テストステロンを投与するための皮膚パッチおよび方法。
【課題】アンドロゲン療法、またはエストロゲン−アンドロゲン組み合わせ療法に利用可能な調剤形態は、なお多くの問題を残している。特に、これらの物理療法のいずれも、血清テストステロンの日内変動を正常な生理学的範囲内にとどめることを達成できていない。
【解決手段】本発明により、テストステロン置換療法を該療法が必要な女性に提供する方法であって、健康な若い成人女性におけるテストステロンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンの血液レベルを該女性に提供する量で、テストステロンを該女性に経皮的に投与する工程を包含する方法が提供される。
【解決手段】本発明により、テストステロン置換療法を該療法が必要な女性に提供する方法であって、健康な若い成人女性におけるテストステロンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンの血液レベルを該女性に提供する量で、テストステロンを該女性に経皮的に投与する工程を包含する方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮薬剤送達の分野に関する。より特定すれば、テストステロンを単独であるいは必要に応じてエストロゲンと組み合わせて女性へ経皮的に投与するための皮膚パッチおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンは、一般に、閉経期後の症状および骨粗しょう症のホルモン補充療法において用いられている。しかし、多くの女性は、エストロゲン単独療法の後、症状を経験し続ける。閉経期後の女性の肉体的および情動の幸福感に対するアンドロゲンの有益な効果が、つい最近認識されてきている。いくつかの臨床研究が、エストロゲン−アンドロゲンの組み合わせ療法の基礎を確立した。ＭｃＧｉｌｌ大学における一連の二重盲実験法により管理された研究において、エストロゲン−アンドロゲン組み合わせ療法の患者は、エストロゲン置換療法（ＥＲＴ）単独の患者よりも日々の幸福感、エネルギーレベル、および睡眠の質について高水準のスコアを記録していたことが注目された。著者らはまた、性機能に対するエストロゲン−アンドロゲン療法の有益な効果、および脂質に関して有害な影響のないことを報告した。
【０００３】
エストロゲンは単独でいくらかの女性を助け得るが、アンドロゲン類は失われた性衝動の回復を助けることにおいて選択されるホルモンである。文献中のいくつかの報告は、性機能に対するアンドロゲン療法の有益な効果を確立している。このことは、若くて外科的に閉経期後となった女性において特に重要であり、彼女らは、非経口的にアンドロゲンを、単独またはエストロゲンと組み合わせて用いて治療された場合、エストロゲン単独または偽薬を用いた場合と比べて、性行動（要求または喚起）の動機増進が観察された。骨粗しょう症の予防に対して、ＥＲＴにアンドロゲンを添加することの正当性もまた、文献において見い出される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＥＲＴ養生法にアンドロゲンを添加する利益が十分認識されている一方、アンドロゲン療法、またはエストロゲン−アンドロゲン組み合わせ療法に利用可能な調剤形態は、なお多くの問題を残している。特に、これらの物理療法のいずれも、血清テストステロンの日内変動を正常な生理学的範囲内にとどめることを達成できていない。臨床用途に最も利用可能なアンドロゲンは、代表的には、天然（ｎａｔｉｖｅ）のテストステロンではなく、通常合成アンドロゲンが用いられる（例えば肝臓毒性があることが知られているメチルテストステロン）。天然のテストステロンは、体内挿入が可能なペレットとして利用可能である；しかし、このシステムは、侵入投与を必要とし、そして安定な生理学的ホルモン状態を生成しない。テストステロンプロピオネートおよび長く作用するテストステロンエナンテート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｅｎａｎｔｈａｔｅ）のような注射可能なテストステロンエステルは、ホルモンレベルが生理学的範囲を著しく超えて変動する。現在のアンドロゲン補充用製品が生理学的にかけはなれた性質をもっていることが、これらの使用により頻繁に見られる過剰のアンドロゲン効果の徴候および症状の原因となっている。これらは、男性化の症状、例えば、多毛症、男性型禿頭症、声の低音化、および陰核巨大症；排卵および月経機能の障害；座瘡および油肌（ｏｉｌｙ ｓｋｉｎ）；ならびに胸圧痛（ｂｒｅａｓｔ ｔｅｎｄｅｒｎｅｓｓ）、体液の停滞（ｆｌｕｉｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、過敏症および抑鬱症が含まれる。これらの問題は、現在市場に出ているエストロゲン−アンドロゲン製品にも存在する。エストロゲンを併用しても、またはしなくても、テストステロンおよびその代謝産物の生理学的レベルを提供する物理療法は、現行のアンドロゲン補充製品に比べ顕著な治療的利益を有する。
【０００５】
多くの論文および特許が、テストステロンの経皮投与について示唆または報告している。一般に、これらの刊行物は、男性性機能不全、貧血、および男性骨粗しょう症のような状態を治療するために、テストステロン療法を男性に提供することに焦点を当てていた。この文献のほとんどは、透過促進を何らかの形かで行わない場合には、テストステロンは実用的なフラックス（ｆｌｕｘ）レベルで非陰嚢皮膚を通過しないと結論している。最も最近の米国特許第５，１５２，９９７号には、実用的フラックスレベルを提供する条件（皮膚パッチにおいてテストステロンのほぼ飽和濃度；皮膚浸透促進剤の同時投与）下で非陰嚢皮膚を通してテストステロンを男性に経皮投与することが記載されている。しかしこの文献は、テストステロンまたはテストステロン／エストロゲンの組み合わせによる補充療法を女性に適用するという課題については、事実上記載していない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明により、テストステロン置換療法を該療法が必要な女性に提供する方法であって、健康な若い成人女性におけるテストステロンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンの血液レベルを該女性に提供する量で、テストステロンを該女性に経皮的に投与する工程を包含する方法が提供される。
【０００７】
１つの実施形態では、上記量が５０〜５００μｇ／日の範囲である方法が提供される。
【０００８】
また、本発明により、テストステロン置換療法を該療法が必要な女性に経皮的に提供するための皮膚パッチであって、（ａ）バッキング層；および（ｂ）ポリマー性キャリアー中にテストステロンの溶液を含有するマトリックス層であって、該マトリックス層が該療法を提供するために充分な一日毎の用量のテストステロンを供給するマトリックス層の積層化化合物を含む、皮膚パッチが提供される。
【０００９】
１つの実施形態では、上記ポリマー性キャリアーが感圧性接着剤であり、そして上記パッチが５０〜５００μｇテストステロン／日を供給する皮膚パッチである。
【００１０】
さらに、本発明により、テストステロンとエストロゲンとを組み合わせた置換療法を該療法が必要な女性に提供する方法であって、テストステロンとエストロゲンとを、健康な若い成人女性におけるテストステロンおよびエストロゲンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンおよびエストロゲンの血液レベルを該女性に提供するそれぞれの量で、該女性に経皮的に同時投与する方法が提供される。
【００１１】
