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チューブリシン類および調製プロセス
説明

チューブリシン類および調製プロセス

各種チューブリシン(tubulysin)を調製するためのプロセスが記載される。本発明のプロセスは、チューブリシンの混合物を調製するために、1つだけのチューブリシンをチューブリシンの混合物から調製するために、また、1つのチューブリシンを異なるチューブリシンに変換するために有用である。本明細書中に記載されるチューブリシンは、疾患および病原性細胞を含む疾患状態を治療することにおいて有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書中に記載される発明は、チューブリシン(tubulysin)およびチューブリシンアナログ、ならびに、チューブリシンおよびチューブリシンアナログを調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
チューブリシン類は、チューブリン重合の強力な阻害剤の一群である。チューブリシンは、疾患およびがんのような病原性細胞を含む疾患状態を治療することにおいて有用である。一般に、チューブリシンは、下記の表に示されるように、N−メチルピペコリン酸(Mep)、イソロイシン(Ile)、チューブバリン(tubuvalin)(Tuv)と呼ばれる非天然アミノ酸、および、チューブチロシン(tubutyrosine)(Tut、チロシンのアナログ)と呼ばれる非天然アミノ酸、または、チューブフェニルアラニン(tubuphenylalanine)(Tup、フェニルアラニンのアナログ)と呼ばれる非天然アミノ酸のどちらか、からなる線状テトラペプチドである:
【表1】

マイコバクテリウム属細菌の2つの特定の細菌種が、発酵時にチューブリシンを高濃度で合成する。しかしながら、それぞれの細菌種が一般に、チューブリシン因子の混合物を合成し、また、その混合物は、そのようなマイコバクテリウム細菌種のそれぞれの間で異なる。例えば、1つの細菌種、アルカンギウム・ゲフィラ(Archangium gephyra)は、主要な成分因子として、チューブリシンA、チューブリシンB、チューブリシンC、チューブリシンGおよびチューブリシンIを産生し、これらはそれぞれ、それぞれがTut残基を含むことによって特定され得る。対照的に、別の細菌種であるアンギオコッカス・ディスシホルミス(Angiococcus disciformis)は、主要な成分因子として、チューブリシンD、チューブリシンE、チューブリシンFおよびチューブリシンHを産生し、これらはそれぞれ、Tup残基を含むことによって特定され得る。
【0003】
このような細菌発酵は、チューブリシンの好都合な供給源である。しかしながら、マイコバクテリウム属細菌は、特定のチューブリシンのみ、および/または、チューブリシンの混合物を産生するので、そのようなチューブリシンを医学的使用および薬理学的使用のための所望される因子に相互変換するためのプロセスが求められている。加えて、医学的使用および薬理学的使用のための新規なチューブリシン、チューブリシンアナログおよびチューブリシン誘導体を調製するためのプロセスが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
チューブリシンを調製するためのプロセスが、本明細書中に記載される。チューブリシンのアナログおよび誘導体もまた、本明細書中に記載される。1つの実施形態において、チューブリシンの混合物から、例えば、発酵または何らかの他のプロセスによって製造されるチューブリシンの混合物から、1つまたは複数のチューブリシンを、調製するためのプロセスが記載される。別の実施形態において、1つまたは複数のチューブリシンから、チューブリシンの混合物を調製するためのプロセスが本明細書中に記載される。別の実施形態において、1つのチューブリシンを別のチューブリシンに変換するためのプロセスが本明細書中に記載される。別の実施形態において、1つまたは複数のチューブリシンを、あるいは、チューブリシンの混合物を、1つまたは複数のチューブリシンアナログに、あるいは、チューブリシンアナログの混合物に変換するためのプロセスが、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、チューブリシンの用語は、天然に存在するチューブリシン、ならびに、本明細書中に記載されるチューブリシンのアナログおよび誘導体、または、本明細書中に記載されるプロセスから調製され得るチューブリシンのアナログおよび誘導体を、総称的および個々にその両方で示すことを理解されたい。
【0005】
別の実施形態において、新規なチューブリシン、チューブリシンアナログおよびチューブリシン誘導体が、そのような新規なチューブリシン、チューブリシンアナログおよびチューブリシン誘導体を調製するためのプロセスと併せて本明細書中に記載される。1つの実施形態において、本発明のプロセスは、1つまたは複数のチューブリシンを酸により処理して、中間体を調製することを含む。別の実施形態において、本発明のプロセスは、続いて、中間体を試薬と反応させることによって、チューブリシンの混合物をチューブリシンの異なる混合物から調製する工程、または、1つだけのチューブリシンをチューブリシンの混合物から調製する工程、または、チューブリシンの混合物を1つだけのチューブリシンから調製する工程、または、1つだけのチューブリシンを異なるチューブリシンから調製する工程を含む。
【0006】
本明細書中に記載されるプロセスの1つの実施形態において、そのような中間体は、下記の式(1a)、式(1b)または式(1c)の化合物である:
【化1】



式中、R、R、S、T、U、V、W、YおよびZは、それらの様々な実施形態、態様および変形例において、本明細書中下記で記載される通りである。
【0007】
式(1a)、式(1b)および式(1c)の中間体化合物は、例えば、残留する酸の共役塩基との塩などの、塩を形成し得ることが理解される。加えて、例えば、式(1a)、式(1b)および式(1c)のイミニウム中間体などの、イミニウム中間体が、対応するアシルアミナールとの平衡状態にあり得、この時に、残留する酸の共役塩基がイミニウム中間体に付加していることが理解される。イミニウム中間体は、溶媒和物または水和物を形成することができ、これらはそれぞれ、イミニウム中間体との平衡状態にあり得ることが、さらに理解される。いずれの場合でも、理論によってとらわれることはないが、イミニウムが、塩、水和物、溶媒和物またはアシルアミナールの形態であるかどうかにかかわらず、求核剤(例えば、RCN、RXH、ならびに、それらの対応するアニオンおよび塩など)がイミニウム中間体と反応して、本明細書中に記載される化合物、例えば、下記の式(2a)、式(2b)および式(2c)の化合物などを、それぞれ調製することが考えられる:
【化2】



式中、R、R、R10、S、T、U、V、W、YおよびZは、それらの様々な実施形態、態様および変形例において、本明細書中下記で記載される通りである。
【発明を実施するための形態】
【0008】
1つだけのチューブリシンを、または、チューブリシン化合物の混合物を、1つだけのチューブリシン化合物に、または、チューブリシン化合物の異なる混合物に変換するためのプロセスが本明細書中に記載される。1つの実施形態において、本明細書中に記載されるチューブリシンは一般に、下記式のテトラペプチド化合物およびその薬学的に許容可能な塩を示す:
【化3】

