説明

テオペデリン誘導体を含有する薬剤学的組成物、健康食品組成物及び誘導型一酸化窒素合成酵素の活性阻害剤組成物

本発明はテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物を有効成分とする敗血性ショック、出血性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症のような免疫及び自己免疫疾患と、動脈硬化、第2型糖尿病のような代謝性疾患などの予防又は治療のための薬剤学的組成物及び健康食品組成物と誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の活性阻害剤組成物に関するものである。
本発明による組成物は誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の活性を阻害して過度な量の一酸化窒素の生成を抑制することによって免疫疾患及び代謝性疾患の治療及び予防に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物を有効成分とする敗血性ショック、出血性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症のような免疫及び自己免疫疾患と、動脈硬化、第2型糖尿病のような代謝性疾患などの予防又は治療のための薬剤学的組成物及び健康食品組成物と誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の活性阻害剤組成物に関するものであり、前記テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物は海綿動物から分離精製した海洋天然物である。
【背景技術】
【0002】
一酸化窒素(NO)はアセチルコリン(acetylcholine)のような物質の刺激によって血管内皮細胞から遊離されて隣接した平滑筋細胞を弛緩させる拡散因子であって動脈の弛緩に必須的な内皮由来弛緩因子(Endothelium derived Relaxing Factor)として知られている。一酸化窒素(NO)は内皮性一酸化窒素合成酵素(eNOS)、神経性一酸化窒素合成酵素(nNOS)、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の三種類の一酸化窒素合成酵素(NOS)によってL-arginineから生成される。しかし、内皮性一酸化窒素合成酵素(eNOS)、神経性一酸化窒素合成酵素(nNOS)によって持続的に生成される一酸化窒素は神経系、心血関係、免疫系において中心的な役割を果たすこととは違って、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)によって生成された過度な量の一酸化窒素は非特異的な組織損傷とインスリン抵抗性を起すものと知られている[Nature Medicine, 2001, 7, 1138]。従って、選択的な誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の活性阻害物質は免疫疾患と代謝性疾患治療剤として開発できる。
【0003】
テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)は海綿動物のTheonella sp.から分離され[J. Org. Chem. 1992, 57, 3828; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4851; J. Nat. Prod. 1993, 56, 976; Tetrahedron 1992, 48, 8369; J. Nat. Prod. 2000, 63, 704; J. Nat. Prod. 2002, 65, 59; J. Org. Chem. 1990, 52, 223; Tetrahedron 1999, 55, 13697]、癌細胞のP-388マウス白血病(murine leukemia)細胞[J. Org. Chem. 1992, 57, 3828]と人間肺腺癌(human lung adenocarcinoma A-549)に対する細胞毒性[J. Nat. Prod. 2002, 65, 59]、抗ウイルス効果[J. Org. Chem. 1990, 52, 223]及びSaccharomyces cerevisiaeに対する抗真菌効果が報告されたが[Tetrahedron 1999, 55, 13697]、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の拮抗効果に対する生理活性については知られていない。
【非特許文献1】Nature Medicine, 2001, 7, 1138
【非特許文献2】J. Org. Chem. 1992, 57, 3828
【非特許文献3】J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4851
【非特許文献4】J. Nat. Prod. 1993, 56, 976
【非特許文献5】Tetrahedron 1992, 48, 8369
【非特許文献6】J. Nat. Prod. 2000, 63, 704
【非特許文献7】J. Nat. Prod. 2002, 65, 59
【非特許文献8】J. Org. Chem. 1990, 52, 223
【非特許文献9】Tetrahedron 1999, 55, 13697
【非特許文献10】J. Org. Chem. 1992, 57, 3828
【非特許文献11】J. Nat. Prod. 2002, 65, 59
【非特許文献12】J. Org. Chem. 1990, 52, 223
【非特許文献13】Tetrahedron 1999, 55, 13697
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の目的はテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物を有効成分とする敗血性ショック、出血性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症のような免疫及び自己免疫疾患と、動脈硬化、第2型糖尿病のような代謝性疾患などの予防又は治療のための薬剤学的組成物を提供することであり、本発明のもう一つの目的は誘導型一酸化窒素生合成酵素(inducible nitric oxide synthase)の活性阻害のための薬剤学的組成物と健康食品組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明はテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物を有効成分とする敗血性ショック、出血性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症のような免疫及び自己免疫疾患と、動脈硬化、第2型糖尿病のような代謝性疾患などの予防又は治療のための薬剤学的組成物及び健康食品組成物に関するものであり、また本発明は非特異的な組織損傷とインスリン抵抗性に関与する過度な量の一酸化窒素を生成する酵素である誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の活性阻害剤組成物に関するものである。
【0006】
本発明によるテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)は下記構造の化学式1の化合物から選ばれることを特徴とする。
【0007】
【化1】


[化学式1]
【0008】
前記化学式1の化合物において、R1は-CH2OH、下記構造の置換体から選ばれ、R2は水素又はC1−C5のアルキル基であり;
【0009】
【化2】

【0010】
前記置換体のR11は水素、C1−C5のアルキル基であり、A及びBはC1−C10のアルキレン又はアルケニレンであり、R12乃至R14は-OH、-COOR21、 -CONH-R22から選ばれ、前記R21は水素、C1−C5のアルキルであり、R22は下記構造の置換体であり、mとnは1乃至3の整数である。
【0011】
【化3】

【0012】
本発明による化学式1のテオペデリン誘導体はR1は-CH2OH又は下記構造の置換体から選ばれることを特徴とする。
【0013】
【化4】

【0014】
前記置換体のR11は水素、C1−C5のアルキル基であり、A及びBはC1−C10のアルキレン又は二重結合を2つ以上を含むアルケニレンであり、R12乃至R14は-OH、-COOR21、-CONH-R22から選ばれ、前記R21は水素又はC1−C5のアルキルであり、R22は下記構造の置換体であり、mとnは1乃至3の整数である。
【0015】
【化5】

【0016】
本発明による化学式1のテオペデリン誘導体のR12乃至R14は具体的には下記置換体から選ばれる。
【0017】
【化6】






















【0018】
本発明による化学式1のテオペデリン誘導体は海綿動物から抽出されることを特徴とし、化学式1の化合物の具体的な構造は次の表1に記載されたところと同様であるが、下記の化合物構造は本発明の範囲を限定するものではない。
【0019】
[表1]
【0020】
【表1】