１つの実施形態では、上記テストステロンの量が５０〜５００μｇ／日であり、そして上記エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、そして上記エストロゲンの量が２５〜２００μｇ／日である方法が提供される。
【００１２】
そして、本発明により、テストステロンおよびエストロゲン置換療法を該療法が必要な女性に経皮的に提供するための皮膚パッチであって、（ａ）バッキング層；（ｂ）テストステロン−および−エストロゲンを含有する層であって、該女性の皮膚と拡散的連絡があるように適合されそして該女性の皮膚を通して治療的に効果量のテストステロンおよびエストロゲンを伝達するように適合される層を含む皮膚パッチが提供される。
【００１３】
１つの実施形態では、上記テストステロンの量が５０〜５００μｇ／日であり、そして上記エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、そして上記エストロゲンの量が２５〜２００μｇ／日であるパッチが提供される。
【００１４】
本発明の１つの局面は、テストステロン補充療法をこのような療法が必要な女性に提供する方法である。この方法は、健康な若い成人女性におけるテストステロンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンの血液レベルに到達できるような量で、その女性にテストステロンを経皮的に投与することから成る療法である。
【００１５】
本発明の他の局面は、テストステロン置換療法をこのような療法が必要な女性に経皮的に提供するための皮膚パッチである。この皮膚パッチは、以下の積層した複合体を含む：
（ａ） バッキング層；および
（ｂ） 高分子キャリアー中にテストステロンの溶液を含有するマトリックス層であって、上記療法を可能にするために充分な一日当たりの用量のテストステロンを供給するマトリックス層。
【００１６】
本発明のさらに他の局面は、テストステロンとエストロゲンとを組み合わせた置換療法をこのような療法が必要な女性に提供する方法である。この方法は、テストステロンとエストロゲンとを、健康な若い成人女性におけるテストステロンおよびエストロゲンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンおよびエストロゲンの血液レベルを上記女性に提供するそれぞれの量で、該女性に経皮的に同時投与する。
本発明のまた別の局面は、テストステロンおよびエストロゲン補充療法をこのような療法が必要な女性に経皮的に提供するための皮膚パッチである。この皮膚パッチは、以下を含む：
（ａ） バッキング層；
（ｂ） 上記女性の皮膚と拡散的連絡があるように適合されそして該女性の皮膚を通して治療的に効果量のテストステロンおよびエストロゲンを伝達するように適合される、テストステロン−および−エストロゲンを含有する層。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、テストステロンを単独であるいは必要に応じてエストロゲンと組み合わせて女性へ経皮的に投与するための皮膚パッチおよび方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、上記の実施例２に記載されるデータのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において使用される用語「エストロゲン」は、１７β−エストラジオール；そのエステル、例えば、エストラジオール−３，１７−ジアセテート、エストラジオール−３−アセテート、エストラジオール−１７−アセテート、エストラジオール−３，１７−ジバレレート（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ−３，１７−ｄｉｖａｌｅｒａｔｅ）、エストラジオール−３−バレレート、エストラジオール−１７−バレレート、および対応するピバレート、プロピオネート、シピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、ベンゾエートなどのエステル；エチニル（ｅｔｈｉｎｙ）エストラジオール、エストロン、および他のエストロゲン様ステロイド、ならびに経皮投与に適切であるそれら誘導体を意味する。同様に、用語「テストステロン」は、テストステロンならびに薬学的に許容可能なその誘導体、例えば、テストステロンのエナンテート（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）、プロピオネート、およびシピオネートエステルを意味する。
【００２０】
本明細書において使用される用語「テストステロン補充療法（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）」は、健康な若い成人女性によって正常に生産される筈のテストステロンの全部または一部に相当する量を女性に経皮的に投与することを意味する。この点については、健康な成人女性では、約５０％のテストステロンが、卵巣および副腎のそれぞれで生産される。従って、多くの例では、この療法は、両方の卵巣摘出を受けた女性、アンドロゲン生産が減少した閉経後の女性、および副腎アンドロゲン生産が減少した女性（例えば、アジソン病）に提供される。この後者のグループは
また、副腎アンドロゲン生産を副次的に抑制し得る、高用量のコルチコステロイド療法を受ける女性を包含する。
【００２１】
本明細書において使用される用語「フラックス」は、 ＭｅｒｒｉｔｔおよびＣｏｏｐｅｒ（Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ （１９８４）１：１６１）の方法により測定されるような、ホルモンが皮膚を横切って移動する速度を意味する。
【００２２】
本明細書において使用される用語「内因性血清レベル（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ
ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌ）」は、健康な若い成人女性に正常に見られるテストステロンまたはエストラジオールのそれぞれの血清レベルを意味する。テストステロンの場合には、この値は、約１５〜８０ｎｇ／ｄｌであり；一方、エストラジオールについては、約２５〜２００ｐｇ／ｍＬである。テストステロンまたはエストラジオールの誘導体の場合には、それぞれ天然ホルモンに匹敵するアンドロゲン活性またはエストロゲン活性を提供する量を意味する。用語「実質的に一致する」は、テストステロンおよびエストラジオールのいずれの場合も容認される標準偏差が、≧１００％であることを意味する。
【００２３】
用語「拡散的連通（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）」は、本発明のパッチを女性の皮膚／粘膜の上に置く場合に、テストステロンおよび必要に応じてエストロゲンがパッチのホルモン含有成分から装着者の皮膚／粘膜に移動し得る、直接的または間接的な拡散経路が存在することを意味する。
【００２４】
補充療法を女性に提供するに通常必要とされるテストステロンの一日当たりの用量は、５０〜５００μｇ／日、より通常には１００〜３００μｇ／日の範囲である。同様に、１７β−エストラジオールの一日当たりの用量は、通常、２５〜２００μｇ／日、より通常には５０〜１００μｇ／日の範囲である。従って、拡散面積が５〜３０ｃｍ2の範囲のパ
ッチについては、テストステロンのフラックスは、１．７〜１００μｇ／ｃｍ2／日、よ
り通常には３．３〜６０μｇ／ｃｍ2／日の範囲である。一方、エストラジオールのフラ
ックスは、通常、０．８〜４０μｇ／ｃｍ2／日、より通常には１．７〜２０μｇ／ｃｍ2／日である。
