チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、並びにこれらを含有する化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物
【課題】日常生活のなかで老化や紫外線などにより引き起こされる皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れ、従来のものより安定なチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、並びに化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物を提供すること。
【解決手段】フルクトシルシトルリンを有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、並びにこれらを含有する化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物である。
【解決手段】フルクトシルシトルリンを有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、並びにこれらを含有する化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤に関し、詳しくは、紫外線などにより引き起こされる皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れ、従来のものより安定なチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤に関する。また、チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤を含有する化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は身体の最外層にあるため、日常生活のなかで環境因子の影響を容易に受けており、紫外線やそれにより発生する活性酸素や過酸化脂質などが、炎症を引き起こしたり、皮膚などの組織に大きなダメージを与えたりする。さらに皮膚内にある色素細胞は紫外線やそれによって引き起こされた炎症等によって活性化され、細胞内のメラニン産生が著しく亢進し、最終的にシミ、ソバカスや日焼け後の皮膚色素沈着を引き起こす。この現象は、皮膚や細胞を紫外線等から守る上では、生体にとって必要な現象であるが、近年、美容上の観点からメラニン合成を抑制することが必要とされている。
【０００３】
一般に、メラニンは色素細胞の中で、メラニン合成酵素であるチロシナーゼの働きによって、チロシンからドーパ、ドーパからドーパキノンに変化し、ついで５，６−ジヒドロキシインドフェノール等の中間体を経て形成されるものとされている。従って、皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療するためには、メラニン合成を抑制すること、メラニン合成酵素であるチロシナーゼの活性を阻害することが考えられる。
【０００４】
これまでにチロシナーゼの活性を阻害できる物質が提案され、または使われてきた。その代表的なものは、アスコルビン酸類、過酸化水素、ハイドロキノン、カテコール、硫黄類、コウジ酸、アルブチン、グルタチオン等（例えば、特許文献１または２参照。）が挙げられる。その他にも、ｏ−クマル酸−β−Ｄ−グルコサイドからなるもの（例えば、特許文献３参照。）や、焼成栗皮抽出物を含有するもの（例えば、特許文献４参照。）などもある。
【０００５】
一方、アルギニンとグルコースまたはマルトースとを酸の共存下でメイラード反応させることにより得られる化合物が、血管拡張作用を有すること（例えば、特許文献５参照。）や、抗炎症作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用、抗老化作用、Ｉ型コラーゲン産生促進作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用及び一酸化窒素産生促進作用を有すること（例えば、特許文献６参照。）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−１８２４０４号公報
【特許文献２】特開平１０−２７９４６０号公報
【特許文献３】特許２９８６２６２号公報
【特許文献４】特開２００７−１２６４０６号公報
【特許文献５】特開平９−３１６０９１号公報
【特許文献６】特開２０１０−９００７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前記背景技術のように、従来のチロシナーゼ活性阻害剤によれば、細胞内でのメラニン産生が抑制され、シミ等を含めた皮膚色素沈着を緩和することができる。しかしながら、従来のチロシナーゼ活性阻害剤には、例えば、アスコルビン酸のように、耐熱性に乏しく経時変化が起こり易く、充分な効果を得るには、多量のチロシナーゼ活性阻害剤を要する場合もあった。一方、特許文献４のように及び特許文献５のようにアルギニンとグルコースまたはマルトースとの反応物が種々の作用を有することは知られていたが、チロシナーゼ活性阻害作用、メラニン産生抑制作用及び美白作用を有することは知られていなかった。更に、シトルリンとグルコースの反応物は知られていなかった。
【０００８】
本発明の目的は、日常生活のなかで老化や紫外線などにより引き起こされる皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れ、従来のものより安定なチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤を提供することにある。また副次的に、これらを含有することにより皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れる化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記事情に鑑み鋭意研究を行った結果、フルクトシルシトルリンがチロシナーゼ活性阻害作用、メラニン産生抑制作用及び美白作用を有することを見出した。
【００１０】
本発明は、フルクトシルシトルリンを有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤である。フルクトシルシトルリンを有効成分として含有するメラニン産生抑制剤である。フルクトシルシトルリンを有効成分として含有する美白剤である。また、これらのチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤を含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物である
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、日常生活のなかで老化や紫外線などにより引き起こされる皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れ、従来のものより安定なチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤が提供できる。また、これらを含有することにより皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れる化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物が提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明に用いられるフルクトシルシトルリンは下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物の混合物である。
【００１４】
【化１】
【００１５】
【化２】
【００１６】
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤においては、前記フルクトシルシトルリンを単独で用いるほか、目的に応じて化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物に通常用いられている成分または使用が許容されている成分を、本発明の効果を損なわない範囲内で適宜配合することができる。このような成分例は各種の他の美白剤、抗酸化剤、細胞賦活剤、保湿剤、紫外線防止剤などが挙げられ、適宜一種単独または二種以上を併用できる。本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、あるいはこれらを含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物におけるフルクトシルシトルリンの配合量は、チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、あるいはこれらを含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物の総量を基準として、乾燥固形分換算で０．００５質量％（以下、ｗｔ％と略する。）以上、１０ｗｔ％以下が効果の発現性や原価の点から考えて好ましい。特に０．００５ｗｔ％以上、５ｗｔ％以下が製品に配合して応用する際に好ましい。
【００１７】
本発明に用いられるフルクトシルシトルリンの製造方法としては、例えば、シトルリンを用いて、グルコースと酸の存在下で加温することにより製造することができる。具体的には、シトルリンとグルコースとを溶媒としての酸に溶解させ、７０℃で３０分間加温する。シトルリンとグルコースとの反応は、シトルリン１００質量部に対して、グルコース１〜１０００質量部、好ましくは５０〜３００質量部とする。上記反応の溶媒としては、有機酸が好ましく、例えば、酢酸、酪酸などが挙げられる。特に酢酸が好ましい。なお、水溶液中で両物質を反応させると、効率が低下するので、氷酢酸などの無水状態で液状を示す酸を溶媒として用いることが好ましい。上記反応の温度条件としては、常温から沸点までの任意の温度で行えるが、反応速度及び効率の面から６０〜８０℃の温度条件が好ましい。反応時間は温度や溶媒としての酸の種類によって異なるが、通常５〜３００分程度であり、１０〜６０分が好ましい。反応後、冷却したのち不溶性物質をろ過または遠心分離して除去し、得られたろ液または上清から反応溶媒としての酸を留去することにより、フルクトシルシトルリンを含む混合物を得ることができる。