【0021】
本発明による治療学的な効果を達成するために使用される医薬組成物及び誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の活性阻害剤組成物の投与量は勿論、特定化合物、投与方法、治療する対象、及び治療する疾患によって異なるが、本発明による活性化合物であるテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)を基準として通常0.001mg/kg乃至400mg/kg程度であり、一日1回乃至数回に分けて投与され、投与量は患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与頻度、投与方法、排泄率及び疾患の重症度などに応じて多様に調節でき、投与方法は錠剤、カプセル、粉末、溶液及び肛門投与ができる座薬形態であって経口又は非経口投与(例えば、静脈、皮下、局所、腹腔内への注射、もしくは視覚経路(visual pathway)で投与することができるが、経口投与が最も望ましい。
【0022】
本発明による薬剤学的組成物の経口投与の場合、既存のあらゆる多様な形態で製造可能であり、例えば、錠剤、粉末剤、乾燥シロップ、チュワブル錠剤、顆粒剤、チューイン錠、カプセル剤、軟質カプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠などの様々な形態で存在することができる。粉末剤の場合は有効成分の量が0.01乃至99.9重量%などで本組成物の剤形によって合理的な方法で含量を適用することが望ましい。本発明による薬剤学的組成物はそれぞれの剤形によってテオペデリン系誘導体化合物の薬剤学的に許容される塩の量が最大の総重量を超えると物理的特性を保持することが難しくなり、最小重量より少ないと活性成分による薬理効果が十分現われない可能性がある。
【0023】
本発明による錠剤は有効量で生物学的利用能のある任意の形態又は方式、即ち経口経路で患者に投与でき、治療する疾病状態の特性、疾病の段階、及びその他の関連事情によって適合した投与形態又は方式を容易に選ばれ、本発明による組成物が錠剤である場合、一つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤を含むことができ、このような賦形剤の割合及び性質は選ばれた錠剤の溶解度及び化学的特性、選ばれた投与経路及び標準薬剤の実務によって決められる。
【0024】
さらに詳しくは、本発明による組成物は治療的有効量の前記記述された活性成分を一つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤と共に必須成分として含むことができる。賦形剤物質は活性成分のビークル又は媒体として機能することができる固形又は半固形物質であり、適合した賦形剤は当分野において広く知られている。賦形剤物質は意図された投与形態に関連して選ばれ、具体的には錠剤、粉末剤、チュアブル錠剤、顆粒剤、カプセル剤、軟質カプセル剤、丸剤、舌下錠又はシロップ形態の場合、治療学的活性薬物成分はラクトース又は澱粉のような任意の経口非毒性の薬剤学的に許容される非活性賦形剤と配合されることができる。任意に、本発明の薬剤学的錠剤は非晶質セルロース、ゴムトラガカント又はゼラチンのような結合剤、アルギン酸のような崩壊剤、マグネシウムステアレートのような潤滑剤、コロイド性シリコンジオキシドのようなグライダント(glidant)、スクロース又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント又はメチルサリチレートのような着色剤又は着香剤をさらに含有することができる。
【0025】
投与が容易であるため錠剤は最も有利な経口用単位の剤形になり、必要に応じて錠剤は標準水性又は非水性の技術によって糖、セラック(shellac)又はその他の腸溶コーティング剤でコーティングでき、それぞれの錠剤又はカプセルは約1mg乃至200mgの有効成分を含有するのが望ましい。
【0026】
本発明によるテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)の化合物を有効成分とする敗血性ショック、出血性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症のような免疫及び自己免疫疾患と、動脈硬化、第2型糖尿病のような代謝性疾患などの予防のための健康食品組成物として有用であり、関連疾患の治療を補助することができる。テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)を有効成分とする本発明の健康食品補助剤は高血圧症の予防に有用であり、関連疾患の治療を補助することができる。
【0027】
一様態として、前記健康食品組成物の必須成分として本発明のテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)の化合物以外に添加される成分としては特別に限られないが、本発明の組成物を食品又は飲料添加物として使用する場合、前記組成物をそのまま添加したり他の食品又は食品成分と共に使用したり、通常的な方法に従って適切に使用することができる。
【0028】
この際、食品又は飲料中の前記抽出物、つまり一般に本発明の健康食品組成物は全体食品重量の0.01乃至15重量%で加えることができ、健康飲料組成物は100mlを基準で0.001乃至10g、望ましくは0.01乃至1gの割合で加えることができる。本発明の健康飲料組成物は指示された割合で、必須成分として前記抽出物を含有する外には液体成分には特別な制限点はなく、通常の飲料のように色々な香味剤又は天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。上述した天然炭水化物の例は単糖類、例えばブドウ糖、果糖など;二糖類、例えばマルトース、スクロースなど;及び多糖類、例えばデキシトリン、シクロデキシトリンなどのような通常的な糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。
【0029】
上述したもの以外の香味剤として天然香味剤(タウマチン、ステビア抽出物、例えばレバウディオサイドA、グリシルリジンなど)及び合成香味剤(サッカリン、アスパルテームなど)を有利に使用することができる。前記天然炭水化物の割合は本発明の組成物100ml当り一般に約0.01乃至20g、望ましくは約0.1乃至12gである。前記の外に本発明の組成物は色々な栄養剤、ビタミン、鉱物(電解質)、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び増量剤(チーズ、チョコレートなど)、ペクチン酸(Pectic acid)及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、pH調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などが含有できる。その他に本発明の組成物は天然果物ジュース及び果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。このような成分は単独又は組合わせて使用でき、添加剤の割合はそんなに重要ではないが、本発明の組成物100重量部当り0乃至約20重量部の範囲から選ばれるものが一般的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0030】
下記の実施例を通じて本発明をより詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明の例示に過ぎないものであって、本発明の特許請求の範囲がこれによって限定されるものではない。
【実施例1】
【0031】
テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物1乃至化合物24の分離及び精製
【0032】
本発明によるテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物の抽出方法は、抽出試料を海綿動物とするものであって、その抽出過程は、メタノールとジクロロメタンで抽出して減圧下において蒸留し、その残留物をメタノールとノーマル−ヘキサン溶媒で分配抽出して得られたメタノール層を蒸留した後、その残留物を再びエチルアセテートと水で分配抽出して得られたエチルアセテート層を再び蒸留した後、エチルアセテート抽出物をクロマトグラフィーで分離精製して前記表1に示したテオペデリン誘導体化合物1乃至化合物24を得る過程からなる。
【0033】
試料は海洋から採取し、直ちに冷凍保管された海綿動物を解凍させた後、この海綿動物(20kg、湿式重量)を2×2cmの大きさで細かく刻んで試料を準備した後、前記試料を3回にかけてそれぞれ1:1の割合のメタノール:ジクロロメタン(CH2Cl2)の混合有機溶媒1Lで常温で1次抽出した。次いで、前記の抽出物を減圧下において蒸留して残留物を得て、その残留物をクロロホルムと水で分配抽出した。
【0034】
前記のクロロホルム抽出物を減圧下において蒸留して残留物を得た。この残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付したが、溶出液はヘキサンとエチルアセテートを使用した。このカラムを通過してきた溶出物を20個の分画(fraction)で収集した。前記のように収集された20個の分画(fraction)を選択してC-18逆相半−分取HPLCカラム(C-18 reversed phase semi-preparative HPLC column )(Polar RP C-18, 10μm, 250×10mm, 紫外線検出器=210nm、溶出速度2.5ml/min)上で溶出液としてアセトニトリル:水を使用して溶出物を得た後、その溶出物を減圧下において蒸留して無結晶形態のテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物1乃至化合物24を収得した。