【００２５】
上記のような一日当たりの用量のテストステロンおよび必要に応じてエストラジオールを投与するために用いられるパッチは、マトリックスタイプまたはコンテナタイプが使用できる。マトリックスタイプのパッチでは、単数または複数のホルモンは、他の添加剤（例えば、浸透促進剤、可塑剤、粘度減少剤など）と共に固体または半固体高分子キャリアーに均一にブレンドされる。コンテナタイプのデバイスでは、ホルモンは、典型的には、液体または半固体ビヒクルに溶解または懸濁され、そしてバッキングと、その下にあってホルモン透過性の膜との間の袋（ｐｏｕｃｈ）または空間内に閉じ込められる。マトリックスおよびコンテナタイプのパッチの両方の一般的構造および製造法は、当該分野では周知である。
【００２６】
本発明のテストステロンまたはテストステロン／エストロゲンを投与するための好適なパッチは、テストステロン／エストロゲンについて非透過性であり、そしてパッチ表面または上面を規定する閉塞性バッキングならびにホルモン、高分子キャリアー、および１つまたはそれ以上の皮膚浸透促進剤の均一ブレンドからなる固体または半固体マトリックス層を含むマトリックスタイプのパッチである。
【００２７】
高分子キャリアーの化学的特性は特に決定的要素ではない。むしろ、キャリアー中のホルモンの拡散係数およびキャリアー中のホルモンの溶解度が重要である。このことに関して、キャリアー中のホルモンの拡散係数は、通常、１０-4ｃｍ2／秒と１０-12ｃｍ2／秒
との間、より通常には１０-5ｃｍ2／秒と１０-8ｃｍ2／秒との間である。同様に、キャリアー内のホルモンの溶解度は、通常、１〜２００ｍｇ／ｃｍ3、より通常には１０〜１０
０ｍｇ／ｃｍ3の範囲である。キャリアー中のテストステロンおよび必要に応じてエスト
ロゲンの量は、予定装着時間中ずっと、必要とされる一日当たりの用量のホルモンを提供するに充分である。ホルモンは、結晶化を回避するために、キャリアー内にホルモンの飽和濃度未満で存在することが望ましい。パッチは、典型的に、１〜１４日間、より通常には１〜７日間装着されるように計画されている。従って、キャリアー中のテストステロンの量は、通常、０．１〜３０ｍｇの間、より通常には１〜１０ｍｇの間であり、そしてエストロゲンを共存させる場合には、その量は、通常、０．１ｍｇと１０ｍｇとの間、より通常には０．５ｍｇと５ｍｇとの間である。マトリックス層の厚さは、通常、０．０１〜１ｍｍ、より通常には０．０２５〜０．２５ｍｍである。皮膚と拡散的接触をしているパッチの面積は、通常、１ｃｍ2と１５０ｃｍ2との間、より通常には５ｃｍ2と４０ｃｍ2との間である。高分子キャリアーは、接着性であっても非接着性であってもよい。それが感圧性接着剤である場合、マトリックス層の底面は、パッチを皮膚に貼り付けるために使用できる。感圧性接着剤でない場合は、下層の接着層、周端接着層、接着性オーバーレイ、またはストラップのような他の手段が、パッチを皮膚に貼るために使用できる。
【００２８】
キャリアーとして用いられ得る特定のポリマーの例には、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、天然および合成ゴム、シリコーンゴムおよびエラストマー、ポリオレフィン、ビニルコポリマー、ウレタン、ナイロン、ポリエステル、ポリエーテルなどがあるが、これらに限定されない。
【００２９】
マトリックスに含まれる単数または複数の皮膚浸透促進剤は、ホルモンの皮膚フラックスのレベルを高める。使用できる皮膚浸透促進剤の例には、米国特許第５，１２２，３８３号および同第５，１５２，９９７号に記載および参照されているものがあるが、これらに限定されない。皮膚浸透促進剤に関するこれらの開示は、参考として援用している。促進剤は、通常、マトリックスの１〜２０重量％、より通常にはマトリックスの５〜１５重量％を構成する。
【００３０】
本発明のパッチは、経皮的薬剤送達デバイスの分野において用いられる従来技術により製造され得る。例えば、ホルモン、キャリアー、および促進剤は、所望の比率で混合されて、均一な混合物を形成し、キャスト成型するか、あるいはリリースライナー層（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ ｌａｙｅｒ）への積層によって、バッキング層に塗布する。
【００３１】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。これらの実施例は、どんな形でも本発明を限定するものではない。別に示さない限り百分率および比率は重量基準である。
【実施例】
【００３２】
（実施例１）
テストステロン（ＴＳ）をＵｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。ソルビタンモノオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）（Ａｒｌａｃｅｌ ８０）をＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓから入手した。ポリアクリレート接着剤（Ｄｕｒｏｔａｋ ８０−１１９６）をＮａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。リリースライナー（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）（ポリエステル、Ｓ２４２Ｍ）をＲｅｌｅａｓｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から、そしてポリエチレンバッキングフィルム（Ｃｏｔｒａｎ ９７２０）を３Ｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手した。
【００３３】
接着剤の固体含量を、少量の接着剤溶液を予め計量したアルミニウムの皿に載せて計量することにより決定した。溶媒を７０℃に保持した対流式オーブン内で一晩乾燥することにより蒸発させ、そして固型接着剤含有量％を乾燥接着剤の重量を基に決定した。
【００３４】
既知量の接着剤溶液をガラス瓶に入れて計量した。接着剤溶液の重量および接着剤の固体含量％から溶液中の接着剤の量を計算した。適切な量のテストステロンおよびソルビタンモノオレエートを、得られる乾燥フィルム組成物中の接着剤、テストステロン、およびソルビタンモノオレエートの重量比が８３：２：１５になるように、接着剤溶液に添加した。次いで、このガラス瓶にきつく蓋をしてパラフィルムでシールし、そして全ての内容物が完全に溶解して溶液が視覚的に透明になるまで一晩回転させた。
【００３５】
次いで、約８ｍｌの接着剤／テストステロン／ソルビタンモノオレエート混合物をリリースライナー上に分散させ、そして２５０ミクロンのギャップのキャスティングナイフでキャスト成型した。この成型物を対流式オーブン中で１５分、７０℃で乾燥させ約６０ミクロンの厚さの乾燥フィルムを生成した。次いで、バッキングフィルムを、ゴムローラーを用いてこの接着剤フィルム上に積層した。このマトリックス積層体を用いてインビトロ皮膚フラックス研究を行った。
【００３６】
同様の積層体を、別のエンハンサー（グリセリルモノオレエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、メチルラウレート（ｍｅｔｈｙｌ ｌａｕｒａｔｅ）、アスコルビルステアレート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、およびアスコルビルパルミテート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ））を用いエンハンサーの量を変えて（５〜１５重量％）、あるいはエンハンサ１５％の存在下でＴＳ含有量を変えて作製した。