【００１８】
チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、あるいはこれらを含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物に用いる場合は、フルクトシルシトルリンを含む混合物のままでも使用可能であるが、必要に応じて、常法によりフルクトシルシトルリンを含む混合物からフルクトシルシトルリンを精製して使用する。
【００１９】
精製の方法は、特に限定されるものではなく、常法により行うことができる。例えば、溶媒を留去して得られた混合物を２〜５倍量の水に溶解し、陽イオン交換樹脂などを用いるカラムクロマトグラフィーに付して、陽イオン交換樹脂の約２〜６倍容量の水で洗浄したのち、樹脂の約４〜６倍容量の０．５〜２％アンモニア水でフルクトシルシトルリンを溶出させ、フルクトシルシトルリンを得ることができる。得られたフルクトシルシトルリンフラクションをサイズ排除クロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーなどの任意の有機化合物精製法を用いて精製することによりフルクトシルシトルリンを得ることができ
る。
【００２０】
本発明においては、フルクトシルシトルリンを有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤を、化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物に配合する際に、チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤とともに配合する他の成分としては、化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物のそれぞれにおいて通常使用できるものなら全て使用できるが、効能、効果に応じ以下の物質から適宜選択できる。
【００２１】
本発明の化粧料には、フルクトシルシトルリン単体またはフルクトシルシトルリン含有混合物を有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤のほかにも、例えば一般に化粧料で用いられている賦形剤、香料などをはじめ、油脂類、界面活性剤、保湿剤、本発明の美白剤以外の美白剤、ｐＨ調整剤、粘結剤類、多価アルコール類、精油及び香料類、増粘剤、防腐剤、本発明の抗酸化剤以外の抗酸化剤、紫外線吸収剤、顔料、植物粉砕物及び生薬類、無機塩類及び無機酸類、洗浄剤、乳化剤などの各種化粧料成分を適宜配合することができる。
【００２２】
前記油脂類としては、一般に化粧料で汎用されている、例えば大豆油、アーモンド油、パラフィン、セタノール、アボガド油、オリーブ油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、ヌカ油、ホホバ油、卵黄油、ひまし油、スクワラン、アボガド油、ラノリン、流動パラフィン、白色ワセリンなどの植物性油脂；牛脂、豚脂、馬脂、タートル油、ミンク油、パーセリン油、スクワランなどの動物性油脂；メチルポリシロキサン、ベヘニルアルコール、トリカプリン酸グリセリル、トリオクタン酸グリセリル、流動パラフィンなどの合成油脂などが挙げられる。
【００２３】
前記界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリン酸ジエタノールアミドなどの陰イオン性界面活性剤；ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、セチルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザルコニウムなどの陽イオン性界面活性剤；グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖エステル、脂肪酸アミドなどの非イオン性界面活性剤などが挙げられる。
【００２４】
前記保湿剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリオキシグリセリン（２６Ｅ．Ｏ）、ピロリドンカルボン酸ソーダ、パンテテイン−Ｓスルホン酸塩などの合成保湿剤；ヒアルロン酸、エラスチン、ケラチン、デルマタン硫酸、コラーゲン、胎盤抽出液、ローヤルゼリー、微生物発酵液、例えばキチン、キトサン、ペクチンなどや、その他の植物や動物由来の抽出液などの天然保湿剤などが挙げられる。
【００２５】
前記本発明の美白剤以外の美白剤としては、例えば、アスコルビン酸、アルブチンやこれらの誘導体などのほかにも、胎盤抽出液、その他の植物や動物由来の抽出液などが挙げられる。
【００２６】
前記ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、りんご酸、クエン酸、安息香酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、などの有機酸、無機酸及びその塩類などが挙げられる。
【００２７】
前記粘結剤類としては、一般に化粧料で汎用されている、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ナトリウム塩、カゼイン、ぺクチン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ローカストビーン
ガム、カラギナン、寒天、カーボポールなどが挙げられる。
【００２８】
前記多価アルコール類としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどが挙げられる。
【００２９】
前記精油及び香料類としては、ラベンダー油、ジャスミン油、ローズ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、タイム油、ショウブ油、ウイキョウ油、スギ油、ヒバ油、ヒノキ油、バラ油、ユーカリ油、カンファー、ペパーミント油、スペアミント油、ゲラニオール、ミカン油、トウヒ、シトロネロール等の天然及び合成香料などが挙げられる。
【００３０】
前記増粘剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースＮａ、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、ベントナイトなどが挙げられる。
【００３１】
前記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル、フェノキシエタノール、エタノール、デヒドロ酢酸などが挙げられる。
【００３２】
前記抗酸化剤としては、例えばアルコルビン酸、ＥＤＴＡ４Ｎａ，ＥＤＴＡ２Ｎａ、ブチルオキシトルエンなどが挙げられる。
【００３３】
前記紫外線吸収剤としては、紫外線を選択的に吸収する性質を有するものであれば特に限定されることはないが、例えば、オキシベンゾン、オキシベンゾンスルホン酸、テトラヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキジメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキベンゾフェノン、シノキサート、ジイソプロピルケイ皮酸メチル、メトキシケイ皮酸オクチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラアミノ安息香酸オクチル等が挙げられる。
【００３４】
前記顔料としては、例えばベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、ナイロンパウダー、酸化亜鉛、セリサイト、マイカ、タルクなどが挙げられる。
【００３５】
前記植物粉砕物及び生薬類としては、レモンの皮、海藻、ヒノキ、ヒバ、フッカス、米ヌカ、シュウブ、ショウキョウ、カンゾウ、チンピ、トウヒ、ユズ、トウキ、ニンジン、ハッカ、ケイヒ、ウバイ、ヨモギ、ドクダミ、モモノハ、カミツレ、アロエ、ジャスミン、ローズヒップ、ラベンダー、グァバ、オウゴン、クコ、レイシ、ニワトコ、アシタバ、ウコギ、ゴボウ、黒ゴマ、黒米等の粉砕物及びその抽出液などが挙げられる。
【００３６】
無機塩類及び無機酸類として、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ほう砂、硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カルシウム、硫酸アンモニウム、チオ硫酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、リン酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸カルシウム、硫黄、セスキ炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、無水ケイ酸、メタケイ酸、ホウ酸などが挙げられる。
【００３７】
前記洗浄剤としては、例えば、脂肪酸石鹸、カルボン酸型界面活性剤、アルキル硫酸エステル型界面活性剤、スルホサクシネート型界面活性剤、タウレート系、アシルサルコシン系、アシル−β−アラニン系等のアシル化アミノ酸型界面活性剤、リン酸エステル型界面活性剤等のアニオン界面活性剤、イミダゾリン型、アルキルベタイン型、アルキルアミドベタイン型、アルキルスルホベタイン型の両性界面活性剤やアルキルサッカライド類、Ｅ
Ｏ付加型界面活性剤等などが挙げられる。
【００３８】
