなどが含まれる。
【００８３】
反応混合物を攪拌した後、本発明のチタン化合物（たとえば、チタン触媒）を得ることができる。
【００８４】
本明細書に記載のとおり、光学活性チタン触媒の調製において、１種または複数の溶媒を用いてもよい。いくつかの例において、溶媒の使用は、チタン化合物の形成を促進する可能性がある。溶媒は、チタンアルコキシド、光学活性配位子、他の成分のいずれか１つ、またはそれらの組み合わせを溶解して、触媒の形成を促進するように選択してもよい。溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、およびテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、ハロゲン化炭化水素溶媒または芳香族炭化水素溶媒を用いてもよい。いくつかの実施形態において、上記溶媒の混合物を用いてもよい。
【００８５】
光学活性チタン触媒の調製に用いられる溶媒の総量は、チタンアルコキシド化合物のチタン原子１ミリモルに対して、約１から約５．０００ｍＬ、または約１０から約５００ｍＬであってもよい。このとき反応温度は特に限定されないが、反応は通常のように約１５から３０℃で行ってもよい。チタン触媒の調製に必要とされる反応時間は、約５分から１時間、または約３０分から約１時間の範囲であってもよい。いくつかの例において、チタン触媒の調製に必要とされる反応時間は３０分である。
【００８６】
本発明の有利な一特徴は、上記のとおり生成されるチタン化合物をさらに精製する必要なく、不斉触媒反応に用いることができる点にある。すなわち、チタン化合物を調製し、場合によってチタン化合物を調製した同じ反応容器内で、続く不斉反応に直接用いてもよい。これにより精製段階または追加の合成段階不要とし、溶媒および不純物などの廃棄材料を低減することができる可能性がある。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態は、光学活性α−アミノニトリルを生成する方法を提供する。本発明の方法において、イミン基質を出発材料として用いてもよい。この方法は、本明細書に記載のチタン触媒の存在下、場合により溶媒、添加剤などの存在下、イミン基質をシアノ化剤と反応させることを含んでもよい。いくつかの例において、イミンは非対称イミンであり、すなわちイミンはＣ＝Ｎ結合の炭素に少なくとも２つの異なる置換基を有する。いくつかの例において、イミンはプロキラル化合物であり、イミンの不斉シアノ化による所望の光学活性α−アミノニトリル生成物に対応するように適切に選択できる。
【００８８】
いくつかの例において、本発明の方法は、下記一般式（ｃ）で表わされるイミンの使用を含んでもよい。
【００８９】
【化９】
【００９０】
上記式中、Ｒ９またはＲ１０は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ９はＲ１０と異なり、Ｒ９およびＲ１０は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ１１は、Ｒ９またはＲ１０と結合して炭素鎖を介して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ９はアルキル基またはアリール基であり、Ｒ１０は水素原子であり、Ｒ１１はアルキル基またはアリール基である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してアルキル基またはアリール基である。
【００９２】
Ｒ９およびＲ１０の例には、これに限定されるものではないが、フェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、フラニル、ピリジル、シンナミル、２−フェニルエチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。
【００９３】
Ｒ１１の例には、ベンジル、ベンズヒドリル、９−フルオレニル、２−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、アリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジフェニルホスフィノイル、ｐ−トリルスルフィニル、ｐ−トルエンスルホニル、メシチレンスルホニルなどが含まれる。Ｒ１１は、３，４−ジヒドロイソキノリンなどのように環の一部であってもよい。
【００９４】
本明細書に記載のイミン基質は、当分野で知られている方法によって、たとえば、アルデヒドまたはケトンをアミンと縮合して対応するイミン基質を生成することによって合成してもよい。
【００９５】
この方法は、不斉シアノ化反応においてシアン化物イオン源としてシアノ化剤を用いることを含む。本発明での使用に適したシアノ化剤の例には、これに限定されるものではないが、シアン化水素、トリアルキルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化カリウム−酢酸、シアン化カリウム−無水酢酸、トリブチルスズシアニドなどが含まれる。いくつかの実施形態において、シアノ化剤はトリアルキルシリルシアニドである。シアノ化剤は、単独または他のシアノ化剤と併用してもよい（例えば、シアノ化剤の混合物）。いくつかの実施形態において、シアノ化剤は、トリアルキルシリルシアニドとシアン化水素との混合物であってもよい。例えば、シアン化水素ガスを溶剤とともに反応器に添加してもよい（すなわち、溶剤に溶解したガスとしてもよい）。いくつかの例において、シアノ化剤は、イミン基質１モルに対して、０．１から３モル、０．５から３モル（例えば０．５から２．５モル）、１から３モル、またはいくつかの例では１．０５から２．５モル、または１．５から２．５モルの量で反応に用いられる。いくつかの実施形態において、イミン基質に対して１．１当量のシアノ化剤を用いてもよい。いくつかの実施形態において、イミン基質に対して１．５当量のシアノ化剤を用いてもよい。
シアノ化剤は、例えば、５分〜１０時間、１０分〜５時間、あるいは３０分〜１時間にわたって、反応器に添加してもよい。
いくつかの実施形態において、シアン化水素などのシアノ化剤は、安価で扱いやすいので、本製造方法に有効に利用することができる。例えば、本製造工程においては、ＴＭＳＣＮ等のトリアルキルシリルシアニドの触媒量存在下、シアノ化剤としてシアン化水素を用いることができる。
【００９６】
本明細書に記載のとおり、１種または複数の溶媒をイミンの不斉シアノ化に用いてもよい。溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、およびテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒が含まれる。いくつかの実施形態において、溶媒はハロゲン化炭化水素溶媒または芳香族炭化水素溶媒である。溶媒は単独で、または溶媒の混合物として組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態において、用いられる溶媒の総量は、基質としてイミン１ｍｍｏｌに対して、約０．１〜５ｍＬ、またはいくつかの例において０．２〜１ｍＬであってもよい。
【００９７】
本明細書に記載の反応は、本明細書に記載の方法を用いて光学活性チタン触媒を調製し、次いでイミン基質およびシアノ化剤をチタン触媒に添加することによって実行してもよい。結果として生じる混合物を、任意の反応温度、たとえば−７８〜８０℃、またはそれを超える温度で、約１５分から６時間攪拌して、光学活性α−アミノニトリル生成物を生成してもよい。いくつかの実施形態において、混合物は約０〜３０℃の反応温度で攪拌される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、チタン原子換算でイミン１モルに対して、０．０１から３０モル％、０．２５から１０モル％、２．５から１０モル％、または２．５から５．０モル％の量で不斉反応にチタン触媒を使用することを含む。