式中、
nは1〜3であり;
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルおよびC(O)Rから選択され、式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CHQRであり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Zはアルキルであり、かつ、YはOである;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)Rであり、かつ、Yは存在せず、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;
はHであるか、あるいは、Rは、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびORから選択される1〜3個の置換基を表し、式中、Rは、任意に置換されたアリール、C(O)R、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
【0009】
1つの変形例において、Zがメチルである。別の変形例において、RがHである。別の変形例において、RがC(4)においてORであり、式中、Rは、H、アルキルまたはCORである。別の変形例において、VがHであり、WがOC(O)Rである。
【0010】
例示的な脱離基には、ハロゲン化物、例えばトリフラートなどのスルホナート、例えばペンタフルオロフェノキシなどの任意に置換されたフェノキシ、および、エステル形成試薬またはアミド形成試薬(例えば、クロロギ酸イソブチル、DCC、HOBt、EDC、PyBOP、BOPおよびBOP−Clなど)から形成される中間体が含まれるが、これらに限定されない。
例示的なカルボン酸誘導体には、エステル、アミド、イミド、アシルヒドラジド、ニトリル、および、それらの任意に置換された態様が含まれるが、これらに限定されない。
【0011】
別の実施形態において、下記一般式のチューブリシンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化4】

式中、
nは1〜3であり;
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルおよびC(O)Rから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CHQRであり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;かつ、R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ZはアルキルまたはC(O)Rであり、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;
TはHまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり、あるいは、Rはフェノール保護基またはプロドラッグ成分であり;
SおよびUはそれぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択され;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
【0012】
1つの実施形態において、天然のチューブリン、ならびに、その対応するアナログおよび誘導体が記載される。このような天然のチューブリンは一般に、N−メチルピペコリン酸(Mep)、イソロイシン(Ile)、チューブバリン(Tuv)と呼ばれる非天然アミノ酸、および、チューブチロシン(Tut、チロシンのアナログ)と呼ばれる非天然アミノ酸、または、チューブフェニルアラニン(Tup、フェニルアラニンのアナログ)と呼ばれる非天然アミノ酸のどちらかからなる、線状テトラペプチドである。別の実施形態において、下記一般式の天然に存在するチューブリシン、そのアナログおよび誘導体、ならびに、それらの薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化5】

式中、R、RおよびR10は、本明細書中における様々な実施形態において記載される通りである。
【0013】
1つの実施形態において、第1のチューブリシンが、または、代替的にはチューブリシンの混合物が、式(1a)の中間体化合物を調製することによって、第2のチューブリシンに変換される。
式(1a)中、
nは1〜3であり;
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルおよびC(O)Rから選択され、式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CHQRであり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Zはアルキルであり、かつ、YはOであり;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)Rであり、かつ、Yは存在せず、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;
はHであるか、あるいは、Rは、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびORから選択される1〜3個の置換基を表し、式中、Rは、任意に置換されたアリール、C(O)R、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
この中間体およびその薬学的に許容可能な塩、は、式(2b)のチューブリシンまたは式(2b)のチューブリシンの混合物を、実質的に無水の条件のもとで酸と混合することによって調製される:
【化6】

式中、
nは1〜3であり;
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルおよびC(O)Rから選択され、式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CHQRであり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Zはアルキルであり、かつ、YはOであり;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)Rであり、かつ、Yは存在せず、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;
はHであるか、あるいは、Rは、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびORから選択される1〜3個の置換基を表し、式中、Rは、任意に置換されたアリール、C(O)R、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
【0014】
その後、式(1a)の中間体化合物は、式R10COHの化合物により処理される。ただし、式中、R10は、式(2a)の第2の化合物を調製するために使用される第1のチューブリシンに存在するR10と同じではない。
【0015】
1つの変形例において、Zがメチルである。別の変形例において、RがHである。別の変形例において、RがC(4)においてORであり、式中、Rは、H、アルキルまたはCORである。別の変形例において、VがHであり、WがOC(O)Rである。別の変形例において、RがOHである。別の変形例において、Rはエステル誘導体を形成する。別の変形例において、Rはアミド誘導体を形成する。別の変形例において、Rは、例えばヒドラジンから形成される化合物などの、アシルヒドラジド誘導体を形成する。
【0016】
別の実施形態において、第1のチューブリシンが、または、代替的にはチューブリシンの混合物が、式(1b)の中間体化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を調製することによって、第2のチューブリシンに変換される。
式(1b)中、
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCORから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;ZはCHまたはCORであり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCHであり、かつ、YはOであり、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;TはHまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。
この中間体、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)は、下記の式(2b)のチューブリシンまたは式(2b)のチューブリシンの混合物を、実質的に無水の条件のもとで酸と混合することによって調製される:
【化7】

式中、R10は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCORから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;ZはCHまたはCORであり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCHであり、かつ、YはOであり;式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;TはHまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。
その後、式(1b)の中間体化合物は、式R10COHの化合物(により処理される。ただし、式中、R10は、式(2b)の第2の化合物を調製するための第1のチューブリシンにおけるR10と同じではない。
【0017】
別の実施形態において、第1のチューブリシンが、または、チューブリシンの混合物が、式(1c)の中間体化合物(式中、Tは、HまたはOHである)を調製することによって、第2のチューブリシンに変換される。この中間体、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)は、下記の式(2c)のチューブリシンまたは式(2c)のチューブリシンの混合物を、実質的に無水の条件のもとで酸と混合することによって調製される:
【化8】

式中、Tは、HまたはOHであり、かつ、R10は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)である。その後、式(1c)の中間体化合物は、式R10COHの化合物により処理される。ただし、式中、R10は、式(2c)の第2の化合物を調製するために使用される出発チューブリシンに存在するRと同じではない。
【0018】
前記実施形態のそれぞれにおいて、特定の形態では、それらの代わりに、チューブリシンが、1つだけのチューブリシンではなく、むしろ、チューブリシンの異なる混合物に変換され得ることが理解される。そのような実施形態において、1つだけの出発チューブリシンを、または、チューブリシンの出発混合物を、最初に、共通の中間体化合物に、あるいは、式(1a)、式(1b)または式(1c)の中間体化合物の混合物に変換することができ、その後、そのような中間体化合物は、カルボン酸の混合物と反応させられることによって、チューブリシンの所望される混合物が提供される。例えば、チューブリシンBおよびチューブリシンCの混合物、あるいは、それらの対応するアナログまたは誘導体の混合物が所望されるならば、1つだけの出発チューブリシン(例えば、チューブリシンA、あるいは、その対応するアナログまたは誘導体、など)を、または、代替的にはチューブリシンの混合物を、最初に、式(1a)、式(1b)または式(1c)の対応する化合物(この場合、TはOHである)に変換し、その後、チューブリシンBおよびチューブリシンCにおける適切な基にそれぞれ対応するカルボン酸(例えば、ブタン酸およびプロパン酸など)の混合物により、処理されることができる。第2の工程で使用されるカルボン酸の相対的な割合に基づいて、統計学的な混合物が生じ得ることが理解される。代替的には、速度論的要因および熱力学的要因が、第2の工程で得られるチューブリシンの最終的な割合に影響を及ぼす場合があり、従って、カルボン酸の比率に基づくチューブリシンの統計学的な混合物が生じないこともまた理解される。どちらの場合でも、カルボン酸混合物の相対比率の常法的最適化により、チューブリシンの所望される混合物が、式(1a)、式(1b)および式(1c)の共通する中間体からもたらされることが理解される。
【0019】
別の実施形態において、式(1b)の中間体化合物は、式RQHの化合物または式RQHの化合物から調製されるアニオンで処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与えることができる:
【化9】