【００３７】
インビトロ皮膚フラックス研究を、ＭｅｒｒｉｔｔおよびＣｏｏｐｅｒ（前出）の一般的な方法により、改変したＦｒａｎｚの拡散セル（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ
ｃｅｌｌ）を用いて行った。熱で分離したヒトの表皮膜を方形小片に切断した。マトリックスも同様の方形小片に切断した。リリースライナーを剥がして廃棄した後、マトリックスを表皮膜の角質層表面に積層した。次いで、皮膚−マトリックスサンドイッチを拡散セルに導入するために小片に切断した。皮膚マトリックスサンドイッチの各片を拡散セルのドナー区画とレシーバー区画との間に装着した。表皮側はレシーバー区画に面しており、その場所に固定した。次いで、レシーバー区画を０．０２％のアジ化ナトリウム溶液で満たした。この媒体中のテストステロンの溶解度は、実験の間シンクの状態を確実にするために適切である。次いでそのセルを、皮膚の表面温度を３２±１℃に維持するように較正された循環水浴中に置いた。
【００３８】
所定の間隔でレシーバー区画の全内容物をＴＳ定量のために回収し、そしてこのレシーバー区画を、皮膚／溶液界面に気泡が入らないように注意しながら、新鮮なレセプター媒体で再度満たした。任意の時間ｔにおける単位面積当たりのＴＳの累積浸透量（Ｑt、μ
ｇ／ｃｍ2）は、以下のように決定した：
【００３９】
【数１】
【００４０】
ここで、 Ｃnは対応する採取時間におけるレシーバーサンプル中の薬剤の濃度（μｇ／
ｍｌ）であり、Ｖはレシーバーチャンバー（〜６．３ｃｍ3）中の流体の体積であり、そ
してＡはセルの拡散面積（０．６４ｃｍ2）である。Ｑt対ｔプロットに最も適合する直線の傾きは定常状態のフラックス（Ｊss、μｇ／ｃｍ2／ｈ）を示す；時間軸上のこの直線
の切片は誘導時間（ｔL、ｈ）を示す。
【００４１】
逆相ＨＰＬＣを用いて、インビトロ由来のサンプル中のＴＳ濃度を測定した。ＨＰＬＣの方法を以下にまとめる
移動相：４７／５３％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／Ｈ2Ｏ
流速：１．０Ｍｌ／分
カラム：Ｐａｒｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、１０ｃｍ（Ｗｈａｔｍａｎ）
注入容量：５０μＬ
波長：２４５ｎｍ
保持時間：４．５〜４．８分
分析時間：６分
これらの研究から週に２回（すなわち−３−４日おきに）装着するテストステロンパッチのプロトタイプを設計した。プロトタイプのパッチのマトリックス処方物はＤｕｒｏｔａｋ ８０−１１９６（８３％）／ＴＳ（２％）／Ａｒｌａｃｅｌ ８０（１５％）である。マトリックスのコーティング重量は９１±９．１ｍｇ；大きさは１５ｃｍ2、そして
毎日の用量は約１５０μｇ／日である。
【００４２】
（実施例２）
エストラジオール（ＥＳ）をＤｉｏｓｙｎｔｈ，Ｉｎｃ．より入手した。他の材料は実施例１と同じ手段で入手した。
【００４３】
実施例１の研究を基にしてＴＳとＥＳを同時に投与する２つのパッチを作製した。一方は、ＴＳ：ＥＳフラックスが４：１であり、他方は３：１のフラックス比を有するように設計した。４：１パッチのマトリックス組成物は、Ｄｕｒｏｔａｋ ８０−１１９６（８０．５％）／Ａｒｌａｃｅｌ ８０（１５％）／ＥＳ（１．５％）／ＴＳ（３％）であった。３：１パッチのマトリックス組成物は、Ｄｕｒｏｔａｋ ８０−１１９６（８１．５％）／Ａｒｌａｃｅｌ ８０（１５％）／ＥＳ（１．５％）／ＴＳ（２％）であった。他のパッチ成分は実施例１と同じであった。
【００４４】
フラックス研究をこれらのパッチについて実施例１のように行った。図は、これらの研究のデータのプロットである。特に、この図は、８個の皮膚サンプルのそれぞれに対するＴＳ：ＥＳフラックス比を示している。これらの研究を基にして、〜１５０μｇ／日ＴＳおよび５０μｇ／日ＥＳを送達することを目標とする、３：１比の１０〜２０ｃｍ2のパ
ッチを開発した。
【００４５】
（実施例３）
実施例１（ＴＭＴＤＳと称する）および実施例２（ＥＴＭＴＤＳと称する）（どちらのプロトタイプも表面積は１５ｃｍ2であった）に記載したパッチの臨床研究を行った。こ
の研究は、このパッチを９６時間装着した閉経後の女性のテストステロンおよびエストラジオールの血清中の濃度を評価するために設計された。研究の詳細は以下の通りである：
（ａ）被検体集団）
年齢範囲３６歳〜６１歳の１２人の健康な女性が参加した。全員が左右の卵巣摘出および子宮摘出を受けていた。
【００４６】
（ｂ）処置スケジュール）
各被験者は２回の処置期間を含む釣り合いのとれたランダムな交差順序（ｂａｌａｎｃｅｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）で処置を受けた。各処置期間では１パッチを９６時間装着させた。２週間のウォッシュアウト期間により各期間の開始を隔てた。パッチはウエストラインの下の臀部の上部外側四半部の両側に交互に装着された。
【００４７】
（ｃ）血液サンプル）
サンプルを各処置期間の各パッチ適用の前、間および後に入手した。適用前のサンプルを内在性ホルモン生成に関する概日性の変動のパターンを決定するために用いた。それらを−２４、−２２、−２０、−１８、−１６、−１２および−１時間に得た。パッチ装着中はサンプルを２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、および９６時間に得た。投与後のサンプルは、９８、１００、１０８、および１２０時間に得た。サンプルをテストステロン（Ｔ）、エストラジオール（Ｅ２）、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ジヒドロエピアンドロステンジオン（ＤＨＥＡ）、およびエストロン（Ｅ１）含量について分析した。
【００４８】
（ｄ）血清中のホルモンレベル）
（１．ＴＭＴＤＳ）
テストステロンの血清濃度は、系の適用後定常的に増加し、そして８〜１２時間以内に安定期に達した。たとえ平均（ＳＤ）、すなわちＴについて補正されていないＣmaxが３
５．５ ｎｇ／ｄｌ（範囲；１６−５３ ｎｇ／ｄｌ）であっても、血清濃度は、２４時間と９６時間との間の投与間隔にわたって有意に異ならなかった。エストラジオールおよびエストロンの平均（ＳＤ）Ｃmaxはそれぞれ７．５ ｐｇ／ｍｌおよび２７．０ ｐｇ
／ｍｌであった。これらの値は平均のベースライン値（エストラジオールは３．０、そしてエストロンは１９．２）とはわずかに異なり、そして外因性テストステロンの最終代謝産物を反映し得るがおそらく有意な量ではない。ＤＨＴは、テストステロンの主要な代謝産物であり、装着期間の間にゆっくり増加し、そして７．８ ｎｇ／ｄｌの平均（ＳＤ）Ｃmax（範囲：４−１１ ｎｇ／ｄｌ）に到達した。投与間隔の間のＤＨＴ濃度は、Ｔ濃
度と同様にかなり狭い安定期で残存した。ＴＭＴＤＳを装着している期間の間に、ＤＨＥＡ濃度は１３４−１０９１ｎｇ／ｄｌの範囲であった。 ＤＨＥＡ濃度に関連する概日性のパターンは、ＴＭＴＤＳからのテストステロンの外因性送達によって乱されなかった。ＴＭＴＤＳ装着期間中に測定された各ホルモンの平均（ＳＤ）濃度を下記の表１に作表した。
【００４９】
【表１】
【００５０】
（２．ＥＴＭＴＤＳ）
テストステロンおよびエストラジオールの血清濃度は、適用直後に上昇しそして１２−２４時間以内に安定期に達した。Ｔの補正されていない血清濃度の平均（ＳＤ）ピークは、３３．７ｎｇ／ｄｌ（範囲：１１−６４ｎｇ／ｄｌ）であったのに対し、エストラジオールのＣmaxは４２．９ｐｇ／ｍｌ（範囲：２１−７０ｎｇ／ｍｌ）であった。Ｔおよび