【００９９】
不斉シアノ化反応が起こる温度は、触媒、イミン基質、シアノ化剤、または溶媒および添加剤を含む他の任意の成分を含む反応成分が凍結しない任意の温度であってもよい。いくつかの例において、反応はほぼ室温、たとえば１５から３０℃で行ってもよい。反応は用いる溶媒の沸点に応じて、より高い温度（たとえば、加熱による）で行ってもよい。反応に必要とされる時間は、反応温度などの全体的な条件によって異なる。いくつかの例において、反応時間は、６時間以下、４時間以下、２時間以下、１時間以下、４５分以下、３０分以下、またはいくつかの例では１５分以下である。いくつかの実施形態において、高収率および高エナンチオ選択性で光学活性α−アミノニトリル生成物の形成を達成するために攪拌に必要とされる時間は約１５〜６０分である。
【０１００】
いくつかの例において、不斉シアノ化反応は、周囲条件下で行ってもよい。しかしながら、本発明のチタン化合物の生成は、乾燥および／または不活性ガス雰囲気下で、あるいは乾燥および不活性条件に厳密に従わずに行ってよいことも理解されるべきである。不活性ガスの例には、窒素、アルゴン、ヘリウムなどが含まれる。反応混合物を攪拌した後、光学活性α−アミノニトリル生成物を得ることができる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、イミンの不斉シアノ化に添加剤を用いてもよい。たとえば、添加剤は、チタン触媒、イミン基質、シアノ化剤、および／または溶媒を含む混合物に添加してもよい。添加剤は、反応中、すなわちチタン触媒の調製中および／またはイミン基質のシアノ化中の任意の時点で添加してもよい。添加剤は、たとえば、少なくとも１つのヒドロキシル基を含む種（たとえば、水、アルコール、ジオール、ポリオールなど）であってもよい。いくつかの実施形態において、添加剤は水である。いくつかの実施形態において、添加剤はアルコールである。添加剤として用いるのに適したアルコール類の例には、それぞれ置換基を有してもよい脂肪族アルコールおよび芳香族アルコール、および／またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの例において、アルコールは、１０個以下の炭素原子を有する直鎖状、分岐状、または環状アルキルアルコールを含むアルキルアルコールである。アルキルアルコールのいくつかの例には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコールなどが含まれる。アルキルアルコールは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を含む、１つまたは複数の置換基を有してもよい。ハロゲン原子を有するアルキルアルコールの例には、クロロメタノール、２−クロロエタノール、トリフルオロメタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ペルフルオロエタノール、ペルフルオロヘキシルアルコールなどの１０個以下の炭素原子を有するハロゲン化アルキルアルコールが含まれる。
【０１０２】
いくつかの例において、アルコールは、６から２０個の炭素原子を有するアリールアルコールを含む芳香族アルコールであってもよい。アリールアルコールのいくつかの例には、フェノール、ナフトールなどが含まれる。アリールアルコールは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、または２０個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、１つまたは複数の置換基をアリール基に有してもよい。ハロゲン原子を有するアリールアルコールの例には、ペンタフルオロフェノールなどの６から２０個の炭素原子を有するハロゲン化アリールアルコールが含まれる。アルキル基を有するアリールアルコールの例には、ジメチルフェノール、トリメチルフェノール、イソプロピルフェノール、ジイソプロピルフェノール、ｔ−ブチルフェノール、ジ−ｔ−ブチルフェノールなどが含まれる。
【０１０３】
いくつかの例において、添加剤は、複数のヒドロキシル基を含んでもよい。たとえば、添加剤はジオールまたはポリオールであってもよい。
【０１０４】
いくつかの例において、添加剤は、イミン基質の量に対して、０．２５当量、０．５当量、１．０当量、１．５当量、２．０当量、またはそれを超える量で添加してもよい。
【０１０５】
いくつかの例において、添加剤は、ニート試薬として、または溶媒中の溶液として添加してもよい。
【０１０６】
いくつかの例において、添加剤は、１種または複数の化合物であってもよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、不斉シアノ化反応で添加剤として水が用いられる場合、チタン触媒は加水分解剤として無機水和物を用いて調製してもよい。いくつかの実施形態において、不斉シアノ化反応で添加剤としてアルコールが用いられる場合、チタン触媒は加水分解剤としてトルエン中の残留水（たとえば、２００〜４００ｐｐｍ）を用いて調製することができる。
【０１０８】
一連の実施形態において、本明細書に記載のチタン触媒を用いるイミンの不斉シアノ化において添加剤として水またはｎ−ブタノールなどのアルコールが用いられる場合、高い触媒活性およびエナンチオ選択性が認められる可能性がある。いくつかの実施形態において、イミン基質から所望の光学活性α−アミノニトリルへの実質的に完全な変換が、０．５当量の水または１．０当量のｎ−ブタノールの添加によって１５分で達成できる。いくつかの例において、少なくとも８０％ｅｅ、少なくとも８５％ｅｅ、少なくとも９０％ｅｅ、少なくとも９５％ｅｅ、少なくとも９８％ｅｅのエナンチオ選択性を認めることができる。特定の実施形態において、２．５から５モル％の本明細書に記載のチタン触媒を用いて室温でイミンの不斉シアノ化を行い、１５分で、収率＞９９％および少なくとも９８％ｅｅを有する生成物を生成される可能性がある。
【０１０９】
いくつかの例において、本発明の方法は「ワンポット」合成を含んでもよい。すなわち、本発明は、（少なくとも）３成分のα−アミノニトリルのワンポット合成を含んでもよい。用語「ワンポット」反応は当分野で知られており、別の方法では多段階合成を必要とする可能性のある生成物を一段階で生成できる化学反応、および／または単一の反応容器で行う可能性のある一連の段階を含む化学反応を指す。ワンポット手順は、廃棄材料（たとえば、溶媒、不純物）の生成を低減すると同時に、中間体の単離（たとえば、精製）および追加の合成段階を不要とすることができる。さらに、そのような化合物の合成に必要な時間およびコストが低減される可能性がある。一実施形態において、「ワンポット」合成は、少なくともいくつかの反応成分を単一の反応チャンバに同時に添加することを含んでもよい。一実施形態において、「ワンポット」合成は、種々の試薬を単一の反応チャンバに連続的に添加することを含んでもよい。いくつかの実施形態において、イミンの不斉シアノ化はワンポット反応として行ってもよく、反応中、アルデヒドおよびアミンを基質として用いて、イミン基質をｉｎ ｓｉｔｕで形成する。たとえば、いくつかの例において、イミンは、第１級アミンの存在下、カルボニル化合物を反応させることによってｉｎ ｓｉｔｕで生成してもよい。図３は、本発明の一実施形態による、α−アミノニトリルの「ワンポット」合成を示す。