式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;Rは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、あるいは、Rは、C(O)R20、S(O)20またはP(O)(OR20であり;式中、R20は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択され、または、R20は金属カチオンであり;Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCORから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;ZはCHまたはCORであり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCHであり、かつ、YはOであり;式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;TはHまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。
【0020】
別の実施形態において、式(1c)の中間体化合物は、式RQHの化合物またはそのアニオンで処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与えることができる:
【化10】

式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;Rは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、あるいは、Rは、C(O)R20、S(O)20またはP(O)(OR20であり;式中、R20は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択され、または、R20は金属カチオンであり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0021】
式(2a)の対応する化合物が、式(1a)の対応する中間体およびRQHを通じて、同様に調製され得ることを理解されたい。
【0022】
別の実施形態において、式(1b)の中間体化合物は、ニトリル化合物R21CNで処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与えることができる:
【化11】

式中、R21は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCORから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;ZはCHまたはCORであり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCHであり、かつ、YはOであり;式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;Tは、HまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。
【0023】
別の実施形態において、式(1c)の中間体化合物は、ニトリル化合物R21CNで処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与えることができる:
【化12】

式中、R21は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0024】
式(2a)の対応する化合物が、式(1a)の対応する中間体およびR21CNを通じて、同様に調製され得ることを理解されたい。
【0025】
別の実施形態において、式(1b)の中間体化合物は、式R22(TMS)CCHのアルケニルシランで処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与えることができる:
【化13】

式中、R22は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCORから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;ZはCHまたはCORであり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCHであり、かつ、YはOであり;式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;Tは、HまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。
【0026】
別の実施形態において、式(1c)の中間体化合物は、式R22(TMS)CCHのアルケニルシランで処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与えることができる:
【化14】

式中、R22は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0027】
式(2a)の対応する化合物が、式(1a)の対応する中間体およびR22(TMS)CCHを通じて、同様に調製され得ることを理解されたい。
【0028】
前記実施形態では、他のオレフィンが、反応の条件およびR22の特性に依存して、異性化によって形成し得ることが理解される。例えば、R22がアルキルであるとき、反応条件下において、末端またはω−オレフィンを形成することを含めて、二重結合が、アルケニル鎖に沿って他の炭素原子に移動し得ることが理解される。
【0029】
別の実施形態において、式(1b)の中間体化合物は、式R23C(O)CHの化合物で処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与える:
【化15】

式中、R23は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;Rは、C(O)R、C(O)ORまたはCNであり;Rは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択され;Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCORから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;ZはCHまたはCORであり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCHであり、かつ、YはOであり;式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;Tは、HまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。
【0030】
別の実施形態において、式(1c)の中間体化合物は、式R23C(O)CHの化合物で処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与える:
【化16】

式中、R23は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;Rは、C(O)R、C(O)ORまたはCNであり;Rは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択され;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0031】
式(2a)の対応する化合物が、式(1a)の対応する中間体およびR23C(O)CHを通じて、同様に調製され得ることを理解されたい。
【0032】
別の実施形態において、式(1b)の中間体化合物は、水で処理されることによって、下記式(3b)の第2の中間体化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与える:
【化17】

式中、Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCORから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;ZはCHまたはCORであり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCHであり、かつ、YはOであり;式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;Tは、HまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。
【0033】
別の実施形態において、式(1c)の中間体化合物は、水で処理されることによって、下記式(3c)の第2の中間体化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与える:
【化18】

式中、Tは、HまたはOHである。
【0034】
式(3a)の対応する化合物が、式(1a)の対応する中間体および水を通じて、同様に調製され得ることを理解されたい。
【0035】
別の実施形態において、式(3b)の中間体化合物は、ハロゲン化試薬、スルホニル化試薬、ホスホニル化試薬またはリン酸化試薬で処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与える:
【化19】

式中、Xは、ハロゲン、OS(O)24、OP(O)(OR24)R24またはOP(O)(OR24であり、式中、R24は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択されるか、または、R24は金属カチオンであり;Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCORから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;ZはCHまたはCORであり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCHであり、かつ、YはOであり;式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;Tは、HまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される。
【0036】
別の実施形態において、式(3c)の中間体化合物は、ハロゲン化試薬、スルホニル化試薬、ホスホニル化試薬またはリン酸化試薬で処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与える:
【化20】

式中、Xは、ハロゲン、OS(O)24、OP(O)(OR24)R24またはOP(O)(OR24であり;式中、R24は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択されるか、または、R24は金属カチオンであり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0037】
式(3a)の対応する化合物が、式(1a)の対応する中間体と、ハロゲン化試薬、スルホニル化試薬、ホスホニル化試薬またはリン酸化試薬による処理とを通じて、同様に調製され得ることを理解されたい。
【0038】
別の実施形態において、下記式(2d)の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)が記載される:
【化21】

式中、R10は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;かつ、Tは、HまたはOHである。この化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、得られる混合物を減圧下で濃縮することによって、中間体イミニウム化合物を与える。このようなイミニウム化合物は、下記の式によって例示されるように、対応するトリフルオロアセタート塩化合物、ならびに、他の水和物および溶媒和物として、また、アシルアミナール化合物および他の付加化合物として、存在し得ることが理解される:
【化22】

そのような式の化合物を、または、本明細書中に記載され、式(2d)の化合物をTFAで処理することによって調製される他の対応する中間体を、アルコールと混合するによって、下記式の対応するN,O−アセタール化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)が得られる:
【化23】