前記乳化剤は、化粧品原料として公知の物質を用いることができる。特に好ましいものとして、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル、テトラグリセリンモノステアリン酸エステル、テトラグリセリンモノオレイン酸エステル、テトラグリセリントリステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリントリステアリン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンジステアリン酸エステル、デカグリセリントリステアリン酸エステル、デカグリセリンペンタステアリン酸エステル、デカグリセリンモノイソステアリン酸エステル、デカグリセリンジイソステアリン酸エステル、デカグリセリンペンタイソステアリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリントリオレイン酸エステル、デカグリセリンペンタオレイン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、トリイソステテアリン酸ソルビタン等のソルビタン分岐脂肪酸エステル、大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、更にこれらのレシチン類を酵素処理によりモノアシル体としたリゾレシチン及び／または水素添加リゾレシチン、ヒドロキシル化したヒドロキシレシチン等のレシチン類、モノイソステアリン酸グリセリル、セスキイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル等のグリセリン分岐脂肪酸エステル等を挙げることができる。
【００３９】
さらに、本発明の化粧料は、前記のもの以外にも、必要に応じてその他の成分として、乳糖、牛乳、練乳、チタン、タルク等の無機顔料、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロロロヘキシジン、グルコン酸クロロヘキシジンなどの殺菌剤、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２，ビタミンＢ６、ビタミンＰ、ＣｏＱ１０、ＣｏＱ９、ＣｏＱ８などのビタミン類及び補酵素、無水珪酸、合成珪酸アルミニウム等流動化剤及び医薬品組成物、医薬部外品並びに化粧料用タール系色素等をフルクトシルシトルリン単体またはフルクトシルシトルリン含有混合物を有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤とともに適宜配合出来る。
【００４０】
本発明の化粧料の形態は特に限定されるものではないが、例えばクリーム、乳液、化粧水、エッセンス、洗顔料、クレンジング料、パックなどの基礎化粧料、口紅、ファンデーション、アイカラーなどのメイクアップ化粧料、ボディソープ、石鹸、シャンプー、リンス、コンデッショナーなどのトイレタリー製品、毛髪用セット剤などの毛髪用化粧料として用いることができる。
【００４１】
本発明の飲食品組成物の形態としては特に限定されず、例えば、ジェル、粉末、液体、顆粒、クリーム状、ペースト状、固形等を挙げることができる。また、本発明の飲食品組成物の種類としても特に限定されず、例えば、菓子類（チューインガム、キャンディ、グミ、タブレット、チョコレート、ゼリー等）、氷菓（アイスキャンディー、アイスクリーム、シャーベット等）、冷菓（ゼリー、プリン、水ようかん等）、麺類をはじめとする澱粉系食品、粉末飲食品、飲料（スープ、コーヒー、茶類、ジュース、炭酸飲料、ココア、アルコール飲料、ゼリー状ドリンク等）、ベーカリー食品（クッキー、ビスケット、パン、パイ、ケーキ等）、油脂食品（マーガリン、ショートニング、ファットスプレッド等）、乳製品（牛乳、ヨーグルト、乳清飲料、乳酸菌飲料、バター、クリーム、チーズ等）等を挙げることができる。
【００４２】
本発明の前記飲食品組成物はそれぞれ常法により製造することができ、必要に応じて、本
発明の目的を損なわない範囲で下記の成分を適宜選択してフルクトシルシトルリン単体またはフルクトシルシトルリン含有混合物を有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤とともに配合できる。例えば、糖質甘味料（果糖、ブドウ糖、タガトース、アラビノース等の単糖類、乳糖、オリゴ糖、麦芽糖、トレハロース等の少糖類、粉末水あめ、デキストリン、糖アルコール等）、高甘味度甘味料（スクラロース、アセスルファムＫ、ステビア等）、でん粉等の多糖類、油脂類、乳製品、安定剤、乳化剤、香料（バニリン、リナロール、天然香料等）、色素、着色料、酸味料、風味原料（卵、コーヒー、茶類、ココア、果汁果肉、ヨーグルト、酒類等）、香味料（ラズベリーフレーバー、アップルフレーバー、コーヒーフレーバー等）、湿化防止剤、電解質、抗酸化剤、保存料、湿潤剤、蛋白質、アミノ酸、ペプチド、食物繊維、有機酸（クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸等）、ビタミン類（Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ナイアシン、パントテン酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、ビオチン、イノシトール等）、ミネラル（亜鉛、鉄、カルシウム、マグネシウム、クロム、セレン、カリウム、ナトリウム等）、グルコサミン、酵母、卵殻膜、リコピン、アスタキサンチン、その他カロテノイド、シルク、コンドロイチン、セラミド、プラセンタエキス、フカヒレエキス、深海鮫エキス、スクワレン、γ−アミノ酪酸、カゼインドデカペプチド、生栗皮抽出物、栗の葉抽出物、栗のいが抽出物、栗果肉抽出物、栗樹皮抽出物、キャベツ発酵エキス、バラの花びら抽出物、ブドウ葉抽出物、ブドウ種子抽出物、りんごポリフェノール、カミツレエキス、ライチ種子エキス、ゴツコラエキス、月桃葉エキス、ハス胚芽エキス、スターフルーツ葉エキス、桑葉抽出物、グァバ茶抽出物、赤ワイン、緑茶、紅茶、ウーロン茶、コーヒー、ココア、チョコレート、黒ゴマ、豆類、豆乳、ナッツ類、きのこ類、緑黄食野菜類、ヨード卵等の卵由来原料、カテキン類、その他ポリフェノール類、ラズベリーケトン、低分子アルギン酸、サイリウム種皮、イチョウ葉抽出物、松樹皮抽出物、ナットウキナーゼ、植物ステロール、ジアシルグリセロール、キトサン、ヒアルロン酸、メチルスルフォニルメタン、コウジ酸、エラグ酸、アルブチン、ルシノール、マグノリグナン、リン酸Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、ＣｏＱ１０、α−リポ酸等が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬品組成物の剤型としては特に限定されず、経口投与製剤でも非経口投与製剤のいずれであっても構わない。具体的には、エアゾール剤、液剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセル）、顆粒剤、丸剤、眼軟膏剤、経皮吸収型製剤、懸濁剤、乳剤、坐剤（含膣剤）、散剤、酒精剤、錠剤（素錠、コーティング錠、特殊錠）、シロップ剤、浸剤・煎剤、注射剤（水溶性注射剤、非水溶性注射剤）、貼付剤、チンキ剤、点眼剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤、芳香水剤、リニメント剤、リモナーデ剤、流エキス剤、ローション剤などが挙げられる。これらの製剤は、製剤技術分野における慣用方法にて製造でき、例えば日本薬局方記載の方法で製造することができる。これらの製剤は、ヒトを含む哺乳動物に対して安全に投与することができるものである。
【００４４】
前記薬理学的に許容される担体としては特に限定されず、製剤素材として公知である各種担体物質を使用することができる。前記担体物質としては特に限定されず、例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を挙げることができる。前記担体物質に加えて、更に、防腐剤、着色剤、天然色素、甘味剤等の製剤添加物も必要に応じて用いることができる。これらの物質として、乳糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が具体的に例示できるが、これらに限られるものではない。
【００４５】
液状製剤における前記担体物質としては特に限定されず、例えば、溶剤、溶解補助剤、懸
濁化剤、等張化剤、緩衝剤等として配合されるもの等を挙げることができる。更に、防腐剤、着色剤、水不溶性レーキ色素、甘味剤等の製剤添加物も必要に応じて用いることができる。これらの物質として、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース等の等張化剤、亜硫酸ナトリウム等の安定化剤、ベンジルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチル等の保存剤等の他、溶解補助剤、無痛化剤やｐＨ調整剤等が具体的に例示できるが、これらに限られるものではない。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例及び比較例を例示することにより、本発明を具体的に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００４７】
・試料の調整（フルクトシルシトルリンの製造）
シトルリン２ｇ、グルコース２ｇ及び氷酢酸５０ｍｌの混合物を８０℃で３０分間加熱攪拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、乾燥して混合物２．６ｇを得た。これを５０ｍｌの水に再溶解し、陽イオン交換樹脂を充填したカラムに供し、１％アンモニア水で溶出させる。溶出液を濃縮し、凍結乾燥してフルクトシルシトルリンフラクション１．１ｇを得た。得られたフルクトシルシトルリンフラクション（１．１ｇ）をシリカゲルカラム及びバイオゲルＰ−２にて精製し、フルクトシルシトルリン０．３８ｇを得た。このフルクトシルシトルリンは一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物の混合物である。
【００４８】
・チロシナーゼ活性阻害作用の測定