【０１１０】
本発明のいくつかの実施形態を本明細書に記載および例示したが、当業者は本明細書に記載の機能を果たし、かつ／または結果および／または１つまたは複数の利点を得るために他の様々な手段および／または構造を容易に構想するであろうし、そのような変形および／または修正はそれぞれ本発明の範囲内であるとみなされる。より一般的には、本明細書に記載のすべてのパラメータ、寸法、材料、および／または形状は例示を意図しており、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または形状は本発明の教示が用いられる１つまたは複数の特定の適用例によって決まることを、当業者は容易に理解するであろう。本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの等価物を、当業者は認識するか、または通常の実験を用いて確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は例としてのみ提示されるものであり、添付の請求の範囲およびその等価物の範囲内で、具体的に記載され請求されているものとは別の方法で本発明を実行してもよいことが理解される。本発明は、本明細書に記載したそれぞれ個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。さらに、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の２つ以上の任意の組み合わせは、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が互いに矛盾していない場合、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１１】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書および請求の範囲では、明らかに反対のことが示されていないかぎり、「少なくとも１つ」を意味するものであると理解されるべきである。
【０１１２】
句「および／または」は、本明細書および請求の範囲では、そのように連結された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、ある場合には離接的に存在する要素を意味するものであると理解されるべきである。「および／または」の節によって具体的に特定されている要素以外の他の要素は、明らかに反対のことが示されていないかぎり、具体的に特定されている要素に関連しても関連しなくても、場合により存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などの開放語と併せて用いられる場合、一実施形態においてはＢを伴わないＡ（場合によりＢ以外の要素を含む）、他の実施形態においてはＡを伴わないＢ（場合によりＡ以外の要素を含む）、さらに他の実施形態においてはＡおよびＢの両方（場合により他の要素を含む）などを指すことができる。
【０１１３】
本明細書および請求の範囲では、「または」は、上に定義した「および／または」と同じ意味を有するものであると理解されるべきである。たとえば、リストの項目を区別する場合、「または」または「および／または」は両立的なもの、すなわちいくつかの要素またはリストの要素の少なくとも１つを包含するが、１つを超える要素、および場合によりリストに挙げられていない項目も包含するものであると解釈される。「その１つのみ」または「厳密にその１つ」、あるいは請求の範囲で用いられている場合、「からなる」など、明らかに反対のことが示されている用語のみ、いくつかの要素またはリストの要素の厳密に１つの要素を包含することを指す。一般的に本明細書では、用語「または」は、「いずれか」、「その１つ」、「その１つのみ」、または「厳密にその１つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な選択肢（すなわち、「一方または他方で、両方ではない」）を示すものであるとのみ解釈される。「から本質的になる」は、請求の範囲で用いられる場合、特許分野の法律で用いられている通常の意味を有する。
【０１１４】
本明細書および請求の範囲では、１つまたは複数の要素のリストに関して「少なくとも１つ」という句は、リストの要素のいずれか１つまたは複数の要素から選択された少なくとも１つの要素を意味するが、いずれか１つを含み且つ全ての要素が要素のリストに具体的に含まれている必要はなく、要素のリストにある要素の任意の組み合わせを排除するものではないことが理解されるべきである。この定義は、「少なくとも１つ」という句が言及する要素リストに具体的に特定されている要素以外の要素が、具体的に特定されている要素に関連しても関連しなくても、場合により存在してもよいことを容認する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または同等に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態においては、少なくとも１つの（場合により１つより多い）ＡでＢは存在しない（場合によりＢ以外の要素を含む）、他の実施形態においては、少なくとも１つ（場合により１つより多い）ＢでＡは存在しない（場合によりＡ以外の要素を含む）、さらに他の実施形態においては、少なくとも１つの（場合により１つより多い）Ａおよび少なくとも１つの（場合により１つより多い）Ｂ（場合により他の要素を含む）などを指すことができる。
【０１１５】
請求の範囲、ならびに上記の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」「保持する」などのすべての移行句は、開放句である、すなわち包含するが限定されないことを意味するものであると理解される。「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｓｅｃｔｉｏｎ２１１１．０３に記載のとおり、それぞれクローズドまたはセミクローズド移行句であるものとする。
【０１１６】
本発明を実施例に関して以下により具体的に例示する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１１７】
（実施例１）
以下の実施例は、本明細書に記載のとおり、チタン化合物（たとえば、触媒）を調製する基本手順を説明するものである。Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４（０．５ｍｍｏｌ）および０．１当量のＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏをグローブボックス内で反応バイアルに入れ、乾燥トルエン（水１０〜３０ｐｐｍ）３ｍＬを添加した。この溶液を窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。次いで、溶液を濾過し、乾燥トルエン（水１０〜３０ｐｐｍ）を添加して１０ｍＬ溶液とし、それをさらに２４〜７２時間攪拌して、部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４前触媒の０．０５Ｍトルエン溶液を得た。
別法として、１００〜４００ｐｐｍの水を含むトルエンを用いて、部分加水分解Ｔｉ−アルコキシド前触媒を調製した。Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４（０．５ｍｍｏｌ）をグローブボックス内で反応バイアルに入れ、水１００〜４００ｐｐｍを含むトルエン１０ｍＬを添加した。この溶液を室温で１〜１８時間攪拌して、部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４前触媒の０．０５Ｍトルエン溶液を得た。