式中、Rは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、あるいは、Rは、C(O)R20、S(O)20またはP(O)(OR20であり;式中、R20は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択されるか、あるいは、R20は金属カチオンであり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0039】
別の実施形態において、式(2d)の化合物をトリフルオロ酢酸と混合し、得られる混合物を減圧下で濃縮し、その後に、濃縮された混合物をチオールと混合することによって、下記式のN,S−アセタール化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)が得られる:
【化24】

式中、Rは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、あるいは、Rは、C(O)R20、S(O)20またはP(O)(OR20であり;式中、R20は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択されるか、あるいは、R20は金属カチオンであり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0040】
別の実施形態において、式(2d)の化合物をトリフルオロ酢酸と混合し、得られる混合物を減圧下で濃縮し、その後に、濃縮された混合物をニトリルと混合することによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)が得られる:
【化25】

式中、R21は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0041】
別の実施形態において、式(2d)の化合物をトリフルオロ酢酸と混合し、得られる混合物を減圧下で濃縮し、その後に、濃縮された混合物をBiginelli型反応においてケトンと混合することによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)が得られる:
【化26】

式中、R23は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;Rは、C(O)R、C(O)ORまたはCNであり;Rは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択され;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0042】
別の実施形態において、式(2d)の化合物をトリフルオロ酢酸と混合し、得られる混合物を減圧下で濃縮し、その後に、濃縮された混合物をアルケニルシランと混合することによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)が得られる:
【化27】

式中、R22は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0043】
別の実施形態において、式(2d)の化合物をトリフルオロ酢酸と混合し、得られる混合物を減圧下で濃縮し、その後に、濃縮された混合物を水と混合することによって、下記式(3d)の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)が得られる:
【化28】

式(3d)の化合物はまた、TがOHであるとき、ヒドロキシチューブリシンDとして示されることがあり、または、TがOHであるとき、ヒドロキシチューブリシンAとして示されることがある。
【0044】
別の実施形態において、N−ヒドロキシメチルチューブリシンAまたはN−ヒドロキシメチルチューブリシンDは、ハロゲン化スルホニルおよび塩基で処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与える:
【化29】

式中、R24は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0045】
別の実施形態において、N−ヒドロキシメチルチューブリシンAまたはN−ヒドロキシメチルチューブリシンDは、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールの存在下で、臭素またはヨウ素で処理されることによって、下記式の化合物、または、その対応するカルボン酸誘導体(式中、RはOH以外である)を与える:
【化30】

式中、XはBrまたはIであり;かつ、Tは、HまたはOHである。
【0046】
別の実施形態において、下記式の、チューブリシンの共役化合物およびその薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化31】

式中、nは1〜3であり;Tは、HまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり、あるいは、Rはフェノール保護基またはプロドラッグ成分であり;ZはアルキルまたはC(O)Rであり、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;かつ、RはOHまたは脱離基であり、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。このような化合物の例示的な例およびこれらの調製が、J.Med.Chem.、51、1530〜1533(2008)に記載される(その開示は、参照によって本明細書中に組み込まれる)。そのような共役化合物は、前記式における任意のヘテロ原子において、対応する水素または他の基を取り除くことによって、形成され得ることが理解され、そのような共役化合物には、水素を、R=OHであるときにはRから取り除くことによって形成される共役化合物、および、水素を、T=OHであるときにはTから取り除くことによって形成される共役化合物などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される共役化合物は、米国特許出願公開第2005/0002942号(その開示は、参照によって本明細書中に組み込まれる)において一般的に記載されるような、スペーサーリンカーおよび/または脱離可能なリンカーを含むことができる。加えて、本明細書中に記載される共役化合物は、例えば、米国特許出願公開第2005/0002942号などにおいて一般的に記載されるように、共役化合物を病原性細胞集団に標的化するための標的化リガンド(targeting ligand、これには、葉酸、ならびに、葉酸のアナログおよび誘導体が含まれるが、これらに限定されない)を含むことができる。
【0047】
別の実施形態において、下記一般式のチューブリシンおよびその薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化32】

式中、
nは1〜3であり;
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはCORから選択され、式中、Rは、アルキル、アルケニルまたはアリールであり、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
X=H、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CHQRであり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;R=H、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;かつ、R10=C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ZはCHまたはCORあり、かつ、Yは存在せず;あるいは、ZはCHであり、かつ、YはOであり;式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;
TはHまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;
SおよびUは、それぞれが独立して、H、ハロ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択され;かつ、
Rは、OHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。
さらなるチューブリシンが、米国特許出願公開第2006/0128754号および同第2005/0239713号に記載される(それらの開示は参照によって本明細書中に組み込まれる)。
【0048】
別の実施形態において、下記式のチューブリシンおよびその薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化33】

式中、nは1〜3であり;Tは、HまたはORであり、式中、Rは、H、アルキル、アリール、COR、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり、あるいは、Rはフェノール保護基またはプロドラッグ成分であり;ZはアルキルまたはC(O)Rあり、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;かつ、RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する。このような化合物の例示的な例およびそれらの調製が、J.Med.Chem.、51、1530〜1533(2008)に記載される(その開示は参照によって本明細書中に組み込まれる)。
【0049】
別の実施形態において、下記式のチューブリシンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化34】

式中、n、S、T、U、V、W、Z、RおよびR10は、本明細書中における様々な実施形態において記載される通りである。
【0050】
別の実施形態において、下記式のチューブリシンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化35】

式中、n、S、T、U、V、W、Z、QRおよびRは、本明細書中における様々な実施形態において記載される通りである。1つの変形例において、Qは、−N−、−O−または−S−であり;かつ、Rは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)である。別の変形例において、QRは一緒になって、C(O)R10、S(O)10またはP(O)(OR10aを形成し、式中、R10およびOR10aは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択され、または、R10aは金属カチオンである。
【0051】
別の実施形態において、下記式のチューブリシンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化36】

式中、R12は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択される1つまたは複数の置換基を表し;かつ、n、S、T、U、V、W、ZおよびRは、本明細書中における様々な実施形態において記載される通りである。他のオレフィンが、反応の条件およびRの特性に依存して、異性化によって形成し得ることを理解されたい。例えば、Rがアルキルであるとき、反応条件下において、末端またはω−オレフィンを形成することを含めて、二重結合が、アルケニル鎖に沿って他の炭素原子に移動し得ることが理解される。
【0052】
別の実施形態において、下記式のチューブリシンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化37】

式中、R13は、C(O)R10、C(O)OR10またはCNであり;かつ、n、S、T、U、V、W、Z、RおよびR10は、本明細書中における様々な実施形態において記載される通りであり、式中、R10は独立して、それぞれの場合において選択される。
【0053】
別の実施形態において、下記式のチューブリシンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化38】