Ｅ２の主要な代謝産物は、ＤＨＴおよびエストロンであり、それぞれ７．３ｎｇ／ｄｌおよび３６．８ｐｇ／ｍｌの平均Ｃmaxを有していた。Ｔ、Ｅ２、ＤＨＴ、およびＥ１の濃
度は、全て２４−９６時間にかけて狭い範囲に維持された。ＴＭＴＤＳパッチの場合のように、ＤＨＥＡ血清濃度をそれらの特徴的な概日性パターン（範囲：２５９−７７１）に維持され、外因性の性ホルモンの送達によって影響を受けないようである。ＥＴＭＴＤＳ装着期間の間に測定された各ホルモンの平均（ＳＤ）濃度を下記の表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
（ｅ．結論）
ＴＭＴＤＳおよびＥＴＭＴＤＳは、閉経後卵巣摘出された女性のこの集団によってよく許容された。研究の間に報告された皮膚または全身の有意な不都合な影響はなかった。テストステロンおよびエストラジオールのどちらもこれらの処方物からよく吸収され、そして得られる両ホルモンの血清濃度は、提案された投与間隔にわたって持続的にインビトロの評価から予想されるレベルに近づく。
【００５３】
ＴＭＴＤＳは、主なアンドロゲン代謝産物であるＤＨＴの過剰な生産をすることなく、循環するテストステロン濃度を、ＥＴＭＴＤＳが行ったように２５−３０ｎｇ／ｄｌの範囲に高めた。
【００５４】
ＥＴＭＴＤＳからのエストラジオールの送達は、２５−３０ｐｇ／ｍｌの範囲の循環するエストラジオールの平均増分の増加を提供した。
【００５５】
上記の本発明の実施態様の改変は医薬分野の当業者には自明であり、ホルモン補充治療、経皮薬剤送達、および関連技術は以下の請求の範囲内であることを意図する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮薬剤送達の分野に関する。より特定すれば、テストステロンを単独であるいは必要に応じてエストロゲンと組み合わせて女性へ経皮的に投与するための皮膚パッチおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンは、一般に、閉経期後の症状および骨粗しょう症のホルモン補充療法において用いられている。しかし、多くの女性は、エストロゲン単独療法の後、症状を経験し続ける。閉経期後の女性の肉体的および情動の幸福感に対するアンドロゲンの有益な効果が、つい最近認識されてきている。いくつかの臨床研究が、エストロゲン−アンドロゲンの組み合わせ療法の基礎を確立した。ＭｃＧｉｌｌ大学における一連の二重盲実験法により管理された研究において、エストロゲン−アンドロゲン組み合わせ療法の患者は、エストロゲン置換療法（ＥＲＴ）単独の患者よりも日々の幸福感、エネルギーレベル、および睡眠の質について高水準のスコアを記録していたことが注目された。著者らはまた、性機能に対するエストロゲン−アンドロゲン療法の有益な効果、および脂質に関して有害な影響のないことを報告した。
【０００３】
エストロゲンは単独でいくらかの女性を助け得るが、アンドロゲン類は失われた性衝動の回復を助けることにおいて選択されるホルモンである。文献中のいくつかの報告は、性機能に対するアンドロゲン療法の有益な効果を確立している。このことは、若くて外科的に閉経期後となった女性において特に重要であり、彼女らは、非経口的にアンドロゲンを、単独またはエストロゲンと組み合わせて用いて治療された場合、エストロゲン単独または偽薬を用いた場合と比べて、性行動（要求または喚起）の動機増進が観察された。骨粗しょう症の予防に対して、ＥＲＴにアンドロゲンを添加することの正当性もまた、文献において見い出される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＥＲＴ養生法にアンドロゲンを添加する利益が十分認識されている一方、アンドロゲン療法、またはエストロゲン−アンドロゲン組み合わせ療法に利用可能な調剤形態は、なお多くの問題を残している。特に、これらの物理療法のいずれも、血清テストステロンの日内変動を正常な生理学的範囲内にとどめることを達成できていない。臨床用途に最も利用可能なアンドロゲンは、代表的には、天然（ｎａｔｉｖｅ）のテストステロンではなく、通常合成アンドロゲンが用いられる（例えば肝臓毒性があることが知られているメチルテストステロン）。天然のテストステロンは、体内挿入が可能なペレットとして利用可能である；しかし、このシステムは、侵入投与を必要とし、そして安定な生理学的ホルモン状態を生成しない。テストステロンプロピオネートおよび長く作用するテストステロンエナンテート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｅｎａｎｔｈａｔｅ）のような注射可能なテストステロンエステルは、ホルモンレベルが生理学的範囲を著しく超えて変動する。現在のアンドロゲン補充用製品が生理学的にかけはなれた性質をもっていることが、これらの使用により頻繁に見られる過剰のアンドロゲン効果の徴候および症状の原因となっている。これらは、男性化の症状、例えば、多毛症、男性型禿頭症、声の低音化、および陰核巨大症；排卵および月経機能の障害；座瘡および油肌（ｏｉｌｙ ｓｋｉｎ）；ならびに胸圧痛（ｂｒｅａｓｔ ｔｅｎｄｅｒｎｅｓｓ）、体液の停滞（ｆｌｕｉｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、過敏症および抑鬱症が含まれる。これらの問題は、現在市場に出ているエストロゲン−アンドロゲン製品にも存在する。エストロゲンを併用しても、またはしなくても、テストステロンおよびその代謝産物の生理学的レベルを提供する物理療法は、現行のアンドロゲン補充製品に比べ顕著な治療的利益を有する。
【０００５】
多くの論文および特許が、テストステロンの経皮投与について示唆または報告している。一般に、これらの刊行物は、男性性機能不全、貧血、および男性骨粗しょう症のような状態を治療するために、テストステロン療法を男性に提供することに焦点を当てていた。この文献のほとんどは、透過促進を何らかの形かで行わない場合には、テストステロンは実用的なフラックス（ｆｌｕｘ）レベルで非陰嚢皮膚を通過しないと結論している。最も最近の米国特許第５，１５２，９９７号には、実用的フラックスレベルを提供する条件（皮膚パッチにおいてテストステロンのほぼ飽和濃度；皮膚浸透促進剤の同時投与）下で非陰嚢皮膚を通してテストステロンを男性に経皮投与することが記載されている。しかしこの文献は、テストステロンまたはテストステロン／エストロゲンの組み合わせによる補充療法を女性に適用するという課題については、事実上記載していない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明により、テストステロン置換療法を該療法が必要な女性に提供する方法であって、健康な若い成人女性におけるテストステロンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンの血液レベルを該女性に提供する量で、テストステロンを該女性に経皮的に投与する工程を包含する方法が提供される。
【０００７】
１つの実施形態では、上記量が５０〜５００μｇ／日の範囲である方法が提供される。
【０００８】
また、本発明により、テストステロン置換療法を該療法が必要な女性に経皮的に提供するための皮膚パッチであって、（ａ）バッキング層；および（ｂ）ポリマー性キャリアー中にテストステロンの溶液を含有するマトリックス層であって、該マトリックス層が該療法を提供するために充分な一日毎の用量のテストステロンを供給するマトリックス層の積層化化合物を含む、皮膚パッチが提供される。
【０００９】
１つの実施形態では、上記ポリマー性キャリアーが感圧性接着剤であり、そして上記パッチが５０〜５００μｇテストステロン／日を供給する皮膚パッチである。
【００１０】