両方の方法は、グローブボックスの外でトルエンを添加し、所望の時間攪拌するなど、厳密な不活性条件を維持せずに行うこともできる。
最後に、部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４の０．０５Ｍトルエン溶液（２００マイクロリットル）をトルエン１００〜５００マイクロリットル中の表１に示した光学活性配位子と共に５〜３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
【０１１８】
（実施例２）
以下の実施例は、本明細書に記載のとおり、イミンの不斉シアノ化においてチタン化合物を使用する基本手順を説明するものである。実施例１に記載の方法に従って調製した不斉チタン触媒を図２に示した不斉シアノ化反応に用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して１０ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して０．１〜２当量）を添加した。得られた材料を室温で２０時間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表１に示す。
【０１１９】
（実施例３）
表１に示した光学活性配位子を用いたことを除いて、実施例２と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表１に示す。
（実施例４）
表１に示した光学活性配位子を用いたことを除いて、実施例２と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表１に示す。
（実施例５）
表１に示した光学活性配位子を用い、反応物を室温で４７時間攪拌したことを除いて、実施例２と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表１に示す。
（実施例６）
表１に示した光学活性配位子を用いたことを除いて、実施例２と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表１に示す。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
（実施例７）
以下の実施例では、アルコールを添加剤として用いて不斉シアノ化反応を行った。表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比を用い、必要量の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４をトルエン中、実施例４に示した光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して１０ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して２当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。得られた材料を室温で２時間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表２に示す。
【０１２２】
（実施例８）
反応物を室温で４時間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例９）
イミン基質に対して１．５当量のブタノールを用い、反応物を室温で１時間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１０）
イミン基質に対して０．５当量のブタノールを用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１１）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１２）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応物を室温で１５分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例１３）
水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１５分間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１４）
水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１５）
水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１６）
水（イミン基質に対して１．０当量）を添加剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１７）
水（イミン基質に対して１．５当量）を添加剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１８）
水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例１９）
水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１５分間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例２０）
水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１時間攪拌したことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表２に示す。
（実施例２１）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１５分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例２２）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で４５分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例２３）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１５分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例２４）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で３０分間攪拌した。結果を表２に示す。
（実施例２５）
表２に示した含水量および部分加水分解時Ｔｉ：水ｍｍｏｌ比で、残留水を加水分解剤として用いたことを除いて、実施例７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。水（イミン基質に対して０．２５当量）を添加剤として用い、反応物を室温で１時間攪拌した。結果を表２に示す。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
（実施例２６）