【実施例2】
【0035】
前記のテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物1乃至化合物24の化学構造の決定
【0036】
実施例1から収得した前記無結晶純粋物質化合物1乃至化合物24は、LRMS、HRMS、1H−NMR、13C−NMR及び二次元NMRに基づき同定された。
【0037】
即ち、前記化合物1乃至化合物24は、既に文献に報告された海洋天然物であるテオペデリン誘導体であることが確認された[J. Org. Chem. 1992, 57, 3828; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4851; J. Nat. Prod. 1993, 56, 976; Tetrahedron 1992, 48, 8369; J. Nat. Prod. 2000, 63, 704; J. Nat. Prod. 2002, 65, 59; J. Org. Chem. 1990, 52, 223; Tetrahedron1999, 55, 13697]。
【0038】
化合物1 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H, J = 9.8 Hz)、5.84 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz)、5.13 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.92 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.86 (d, 1H, J = 1.9 Hz)、4.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz)、4.20 (s, 1H)、4.20 (dd, 1H, J = 10.3, 6.9 Hz)、4.04 (dq, 1H, J= 6.6, 2.8 Hz)、3.86 (dd, 1H, J = 9.8, 6.9 Hz)、3.64 (m, 1H)、3.59 (m, 1H)、3.57 (s, 3H)、3.56 (m, 1H)、3.44 (d, 1H, J = 10.3 Hz)、3.32 (s, 3H)、2.35 (d, 1H, J = 14.1 Hz)、2.27 (dq, 1H, J = 7.1, 2.8 Hz)、2.24 (ddd, 1H, J= 14.1, 2.0, 1.9 Hz)、1.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz)、1.09 (s, 3H)、1.02 (d, 1H, J = 7.1 Hz)、0.87 (s, 3H)。13C NMR (125 MHz, CdCl3) δ 170.0、145.1、111.0、100.0、86.7、80.2、79.4、74.2、71.2、70.6、69.5、61.7、61.3、48.5、41.2、39.9、33.0、23.3、17.9、14.6、12.1、5.84
【0039】
化合物2 1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 5.80 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz)、5.20 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.80 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.80 (d, 1H, J = 1.9 Hz)、4.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz)、4.28 (s, 1H)、4.16 (dd, 1H, J = 10.3, 6.9 Hz)、3.88 (m,1H)、3.88 (dd, 1H, J = 9.8, 6.9 Hz)、3.64 (m, 1H)、3.56 (s, 3H)、3.44 (d, 1H, J = 10.3 Hz)、3.34 (s, 3H)、2.41 (ddd, 1H, J = 14.1, 2.0, 1.9 Hz)、2.31 (d, 1H, J = 14.1 Hz)、2.20 (dq, 1H, J = 7.1, 2.8 Hz)、1.67 (dd, 1H, J = 14.1, 1.9 Hz)、1.63 (d, 1H, J = 14.1 Hz)、1.00 (s, 3H)、1.28 (d, 1H, J = 6.6 Hz)、0.96 (d, 1H, J = 7.1 Hz)、0.86 (s, 3H)
【0040】
化合物3 1H (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.13 (dd, 1H, J = 15.0, 11.2 Hz)、6.50 (dd, 1H, J = 14.8, 10.7 Hz)、6.23 (dd, 1H, J = 14.7, 11.3 Hz)、6.19 (dd, 1H, J= 15.3, 10.7 Hz)、6.07 (d, 1H, J = 15.0 Hz)、5.93 (dt, 1H, J = 15.2, 6.9 Hz)、5.79 (d, 1H, J = 9.3 Hz)、5.48 (d, 1H, J = 6.9 Hz)、4.80 (d, 1H, J = 6.9 Hz)、4.79 (br s, 1H)、4.63 (br s, 1H)、4.36 (dd, 1H, J = 7.9, 5.3 Hz)、4.23 (s, 1H)、4.16 (dd, 1H, J = 9.7, 6.5 Hz)、3.98 (dd, 1H, J= 9.3, 6.5 Hz)、3.87 (qd, 1H, J = 6.5, 2.4 Hz)、3.64 (m, 1H)、3.62 (d, 1H, J = 9.6 Hz)、3.55 (s, 3H)、3.47 (dd, 1H, J = 8.1, 3.6 Hz)、3.22 (s, 3H)、3.19 (m, 2H)、2.40 (br d, 1H, J = 14.4 Hz)、2.32 (br d, 1H, J= 14.4 Hz)、2.21 (m, 1H)、2.18 (m 1H)、2.13 (m, 1H)、1.89 (m, 1H)、1.75 (m, 1H)、1.63 (m, 2H)、1.59 (m, 1H)、1.53 (m, 2H)、1.49 (m, 1H)、1.40 (m, 1H)、1.28 (m, 1H)、1.17 (d, 3H, J = 6.5 Hz)、1.00 (s, 3H)、0.96 (d, 3H, J = 6.9 Hz)、0.85 (s, 3H)
【0041】
化合物4 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J = 9.8 Hz)、5.80 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz)、5.12 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.86 (d, 1H, J = 1.9 Hz)、4.84 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.74 (t, 1H, J = 2.0 Hz)、4.56 (dd, 1H, J = 9.6, 2.0 Hz)、4.26 (s, 1H)、4.19 (dd, 1H, J = 10.3, 6.9 Hz)、4.03 (dq, 1H, J= 6.6, 2.8 Hz)、3.80 (br, 1H)、3.78 (dd, 1H, J = 9.8, 6.9 Hz)、3.53 (s, 3H)、3.40 (d, 1H, J = 10.3 Hz)、3.40 (m, 1H)、3.33 (m, 1H)、3.30 (s, 3H)、3.18 (br, 1H)、2.36 (d, 1H, J = 14.1 Hz)、2.26 (ddd, 1H, J = 14.1, 2.0, 1.9 Hz)、2.25 (dq, 1H, J= 7.1, 2.8 Hz)、1.80 (m, 1H)、1.80 (m, 1H)、1.64 (m, 1H)、1.61 (m, 1H)、1.53 (m, 1H)、1.41 (m, 1H)、1.22 (m, 1H)、1.19 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.02 (d, 3H, J = 7.1 Hz)、0.98 (s, 3H)、0.95 (m, 1H)、0.84 (s, 3H)
【0042】
化合物5 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.10 (dd, 1H, J = 15.3, 10.7 Hz)、6.20 (dd, 1H, J = 14.7, 10.7 Hz)、6.08 (dt, 1H, J = 14.7, 6.4 Hz)、6.01 (d, 1H, J= 15.3 Hz)、5.74 (d, 1H, J= 8.3 Hz)、5.16 (d, 1H, J= 6.8 Hz)、4.87 (d, 1H, J= 6.8 Hz)、4.79 (s, 1H)、4.63 (s, 1H)、4.37 (m, 1H)、4.29 (s, 1H)、4.14 (dd, 1H, J = 9.1, 6.1 Hz)、3.96 (dd, 1H, J= 8.5, 3.2 Hz)、3.88 (m, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.63 (m, 1H)、3.55 (s, 3H)、3.24 (s, 3H)、3.21 (m, 1H)、2.48 (m, 1H)、2.38 (d, 1H, J = 14.6 Hz)、2.36 (m, 1H)、2.28 (d, 1H, J = 14.6 Hz)、2.18 (m, 1H)、2.18 (m, 1H)、1.89 (m, 1H)、1.73 (m, 1H)、1.62 (m, 1H)、1.62 (m, 1H)、1.52 (m, 1H)、1.43 (m, 1H)、1.18 (d, 3H, J = 6.4 Hz)、1.03 (s, 3H)、0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz)、0.86 (s, 3H)