式中、n、S、T、U、V、W、ZおよびRは、本明細書中における様々な実施形態において記載される通りである。
【0054】
別の実施形態において、下記式のチューブリシンおよびそれらの薬学的に許容可能な塩が記載される:
【化39】

式中、Xは、ハロゲン、OS(O)10、OP(O)(OR10a)R10またはOP(O)(OR10aであり;式中、R10およびR10aは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択され、または、R10aは金属カチオンであり;かつ、n、S、T、U、V、W、ZおよびRは、本明細書中における様々な実施形態において記載される通りである。
【0055】
本明細書中に記載される共役化合物を調製することにおいて有用である、さらなるチューブリシンが、Peltierら、「The Total Synthesis of Tubulysin D(チューブリシンDの全合成)」、J.Am.Chem.Soc.、128:16018〜19(2006)に記載される(その開示は参照によって本明細書中に組み込まれる)。
【0056】
前記実施形態のそれぞれにおいて、1つの変形例では、様々な式の化合物が、示された不斉骨格炭素原子について、下記の絶対配置を有することが理解される:
【化40】

【0057】
本明細書中に記載されるように、チューブリシン化合物は、チューブリン重合の阻害剤であり得るし、DNAアルキル化剤でもあり得る。従って、疾患およびがんのような病原性細胞を含む疾患状態を治療するための方法が、本明細書中に記載される。
【実施例】
【0058】
一般的手順
チューブリシン混合物(20mg、これは、チューブリシンA、チューブリシンB、チューブリシンC、チューブリシンG、チューブリシンIおよびヒドロキシチューブリシンを含有する)を無水ジクロロメタン(DCM、0.80mL)に溶解した明るい褐色溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA、0.20mL)をシリンジにより加えた。室温およびアルゴン下で40分間撹拌した後、溶液に、対応する求核剤(例えば、HO、MeOH、1−プロパノール、エチレングリコール、3−メチルブタノール、1−プロパンチオール、2−スルファニルエタノール、1,2−エタンジチオール、酢酸、酪酸、trans−4−クロロ−2−ブテン酸、ただしこれらに限定されない)を加え、0.20mLをすべてのチオールについては使用し、0.50mLをそれ以外のすべてについては使用した。溶液を減圧下、Buchi Rotavaporで濃縮し、オイルポンプによってさらに濃縮した。粗生成物をジメチルスルホキシド(DMSO、1.0mL)に溶解し、調製用HPLCによって精製して、生成物を白色の固体として得た。
【0059】
一般的な調製用HPLCパラメーター:カラム:Waters XTerra Prep MS C18 10μm、19x250mm;移動相A:2.0mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.0;移動相B:アセトニトリル;方法:10%Bから80%Bまで30分かけて、流速=26mL/分。
【0060】
実施例。天然チューブリンの相互変換。
チューブリシンの混合物(105mg、チューブリシンA、チューブリシンB、チューブリシンC、チューブリシンG、チューブリシンIおよびヒドロキシチューブリシンA)を乾燥DCM(5.0mL)に溶解した明るい褐色溶液に、TFA(1.0mL)を加え、得られた明るい緑褐色溶液を室温においてアルゴン下で50分間撹拌した。LC−MSは、このチューブリシン混合物がヒドロキシ−チューブリシンに変換されたことを示した。この溶液に酪酸(10mL)を加え、溶液を最初にエバポレーションによって少量にまで濃縮して、TFAおよびDCMを除き、その後、さらに真空下で約1時間にわたって濃縮して、粘稠性のオイルにした。HPLC分析では、ヒドロキシチューブリシン中間体がチューブリシンBに完全に変換されたことが示された。粗生成物をDMSO(1.2mL)に溶解し、25mL/分での20分かけた25%Bから50%Bへのグラジエント(A:2.0mMリン酸塩緩衝液、pH7.0;B:ACN)を使用しながら、Waters XTerra Prep MS C18(10μm)の19x250mmカラムを用いる調製用HPLCによって精製した。11.5分から13.5分までの分画物を集め、凍結乾燥して、77mgのチューブリシンBおよび9.0mgのリン酸ナトリウム塩を含有する、86mgの白色固体にした。相互変換をHPLCによって実験の始めから終わりまで追跡したところ、基準となる標準サンプルと比較することにより、チューブリシンBのみへの変換が示された。チューブリンの他の混合物が同様に、1つだけのチューブリシンに変換され得ることを理解されたい。チューブリシンのこの混合物および他の混合物が、同様に、チューブリシンB以外の一つのチューブリシンに変換され得ることをさらに理解されたい。
【0061】
実施例。天然チューブリンの相互変換。
前記実施例の条件を、(a)チューブリシンAをチューブリシンBに変換するために、(b)チューブリシンAをチューブリシンIに変換するために、(c)チューブリシンAおよびチューブリシンBの混合物をチューブリシンBに変換するために、および、(d)チューブリシンA、チューブリシンBおよびチューブリシンIの混合物をチューブリシンBに変換するために、繰り返した。それぞれの場合において、チューブリシンBの収率は90%以上であった。実施例(a)〜実施例(d)のそれぞれにおいて、対応するチューブリシンが、チューブリシンB以外の一つのチューブリシンに変換され得ることを理解されたい。チューブリシンBが同様に、異なる一つのチューブリシンに変換され得ることをさらに理解されたい。いくつかの場合において、N−ヒドロキシメチル置換されたチューブリシンもまた単離された。驚くべきことに、このヘミアミナールは中性pHで安定であり、遊離アミンおよびホルムアルデヒドに分解しないことが見出された。
【化41】

ヒドロキシチューブリシンAのH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=760を有した。本実験で得られたチューブリシンBのH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=830を有した。
【0062】
実施例。メトキシチューブリシン(EC0313)。
【化42】

チューブリシンB(21.0mg)を乾燥DCM(0.80mL)に溶解した溶液に、TFA(0.20mL)を加え、混合物を室温においてアルゴン下で1時間撹拌した。MeOH(1.0mL)を、撹拌している溶液に加え、1時間後に溶媒をエバポレーターで減圧留去した。残渣を、10mL/分での25分かけた20%Bから50%Bへのグラジエント(A:1.0mMリン酸塩緩衝液、pH7.0;B:ACN)を使用ながら、Waters XTerra Prep MS C18(10μm)の19x250mmカラムを用いる調製用HPLCによって精製した。18.8分から22.3分までの分画物を集め、凍結乾燥して、15.5mgの表題化合物および2.5mgのリン酸ナトリウム塩を含有する、18.0mgの白色固体にした。本実験で得られたメトキシチューブリシンのH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=774を有した。
【0063】
実施例。2−ヒドロキシエトキシチューブリシン(EC0346)。
【化43】