以下の実施例では、アルコールを添加剤として用いて不斉シアノ化反応を行った。必要量の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４をトルエン中、実施例４に示した光学活性配位子および部分加水分解時残留水（２００ｐｐｍ）と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して１０ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して１．５当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表３に示す。
【０１２５】
（実施例２７）
Ｔｉ（ＯＥｔ）４を用いて不斉チタン触媒を調製したことを除いて、実施例２６と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
（実施例２８）
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４を用いて不斉チタン触媒を調製したことを除いて、実施例２６と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表３に示す。
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
（実施例２９）
以下の実施例では、厳密に不活性条件に従うことなく不斉シアノ化反応を行った。必要量の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４をトルエン中、実施例４に示した光学活性配位子および部分加水分解時残留水（２００ｐｐｍ）と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、以下の一般的な手順に従って、不斉チタン触媒をイミンの不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して１０ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して２．０当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。得られた材料を室温で１５分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表４に示す。
【０１２８】
（実施例３０）
イミン基質に対して５ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用いたことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３１）
イミン基質に対して２．５ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用いたことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３２）
イミン基質に対して２．５ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３３）
イミン基質に対して１．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用いたことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３４）
イミン基質に対して１．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒を用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３５）
イミン基質に対して５．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒および１．５当量のＴＭＳＣＮを用いたことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３６）
イミン基質に対して５．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒および１．５当量のＴＭＳＣＮを用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３７）
イミン基質に対して５．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒および１．０当量のＴＭＳＣＮを用い、反応物を室温で３０分間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
（実施例３８）
イミン基質に対して５．０ｍｏｌ％の不斉チタン触媒および１．０５当量のＴＭＳＣＮを用い、反応物を室温で１時間攪拌したことを除いて、実施例２９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表４に示す。
【０１２９】
【表４】
（実施例３９）
以下の実施例では、以下の基本手順に従って不斉シアノ化反応を行った。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、表５に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミンの不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して１．５当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。得られた材料を室温で１５〜６０分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表５に示す。
【０１３０】
（実施例４０）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
（実施例４１）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
（実施例４２）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
（実施例４３）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
（実施例４４）
表５に示した光学活性配位子を用いることを除いて、実施例３９と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表５に示す。
【０１３１】
【表５】
【０１３２】
（実施例４５）
以下の実施例では、以下の基本手順に従って不斉シアノ化反応を行った。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミンの不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、表６に示したイミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して１．５当量）、および添加剤としてブタノール（イミン基質に対して１．０当量）を順に添加した。得られた材料を室温で１５〜６０分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表６に示す。
【０１３３】