【0043】
化合物6 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 1H, J = 9.7 Hz)、5.89 (dd, 1H, J = 9.7, 9.7 Hz)、5.15 (d, 1H, J = 6.9 Hz)、4.88 (d, 1H, J = 6.9 Hz)、4.85 (br s, 1H)、4.75 (br s, 1H)、4.30 (d, 1H, J = 2.3 Hz)、4.23 (dd, 1H, J = 10.3, 6.7 Hz)、4.01 (dq, 1H, J= 6.6, 2.8 Hz)、3.93 (d, 1H, J = 2.3 Hz)、3.86 (dd, 1H, J = 9.7, 6.7 Hz)、3.66 (s, 3H)、3.65 (dd, 1H, J = 9.3, 2.6 Hz)、3.65 (ddt, 1H, J= 9.3, 7.6, 2.6 Hz)、3.57 (s, 3H)、3.47 (d, 1H, J = 10.3 Hz)、3.31 (s, 3H)、2.41 (d, 1H, J = 14.4 Hz)、2.38 (br d, 1H, J = 14.4 Hz)、2.32 (t, 1H, J = 7.5 Hz)、2.25 (dq, 1H, J = 7.1, 2.8 Hz)、1.73 (dtt, 1H, J = 14.1, 7.6, 7.5 Hz)、1.63 (dtt, 1H, J= 14.1, 7.6, 7.5 Hz)、1.54 (dt, 1H, J = 14.7, 2.6 Hz)、1.46 (dt, 1H, J = 14.7, 9.3 Hz)、1.40 (m, 1H)、1.40 (m, 1H)、1.21 (d, 3H, J = Hz)、1.01 (d, 3H, J = 7.1 Hz)、0.98 (s, 3H)、0.88 (s, 3H)
【0044】
化合物7 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.09 (dd, 1H, J = 15.2, 10.8 Hz)、6.21 (dd, 1H, J = 15.0, 10.7 Hz)、6.04 (ddd, 1H, J = 15.0, 7.0, 7.0 Hz)、6.02 (d, 1H, J= 15.2 Hz)、5.74 (dd, 1H, J= 9.1, 6.0 Hz)、5.16 (d, 1H, J = 6.9 Hz)、4.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz)、4.79 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz)、4.63 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz)、4.36 (dd, 1H, J= 7.5, 5.3 Hz)、4.28 (s, 1H)、4.14 (dd, 1H, J = 9.1, 6.0 Hz)、3.95 (dd, 1H, J = 9.3, 3.0 Hz)、3.90 (dq, 1H, J= 6.6, 2.6 Hz)、3.87 (dd, 1H, J = 8.5, 6.0 Hz)、3.59 (br d, 1H, J = 9.1)、3.55 (s, 3H)、3.24 (s, 3H)、3.23 (ddd, 1H, J = 13.6, 7.0, 7.0 Hz)、3.18 (ddd, 1H, J= 13.6, 7.2, 7.2 Hz)、2.53 (dd, 1H, J = 16.0, 9.3 Hz)、2.47 (dd, 1H, J = 16.0, 3.0 Hz)、2.47 (ddd, 1H, J= 17.6, 7.4, 7.4 Hz)、2.40 (ddd, 1H, J = 17.6, 7.2, 7.2 Hz)、2.37 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.2, 2.2 Hz)、2.28 (d, 1H, J= 14.3 Hz)、2.19 (dq, 1H, J= 7.0, 2.6 Hz)、2.14 (br q, 2H, J = 7.5 Hz)、1.89 (m, 1H)、1.73 (m, 1H)、1.64 (m, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.18 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.02 (s, 3H)、0.94 (d, 3H, J = 7.0 Hz)、0.86 (s, 3H)
【0045】
化合物8 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J = 9.5 Hz)、5.77 (dd, 1H, J = 9.5, 9.5 Hz)、5.10 (d, 1H, J = 7.1 Hz)、4.86 (br s, 1H)、4.85 (d, 1H, J = 7.1 Hz)、4.73 (br s, 1H)、4.24 (d, 1H, J = 2.9 Hz)、4.22 (m, 1H)、4.19 (dd, 1H, J = 9.4, 6.6 Hz)、4.03 (dq, 1H, J= 6.6, 2.8 Hz)、3.96 (d, 1H, J = 2.9 Hz)、3.78 (dd, 1H, J = 9.5, 6.6 Hz)、3.54 (s, 3H)、3.40 (d, 1H, J = 9.4 Hz)、3.40 (d, 1H, J = 9.4 Hz)、3.30 (s, 3H)、2.48 (ddd, 1H, J = 17.5, 7.3, 5.9 Hz)、2.40 (ddt, 1H, J= 17.5, 7.8, 0.9 Hz)、2.32 (d, 1H J = 13.8 Hz)、2.25 (dq, 1H, J = 6.5, 2.8 Hz)、2.17 (br d, 1H, J = 13.8 Hz)、2.04 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、1.86 (m, 1H)、1.78 (m, 1H)、1.59 (m, 1H)、1.35 (m, 1H)、1.19 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.00 (s, 3H)、0.99 (d, 3H, J = 6.5 Hz)、0.86 (s, 3H)
【0046】
化合物9 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.14 (dd, 1H, J = 11.3 Hz)、6.52 (dt, 1H, J = 14.9, 10.4 Hz)、6.28 (dd, 1H, J = 14.9, 11.3 Hz)、6.18 (dd, 1H, J= 15.1, 10.4 Hz)、6.08 (d, 1H, J = 14.8 Hz)、5.88 (dt, 1H, J = 15.1, 7.0 Hz)、5.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz)、5.16 (d, 1H, J = 7.3 Hz)、4.87 (d, 1H, J = 7.3 Hz)、4.79 (s, 1H)、4.63 (s, 1H)、4.36 (dd, 1H, J = 7.5, 5.2 Hz)、4.28 (s, 1H)、4.14 (dd, 1H, J = 9.3, 5.9 Hz)、3.95 (dd, 1H, J= 8.8, 3.4 Hz)、3.89 (m, 1H)、3.87 (m, 1H)、3.60 (m, 1H)、3.54 (s, 3H)、3.24 (s, 3H)、3.21 (m, 1H)、2.49 (m, 1H)、2.44 (m, 1H)、2.38 (d, 1H, J = 14.1 Hz)、2.28 (d, 1H, J = 14.1 Hz)、2.20 (dd, 1H, J = 6.8, 2.4 Hz)、2.18 (dd, 1H, J = 14.6, 7.0 Hz)、1.90 (m, 1H)、1.74 (m, 1H)、1.62 (m, 1H)、1.62 (m, 1H)、1.60 (m, 1H)、1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz)、1.02 (s, 3H)、0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz)、0.86 (s, 3H)
【0047】