前記製造で得られたフルクトシルシトルリンについて、Ｌ−チロシンを基質として用いてチロシナーゼ活性阻害作用を測定した。実験操作法としては、２ｍＭのＬ−チロシン溶液０．２ｍｌに表１に示す添加濃度となるように調製したフルクトシルシトルリン０．２ｍｌ、チロシナーゼ溶液（２００μｇ／ｍｌ）０．０２ｍｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．２ｍｌを添加し、よく混合し、３７℃で１５分間反応させ、４７５ｎｍにおける吸光度を測定した。フルクトシルシトルリン無添加の場合についても同様に操作して４７５ｎｍの吸光度を測定し、フルクトシルシトルリンのチロシナーゼ阻害率を算出した。フルクトシルシトルリンのチロシナーゼ活性阻害作用の測定結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】
表１に示した結果から明らかなように、フルクトシルシトルリンは濃度依存的にチロシナーゼ活性阻害作用を示した。
【００５１】
・細胞毒性の測定
前記製造で得られたフルクトシルシトルリンについて、ヒト正常新生児皮膚繊維芽細胞（ＮＨＤＦ）を用いて細胞毒性を評価した。実験操作法としては、ヒト正常新生児皮膚繊維芽細胞を１０％牛血清含有するイーグルＭＥＭ培地を用いて培養した後、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液処理により細胞を回収し、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度になるように２％牛血清含有するイーグルＭＥＭ培地で希釈した後、４８穴培養プレートに２×１０４個ずつ播種し、５％ＣＯ２環境下、３７℃で２４時間培養した。培養終了後、フルクトシル
シトルリン含有２％牛血清含有するイーグルＭＥＭ培地を加えて、さらに２４時間培養を行い、細胞の生存率の測定によって細胞への影響を評価した。細胞生存率は、比較例１での細胞数を１００％とし、各実施例での細胞数により算出した。数値が大きいほど細胞賦活作用を示し、細胞毒性を示さないことになる。一方、１００％以下になると細胞毒性を示すことになる。
【００５２】
【表２】
【００５３】
表２に示した結果から明らかなように、フルクトシルシトルリンは濃度依存的に細胞賦活作用を示し、細胞毒性を示さなかった。
【００５４】
以下に、本発明の化粧品及び医薬品組成物の実施例を示す。組成はＷｔ％で示す。
【００５５】
（実施例７）化粧水 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．１
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．０５
エタノール ７．５
プラセンタエキス ０．０５
Ｄ−パントテニルアルコール ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
フェノキシエタノール ０．３
モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） ０．３
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．０５
エデト酸二ナトリウム ０．０５
濃グリセリン ３．５
１，３−ブチレングリコール ２．５
ポリグリセリン ０．５
キサンタンガム ０．５
ソルビット液 ５．０
カルボキシビニルポリマー ０．１
精製水 ｔｏ１００
【００５６】
（実施例８）乳液 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．１
Ｄ−パントテニルアルコール ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
流動パラフィン １０．０
濃グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール １０．０
ソルビット液 ５．０
サラシミツロウ ０．５
流動パラフィン １．５
親油型モノステアリン酸グリセリル ０．１
ステアリン酸 ０．３
メチルポリシロキサン １．０
ワセリン １．０
コレステロール ０．０２
ベントナイト ０．１
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．３
キサンタンガム ０．２
ベヘニルアルコール ０．３
フェノキシエタノール ０．２
ヒアルロン酸ナトリウム（２） ０．０５
水溶性コラーゲン（Ｆ） ０．１
鮭卵巣抽出物 ０．１
パラオキシ安息香酸エステル ０．１
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．０５
精製水 ｔｏ１００
【００５７】
（実施例９）クリーム ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．１
Ｄ−パントテニルアルコール １．０
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
流動パラフィン ４．０
サラシミツロウ ０．５
コレステロール １．０
メチルシクロポリシロキサン ２．０
ジプロピレングリコール ７．０
親油型モノステアリン酸グリセリル ０．３
セチル硫酸ナトリウム １．０
モノステアリン酸ポリエチレングリコール １．０
ヒアルロン酸ナトリウム（２） ０．５
水溶性コラーゲン（Ｆ） ０．１
フェノキシエタノール ０．５
エデト酸二ナトリウム ０．０５
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．０５
精製水 ｔｏ１００
【００５８】
（実施例１０）パック ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．５
タルク ２５．０
プロピレングリコール ６．０
ＫＣｌ ０．１
香料 適 量
カオリン ｔｏ１００
【００５９】
（実施例１１）乳液 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．２
ステアリン酸 ２．０
セタノール ２．０
ワセリン ２．０
ラノリンアルコール １．５
流動パラフィン ９．０
スクワラン ３．５
ソルビトール １０．０
トリエタノールアミン １．０
プロピレングリコール ５．０
防腐剤 適 量
香料 適 量
精製水 ｔｏ１００
【００６０】
（実施例１２）栄養クリーム ｗｔ％
フルクトシルシトルリン １．０
ステアリン酸 ２．０
ステアリルアルコール ８．０
還元ラノリン ２．０
スクワラン ８．０
オクチルドデカノール ６．０
防腐剤 適 量
香料 適 量
プロピレングリコール ５．０
グリセリン ３．０
乳酸 ０．３
クエン酸ナトリウム ０．５
精製水 ｔｏ１００
【００６１】
（実施例１３）スリミングマッサージジェル ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ２．０
グリセリン ６０．０
ＰＥＧ２００ １４．０
ポリビニルアルコール ０．２
精製水 ｔｏ１００
【００６２】
（実施例１４）スリミングマッサージソープ ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ５．０
ラウリン酸 １０．０
水酸化カリウム ２．８
ヤシ油脂肪酸カリウム液 ３０．０
エデト酸２ナトリウム ０．１５
メチルセルロース ０．５
ラウリン酸アミノプロピルベタイン液 ２．０
グリセリン ８．０
香料 適 量
精製水 ｔｏ１００
【００６３】
（実施例１５）マッサージ用ジェル ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．５
カフェイン ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．５
ポリビニルアルコール ３．０
グリセリン ３５．０
ポリエチレングリコール４００ ４５．０
エタノール 適 量
防腐剤 適 量
精製水 ｔｏ１００
【００６４】
実施例７から１５の各化粧料は、通常の化粧料の製造方法に準じた。また、フルクトシルシトルリンは、実施例１〜６に使用したものと同じ製法による精製試料を使用した。いずれの化粧料も連用によりシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を改善した。
【００６５】
（実施例１６）顆粒剤 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン １０．０
デンプン ３０．０
乳糖 ４９．０
結晶セルロース ｔｏ１００
前記の各重量部を均一に混合し、常法により作製し顆粒剤とした。
【００６６】
（実施例１７）錠剤 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン １．０
結晶セルロース １．５
ビタミンＣ ２０．０
香料 １．０
グアガム ０．１
ＤＫエステル １．５
粉糖 ｔｏ１００
【００６７】
（実施例１８）ソフトカプセル剤 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ３．０
ビタミンＥ ２０．０
小麦胚芽油 １５．０
グリセリン脂肪酸エステル ５．０
ミツロウ ２．０
シソ油 ｔｏ１００
前記成分を混合し、ゼラチン、グリセリンからなるセラチン皮膜に充填し常法に準じソフトカプセルとした。
【００６８】
（実施例１９）ハードカプセル剤 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン １５．０
アスコルビン酸ナトリウム １８．０
デキストリン ２４．０
グリセリン脂肪酸 ０．５
粉糖 ｔｏ１００
前記成分を混合し、ゼラチンからなるカプセル容器に充填し常法に準じハードカプセルとした。
【００６９】
いずれの医薬品組成物もシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を改善した。
【技術分野】
【０００１】