（実施例４６）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例４７）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例４８）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例４９）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５０）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５１）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５２）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５３）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５４）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５５）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
【０１３４】
（実施例５６）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５７）
表６に示したイミン基質を用いたことを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５８）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例５９）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６０）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６１）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６２）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６３）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６４）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６５）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６６）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例６７）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
【０１３５】
（実施例６８）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例６９）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７０）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７１）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７２）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７３）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。反応後、トリフルオロ酢酸無水物を添加して、分析のためにアミノニトリルをトリフルオロアセトアミド誘導体に変換した。結果を表６に示す。
（実施例７４）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
（実施例７５）
表６に示したイミン基質を用いることを除いて、実施例４５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表６に示す。
【０１３６】
【表６】
【０１３７】
（実施例７６）
以下の実施例では、図３に示したとおり、以下の手順に従ってワンポット不斉シアノ化反応を行った。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、図３に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）不斉配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
別のフラスコで、ベンズアルデヒド（０．２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．２ｍｍｏｌ）を１０〜３０分間攪拌してイミンをｉｎ ｓｉｔｕで形成した。次いで、不斉チタン触媒（アルデヒドまたはアミン基質に対して５ｍｏｌ％）およびトリメチルシリルシアニド（０．４ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。得られた材料を室温で１５分間攪拌し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。収率＞９９および鏡像体過剰率７４％で生成物を得た。
【０１３８】
（実施例７７）
以下の実施例では、ＨＣＮの存在下、下記の通常の手順に従って、図４に示す不斉シアノ化反応を行った。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（イミン基質に対して１．５当量）、および０．８Ｍのトルエン溶液（イミン基質に対して１．０当量）としてＨＣＮ（０．０２ｍｍｏｌ）を、この順に添加した。得られた材料を室温で攪拌した。中間サンプルを６０分後と１５時間後に回収し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表７に示す。
【０１３９】
（実施例７８）
０．０４ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。
（実施例７９）
０．１０ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。
（実施例８０）
０．１５ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。
（実施例８１）
０．２ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表７に示す。
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
（実施例８２）
以下の実施例では、ＨＣＮの存在下、下記の通常の手順に従って、図５に示す不斉シアノ化反応を行った。この実施例においては、イミン基質に対して１．１当量と一定になるように、ＣＮ−の全濃度を調製した。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、以下の基本手順に従って、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．１７ｍｍｏｌ）、および０．８Ｍのトルエン溶液としてＨＣＮ（０．０６ｍｍｏｌ）を、この順に添加した。得られた材料を室温で攪拌した。サンプルを６０分後に回収し、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表８に示す。
【０１４２】
（実施例８３）
０．１１ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．１１ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表８に示す。