さらに、本発明により、テストステロンとエストロゲンとを組み合わせた置換療法を該療法が必要な女性に提供する方法であって、テストステロンとエストロゲンとを、健康な若い成人女性におけるテストステロンおよびエストロゲンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンおよびエストロゲンの血液レベルを該女性に提供するそれぞれの量で、該女性に経皮的に同時投与する方法が提供される。
【００１１】
１つの実施形態では、上記テストステロンの量が５０〜５００μｇ／日であり、そして上記エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、そして上記エストロゲンの量が２５〜２００μｇ／日である方法が提供される。
【００１２】
そして、本発明により、テストステロンおよびエストロゲン置換療法を該療法が必要な女性に経皮的に提供するための皮膚パッチであって、（ａ）バッキング層；（ｂ）テストステロン−および−エストロゲンを含有する層であって、該女性の皮膚と拡散的連絡があるように適合されそして該女性の皮膚を通して治療的に効果量のテストステロンおよびエストロゲンを伝達するように適合される層を含む皮膚パッチが提供される。
【００１３】
１つの実施形態では、上記テストステロンの量が５０〜５００μｇ／日であり、そして上記エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、そして上記エストロゲンの量が２５〜２００μｇ／日であるパッチが提供される。
【００１４】
本発明の１つの局面は、テストステロン補充療法をこのような療法が必要な女性に提供する方法である。この方法は、健康な若い成人女性におけるテストステロンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンの血液レベルに到達できるような量で、その女性にテストステロンを経皮的に投与することから成る療法である。
【００１５】
本発明の他の局面は、テストステロン置換療法をこのような療法が必要な女性に経皮的に提供するための皮膚パッチである。この皮膚パッチは、以下の積層した複合体を含む：
（ａ） バッキング層；および
（ｂ） 高分子キャリアー中にテストステロンの溶液を含有するマトリックス層であって、上記療法を可能にするために充分な一日当たりの用量のテストステロンを供給するマトリックス層。
【００１６】
本発明のさらに他の局面は、テストステロンとエストロゲンとを組み合わせた置換療法をこのような療法が必要な女性に提供する方法である。この方法は、テストステロンとエストロゲンとを、健康な若い成人女性におけるテストステロンおよびエストロゲンの内因性血液レベルに実質的に一致するテストステロンおよびエストロゲンの血液レベルを上記女性に提供するそれぞれの量で、該女性に経皮的に同時投与する。
本発明のまた別の局面は、テストステロンおよびエストロゲン補充療法をこのような療法が必要な女性に経皮的に提供するための皮膚パッチである。この皮膚パッチは、以下を含む：
（ａ） バッキング層；
（ｂ） 上記女性の皮膚と拡散的連絡があるように適合されそして該女性の皮膚を通して治療的に効果量のテストステロンおよびエストロゲンを伝達するように適合される、テストステロン−および−エストロゲンを含有する層。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、テストステロンを単独であるいは必要に応じてエストロゲンと組み合わせて女性へ経皮的に投与するための皮膚パッチおよび方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、上記の実施例２に記載されるデータのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において使用される用語「エストロゲン」は、１７β−エストラジオール；そのエステル、例えば、エストラジオール−３，１７−ジアセテート、エストラジオール−３−アセテート、エストラジオール−１７−アセテート、エストラジオール−３，１７−ジバレレート（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ−３，１７−ｄｉｖａｌｅｒａｔｅ）、エストラジオール−３−バレレート、エストラジオール−１７−バレレート、および対応するピバレート、プロピオネート、シピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、ベンゾエートなどのエステル；エチニル（ｅｔｈｉｎｙ）エストラジオール、エストロン、および他のエストロゲン様ステロイド、ならびに経皮投与に適切であるそれら誘導体を意味する。同様に、用語「テストステロン」は、テストステロンならびに薬学的に許容可能なその誘導体、例えば、テストステロンのエナンテート（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）、プロピオネート、およびシピオネートエステルを意味する。
【００２０】
本明細書において使用される用語「テストステロン補充療法（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）」は、健康な若い成人女性によって正常に生産される筈のテストステロンの全部または一部に相当する量を女性に経皮的に投与することを意味する。この点については、健康な成人女性では、約５０％のテストステロンが、卵巣および副腎のそれぞれで生産される。従って、多くの例では、この療法は、両方の卵巣摘出を受けた女性、アンドロゲン生産が減少した閉経後の女性、および副腎アンドロゲン生産が減少した女性（例えば、アジソン病）に提供される。この後者のグループは
また、副腎アンドロゲン生産を副次的に抑制し得る、高用量のコルチコステロイド療法を受ける女性を包含する。
【００２１】
本明細書において使用される用語「フラックス」は、 ＭｅｒｒｉｔｔおよびＣｏｏｐｅｒ（Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ （１９８４）１：１６１）の方法により測定されるような、ホルモンが皮膚を横切って移動する速度を意味する。
【００２２】
本明細書において使用される用語「内因性血清レベル（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ
ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌ）」は、健康な若い成人女性に正常に見られるテストステロンまたはエストラジオールのそれぞれの血清レベルを意味する。テストステロンの場合には、この値は、約１５〜８０ｎｇ／ｄｌであり；一方、エストラジオールについては、約２５〜２００ｐｇ／ｍＬである。テストステロンまたはエストラジオールの誘導体の場合には、それぞれ天然ホルモンに匹敵するアンドロゲン活性またはエストロゲン活性を提供する量を意味する。用語「実質的に一致する」は、テストステロンおよびエストラジオールのいずれの場合も容認される標準偏差が、≧１００％であることを意味する。
【００２３】
用語「拡散的連通（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）」は、本発明のパッチを女性の皮膚／粘膜の上に置く場合に、テストステロンおよび必要に応じてエストロゲンがパッチのホルモン含有成分から装着者の皮膚／粘膜に移動し得る、直接的または間接的な拡散経路が存在することを意味する。
【００２４】
補充療法を女性に提供するに通常必要とされるテストステロンの一日当たりの用量は、５０〜５００μｇ／日、より通常には１００〜３００μｇ／日の範囲である。同様に、１７β−エストラジオールの一日当たりの用量は、通常、２５〜２００μｇ／日、より通常には５０〜１００μｇ／日の範囲である。従って、拡散面積が５〜３０ｃｍ2の範囲のパ