本発明はチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤に関し、詳しくは、紫外線などにより引き起こされる皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れ、従来のものより安定なチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤に関する。また、チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤を含有する化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は身体の最外層にあるため、日常生活のなかで環境因子の影響を容易に受けており、紫外線やそれにより発生する活性酸素や過酸化脂質などが、炎症を引き起こしたり、皮膚などの組織に大きなダメージを与えたりする。さらに皮膚内にある色素細胞は紫外線やそれによって引き起こされた炎症等によって活性化され、細胞内のメラニン産生が著しく亢進し、最終的にシミ、ソバカスや日焼け後の皮膚色素沈着を引き起こす。この現象は、皮膚や細胞を紫外線等から守る上では、生体にとって必要な現象であるが、近年、美容上の観点からメラニン合成を抑制することが必要とされている。
【０００３】
一般に、メラニンは色素細胞の中で、メラニン合成酵素であるチロシナーゼの働きによって、チロシンからドーパ、ドーパからドーパキノンに変化し、ついで５，６−ジヒドロキシインドフェノール等の中間体を経て形成されるものとされている。従って、皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療するためには、メラニン合成を抑制すること、メラニン合成酵素であるチロシナーゼの活性を阻害することが考えられる。
【０００４】
これまでにチロシナーゼの活性を阻害できる物質が提案され、または使われてきた。その代表的なものは、アスコルビン酸類、過酸化水素、ハイドロキノン、カテコール、硫黄類、コウジ酸、アルブチン、グルタチオン等（例えば、特許文献１または２参照。）が挙げられる。その他にも、ｏ−クマル酸−β−Ｄ−グルコサイドからなるもの（例えば、特許文献３参照。）や、焼成栗皮抽出物を含有するもの（例えば、特許文献４参照。）などもある。
【０００５】
一方、アルギニンとグルコースまたはマルトースとを酸の共存下でメイラード反応させることにより得られる化合物が、血管拡張作用を有すること（例えば、特許文献５参照。）や、抗炎症作用、ＴＮＦ−α産生抑制作用、シクロオキシゲナーゼ−２活性阻害作用、抗老化作用、Ｉ型コラーゲン産生促進作用、ＩＶ型コラーゲン産生促進作用、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用、ヒアルロン酸産生促進作用及び一酸化窒素産生促進作用を有すること（例えば、特許文献６参照。）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１０−１８２４０４号公報
【特許文献２】特開平１０−２７９４６０号公報
【特許文献３】特許２９８６２６２号公報
【特許文献４】特開２００７−１２６４０６号公報
【特許文献５】特開平９−３１６０９１号公報
【特許文献６】特開２０１０−９００７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前記背景技術のように、従来のチロシナーゼ活性阻害剤によれば、細胞内でのメラニン産生が抑制され、シミ等を含めた皮膚色素沈着を緩和することができる。しかしながら、従来のチロシナーゼ活性阻害剤には、例えば、アスコルビン酸のように、耐熱性に乏しく経時変化が起こり易く、充分な効果を得るには、多量のチロシナーゼ活性阻害剤を要する場合もあった。一方、特許文献４のように及び特許文献５のようにアルギニンとグルコースまたはマルトースとの反応物が種々の作用を有することは知られていたが、チロシナーゼ活性阻害作用、メラニン産生抑制作用及び美白作用を有することは知られていなかった。更に、シトルリンとグルコースの反応物は知られていなかった。
【０００８】
本発明の目的は、日常生活のなかで老化や紫外線などにより引き起こされる皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れ、従来のものより安定なチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤を提供することにある。また副次的に、これらを含有することにより皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れる化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記事情に鑑み鋭意研究を行った結果、フルクトシルシトルリンがチロシナーゼ活性阻害作用、メラニン産生抑制作用及び美白作用を有することを見出した。
【００１０】
本発明は、フルクトシルシトルリンを有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤である。フルクトシルシトルリンを有効成分として含有するメラニン産生抑制剤である。フルクトシルシトルリンを有効成分として含有する美白剤である。また、これらのチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤を含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物である
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、日常生活のなかで老化や紫外線などにより引き起こされる皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れ、従来のものより安定なチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤が提供できる。また、これらを含有することにより皮膚のシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を予防・治療する効果に優れる化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物が提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明に用いられるフルクトシルシトルリンは下記一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物の混合物である。
【００１４】
【化１】
【００１５】
【化２】
【００１６】
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤においては、前記フルクトシルシトルリンを単独で用いるほか、目的に応じて化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物に通常用いられている成分または使用が許容されている成分を、本発明の効果を損なわない範囲内で適宜配合することができる。このような成分例は各種の他の美白剤、抗酸化剤、細胞賦活剤、保湿剤、紫外線防止剤などが挙げられ、適宜一種単独または二種以上を併用できる。本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、あるいはこれらを含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物におけるフルクトシルシトルリンの配合量は、チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、あるいはこれらを含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物の総量を基準として、乾燥固形分換算で０．００５質量％（以下、ｗｔ％と略する。）以上、１０ｗｔ％以下が効果の発現性や原価の点から考えて好ましい。特に０．００５ｗｔ％以上、５ｗｔ％以下が製品に配合して応用する際に好ましい。
【００１７】
本発明に用いられるフルクトシルシトルリンの製造方法としては、例えば、シトルリンを用いて、グルコースと酸の存在下で加温することにより製造することができる。具体的には、シトルリンとグルコースとを溶媒としての酸に溶解させ、７０℃で３０分間加温する。シトルリンとグルコースとの反応は、シトルリン１００質量部に対して、グルコース１〜１０００質量部、好ましくは５０〜３００質量部とする。上記反応の溶媒としては、有機酸が好ましく、例えば、酢酸、酪酸などが挙げられる。特に酢酸が好ましい。なお、水溶液中で両物質を反応させると、効率が低下するので、氷酢酸などの無水状態で液状を示す酸を溶媒として用いることが好ましい。上記反応の温度条件としては、常温から沸点までの任意の温度で行えるが、反応速度及び効率の面から６０〜８０℃の温度条件が好ましい。反応時間は温度や溶媒としての酸の種類によって異なるが、通常５〜３００分程度であり、１０〜６０分が好ましい。反応後、冷却したのち不溶性物質をろ過または遠心分離して除去し、得られたろ液または上清から反応溶媒としての酸を留去することにより、フルクトシルシトルリンを含む混合物を得ることができる。
【００１８】
チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白剤、あるいはこれらを含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物に用いる場合は、フルクトシルシトルリンを含む混合物のままでも使用可能であるが、必要に応じて、常法によりフルクトシルシトルリンを含む混合物からフルクトシルシトルリンを精製して使用する。
【００１９】
精製の方法は、特に限定されるものではなく、常法により行うことができる。例えば、溶媒を留去して得られた混合物を２〜５倍量の水に溶解し、陽イオン交換樹脂などを用いるカラムクロマトグラフィーに付して、陽イオン交換樹脂の約２〜６倍容量の水で洗浄したのち、樹脂の約４〜６倍容量の０．５〜２％アンモニア水でフルクトシルシトルリンを溶出させ、フルクトシルシトルリンを得ることができる。得られたフルクトシルシトルリンフラクションをサイズ排除クロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーなどの任意の有機化合物精製法を用いて精製することによりフルクトシルシトルリンを得ることができ
る。
【００２０】