（実施例８４）
０．０６ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．１７ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例７７と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表８に示す。
【０１４３】
【表８】
【０１４４】
（実施例８５）
以下の実施例では、少量のトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）の存在下、シアノ化剤の主剤としてＨＣＮを用いて、下記の通常の手順に従って、図６に示す不斉シアノ化反応を行った。この実施例においては、イミン基質に対して１．１当量と一定になるように、ＣＮ−の全濃度を調製した。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジルベンジリジンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この攪拌物に、０．８Ｍのトルエン溶液としてＨＣＮ（０．１１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて室温で１時間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物を１５分間攪拌し、サンプルを回収した。そして、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果を表９に示す。
【０１４５】
（実施例８６）
０．０５ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．１７ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例８５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表９に示す。
（実施例８７）
０．０２ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．２０ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例８５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表９に示す。
（実施例８８）
０．０１ｍｍｏｌのＴＭＳＣＮおよび０．２１ｍｍｏｌのＨＣＮを用いることを除いて、実施例８５と同じ様式で不斉シアノ化反応を行った。結果を表９に示す。
【表９】
【０１４６】
（実施例８９）
以下の実施例では、少量のトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）の存在下、シアノ化剤の主剤としてＨＣＮを用いて、下記の通常の手順に従って、図７に示す不斉シアノ化反応を行った。この実施例においては、イミン基質に対して１．１当量と一定になるように、ＣＮ−の全濃度を調製した。必要量の２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の部分加水分解Ｔｉ（Ｏｎ−Ｂｕ）４を、実施例４に示した（２００ｐｐｍの水を含むトルエン中の）光学活性配位子と共に３０分間攪拌することによって、不斉チタン触媒をｉｎ ｓｉｔｕで調製した。
次いで、不斉チタン触媒をイミン類の不斉シアノ化に直接用いた。不斉チタン触媒（イミン基質に対して５ｍｏｌ％）をフラスコに入れ、Ｎ−ベンジリジン−１，１−ジフェニルメタンアミン（０．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この攪拌物に、０．８Ｍのトルエン溶液としてＨＣＮ（０．１１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて室温で４５分間かけてゆっくり添加した。添加後、反応混合物を１５分間攪拌し、サンプルを回収した。そして、ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析を実行して、生成物の収率および鏡像体過剰率（ｅｅ）を求めた。結果としては、転化率および鏡像体過剰率はそれぞれ、９５％、９７％であることが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水とチタンアルコキシドとを接触させて得られる反応混合物を、下記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子と接触させることによって生成される、不斉合成反応に用いるチタン触媒。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、
Ａ＊は、不斉炭素原子または軸不斉を有する２つ以上の炭素原子を有する基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子が、下記一般式（ｂ）で表わされる、請求項１に記載のチタン触媒。
【化２】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つは異なる基であり、＊と示される炭素原子の両方または少なくとも１つは不斉中心となり、（ＮＨ）および（ＯＨ）と表わされる部分はＡ＊に属さず、それぞれ前記一般式（ａ）においてＡ＊が結合している基に対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、それらは置換基を有してもよく、それぞれ共に結合して環を形成してもよい。）
【請求項３】
前記Ｒａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、またはベンジルであり、前記Ｒｂ、前記Ｒｃ、および前記Ｒｄは水素原子である、請求項２に記載のチタン触媒。
【請求項４】
前記光学活性配位子が下記化学式に示す構造を有する、請求項２または３に記載のチタン触媒。
【化３】
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載のチタン触媒の存在下、イミンをシアノ化剤と反応させる工程を含む、イミンの不斉シアノ化方法。
【請求項６】
前記方法が少なくとも１つのヒドロキシル基を有する添加剤の存在下で行われる、請求項５に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項７】
前記イミンが、下記一般式（ｃ）で表わされる、請求項５または６に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【化４】
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ９はＲ１０と異なり、
Ｒ９およびＲ１０は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、
Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、それぞれ置換基を有してもよく、
Ｒ１１は、Ｒ９またはＲ１０と結合して炭素鎖を介して環を形成してもよく、環は置換基を有することができる。）
【請求項８】
前記シアノ化剤が、シアン化水素、トリアルキルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化カリウム−酢酸、シアン化カリウム−無水酢酸、またはトリブチルスズシアニドである、請求項５または６に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項９】