チューブリシンB(4.8mg)を乾燥DCM(0.30mL)に溶解した溶液に、TFA(75μL)を加え、混合物を室温においてアルゴン下で1時間撹拌した。エチレングリコール(0.30mL)を、撹拌している溶液に加え、30分後に溶媒をエバポレーターで減圧留去した。残渣を、2.5mL/分での20分かけた10%Bから80%Bへのグラジエント(A:1.0mMリン酸塩緩衝液、pH7.0;B:ACN)を使用しながら、Waters Phenomenex Luna C18(10μm)の4.6x250mmカラムを用いる調製用HPLCによって精製した。6.3分から6.7分までの分画物を集め、凍結乾燥して、4.8mgの表題化合物および0.1mgのリン酸ナトリウム塩を含有する、4.9mgの白色固体にした。本実験で得られた2−ヒドロキシエトキシチューブリシンのH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=804を有した。
【0064】
実施例。2−メルカプトエチルチオチューブリシン(EC0374)。
【化44】

チューブリシンB(6.9mg)を乾燥DCM(0.54mL)に溶解した溶液に、TFA(60μL)を加え、混合物を室温においてアルゴン下で30分間撹拌した。1,2−エタンジチオール(2.0μL)を、撹拌している溶液に加え、5時間後に溶媒をエバポレーターで減圧留去した。残渣を、25mL/分での20分かけた10%Bから80%Bへのグラジエント(A:2.0mMリン酸塩緩衝液、pH7.0;B:ACN)を使用しながら、Waters XTerra Prep MS C18(10μm)の19x250mmカラムを用いる調製用HPLCによって精製した。9.5分から10.7分までの分画物を集め、凍結乾燥して、3.4mgの表題化合物および4.3mgのリン酸ナトリウム塩を含有する、7.7mgの白色固体にした。本実験で得られた2−メルカプトエチルチオチューブリシンのH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=836を有した。
【0065】
実施例。iso−ブチリルアミドチューブリシン(EC0585)
【化45】

因子A、因子B、因子C、因子G、因子Iおよびヒドロキシチューブリン(それぞれ、R=C(O)CHCH(CH、C(O)CHCHCH、C(O)CHCH、C(O)CH=C(CH、C(O)CHおよびH)を含有するチューブリンの混合物を、1つだけのチューブリンに変換した。チューブリン混合物(25mg)をイソバレロニトリル(150μL)に溶解した溶液に、TFA(30μL)、濃HSO(20μL)およびイソバレロニトリル(150μL)を含有する溶液を加えた。室温で22時間撹拌した後、2.0mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH=7.0、15mL)を用いて反応を停止させ、精製のために調製用HPLCに注入した。カラム:Waters XTerra Prep MS C18(10μm)、19x250mm;移動相A:2.0mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.0;移動相B:アセトニトリル;方法:10%Bから80%Bまで30分かけて、流速=26mL/分。17.22分から18.36分までの分画物を集め、凍結乾燥して、EC0585を白色の固体として得た(16mg)。本実験で得られたiso−ブチリルアミドチューブリシンのH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=843を有した。
【0066】
実施例。N−ホモアリルチューブリシンEC0550
【化46】

因子A、因子B、因子C、因子G、因子Iおよびヒドロキシチューブリン(それぞれ、R=C(O)CHCH(CH、C(O)CHCHCH、C(O)CHCH、C(O)CH=C(CH、C(O)CHおよびH)を含有するチューブリンの混合物を、1つだけのチューブリンに変換した。チューブリン混合物(19mg)を無水DCM(0.60mL)に溶解した溶液に、TFA(0.15mL)を室温で加えた。室温においてアルゴン下で40分間撹拌した後、無水MeOH(0.50mL)を用いて反応を停止させた。溶液を、Buchi Rotavaporで濃縮した後、引続きBuchi Rotavaporを使用して、無水MeOHとの共沸(2回)および無水DCMとの共沸(2回)に供した。真空下に30分間置いた後、再び無水MeOHとの共沸および無水DCMとの共沸(2回)に供し、真空下にさらに1.5時間置いた。残渣を無水DCM(0.75mL)に溶解し、これにアリルトリメチルシラン(0.30mL)を加え、氷浴で冷却し、これにBF・EtO(0.23mL)を加えた。反応混合物をアルゴン下、氷浴において30分間撹拌し、その後、冷却を除いて、反応混合物を室温でさらに2時間50分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を調製用HPLCによって精製した。カラム:Waters XTerra Prep MS C18(10μm)、19x250mm;移動相A:2.0mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.0;移動相B:アセトニトリル;方法:15%Bから80%Bまで30分かけて、流速=26mL/分。14.41分から15.17分までの分画物を集め、凍結乾燥して、EC0550を白色の固体として得た(10mg)。本実験で得られたN−ホモアリルチューブリシンのH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=784を有した。
【0067】
実施例。チューブリシンBヒドラジドEC0347の合成。
【化47】

N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、6.1μL)およびクロロギ酸イソブチル(3.0μL)を、チューブリシンB(0.15mg)の無水EtOAc(2.0mL)溶液に、−15℃において、シリンジを用いて続けて加えた。アルゴン下において−15℃で45分間撹拌した後、反応混合物を−20℃に冷却し、これに無水ヒドラジン(5.0μL)を加えた。反応混合物をアルゴン下において−20℃で3時間撹拌し、1.0mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0、1.0mL)を用いて反応を停止させた後、精製のために調製用HPLCに注入した。カラム:Waters XTerra Prep MS C18(10μm)、19x250mm;移動相A:1.0mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.0;移動相B:アセトニトリル;方法:10%Bから80%Bまで20分かけて、流速=25mL/分。15.14分から15.54分までの分画物を集め、凍結乾燥して、EC0347を白色の固体として得た(2.7mg)。本実験で得られたチューブリシンBヒドラジドのH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=844を有した。
【0068】
実施例。EC0311の合成。
【化48】

HOBt−A(685mg、91%)を無水DCM(5.0mL)に懸濁した懸濁物に、DIPEA(0.60mL)を0℃で加え、アルゴン下で2分間撹拌し、これに無水ヒドラジン(0.10mL)を加えた。反応混合物をアルゴン下において0℃で10分間撹拌し、その後、室温でさらに30分間撹拌し、ろ過し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%MeOH/DCM)によって精製することによって、EC0311を、放置したときに固化した透明な粘稠性オイルとして得た(371mg)。
【0069】
実施例。EC0312の合成。
【化49】