本発明においては、フルクトシルシトルリンを有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤を、化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物に配合する際に、チロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤とともに配合する他の成分としては、化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物のそれぞれにおいて通常使用できるものなら全て使用できるが、効能、効果に応じ以下の物質から適宜選択できる。
【００２１】
本発明の化粧料には、フルクトシルシトルリン単体またはフルクトシルシトルリン含有混合物を有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤のほかにも、例えば一般に化粧料で用いられている賦形剤、香料などをはじめ、油脂類、界面活性剤、保湿剤、本発明の美白剤以外の美白剤、ｐＨ調整剤、粘結剤類、多価アルコール類、精油及び香料類、増粘剤、防腐剤、本発明の抗酸化剤以外の抗酸化剤、紫外線吸収剤、顔料、植物粉砕物及び生薬類、無機塩類及び無機酸類、洗浄剤、乳化剤などの各種化粧料成分を適宜配合することができる。
【００２２】
前記油脂類としては、一般に化粧料で汎用されている、例えば大豆油、アーモンド油、パラフィン、セタノール、アボガド油、オリーブ油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、ヌカ油、ホホバ油、卵黄油、ひまし油、スクワラン、アボガド油、ラノリン、流動パラフィン、白色ワセリンなどの植物性油脂；牛脂、豚脂、馬脂、タートル油、ミンク油、パーセリン油、スクワランなどの動物性油脂；メチルポリシロキサン、ベヘニルアルコール、トリカプリン酸グリセリル、トリオクタン酸グリセリル、流動パラフィンなどの合成油脂などが挙げられる。
【００２３】
前記界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリン酸ジエタノールアミドなどの陰イオン性界面活性剤；ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、セチルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザルコニウムなどの陽イオン性界面活性剤；グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖エステル、脂肪酸アミドなどの非イオン性界面活性剤などが挙げられる。
【００２４】
前記保湿剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリオキシグリセリン（２６Ｅ．Ｏ）、ピロリドンカルボン酸ソーダ、パンテテイン−Ｓスルホン酸塩などの合成保湿剤；ヒアルロン酸、エラスチン、ケラチン、デルマタン硫酸、コラーゲン、胎盤抽出液、ローヤルゼリー、微生物発酵液、例えばキチン、キトサン、ペクチンなどや、その他の植物や動物由来の抽出液などの天然保湿剤などが挙げられる。
【００２５】
前記本発明の美白剤以外の美白剤としては、例えば、アスコルビン酸、アルブチンやこれらの誘導体などのほかにも、胎盤抽出液、その他の植物や動物由来の抽出液などが挙げられる。
【００２６】
前記ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、りんご酸、クエン酸、安息香酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、などの有機酸、無機酸及びその塩類などが挙げられる。
【００２７】
前記粘結剤類としては、一般に化粧料で汎用されている、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ナトリウム塩、カゼイン、ぺクチン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ローカストビーン
ガム、カラギナン、寒天、カーボポールなどが挙げられる。
【００２８】
前記多価アルコール類としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどが挙げられる。
【００２９】
前記精油及び香料類としては、ラベンダー油、ジャスミン油、ローズ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、タイム油、ショウブ油、ウイキョウ油、スギ油、ヒバ油、ヒノキ油、バラ油、ユーカリ油、カンファー、ペパーミント油、スペアミント油、ゲラニオール、ミカン油、トウヒ、シトロネロール等の天然及び合成香料などが挙げられる。
【００３０】
前記増粘剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースＮａ、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、ベントナイトなどが挙げられる。
【００３１】
前記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル、フェノキシエタノール、エタノール、デヒドロ酢酸などが挙げられる。
【００３２】
前記抗酸化剤としては、例えばアルコルビン酸、ＥＤＴＡ４Ｎａ，ＥＤＴＡ２Ｎａ、ブチルオキシトルエンなどが挙げられる。
【００３３】
前記紫外線吸収剤としては、紫外線を選択的に吸収する性質を有するものであれば特に限定されることはないが、例えば、オキシベンゾン、オキシベンゾンスルホン酸、テトラヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキジメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキベンゾフェノン、シノキサート、ジイソプロピルケイ皮酸メチル、メトキシケイ皮酸オクチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラアミノ安息香酸オクチル等が挙げられる。
【００３４】
前記顔料としては、例えばベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、ナイロンパウダー、酸化亜鉛、セリサイト、マイカ、タルクなどが挙げられる。
【００３５】
前記植物粉砕物及び生薬類としては、レモンの皮、海藻、ヒノキ、ヒバ、フッカス、米ヌカ、シュウブ、ショウキョウ、カンゾウ、チンピ、トウヒ、ユズ、トウキ、ニンジン、ハッカ、ケイヒ、ウバイ、ヨモギ、ドクダミ、モモノハ、カミツレ、アロエ、ジャスミン、ローズヒップ、ラベンダー、グァバ、オウゴン、クコ、レイシ、ニワトコ、アシタバ、ウコギ、ゴボウ、黒ゴマ、黒米等の粉砕物及びその抽出液などが挙げられる。
【００３６】
無機塩類及び無機酸類として、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ほう砂、硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カルシウム、硫酸アンモニウム、チオ硫酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、リン酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸カルシウム、硫黄、セスキ炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、無水ケイ酸、メタケイ酸、ホウ酸などが挙げられる。
【００３７】
前記洗浄剤としては、例えば、脂肪酸石鹸、カルボン酸型界面活性剤、アルキル硫酸エステル型界面活性剤、スルホサクシネート型界面活性剤、タウレート系、アシルサルコシン系、アシル−β−アラニン系等のアシル化アミノ酸型界面活性剤、リン酸エステル型界面活性剤等のアニオン界面活性剤、イミダゾリン型、アルキルベタイン型、アルキルアミドベタイン型、アルキルスルホベタイン型の両性界面活性剤やアルキルサッカライド類、Ｅ
Ｏ付加型界面活性剤等などが挙げられる。
【００３８】
前記乳化剤は、化粧品原料として公知の物質を用いることができる。特に好ましいものとして、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル、テトラグリセリンモノステアリン酸エステル、テトラグリセリンモノオレイン酸エステル、テトラグリセリントリステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリントリステアリン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンジステアリン酸エステル、デカグリセリントリステアリン酸エステル、デカグリセリンペンタステアリン酸エステル、デカグリセリンモノイソステアリン酸エステル、デカグリセリンジイソステアリン酸エステル、デカグリセリンペンタイソステアリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリントリオレイン酸エステル、デカグリセリンペンタオレイン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、トリイソステテアリン酸ソルビタン等のソルビタン分岐脂肪酸エステル、大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、更にこれらのレシチン類を酵素処理によりモノアシル体としたリゾレシチン及び／または水素添加リゾレシチン、ヒドロキシル化したヒドロキシレシチン等のレシチン類、モノイソステアリン酸グリセリル、セスキイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル等のグリセリン分岐脂肪酸エステル等を挙げることができる。
【００３９】