前記シアノ化剤がトリアルキルシリルシアニドである、請求項５または６に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項１０】
前記シアノ化剤が、トリアルキルシリルシアニドとシアン化水素との混合物である、請求項５に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項１１】
前記添加剤が、アルコール、ジオール、ポリオール、フェノール、または水である、請求項６に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項１２】
前記イミンが、第１級アミンの存在下、カルボニル化合物を反応させることによってｉｎ ｓｉｔｕで生成される、請求項５から１１のいずれか１項に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項１】
水とチタンアルコキシドとを接触させて得られる反応混合物を、下記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子と接触させることによって生成される、不斉合成反応に用いるチタン触媒。
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、
Ａ＊は、不斉炭素原子または軸不斉を有する２つ以上の炭素原子を有する基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（ａ）で表わされる光学活性配位子が、下記一般式（ｂ）で表わされる、請求項１に記載のチタン触媒。
【化２】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはアミノカルボニル基であり、それぞれ置換基を有してもよく、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの２つ以上は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの少なくとも１つは異なる基であり、＊と示される炭素原子の両方または少なくとも１つは不斉中心となり、（ＮＨ）および（ＯＨ）と表わされる部分はＡ＊に属さず、それぞれ前記一般式（ａ）においてＡ＊が結合している基に対応するアミノ基およびヒドロキシル基を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、それらは置換基を有してもよく、それぞれ共に結合して環を形成してもよい。）
【請求項３】
前記Ｒａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、またはベンジルであり、前記Ｒｂ、前記Ｒｃ、および前記Ｒｄは水素原子である、請求項２に記載のチタン触媒。
【請求項４】
前記光学活性配位子が下記化学式に示す構造を有する、請求項２または３に記載のチタン触媒。
【化３】
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載のチタン触媒の存在下、イミンをシアノ化剤と反応させる工程を含む、イミンの不斉シアノ化方法。
【請求項６】
前記方法が少なくとも１つのヒドロキシル基を有する添加剤の存在下で行われる、請求項５に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項７】
前記イミンが、下記一般式（ｃ）で表わされる、請求項５または６に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【化４】
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基であり、それぞれ置換基を有してもよく、Ｒ９はＲ１０と異なり、
Ｒ９およびＲ１０は共に結合して環を形成してもよく、環は置換基を有してもよく、
Ｒ１１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基、ホスホナート、ホスフィノイル、ホスフィンオキシド、アルコキシカルボニル、スルフィニル、またはスルホキシ基であり、それぞれ置換基を有してもよく、
Ｒ１１は、Ｒ９またはＲ１０と結合して炭素鎖を介して環を形成してもよく、環は置換基を有することができる。）
【請求項８】
前記シアノ化剤が、シアン化水素、トリアルキルシリルシアニド、アセトンシアノヒドリン、シアノギ酸エステル、シアン化カリウム−酢酸、シアン化カリウム−無水酢酸、またはトリブチルスズシアニドである、請求項５または６に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項９】
前記シアノ化剤がトリアルキルシリルシアニドである、請求項５または６に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項１０】
前記シアノ化剤が、トリアルキルシリルシアニドとシアン化水素との混合物である、請求項５に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項１１】
前記添加剤が、アルコール、ジオール、ポリオール、フェノール、または水である、請求項６に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【請求項１２】
前記イミンが、第１級アミンの存在下、カルボニル化合物を反応させることによってｉｎ ｓｉｔｕで生成される、請求項５から１１のいずれか１項に記載のイミンの不斉シアノ化方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１１−５０１６８８（Ｐ２０１１−５０１６８８Ａ）
【公表日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２６８５６（Ｐ２０１０−５２６８５６）
【出願日】平成２０年９月２６日（２００８．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００８／０００３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４１９１９
【国際公開日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【出願人】（５０３２３１８８２）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ (179)
【出願人】（０００００５８８７）三井化学株式会社 (2,318)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月２６日（２００８．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００８／０００３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４１９１９
【国際公開日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【出願人】（５０３２３１８８２）エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ (179)
【出願人】（０００００５８８７）三井化学株式会社 (2,318)
【Ｆターム（参考）】
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