ッチについては、テストステロンのフラックスは、１．７〜１００μｇ／ｃｍ2／日、よ
り通常には３．３〜６０μｇ／ｃｍ2／日の範囲である。一方、エストラジオールのフラ
ックスは、通常、０．８〜４０μｇ／ｃｍ2／日、より通常には１．７〜２０μｇ／ｃｍ2／日である。
【００２５】
上記のような一日当たりの用量のテストステロンおよび必要に応じてエストラジオールを投与するために用いられるパッチは、マトリックスタイプまたはコンテナタイプが使用できる。マトリックスタイプのパッチでは、単数または複数のホルモンは、他の添加剤（例えば、浸透促進剤、可塑剤、粘度減少剤など）と共に固体または半固体高分子キャリアーに均一にブレンドされる。コンテナタイプのデバイスでは、ホルモンは、典型的には、液体または半固体ビヒクルに溶解または懸濁され、そしてバッキングと、その下にあってホルモン透過性の膜との間の袋（ｐｏｕｃｈ）または空間内に閉じ込められる。マトリックスおよびコンテナタイプのパッチの両方の一般的構造および製造法は、当該分野では周知である。
【００２６】
本発明のテストステロンまたはテストステロン／エストロゲンを投与するための好適なパッチは、テストステロン／エストロゲンについて非透過性であり、そしてパッチ表面または上面を規定する閉塞性バッキングならびにホルモン、高分子キャリアー、および１つまたはそれ以上の皮膚浸透促進剤の均一ブレンドからなる固体または半固体マトリックス層を含むマトリックスタイプのパッチである。
【００２７】
高分子キャリアーの化学的特性は特に決定的要素ではない。むしろ、キャリアー中のホルモンの拡散係数およびキャリアー中のホルモンの溶解度が重要である。このことに関して、キャリアー中のホルモンの拡散係数は、通常、１０-4ｃｍ2／秒と１０-12ｃｍ2／秒
との間、より通常には１０-5ｃｍ2／秒と１０-8ｃｍ2／秒との間である。同様に、キャリアー内のホルモンの溶解度は、通常、１〜２００ｍｇ／ｃｍ3、より通常には１０〜１０
０ｍｇ／ｃｍ3の範囲である。キャリアー中のテストステロンおよび必要に応じてエスト
ロゲンの量は、予定装着時間中ずっと、必要とされる一日当たりの用量のホルモンを提供するに充分である。ホルモンは、結晶化を回避するために、キャリアー内にホルモンの飽和濃度未満で存在することが望ましい。パッチは、典型的に、１〜１４日間、より通常には１〜７日間装着されるように計画されている。従って、キャリアー中のテストステロンの量は、通常、０．１〜３０ｍｇの間、より通常には１〜１０ｍｇの間であり、そしてエストロゲンを共存させる場合には、その量は、通常、０．１ｍｇと１０ｍｇとの間、より通常には０．５ｍｇと５ｍｇとの間である。マトリックス層の厚さは、通常、０．０１〜１ｍｍ、より通常には０．０２５〜０．２５ｍｍである。皮膚と拡散的接触をしているパッチの面積は、通常、１ｃｍ2と１５０ｃｍ2との間、より通常には５ｃｍ2と４０ｃｍ2との間である。高分子キャリアーは、接着性であっても非接着性であってもよい。それが感圧性接着剤である場合、マトリックス層の底面は、パッチを皮膚に貼り付けるために使用できる。感圧性接着剤でない場合は、下層の接着層、周端接着層、接着性オーバーレイ、またはストラップのような他の手段が、パッチを皮膚に貼るために使用できる。
【００２８】
キャリアーとして用いられ得る特定のポリマーの例には、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、天然および合成ゴム、シリコーンゴムおよびエラストマー、ポリオレフィン、ビニルコポリマー、ウレタン、ナイロン、ポリエステル、ポリエーテルなどがあるが、これらに限定されない。
【００２９】
マトリックスに含まれる単数または複数の皮膚浸透促進剤は、ホルモンの皮膚フラックスのレベルを高める。使用できる皮膚浸透促進剤の例には、米国特許第５，１２２，３８３号および同第５，１５２，９９７号に記載および参照されているものがあるが、これらに限定されない。皮膚浸透促進剤に関するこれらの開示は、参考として援用している。促進剤は、通常、マトリックスの１〜２０重量％、より通常にはマトリックスの５〜１５重量％を構成する。
【００３０】
本発明のパッチは、経皮的薬剤送達デバイスの分野において用いられる従来技術により製造され得る。例えば、ホルモン、キャリアー、および促進剤は、所望の比率で混合されて、均一な混合物を形成し、キャスト成型するか、あるいはリリースライナー層（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ ｌａｙｅｒ）への積層によって、バッキング層に塗布する。
【００３１】
以下の実施例により本発明をさらに説明する。これらの実施例は、どんな形でも本発明を限定するものではない。別に示さない限り百分率および比率は重量基準である。
【実施例】
【００３２】
（実施例１）
テストステロン（ＴＳ）をＵｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。ソルビタンモノオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）（Ａｒｌａｃｅｌ ８０）をＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓから入手した。ポリアクリレート接着剤（Ｄｕｒｏｔａｋ ８０−１１９６）をＮａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。リリースライナー（ｒｅｌｅａｓｅ ｌｉｎｅｒ）（ポリエステル、Ｓ２４２Ｍ）をＲｅｌｅａｓｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から、そしてポリエチレンバッキングフィルム（Ｃｏｔｒａｎ ９７２０）を３Ｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手した。
【００３３】
接着剤の固体含量を、少量の接着剤溶液を予め計量したアルミニウムの皿に載せて計量することにより決定した。溶媒を７０℃に保持した対流式オーブン内で一晩乾燥することにより蒸発させ、そして固型接着剤含有量％を乾燥接着剤の重量を基に決定した。
【００３４】
既知量の接着剤溶液をガラス瓶に入れて計量した。接着剤溶液の重量および接着剤の固体含量％から溶液中の接着剤の量を計算した。適切な量のテストステロンおよびソルビタンモノオレエートを、得られる乾燥フィルム組成物中の接着剤、テストステロン、およびソルビタンモノオレエートの重量比が８３：２：１５になるように、接着剤溶液に添加した。次いで、このガラス瓶にきつく蓋をしてパラフィルムでシールし、そして全ての内容物が完全に溶解して溶液が視覚的に透明になるまで一晩回転させた。
【００３５】
次いで、約８ｍｌの接着剤／テストステロン／ソルビタンモノオレエート混合物をリリースライナー上に分散させ、そして２５０ミクロンのギャップのキャスティングナイフでキャスト成型した。この成型物を対流式オーブン中で１５分、７０℃で乾燥させ約６０ミクロンの厚さの乾燥フィルムを生成した。次いで、バッキングフィルムを、ゴムローラーを用いてこの接着剤フィルム上に積層した。このマトリックス積層体を用いてインビトロ皮膚フラックス研究を行った。
【００３６】
同様の積層体を、別のエンハンサー（グリセリルモノオレエート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、メチルラウレート（ｍｅｔｈｙｌ ｌａｕｒａｔｅ）、アスコルビルステアレート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、およびアスコルビルパルミテート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ））を用いエンハンサーの量を変えて（５〜１５重量％）、あるいはエンハンサ１５％の存在下でＴＳ含有量を変えて作製した。