さらに、本発明の化粧料は、前記のもの以外にも、必要に応じてその他の成分として、乳糖、牛乳、練乳、チタン、タルク等の無機顔料、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロロロヘキシジン、グルコン酸クロロヘキシジンなどの殺菌剤、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２，ビタミンＢ６、ビタミンＰ、ＣｏＱ１０、ＣｏＱ９、ＣｏＱ８などのビタミン類及び補酵素、無水珪酸、合成珪酸アルミニウム等流動化剤及び医薬品組成物、医薬部外品並びに化粧料用タール系色素等をフルクトシルシトルリン単体またはフルクトシルシトルリン含有混合物を有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤とともに適宜配合出来る。
【００４０】
本発明の化粧料の形態は特に限定されるものではないが、例えばクリーム、乳液、化粧水、エッセンス、洗顔料、クレンジング料、パックなどの基礎化粧料、口紅、ファンデーション、アイカラーなどのメイクアップ化粧料、ボディソープ、石鹸、シャンプー、リンス、コンデッショナーなどのトイレタリー製品、毛髪用セット剤などの毛髪用化粧料として用いることができる。
【００４１】
本発明の飲食品組成物の形態としては特に限定されず、例えば、ジェル、粉末、液体、顆粒、クリーム状、ペースト状、固形等を挙げることができる。また、本発明の飲食品組成物の種類としても特に限定されず、例えば、菓子類（チューインガム、キャンディ、グミ、タブレット、チョコレート、ゼリー等）、氷菓（アイスキャンディー、アイスクリーム、シャーベット等）、冷菓（ゼリー、プリン、水ようかん等）、麺類をはじめとする澱粉系食品、粉末飲食品、飲料（スープ、コーヒー、茶類、ジュース、炭酸飲料、ココア、アルコール飲料、ゼリー状ドリンク等）、ベーカリー食品（クッキー、ビスケット、パン、パイ、ケーキ等）、油脂食品（マーガリン、ショートニング、ファットスプレッド等）、乳製品（牛乳、ヨーグルト、乳清飲料、乳酸菌飲料、バター、クリーム、チーズ等）等を挙げることができる。
【００４２】
本発明の前記飲食品組成物はそれぞれ常法により製造することができ、必要に応じて、本
発明の目的を損なわない範囲で下記の成分を適宜選択してフルクトシルシトルリン単体またはフルクトシルシトルリン含有混合物を有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤または美白剤とともに配合できる。例えば、糖質甘味料（果糖、ブドウ糖、タガトース、アラビノース等の単糖類、乳糖、オリゴ糖、麦芽糖、トレハロース等の少糖類、粉末水あめ、デキストリン、糖アルコール等）、高甘味度甘味料（スクラロース、アセスルファムＫ、ステビア等）、でん粉等の多糖類、油脂類、乳製品、安定剤、乳化剤、香料（バニリン、リナロール、天然香料等）、色素、着色料、酸味料、風味原料（卵、コーヒー、茶類、ココア、果汁果肉、ヨーグルト、酒類等）、香味料（ラズベリーフレーバー、アップルフレーバー、コーヒーフレーバー等）、湿化防止剤、電解質、抗酸化剤、保存料、湿潤剤、蛋白質、アミノ酸、ペプチド、食物繊維、有機酸（クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸等）、ビタミン類（Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ナイアシン、パントテン酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、ビオチン、イノシトール等）、ミネラル（亜鉛、鉄、カルシウム、マグネシウム、クロム、セレン、カリウム、ナトリウム等）、グルコサミン、酵母、卵殻膜、リコピン、アスタキサンチン、その他カロテノイド、シルク、コンドロイチン、セラミド、プラセンタエキス、フカヒレエキス、深海鮫エキス、スクワレン、γ−アミノ酪酸、カゼインドデカペプチド、生栗皮抽出物、栗の葉抽出物、栗のいが抽出物、栗果肉抽出物、栗樹皮抽出物、キャベツ発酵エキス、バラの花びら抽出物、ブドウ葉抽出物、ブドウ種子抽出物、りんごポリフェノール、カミツレエキス、ライチ種子エキス、ゴツコラエキス、月桃葉エキス、ハス胚芽エキス、スターフルーツ葉エキス、桑葉抽出物、グァバ茶抽出物、赤ワイン、緑茶、紅茶、ウーロン茶、コーヒー、ココア、チョコレート、黒ゴマ、豆類、豆乳、ナッツ類、きのこ類、緑黄食野菜類、ヨード卵等の卵由来原料、カテキン類、その他ポリフェノール類、ラズベリーケトン、低分子アルギン酸、サイリウム種皮、イチョウ葉抽出物、松樹皮抽出物、ナットウキナーゼ、植物ステロール、ジアシルグリセロール、キトサン、ヒアルロン酸、メチルスルフォニルメタン、コウジ酸、エラグ酸、アルブチン、ルシノール、マグノリグナン、リン酸Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、ＣｏＱ１０、α−リポ酸等が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬品組成物の剤型としては特に限定されず、経口投与製剤でも非経口投与製剤のいずれであっても構わない。具体的には、エアゾール剤、液剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセル）、顆粒剤、丸剤、眼軟膏剤、経皮吸収型製剤、懸濁剤、乳剤、坐剤（含膣剤）、散剤、酒精剤、錠剤（素錠、コーティング錠、特殊錠）、シロップ剤、浸剤・煎剤、注射剤（水溶性注射剤、非水溶性注射剤）、貼付剤、チンキ剤、点眼剤、トローチ剤、軟膏剤、パップ剤、芳香水剤、リニメント剤、リモナーデ剤、流エキス剤、ローション剤などが挙げられる。これらの製剤は、製剤技術分野における慣用方法にて製造でき、例えば日本薬局方記載の方法で製造することができる。これらの製剤は、ヒトを含む哺乳動物に対して安全に投与することができるものである。
【００４４】
前記薬理学的に許容される担体としては特に限定されず、製剤素材として公知である各種担体物質を使用することができる。前記担体物質としては特に限定されず、例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を挙げることができる。前記担体物質に加えて、更に、防腐剤、着色剤、天然色素、甘味剤等の製剤添加物も必要に応じて用いることができる。これらの物質として、乳糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が具体的に例示できるが、これらに限られるものではない。
【００４５】
液状製剤における前記担体物質としては特に限定されず、例えば、溶剤、溶解補助剤、懸
濁化剤、等張化剤、緩衝剤等として配合されるもの等を挙げることができる。更に、防腐剤、着色剤、水不溶性レーキ色素、甘味剤等の製剤添加物も必要に応じて用いることができる。これらの物質として、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース等の等張化剤、亜硫酸ナトリウム等の安定化剤、ベンジルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチル等の保存剤等の他、溶解補助剤、無痛化剤やｐＨ調整剤等が具体的に例示できるが、これらに限られるものではない。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例及び比較例を例示することにより、本発明を具体的に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００４７】
・試料の調整（フルクトシルシトルリンの製造）
シトルリン２ｇ、グルコース２ｇ及び氷酢酸５０ｍｌの混合物を８０℃で３０分間加熱攪拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、乾燥して混合物２．６ｇを得た。これを５０ｍｌの水に再溶解し、陽イオン交換樹脂を充填したカラムに供し、１％アンモニア水で溶出させる。溶出液を濃縮し、凍結乾燥してフルクトシルシトルリンフラクション１．１ｇを得た。得られたフルクトシルシトルリンフラクション（１．１ｇ）をシリカゲルカラム及びバイオゲルＰ−２にて精製し、フルクトシルシトルリン０．３８ｇを得た。このフルクトシルシトルリンは一般式（１）で表される化合物と、下記一般式（２）で表される化合物の混合物である。
【００４８】
・チロシナーゼ活性阻害作用の測定
前記製造で得られたフルクトシルシトルリンについて、Ｌ−チロシンを基質として用いてチロシナーゼ活性阻害作用を測定した。実験操作法としては、２ｍＭのＬ−チロシン溶液０．２ｍｌに表１に示す添加濃度となるように調製したフルクトシルシトルリン０．２ｍｌ、チロシナーゼ溶液（２００μｇ／ｍｌ）０．０２ｍｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．２ｍｌを添加し、よく混合し、３７℃で１５分間反応させ、４７５ｎｍにおける吸光度を測定した。フルクトシルシトルリン無添加の場合についても同様に操作して４７５ｎｍの吸光度を測定し、フルクトシルシトルリンのチロシナーゼ阻害率を算出した。フルクトシルシトルリンのチロシナーゼ活性阻害作用の測定結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】
表１に示した結果から明らかなように、フルクトシルシトルリンは濃度依存的にチロシナーゼ活性阻害作用を示した。
【００５１】
・細胞毒性の測定
前記製造で得られたフルクトシルシトルリンについて、ヒト正常新生児皮膚繊維芽細胞（ＮＨＤＦ）を用いて細胞毒性を評価した。実験操作法としては、ヒト正常新生児皮膚繊維芽細胞を１０％牛血清含有するイーグルＭＥＭ培地を用いて培養した後、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液処理により細胞を回収し、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度になるように２％牛血清含有するイーグルＭＥＭ培地で希釈した後、４８穴培養プレートに２×１０４個ずつ播種し、５％ＣＯ２環境下、３７℃で２４時間培養した。培養終了後、フルクトシル
シトルリン含有２％牛血清含有するイーグルＭＥＭ培地を加えて、さらに２４時間培養を行い、細胞の生存率の測定によって細胞への影響を評価した。細胞生存率は、比較例１での細胞数を１００％とし、各実施例での細胞数により算出した。数値が大きいほど細胞賦活作用を示し、細胞毒性を示さないことになる。一方、１００％以下になると細胞毒性を示すことになる。