DIPEA(36μL)およびクロロギ酸イソブチル(13μL)を、チューブリシンB(82mg)の無水EtOAc(2.0mL)溶液に、−15℃において、シリンジを用いて続けて加えた。アルゴン下において−15℃で45分間撹拌した後、反応混合物に、EC0311の無水EtOAc(1.0mL)溶液を加えた。得られた溶液をアルゴン下において−15℃で15分間撹拌し、その後、室温でさらに45分間撹拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2%〜8%のMeOH/DCM)によって精製することによって、EC0312を白色の固体として得た(98mg)。本実験で得られたEC0312のH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=1057を有した。
【0070】
実施例。下記の化合物群を、本明細書中に記載される手順に従って調製した。
【化50】

本実験で得られたEC0575のH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=862を有した。
【0071】
【化51】

本実験で得られたEC0560のH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=820を有した。
【0072】
【化52】

本実験で得られたEC0356のH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=817を有した。
【0073】
【化53】

本実験で得られたEC0611のH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=802を有した。
【0074】
【化54】

本実験で得られたEC0623のH−NMRスペクトルは、その構造と一致していた;MSはm/z=818を有した。
【0075】
前記実施例は、本明細書中に記載されるプロセスを単に例示するだけであること、また、多くの常法的改変が、さらなるチューブリシン化合物、ならびに、それらのアナログおよび誘導体を調製するために行われ得ることが理解される。例えば、さらなるエーテル形成アルコールを使用することができ、このようなエーテル形成アルコールには、アルコール(例えば、エタノール、プロパノールおよびsec−ブタノールなど)、ポリオール(例えば、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびグリセロールなど、それらのアルキル誘導体およびアシル誘導体を含む)、および、アミノアルコール(例えば、アミノエタノール、アミノプロパノールおよびポリアミノアルキルエタノールなど、それらのアルキル誘導体およびアシル誘導体を含む)などが含まれるが、これらに限定されない。同様に、さらなるチオール、カルボン酸、アミノ酸およびアミンなどを、式(1)および式(3)の中間体イミニウム化合物を捕捉するための求核剤として使用することができる。
【0076】
方法の実施例。細胞DNA合成の阻害。
本明細書中に記載される化合物は、葉酸受容体陽性KB細胞の成長を阻害する薬物の能力を予測するインビトロ細胞毒性アッセイを使用して評価される。KB細胞は、37℃で7時間までの期間、少なくとも100倍過剰の葉酸の非存在下または存在下、葉酸−薬用共役化合物の一連の濃度にわたってさらされる。その後、細胞は新鮮な培養培地により1回洗浄され、新鮮な培養培地において37℃で72時間インキュベーションされる。細胞生存性が、H−チミジン取り込みアッセイを使用して評価される。
【0077】
方法の実施例。インビトロでの濃度依存的な細胞毒性活性。
細胞を24ウエルのFalconプレートに高密度に播種し、ほぼコンフルエントな単層を一晩で形成させた。試験品を加える30分前に、使用済み培地をすべてのウエルから吸引し、新鮮な葉酸非含有RPMI(FFRPMI)で置き換えた。ただし、指定されたウエルは、100μMの葉酸を含有する培地を与えられたこと;および、(FR結合についての競合を可能にする)過剰な葉酸の存在下で生じる、細胞毒性活性は、FR特異的な送達に関連しなかった総活性の一部を意味するので、後者のウエルにおける細胞は、標的化特異性を求めるために使用されたことに留意すること。10%の熱不活化されたウシ胎児血清を含有する1mLの新鮮なFFRPMIを用いて1回洗浄した後、それぞれのウエルには、100μMの遊離葉酸(結合部位競合剤)の存在下または非存在下で、増大する濃度の試験品を含有する1mLの培地が与えられた(サンプルあたり4つのウエル)。処理された細胞を37℃で2時間パルス処理し、0.5mLの培地を用いて4回洗浄し、その後、70時間までの期間、1mLの新鮮な培地において追跡した。使用済み培地をすべてのウエルから吸引し、5μCi/mLのH−チミジンを含有する新鮮な培地で置き換えた。さらに2時間の37℃でのインキュベーションの後、細胞を0.5mLのPBSを用いて3回洗浄し、その後、ウエルあたり0.5mLの氷冷された5%トリフルオロ酢酸で処理した。15分後、トリフルオロ酢酸を吸引し、細胞物を、0.5mLの0.25N水酸化ナトリウムを15分間加えることによって可溶化した。それぞれの可溶化サンプル450μLを、3mLのEcolumeシンチレーションカクテルを含有するシンチレーションバイアルに移し、その後、液体シンチレーションカウンターで計数した。最終的な結果が、処理されていないコントロールに対する、H−チミジン取り込みの百分率として表される。
【0078】
下記の表に示されるように、用量依存的な細胞毒性を測定することができ、また、ほとんどの場合において、IC50値(新たに合成されたDNAへのH−チミジン取り込みを、50%減少させるために要求される薬用共役化合物の濃度)は、低いナノモル濃度の範囲にある。さらに、これらの共役化合物の細胞毒性が、過剰な遊離葉酸の存在下では低下しており、このことは、観測された殺細胞効果が、葉酸受容体への結合によって媒介されたことを示している。
【表2】

【0079】
方法の実施例。腫瘍モデルおよび治療。
4週齢〜7週齢のマウス(Balb/c系統またはnu/nu系統)を、Harlan Sprague Dawley,Inc.(Indianapolis、IN)から購入する。通常の齧歯類用の餌は高濃度の葉酸(6mg/kg餌)を含有するので、これらの研究において使用されるマウスは、正常なヒト血清の範囲に近い血清葉酸濃度を達成するために、腫瘍移植前の1週間は葉酸非含有の規定食(Harlan規定食#TD00434)で飼育される。腫瘍細胞接種のために、100μLにおける1x10個のM109細胞または1x10個のKB細胞が、背内側領域の皮下に注入される。腫瘍が、キャリパーを使用して、2日〜3日毎に直交する2方向で測定される。腫瘍の体積が、0.5xLxWとして計算された(式中、L=最長軸の測定値(mm)、および、W=Lに直交する軸の測定値(mm))。その後、殺細胞数の常用対数値(log cell kill、LCK)およびコントロールに対する治療された値(treated over control、T/C)が、発表された手法に従って計算される(例えば、Leeら、「BMS−247550:a novel epothilone analog with a mode of action similar to paclitaxel but possessing superior antitumor efficacy(BMS−247550:作用様式がパクリタキセルに類似し、しかし、優れた抗腫瘍効力を有する新規なエポチロンアナログ)」、Clin Cancer Res、7:1429〜1437(2001);Rose、「Taxol−based combination chemotherapy and other in vivo preclinical antitumor studies(タキソールに基づく混合治療および他のインビボ前臨床での抗腫瘍研究)」、J Natl Cancer Inst Monogr、47〜53(1993)を参照のこと)。投薬溶液が、PBSにおいて毎日新たに調製され、マウスの側方尾静脈から投与される。重要なことであるが、s.c.腫瘍が体積において50mm〜100mmの間になったときに、投薬が開始される。
【0080】
血液を心臓穿刺によって採取し、血清を、Ani−Lytics,Inc.(Gaithersburg、MD)における、標準的な血液学的細胞パネルに加えた、血中尿素窒素(BUN)、クレアチニン、総タンパク質、AST−SGOT、ALT−SGPTの独立した分析にふすことによって、持続的な薬物毒性が評価される。加えて、ホルマリン固定処理された心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、腸、骨格筋および骨(脛骨/腓骨)の組織病理学的評価が、Animal Reference Pathology Laboratories(ARUP;Salt Lake City、Utah)において、委員会認定の病理学者によって行われる。
【0081】
関連出願の相互参照。
本出願は、米国仮特許出願第60/982,595号(2007年10月25日出願)および米国仮特許出願第61/036,176号(2008年3月13日出願)(それらの開示は本明細書により参照によって本明細書中に組み込まれる)の米国特許法第119条(e)項による利益を主張する。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式の第1の化合物:
【化1】