化合物10 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J = 9.4 Hz)、5.81 (dd, 1H, J = 9.4, 9.4 Hz)、5.13 (d, 1H, J = 7.0 Hz)、4.87 (d, 1H, J = 7.0 Hz)、4.86 (br s, 1H)、4.74 (br s, 1H)、4.45 (ddd, 1H, J = 14.2, 8.4, 6.0 Hz)、4.27 (d, 1H, J= 3.1 Hz)、4.21 (dd, 1H, J= 10.2, 6.4 Hz)、4.08 (d, 1h, J = 3.1 Hz)、4.03 (dq, 1H, J = 6.5, 2.7 Hz)、3.82 (dd, 1H, J = 9.4, 6.4 Hz)、3.56 (s, 3H)、3.44 (d, 1H, J = 10.2 Hz)、3.42 (d, 1H, J = 10.2 Hz)、3.30 (s, 3H)、2.51 (ddd, 1H, J = 17.6, 10.0, 3.8 Hz)、2.45 (dd, 1H, J = 17.6, 11.1 Hz)、2.40 (m, 1H)、2.35 (d, 1H, J = 14.0 Hz)、2.26 (dq, 1H, J = 7.1, 2.7 Hz)、2.21 (br d, 1H, J= 14.0 Hz)、1.94 (m, 1H)、1.75 (m, 1H)、1.59 (dd, 1H, J = 14.2, 8.3 Hz)、1.20 (d, 3H, J= 6.5 Hz)、1.01 (d, 3H, J= 7.1 Hz)、1.02 (s, 3H)、0.88 (s, 3H)
【0048】
化合物11 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.10 (dd, 1H, J = 15.1, 10.8 Hz)、6.20 (dd, 1H, J = 15.1, 10.8 Hz)、6.08 (ddd, 1H, J = 15.1, 7.1, 7.1 Hz)、6.00 (d, 1H, J= 15.1 Hz)、5.80 (d, 1H, J= 9.3 Hz)、5.20 (d, 1H, J= 6.9 Hz)、4.80 (d, 1H, J= 6.9 Hz)、4.80 (dd, 1H, J= 2.1, 2.1 Hz)、4.64 (dd, 1H, J = 2.1, 2.1 Hz)、4.36 (dd, 1H, J = 7.6, 5.2 Hz)、4.24 (s, 1H)、4.16 (dd, 1H, J = 8.1, 6.4 Hz)、3.97 (dd, 1H, J= 9.3, 6.4 Hz)、3.88 (dq, 1H, J = 6.6, 2.5 Hz)、3.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz)、3.62 (m, 1H)、3.55 (s, 3H)、3.49 (d, 1H, J = 6.7 Hz)、3.24 (s, 3H)、3.22 (ddd, 1H, J = 13.5, 6.8, 6.8 Hz)、3.18 (ddd, 1H, J= 13.5, 7.2, 7.2 Hz)、2.40 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.1, 2.1 Hz)、2.32 (d, 1H, J = 14.3 Hz)、2.19 (dq, 1H, J = 7.1, 2.5 Hz)、2.18 (q, 2H, J= 7.1 Hz)、1.89 (m, 1H)、1.73 (m, 1H)、1.62 (quint, 2H, J = 7.1 Hz)、1.53 (br t, 2H, J= 5.9 Hz)、1.45 (m, 4H)、1.38 (m, 1H)、1.30 (m, 3H)、1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.00 (s, 3H)、0.96 (d, 3H, J = 7.1 Hz)、0.86 (s, 3H)
【0049】
化合物12 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.66 (dd, 1H, J = 14.4, 11.9 Hz)、6.70 (dd, 1H, J = 14.5, 11.7 Hz)、6.27 (dd, 1H, J = 11.7, 10.7 Hz)、6.06 (d, 1H, J= 14.4 Hz)、5.99 (dd, 1H, J= 11.9, 10.7 Hz)、5.96 (dt, 1H, J = 14.5, 7.3 Hz)、5.80 (d, 1H, J = 9.3 Hz)、5.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.87 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.79 (s, 1H)、4.63 (s, 1H)、4.39 (dd, 1H, J = 7.3, 5.4 Hz)、4.24 (s, 1H)、4.16 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz)、3.98 (dd, 1H, J= 9.3, 6.3 Hz)、3.85 (dd, 1H, J = 6.4, 2.4 Hz)、3.67 (m, 1H)、3.64 (m, 1H)、3.56 (s, 3H)、3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 3.9 Hz)、3.24 (m, 1H)、3.22 (s, 3H)、2.39 (d, 1H, J = 14.7 Hz)、2.31 (d, 1H, J = 14.7 Hz)、2.18 (m, 1H)、2.18 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、1.75 (m, 1H)、1.62 (m, 1H)、1.60 (m, 1H)、1.53 (m, 1H)、1.45 (m, 1H)、1.45 (m, 1H)、1.30 (m, 1H)、1.16 (d, 3H, J = 6.4 Hz)、1.00 (s, 3H)、0.95 (d, 3H, J = 7.3 Hz)、0.86 (s, 3H)
【0050】
化合物13 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 1H, J = 9.6 Hz)、5.89 (t, 1H, J = 10.2 Hz)、5.14 (d, 1H, J = 6.6 Hz)、4.86 (d, 1H, J = 6.6 Hz)、4.83 (s, 1H)、4.72 (s, 1H)、4.30 (s, 1H)、4.22 (dd, 1H, J = 10.2, 6.6 Hz)、3.98 (dd, 1H, J = 6.6, 2.4 Hz)、3.85 (dd, 1H, J= 10.2, 6.6 Hz)、3.63 (m, 1H)、3.62 (m, 2H)、3.62 (m, 1H)、3.55 (s, 3H)、3.46 (d, 1H, J = 10.2 Hz)、3.29 (s, 3H)、2.39 (d, 1H, J = 13.8 Hz)、2.35 (d, 1H, J = 13.8 Hz)、2.23 (dq, 1H, J = 6.6, 2.4 Hz)、1.56 (m, 2H)、1.51 (dt, 1H, J = 14.4, 2.0 Hz)、1.46 (m, 1H)、1.42 (m, 1H)、1.38 (m, 3H)、1.18 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、0.96 (s, 3H)、0.86 (s, 3H)
【0051】
化合物14 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.38 (dd, 1H, J = 15.3, 11.4 Hz)、7.26 (dd, 1H, J = 15.0, 11.4 Hz)、7.00 (d, 1H, J = 15.3 Hz)、6.54 (d, 1H, J = 15.0 Hz)、5.78 (d, 1H, J = 9.2 Hz)、5.20 (d, 1H, J = 7.0 Hz)、4.82 (dd, 1H, J = 2.1, 2.1 Hz)、4.80 (d, 1H, J = 7.0 Hz)、4.65 (dd, 1H, J= 2.1, 2.1 Hz)、4.37 (dd, 1H, J = 7.5, 5.3 Hz)、4.28 (s, 1H)、4.15 (dd, 1H, J = 9.8, 7.5 Hz)、4.04 (dddd, 1H, J= 11.7, 9.2, 3.5, 2.1 Hz)、3.95 (dd, 1H, J = 9.2, 7.5 Hz)、3.88 (dq, 1H, J = 6.6, 2.4 Hz)、3.63 (br d, 1H, J= 9.8 Hz)、3.55 (s, 3H)、3.45 (dd, 1H, J = 10.0, 1.8 Hz)、3.25 (s, 3H)、3.20 (m, 2H)、2.41 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.1, 2.1 Hz)、2.34 (d, 1H, J= 14.3 Hz)、2.19 (dq, 1H, J= 7.0, 2.4 Hz)、1.90 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、1.76 (m, 1H)、1.74 (m, 3H)、1.63 (m, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.54 (ddd, 1H, J = 14.0, 9.2, 1.8 Hz)、1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.15 (m, 1H)、1.00 (s, 3H)、0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz)、0.85 (s, 3H)
【0052】