【００５２】
【表２】
【００５３】
表２に示した結果から明らかなように、フルクトシルシトルリンは濃度依存的に細胞賦活作用を示し、細胞毒性を示さなかった。
【００５４】
以下に、本発明の化粧品及び医薬品組成物の実施例を示す。組成はＷｔ％で示す。
【００５５】
（実施例７）化粧水 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．１
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．０５
エタノール ７．５
プラセンタエキス ０．０５
Ｄ−パントテニルアルコール ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
フェノキシエタノール ０．３
モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） ０．３
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．０５
エデト酸二ナトリウム ０．０５
濃グリセリン ３．５
１，３−ブチレングリコール ２．５
ポリグリセリン ０．５
キサンタンガム ０．５
ソルビット液 ５．０
カルボキシビニルポリマー ０．１
精製水 ｔｏ１００
【００５６】
（実施例８）乳液 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．１
Ｄ−パントテニルアルコール ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
流動パラフィン １０．０
濃グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール １０．０
ソルビット液 ５．０
サラシミツロウ ０．５
流動パラフィン １．５
親油型モノステアリン酸グリセリル ０．１
ステアリン酸 ０．３
メチルポリシロキサン １．０
ワセリン １．０
コレステロール ０．０２
ベントナイト ０．１
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．３
キサンタンガム ０．２
ベヘニルアルコール ０．３
フェノキシエタノール ０．２
ヒアルロン酸ナトリウム（２） ０．０５
水溶性コラーゲン（Ｆ） ０．１
鮭卵巣抽出物 ０．１
パラオキシ安息香酸エステル ０．１
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．０５
精製水 ｔｏ１００
【００５７】
（実施例９）クリーム ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．１
Ｄ−パントテニルアルコール １．０
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
流動パラフィン ４．０
サラシミツロウ ０．５
コレステロール １．０
メチルシクロポリシロキサン ２．０
ジプロピレングリコール ７．０
親油型モノステアリン酸グリセリル ０．３
セチル硫酸ナトリウム １．０
モノステアリン酸ポリエチレングリコール １．０
ヒアルロン酸ナトリウム（２） ０．５
水溶性コラーゲン（Ｆ） ０．１
フェノキシエタノール ０．５
エデト酸二ナトリウム ０．０５
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．０５
精製水 ｔｏ１００
【００５８】
（実施例１０）パック ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．５
タルク ２５．０
プロピレングリコール ６．０
ＫＣｌ ０．１
香料 適 量
カオリン ｔｏ１００
【００５９】
（実施例１１）乳液 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．２
ステアリン酸 ２．０
セタノール ２．０
ワセリン ２．０
ラノリンアルコール １．５
流動パラフィン ９．０
スクワラン ３．５
ソルビトール １０．０
トリエタノールアミン １．０
プロピレングリコール ５．０
防腐剤 適 量
香料 適 量
精製水 ｔｏ１００
【００６０】
（実施例１２）栄養クリーム ｗｔ％
フルクトシルシトルリン １．０
ステアリン酸 ２．０
ステアリルアルコール ８．０
還元ラノリン ２．０
スクワラン ８．０
オクチルドデカノール ６．０
防腐剤 適 量
香料 適 量
プロピレングリコール ５．０
グリセリン ３．０
乳酸 ０．３
クエン酸ナトリウム ０．５
精製水 ｔｏ１００
【００６１】
（実施例１３）スリミングマッサージジェル ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ２．０
グリセリン ６０．０
ＰＥＧ２００ １４．０
ポリビニルアルコール ０．２
精製水 ｔｏ１００
【００６２】
（実施例１４）スリミングマッサージソープ ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ５．０
ラウリン酸 １０．０
水酸化カリウム ２．８
ヤシ油脂肪酸カリウム液 ３０．０
エデト酸２ナトリウム ０．１５
メチルセルロース ０．５
ラウリン酸アミノプロピルベタイン液 ２．０
グリセリン ８．０
香料 適 量
精製水 ｔｏ１００
【００６３】
（実施例１５）マッサージ用ジェル ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ０．５
カフェイン ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．５
ポリビニルアルコール ３．０
グリセリン ３５．０
ポリエチレングリコール４００ ４５．０
エタノール 適 量
防腐剤 適 量
精製水 ｔｏ１００
【００６４】
実施例７から１５の各化粧料は、通常の化粧料の製造方法に準じた。また、フルクトシルシトルリンは、実施例１〜６に使用したものと同じ製法による精製試料を使用した。いずれの化粧料も連用によりシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を改善した。
【００６５】
（実施例１６）顆粒剤 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン １０．０
デンプン ３０．０
乳糖 ４９．０
結晶セルロース ｔｏ１００
前記の各重量部を均一に混合し、常法により作製し顆粒剤とした。
【００６６】
（実施例１７）錠剤 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン １．０
結晶セルロース １．５
ビタミンＣ ２０．０
香料 １．０
グアガム ０．１
ＤＫエステル １．５
粉糖 ｔｏ１００
【００６７】
（実施例１８）ソフトカプセル剤 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン ３．０
ビタミンＥ ２０．０
小麦胚芽油 １５．０
グリセリン脂肪酸エステル ５．０
ミツロウ ２．０
シソ油 ｔｏ１００
前記成分を混合し、ゼラチン、グリセリンからなるセラチン皮膜に充填し常法に準じソフトカプセルとした。
【００６８】
（実施例１９）ハードカプセル剤 ｗｔ％
フルクトシルシトルリン １５．０
アスコルビン酸ナトリウム １８．０
デキストリン ２４．０
グリセリン脂肪酸 ０．５
粉糖 ｔｏ１００
前記成分を混合し、ゼラチンからなるカプセル容器に充填し常法に準じハードカプセルとした。
【００６９】
いずれの医薬品組成物もシミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着を改善した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルクトシルシトルリンを有効成分として含有することを特徴とするチロシナーゼ活性阻害剤。
【請求項２】
フルクトシルシトルリンを有効成分として含有することを特徴とするメラニン産生抑制剤。
【請求項３】
フルクトシルシトルリンを有効成分として含有することを特徴とする美白剤。
【請求項４】
請求項１に記載のチロシナーゼ活性阻害剤を含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物。
【請求項５】
請求項２に記載のメラニン産生抑制剤を含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の美白剤を含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物。
【請求項１】
フルクトシルシトルリンを有効成分として含有することを特徴とするチロシナーゼ活性阻害剤。
【請求項２】
フルクトシルシトルリンを有効成分として含有することを特徴とするメラニン産生抑制剤。
【請求項３】
フルクトシルシトルリンを有効成分として含有することを特徴とする美白剤。
【請求項４】
請求項１に記載のチロシナーゼ活性阻害剤を含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物。
【請求項５】
請求項２に記載のメラニン産生抑制剤を含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の美白剤を含有する化粧料、飲食品組成物または医薬品組成物。
【公開番号】特開２０１２−１４０３７８（Ｐ２０１２−１４０３７８Ａ）
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２９４３８８（Ｐ２０１０−２９４３８８）
【出願日】平成２２年１２月２９日（２０１０．１２．２９）
【出願人】（３０６０１８３６５）クラシエホームプロダクツ株式会社 (188)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２９日（２０１０．１２．２９）
【出願人】（３０６０１８３６５）クラシエホームプロダクツ株式会社 (188)
【Ｆターム（参考）】
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