(式中、
nは1〜3であり;
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはC(O)Rから選択され、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキルおよびアリールからなる群から選択され;ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
Zはアルキルであり、かつ、YはOであり;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)Rであり、かつ、Yは存在せず、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;
はHであるか、あるいは、Rは、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびORから選択される1〜3個の置換基を表し、式中、Rは、任意に置換されたアリール、C(O)R、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成し;かつ、
10はアルキルまたはアルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)である)
を、下記式の第2の化合物:
【化2】

(式中、
nは1〜3であり;
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはC(O)Rから選択され、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
Xは、水素、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CHQRであり;式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;Rは、水素、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり;かつ、R10は、C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、式中、XがC(O)R10であるとき、前記第2の化合物におけるR10は前記第1の化合物におけるR10と異なり;
Zはアルキルであり、かつ、YはOであり;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)Rであり、かつ、Yは存在せず、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;
はHであるか、あるいは、Rは、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびORから選択される1〜3個の置換基を表し、式中、Rは、任意に置換されたアリール、C(O)R、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する)
に変換するためのプロセスであって、
前記第1の化合物を実質的に無水の条件のもとで酸と混合する工程を含む、プロセス。
【請求項2】
下記式の複数の化合物:
【化3】

(式中、
nは1〜3であり;
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはC(O)Rから選択され、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
Zはアルキルであり、かつ、YはOであり;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)Rであり、かつ、Yは存在せず、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;
はHであるか、あるいは、Rは、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびORから選択される1〜3個の置換基を表し、式中、Rは、任意に置換されたアリール、C(O)R、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成し;かつ、
10は独立して、それぞれの場合に、アルキルおよびアルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択される)
を、実質的に下記式の1つの化合物:
【化4】

(式中、
nは1〜3であり;
Vは、H、ORまたはハロであり、かつ、Wは、H、ORまたはアルキルであり、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、H、アルキルまたはC(O)Rから選択され、式中、Rは独立して、それぞれの場合に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ただし、Rは、VおよびWがともにORであるとき、Hではなく;あるいは、VおよびWは、結合する炭素と一緒になって、カルボニルを形成し;
Xは、水素、C1〜4アルキル、アルケニル(これらのそれぞれが任意に置換される)、または、CHQRであり、式中、Qは、−N−、−O−または−S−であり;Rは、水素、C1〜4アルキル、アルケニル、アリールまたはC(O)R10であり、かつ、R10は、C1〜6アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Zはアルキルであり、かつ、YはOであり;あるいは、ZはアルキルまたはC(O)Rであり、かつ、Yは存在せず、式中、Rは、アルキル、CFまたはアリールであり;
はHであるか、あるいは、Rは、ハロ、ニトロ、カルボキシラートまたはその誘導体、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノール保護基、プロドラッグ成分およびORから選択される1〜3個の置換基を表し、式中、Rは、任意に置換されたアリール、C(O)R、P(O)(ORまたはSOであり、式中、RおよびRは独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)から選択されるか、または、Rは金属カチオンであり;かつ、
RはOHまたは脱離基であるか、あるいは、Rはカルボン酸誘導体を形成する)
に変換するためのプロセスであって、
前記第1の複数の化合物を、実質的に無水の条件のもとで酸と混合する工程を含む、プロセス。
【請求項3】
n=2およびR=OHである、請求項1または2に記載のプロセス。
【請求項4】
VがHであり、かつ、WがORである、請求項1または2に記載のプロセス。
【請求項5】
Yが存在せず、かつ、Zがアルキルである、請求項1または2に記載のプロセス。
【請求項6】
式R10COHの化合物を添加する工程をさらに含む、請求項3に記載のプロセス。
【請求項7】
式RQHの化合物またはそのアニオン
(式中、
Qは、−N−、−O−または−S−であり;Rは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり、あるいは、Rは、C(O)R20、S(O)20またはP(O)(OR20であり;式中、R20は独立して、それぞれの場合に、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択されるか、または、R20は金属カチオンである)
を添加する工程をさらに含む、請求項3に記載のプロセス。
【請求項8】
式R21CNの化合物
(式中、R21は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)である)
を添加する工程をさらに含む、請求項3に記載のプロセス。
【請求項9】
式R22(TMS)CCHの化合物
(式中、R22は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)である)
を添加する工程をさらに含む、請求項3に記載のプロセス。
【請求項10】
式R23C(O)CHの化合物
(式中、
23は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)であり;
は、C(O)R、C(O)ORまたはCNであり;かつ、
は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル(これらのそれぞれが任意に置換される)からなる群から選択される)
を添加する工程をさらに含む、請求項3に記載のプロセス。
【請求項11】
水を添加する工程をさらに含む、請求項3に記載のプロセス。
【請求項12】
(a)水を添加することによって、ヒドロキシル化合物を形成する工程;および、
(b)前記ヒドロキシル化合物を、ハロゲン化剤、スルホニル化剤、ホスホニル化剤またはリン酸化剤により処理する工程、をさらに含む、請求項3に記載のプロセス。

【公表番号】特表2011−500835(P2011−500835A)
【公表日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−531240(P2010−531240)
【出願日】平成20年10月23日(2008.10.23)
【国際出願番号】PCT/US2008/080948
【国際公開番号】WO2009/055562
【国際公開日】平成21年4月30日(2009.4.30)
【出願人】(504389588)エンドサイト,インコーポレイテッド (16)
【Fターム(参考)】