化合物15 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.25 (dd, 1H, J = 15.0, 10.2 Hz)、6.29 (dd, 1H, J = 15.6, 10.8 Hz)、6.20 (dt, 1H, J = 15.6, 8.4 Hz)、5.80 (d, 1H, J= 15.0 Hz)、5.80 (d, 1H, J= 9.6 Hz)、5.22 (d, 1H, J= 7.2 Hz)、4.78 (d, 1H, J= 7.2 Hz)、4.68 (br s, 2H)、4.17 (dd, 1H, J = 10.2, 7.2 Hz)、4.16 (m, 1H)、3.97 (dd, 1H, J = 9.6, 7.2 Hz)、3.94 (s, 1H)、3.67 (d, 1H, J = 10.2 Hz)、3.63 (m, 1H)、3.56 (s, 3H)、3.43 (t, 1H, J = 6.6 Hz)、2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz)、2.23 (m, 1H)、2.19 (m, 1H)、2.18 (m, 1H)、2.10 (d, 1H, J = 13.8 Hz)、1.58 (m, 1H)、1.50 (m, 1H)、1.50 (m, 1H)、1.48 (m, 1H)、1.44 (m, 1H)、1.28 (m, 1H)、1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.00 (d, 3H, J = 7.2 Hz)、0.99 (s, 3H)、0.85 (s, 3H)
【0053】
化合物16 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.04 (dd, 1H, J = 15.0, 10.2 Hz)、6.18 (dd, 1H, J = 15.0, 10.2 Hz)、5.98 (dt, 1H, J = 15.0, 7.8 Hz)、5.82 (d, 1H, J = 15.0 Hz)、5.74 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、5.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz)、4.78 (d, 1H, J = 6.6 Hz)、4.69 (br s, 2H)、4.16 (m, 1H)、4.14 (m, 1H)、4.01 (s, 1H)、3.90 (m, 1H)、3.88 (m, 1H)、3.68 (d, 1H, J = 10.8 Hz)、3.56 (s, 3H)、2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz)、2.48 (m, 1H)、2.43 (m, 1H)、2.43 (m, 1H)、2.41 (m, 1H)、2.19 (dq, 1H, J = 6.6, 2.0 Hz)、2.13 (m, 1H)、2.13 (m, 1H)、2.12 (d, 1H, J = 13.8 Hz)、1.64 (m, 1H)、1.63 (m, 1H)、1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.00 (s, 3H)、1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、0.89 (s, 3H)
【0054】
化合物17 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.28 (dd, 1H, J = 15.0, 11.4 Hz)、6.61 (dd, 1H, J = 14.4, 10.8 Hz)、6.31 (dd, 1H, J = 14.4, 11.4 Hz)、6.24 (dd, 1H, J= 16.2, 7.2 Hz)、6.00 (dt, 1H, J = 16.2, 7.2 Hz)、5.82 (d, 1H, J = 15.0 Hz)、5.80 (d, 1H, J = 9.6 Hz)、5.22 (d, 1H, J = 7.2 Hz)、4.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz)、4.67 (br s, 2H)、4.16 (m, 1H)、4.16 (dd, 1H, J = 10.2, 7.2 Hz)、3.97 (dd, 1H, J= 9.6, 7.2 Hz)、3.95 (s, 1H)、3.67 (d, 1H, J = 10.2 Hz)、3.63 (m, 1H)、3.56 (s, 3H)、3.43 (t, 1H, J = 6.6 Hz)、2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz)、2.19 (m, 1H)、2.19 (m, 1H)、2.15 (m, 1H)、2.10 (d, 1H, J = 13.8 Hz)、1.57 (m, 1H)、1.51 (m, 1H)、1.51 (m, 1H)、1.47 (m, 1H)、1.42 (m, 1H)、1.28 (m, 1H)、1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、0.99 (s, 3H)、0.85 (s, 3H)
【0055】
化合物18 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.14 (dd, 1H, J = 15.0, 11.0 Hz)、6.52 (dd, 1H, J = 14.8, 10.7 Hz)、6.26 (dd, 1H, J = 14.8, 11.8 Hz)、6.21 (dd, 1H, J= 14.8, 10.7 Hz)、6.06 (d, 1H, J = 15.0 Hz)、5.94 (ddd, 1H, J = 14.8, 7.0, 7.0 Hz)、5.81 (d, 1H, J = 9.8 Hz)、5.11 (d, 1H, J = 7.0 Hz)、4.81 (dd, 1H, J = 2.0, 2.0 Hz)、4.73 (d, 1H, J= 7.0 Hz)、4.64 (dd, 1H, J= 2.0, 2.0 Hz)、4.38 (dd, 1H, J = 8.1, 5.2 Hz)、4.22 (s, 1H)、4.08 (dd, 1H, J = 10.5, 6.6 Hz)、4.03 (dd, 1H, J= 9.8, 6.6 Hz)、4.01 (d, 1H, J = 10.4 Hz)、3.87 (dq, 1H, J = 6.8, 2.6 Hz)、3.65 (m, 1H)、3.45 (dd, 1H, J = 8.1, 4.1 Hz)、3.23 (s, 3H)、3.20 (m, 2H)、2.39 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.0, 2.0 Hz)、2.33 (d, 1H, J= 14.3 Hz)、2.20 (m, 1H)、2.19 (dq, 1H, J = 6.8, 2.6 Hz)、2.14 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、1.74 (m, 1H)、1.63 (quint, 2H, J = 7.3 Hz)、1.55 (m, 1H)、1.53 (m, 2H)、1.48 (m, 1H)、1.42 (m, 1H)、1.30 (m, 1H)、1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hz)、0.98 (s, 3H)、0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz)、0.88 (s, 3H)
【0056】
化合物19 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.21 (dd, 1H, J = 15.0, 10.8 Hz)、6.24 (dd, 1H, J = 15.6, 10.8 Hz)、6.17 (dt, 1H, J = 15.6, 8.4 Hz)、5.80 (d, 1H, J= 10.2 Hz)、5.78 (d, 1H, J= 15.0 Hz)、5.23 (d, 1H, J= 7.2 Hz)、4.78 (d, 1H, J= 7.2 Hz)、4.68 (br s, 2H)、4.17 (dd, 1H, J = 10.8 Hz)、4.16 (m, 1H)、3.97 (dd, 1H, J = 10.2, 7.2 Hz)、3.95 (s, 1H)、3.68 (d, 1H, J = 10.8 Hz)、3.62 (m, 1H)、3.56 (s, 3H)、3.43 (dd, 1H, J = 9.6, 2.0 Hz)、2.73 (d, 1H, J= 13.8 Hz)、2.20 (m, 1H)、2.20 (m, 1H)、2.20 (m, 1H)、2.11 (d, 1H, J = 13.8 Hz)、1.58 (m, 1H)、1.50 (m, 1H)、1.50 (m, 1H)、1.47 (m, 1H)、1.46 (m, 1H)、1.44 (m, 1H)、1.37 (m, 1H)、1.32 (m, 1H)、1.32 (m, 1H)、1.28 (m, 1H)、1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、0.99 (s, 3H)、0.88 (s, 3H)
【0057】
化合物20 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.10 (dd, 1H, J = 15.1, 10.8 Hz)、6.24 (dd, 1H, J = 15.0, 10.8 Hz)、6.10 (ddd, 1H, J = 15.0, 6.9, 6.9 Hz)、6.02 (d, 1H, J= 15.1 Hz)、5.79 (d, 1H, J= 9.3 Hz)、5.20 (d, 1H, J= 6.9 Hz)、4.79 (d, 1H, J= 6.9 Hz)、4.79 (dd, 1H, J= 2.2, 2.2 Hz)、4.63 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz)、4.35 (dd, 1H, J = 5.1, 7.9 Hz)、4.23 (s, 1H)、4.16 (dd, 1H, J = 9.8, 6.5 Hz)、3.97 (dd, 1H, J= 9.3, 6.5 Hz)、3.87 (dq, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz)、3.65 (m, 1H)、3.63 (d, 1H, J = 9.8 Hz)、3.55 (s, 3H)、3.47 (dd, 1H, J = 9.3, 3.1 Hz)、3.23 (s, 3H)、3.22 (ddd, 1H, J = 13.6, 6.8, 6.8 Hz)、3.18 (ddd, 1H, J= 13.6, 7.2, 7.2 Hz)、2.39 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.2, 2.2 Hz)、2.31 (d, 1H, J = 14.3 Hz)、2.22 (m, 1H)、2.19 (dq, 1H, J = 7.0, 2.8 Hz)、2.15 (m, 1H)、1.89 (m, 1H)、1.73 (m, 1H)、1.62 (quint, 2H, J = 7.1 Hz)、1.57 (m, 1H)、1.53 (m, 2H)、1.49 (m, 1H)、1.43 (m, 1H)、1.29 (m, 1H)、1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.00 (s, 3H)、0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz)、0.85 (s, 3H)
【0058】
化合物21 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.04 (t, 1H, J = 14.4 Hz)、6.19 (dd, 1H, J = 15.0, 14.4 Hz)、6.01 (dt, 1H, J = 15.0, 6.6 Hz)、5.79 (d, 1H, J= 14.4 Hz)、5.67 (ddd, 1H, J= 15.4, 6.5, 6.6 Hz)、5.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz)、5.10 (dd, 1H, J = 15.4, 8.4 Hz)、5.04 (d, 1H, J = 7.0 Hz)、4.73 (s, 1H)、4.70 (d, 1H, J = 7.0 Hz)、4.56 (s, 1H)、4.18 (s, 1H)、4.06 (dd, 1H, J = 9.1, 6.1 Hz)、3.82 (m, 1H)、3.81 (m, 1H)、3.50 (ddd, 1H, J = 10.1, 8.4, 3.2 Hz)、3.44 (s, 3H)、3.41 (d, 1H, J = 9.1 Hz)、3.22 (d, 1H, J = 9.8 Hz)、3.16 (s, 3H)、3.09 (s, 3H)、2.86 (m, 1H)、2.27 (q, 1H, J = 14.0 Hz)、2.13 (ddq, 1H, J = 7.0, 2.3, 7.0 Hz)、1.61 (m, 1H)、1.41 (dd, 1H, J = 10.6, 10.8 Hz)、1.14 (d, 3H, J= 6.5 Hz)、0.90 (d, 3H, J= 7.0 Hz)、0.88 (s, 3H)、0.75 (s, 3H)
【0059】
化合物22 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.27 (dd, 1H, J = 15.3, 10.2 Hz)、6.32 (m, 1H)、6.25 (m, 1H)、5.82 (d, 1H, J = 15.3 Hz)、5.72 (m, 1H)、5.68 (m, 1H)、5.40 (dd, 1H, J = 15.4, 6.5 Hz)、5.18 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.86 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.75 (br s, 1H)、4.64 (br s, 1H)、4.23 (s, 1H)、4.15 (m, 1H)、4.12 (m, 1H)、3.98 (m, 1H)、3.85 (m, 1H)、3.60 (m, 1H)、3.55 (m, 1H)、3.53 (s, 3H)、3.23 (s, 3H)、2.93 (m, 1H)、2.41 (d, 1H, J = 14.0 Hz)、2.32 (d, 1H, J = 14.0 Hz)、2.18 (m, 1H)、1.60 (m, 1H)、1.50 (m, 1H)、1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz)、1.00 (d, 3H, J = 6.7 Hz)、0.97 (s, 1H)、0.88 (s, 3H)、0.85 (s, 1H)、0.75 (s, 3H)
【0060】
化合物23 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H, J = 10.0 Hz)、5.79 (dd, 1H, J = 9.7, 9.7 Hz)、5.12 (d, 1H, J = 7.0 Hz)、4.85 (dd, 1H, J = 2.0, 2.0 Hz)、4.84 (d, 1H, J= 6.9 Hz)、4.72 (dd, 1H, J= 1.9, 1.9 Hz)、4.29 (s, 1H)、4.21 (dd, 1H, J = 10.4, 6.7 Hz)、4.02 (dd, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz)、3.79 (dd, 1H, J= 9.7, 6.8 Hz)、3.65 (dd, 1H, J = 11.9, 3.3 Hz)、3.55 (s, 3H)、3.47 (dd, 1H, J = 11.9, 5.7 Hz)、3.44 (d, 1H, J= 10.5 Hz)、3.41 (dd, 1H, J= 8.3, 3.3 Hz)、3.29 (s, 3H)、3.24 (s, 3H)、3.20 (m, 1H)、2.36 (d, 1H, J = 13.9 Hz)、2.24 (dd, 1H, J = 6.9, 2.4 Hz)、2.22 (ddd, 1H, J = 13.5, 2.0, 2.0 Hz)、1.55 (m, 1H)、1.55 (m, 1H)、1.20 (d, 3H, J = 6.6 Hz)、1.01 (d, 3H, J = 7.1 Hz)、0.97 (s, 3H)、0.85 (s, 3H)
【0061】
化合物24 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H, J = 10.2 Hz)、5.87 (dd, 1H, J = 10.2, 9.9 Hz)、5.08 (d, 1H, J = 6.8 Hz)、4.82 (d, 1H, J = 7.0 Hz)、4.80 (m, 1H)、4.80 (m, 1H)、4.31 (s, 1H)、4.14 (dd, 1H, J = 10.8, 6.9 Hz)、4.00 (d, 1H, J= 10.2 Hz)、3.99 (dq, 1H, J= 6.7, 2.7 Hz)、3.89 (dd, 1H, J = 9.6, 6.9 Hz)、3.75 (m, 1H)、3.63 (m, 3H)、3.58 (m, 1H)、3.39 (m, 1H)、2.37 (s, 1H)、3.29 (s, 3H)、2.24 (dq, 1H, J = 6.9, 2.7 Hz)、1.57 (m, 3H)、1.18 (d, 3H, J = 6.3 Hz)、1.01 (s, 1H)、0.99 (d, 3H, J = 6.9 Hz)、0.92 (s, 3H)
【実施例3】
【0062】
テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物1乃至化合物24の誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害活性
【0063】
前記無結晶純粋物質のテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物1乃至24のうち、代表的な物質である化合物1と化合物2の誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害活性をInhibition assayを通じて検定した。ここで、Inhibition assayとは、白血球由来の動物細胞(Raw264.7)を5%二酸化炭素の環境下において10%のウシ血清と1%の抗生剤を添加したdMEM培地に12時間培養し、培養された細胞に誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現を促進させる脂質多糖体(lipopolysaccharide)と共に化合物1及び2を入れて12時間さらに培養して生成された一酸化窒素の量をGriess反応を用いた発色程度の差異で確認した。対照群としては誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の知られた阻害物質である1400Wを使用した。
【0064】
テオペデリン誘導体化合物1乃至2のiNOS阻害活性についての結果を表2に示した。テオペデリン誘導体化合物1乃至2は細胞毒性がなく最も低い濃度で優秀なiNOS阻害活性を示した。
【0065】
【表2】

【0066】
前記の結果からテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物1乃至化合物24は新しいiNOS阻害剤として免疫疾患及び代謝性疾患の治療剤で有用な化合物であることが確認できた。
【0067】
[産業上利用可能性]
本発明によるテオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)化合物は誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の活性を阻害して過度な量の一酸化窒素生成を抑制することによって免疫疾患及び代謝性疾患の治療及び予防に有用である。


【特許請求の範囲】
【請求項1】
テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)を有効成分とする免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【請求項2】
免疫疾患及び自己免疫疾患は敗血性ショック、出血性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患又は多発性硬化症であり、代謝性疾患は動脈硬化、第2型糖尿病であることを特徴とする請求項1に記載の免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【請求項3】
テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)は下記構造の化学式1の化合物から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【化1】


[化学式1]
前記化学式1の化合物において、R1は-CH2OH、下記構造の置換体から選ばれ、R2は水素又はC1−C5のアルキル基であり;
【化2】


前記置換体のR11は水素、C1−C5のアルキル基であり、A及びBはC1−C10のアルキレン又はアルケニレンであり、R12乃至R14は-OH、-COOR21、 -CONH-R22から選ばれ、前記R21は水素、C1−C5のアルキルであり、R22は下記構造の置換体であり、mとnは1乃至3の整数である。
【化3】

【請求項4】
R1は-CH2OH又は下記構造の置換体から選ばれることを特徴とする請求項3に記載の免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【化4】


前記置換体のR11は水素、C1−C5のアルキル基であり、A及びBはC1−C10のアルキレン又は二重結合を2つ以上を含むアルケニレンであり、R12乃至R14は-OH、-COOR21、-CONH-R22から選ばれ、前記R21は水素又はC1−C5のアルキルであり、R22は下記構造の置換体であり、mとnは1乃至3の整数である。
【化5】

【請求項5】
R12乃至R14は下記置換体から選ばれることを特徴とする請求項4に記載の免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【化6】






















【請求項6】
テオペデリン誘導体は海綿動物から抽出されることを特徴とする請求項1に記載の免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【請求項7】
テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)を有効成分とする誘導型一酸化窒素生合成酵素(inducible nitric oxide synthase)の活性阻害のための薬剤学的組成物。
【請求項8】
テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)は下記構造の化学式1の化合物から選ばれることを特徴とする請求項7に記載の誘導型一酸化窒素生合成酵素(inducible nitric oxide synthase)の活性阻害のための薬剤学的組成物。
【化7】


[化学式1]
前記化学式1の化合物において、R1は-CH2OH、下記構造の置換体から選ばれ、R2は水素又はC1−C5のアルキル基であり;
【化8】


前記置換体のR11は水素、C1−C5のアルキル基であり、A及びBはC1−C10のアルキレン又はアルケニレンであり、R12乃至R14は-OH、-COOR21、 -CONH-R22から選ばれ、前記R21は水素、C1−C5のアルキルであり、R22は下記構造の置換体であり、mとnは1乃至3の整数である。
【化9】

【請求項9】
R12乃至R14は下記置換体から選ばれることを特徴とする請求項7に記載の誘導型一酸化窒素生合成酵素(inducible nitric oxide synthase)の活性阻害のための薬剤学的組成物。
【化10】






















【請求項10】
テオペデリン誘導体は海綿動物から抽出されることを特徴とする請求項8に記載の誘導型一酸化窒素生合成酵素(inducible nitric oxide synthase)の活性阻害のための薬剤学的組成物。
【請求項11】
テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)を有効成分とする免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための健康食品組成物。
【請求項12】
テオペデリン誘導体(Theopederin derivatives)は下記構造の化学式1の化合物から選ばれることを特徴とする請求項11に記載の免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための健康食品組成物。
【化11】


[化学式1]
前記化学式1の化合物において、R1は-CH2OH、下記構造の置換体から選ばれ、R2は水素又はC1−C5のアルキル基であり;
【化12】


前記置換体のR11は水素、C1−C5のアルキル基であり、A及びBはC1−C10のアルキレン又はアルケニレンであり、R12乃至R14は-OH、-COOR21、 -CONH-R22から選ばれ、前記R21は水素、C1−C5のアルキルであり、R22は下記構造の置換体であり、mとnは1乃至3の整数である。
【化13】

【請求項13】
R12乃至R14は下記置換体から選ばれることを特徴とする請求項12に記載の免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための健康食品組成物。
【化14】






















【請求項14】
テオペデリン誘導体は海綿動物から抽出されることを特徴とする請求項11に記載の免疫疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患の予防又は治療のための健康食品組成物。



【公表番号】特表2010−513268(P2010−513268A)
【公表日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−541231(P2009−541231)
【出願日】平成19年12月14日(2007.12.14)
【国際出願番号】PCT/KR2007/006566
【国際公開番号】WO2008/072937
【国際公開日】平成20年6月19日(2008.6.19)
【出願人】(507171856)ソウル ナショナル ユニバーシティー インダストリー ファンデーション (14)
【Fターム(参考)】