【００３７】
インビトロ皮膚フラックス研究を、ＭｅｒｒｉｔｔおよびＣｏｏｐｅｒ（前出）の一般的な方法により、改変したＦｒａｎｚの拡散セル（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ
ｃｅｌｌ）を用いて行った。熱で分離したヒトの表皮膜を方形小片に切断した。マトリックスも同様の方形小片に切断した。リリースライナーを剥がして廃棄した後、マトリックスを表皮膜の角質層表面に積層した。次いで、皮膚−マトリックスサンドイッチを拡散セルに導入するために小片に切断した。皮膚マトリックスサンドイッチの各片を拡散セルのドナー区画とレシーバー区画との間に装着した。表皮側はレシーバー区画に面しており、その場所に固定した。次いで、レシーバー区画を０．０２％のアジ化ナトリウム溶液で満たした。この媒体中のテストステロンの溶解度は、実験の間シンクの状態を確実にするために適切である。次いでそのセルを、皮膚の表面温度を３２±１℃に維持するように較正された循環水浴中に置いた。
【００３８】
所定の間隔でレシーバー区画の全内容物をＴＳ定量のために回収し、そしてこのレシーバー区画を、皮膚／溶液界面に気泡が入らないように注意しながら、新鮮なレセプター媒体で再度満たした。任意の時間ｔにおける単位面積当たりのＴＳの累積浸透量（Ｑt、μ
ｇ／ｃｍ2）は、以下のように決定した：
【００３９】
【数１】
【００４０】
ここで、 Ｃnは対応する採取時間におけるレシーバーサンプル中の薬剤の濃度（μｇ／
ｍｌ）であり、Ｖはレシーバーチャンバー（〜６．３ｃｍ3）中の流体の体積であり、そ
してＡはセルの拡散面積（０．６４ｃｍ2）である。Ｑt対ｔプロットに最も適合する直線の傾きは定常状態のフラックス（Ｊss、μｇ／ｃｍ2／ｈ）を示す；時間軸上のこの直線
の切片は誘導時間（ｔL、ｈ）を示す。
【００４１】
逆相ＨＰＬＣを用いて、インビトロ由来のサンプル中のＴＳ濃度を測定した。ＨＰＬＣの方法を以下にまとめる
移動相：４７／５３％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／Ｈ2Ｏ
流速：１．０Ｍｌ／分
カラム：Ｐａｒｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、１０ｃｍ（Ｗｈａｔｍａｎ）
注入容量：５０μＬ
波長：２４５ｎｍ
保持時間：４．５〜４．８分
分析時間：６分
これらの研究から週に２回（すなわち−３−４日おきに）装着するテストステロンパッチのプロトタイプを設計した。プロトタイプのパッチのマトリックス処方物はＤｕｒｏｔａｋ ８０−１１９６（８３％）／ＴＳ（２％）／Ａｒｌａｃｅｌ ８０（１５％）である。マトリックスのコーティング重量は９１±９．１ｍｇ；大きさは１５ｃｍ2、そして
毎日の用量は約１５０μｇ／日である。
【００４２】
（実施例２）
エストラジオール（ＥＳ）をＤｉｏｓｙｎｔｈ，Ｉｎｃ．より入手した。他の材料は実施例１と同じ手段で入手した。
【００４３】
実施例１の研究を基にしてＴＳとＥＳを同時に投与する２つのパッチを作製した。一方は、ＴＳ：ＥＳフラックスが４：１であり、他方は３：１のフラックス比を有するように設計した。４：１パッチのマトリックス組成物は、Ｄｕｒｏｔａｋ ８０−１１９６（８０．５％）／Ａｒｌａｃｅｌ ８０（１５％）／ＥＳ（１．５％）／ＴＳ（３％）であった。３：１パッチのマトリックス組成物は、Ｄｕｒｏｔａｋ ８０−１１９６（８１．５％）／Ａｒｌａｃｅｌ ８０（１５％）／ＥＳ（１．５％）／ＴＳ（２％）であった。他のパッチ成分は実施例１と同じであった。
【００４４】
フラックス研究をこれらのパッチについて実施例１のように行った。図は、これらの研究のデータのプロットである。特に、この図は、８個の皮膚サンプルのそれぞれに対するＴＳ：ＥＳフラックス比を示している。これらの研究を基にして、〜１５０μｇ／日ＴＳおよび５０μｇ／日ＥＳを送達することを目標とする、３：１比の１０〜２０ｃｍ2のパ
ッチを開発した。
【００４５】
（実施例３）
実施例１（ＴＭＴＤＳと称する）および実施例２（ＥＴＭＴＤＳと称する）（どちらのプロトタイプも表面積は１５ｃｍ2であった）に記載したパッチの臨床研究を行った。こ
の研究は、このパッチを９６時間装着した閉経後の女性のテストステロンおよびエストラジオールの血清中の濃度を評価するために設計された。研究の詳細は以下の通りである：
（ａ）被検体集団）
年齢範囲３６歳〜６１歳の１２人の健康な女性が参加した。全員が左右の卵巣摘出および子宮摘出を受けていた。
【００４６】
（ｂ）処置スケジュール）
各被験者は２回の処置期間を含む釣り合いのとれたランダムな交差順序（ｂａｌａｎｃｅｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）で処置を受けた。各処置期間では１パッチを９６時間装着させた。２週間のウォッシュアウト期間により各期間の開始を隔てた。パッチはウエストラインの下の臀部の上部外側四半部の両側に交互に装着された。
【００４７】
（ｃ）血液サンプル）
サンプルを各処置期間の各パッチ適用の前、間および後に入手した。適用前のサンプルを内在性ホルモン生成に関する概日性の変動のパターンを決定するために用いた。それらを−２４、−２２、−２０、−１８、−１６、−１２および−１時間に得た。パッチ装着中はサンプルを２、４、６、８、１２、２４、３６、４８、６０、７２、８４、および９６時間に得た。投与後のサンプルは、９８、１００、１０８、および１２０時間に得た。サンプルをテストステロン（Ｔ）、エストラジオール（Ｅ２）、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ジヒドロエピアンドロステンジオン（ＤＨＥＡ）、およびエストロン（Ｅ１）含量について分析した。
【００４８】
（ｄ）血清中のホルモンレベル）
（１．ＴＭＴＤＳ）
テストステロンの血清濃度は、系の適用後定常的に増加し、そして８〜１２時間以内に安定期に達した。たとえ平均（ＳＤ）、すなわちＴについて補正されていないＣmaxが３
５．５ ｎｇ／ｄｌ（範囲；１６−５３ ｎｇ／ｄｌ）であっても、血清濃度は、２４時間と９６時間との間の投与間隔にわたって有意に異ならなかった。エストラジオールおよびエストロンの平均（ＳＤ）Ｃmaxはそれぞれ７．５ ｐｇ／ｍｌおよび２７．０ ｐｇ
／ｍｌであった。これらの値は平均のベースライン値（エストラジオールは３．０、そしてエストロンは１９．２）とはわずかに異なり、そして外因性テストステロンの最終代謝産物を反映し得るがおそらく有意な量ではない。ＤＨＴは、テストステロンの主要な代謝産物であり、装着期間の間にゆっくり増加し、そして７．８ ｎｇ／ｄｌの平均（ＳＤ）Ｃmax（範囲：４−１１ ｎｇ／ｄｌ）に到達した。投与間隔の間のＤＨＴ濃度は、Ｔ濃
度と同様にかなり狭い安定期で残存した。ＴＭＴＤＳを装着している期間の間に、ＤＨＥＡ濃度は１３４−１０９１ｎｇ／ｄｌの範囲であった。 ＤＨＥＡ濃度に関連する概日性のパターンは、ＴＭＴＤＳからのテストステロンの外因性送達によって乱されなかった。ＴＭＴＤＳ装着期間中に測定された各ホルモンの平均（ＳＤ）濃度を下記の表１に作表した。
【００４９】
【表１】
【００５０】
（２．ＥＴＭＴＤＳ）
テストステロンおよびエストラジオールの血清濃度は、適用直後に上昇しそして１２−２４時間以内に安定期に達した。Ｔの補正されていない血清濃度の平均（ＳＤ）ピークは、３３．７ｎｇ／ｄｌ（範囲：１１−６４ｎｇ／ｄｌ）であったのに対し、エストラジオールのＣmaxは４２．９ｐｇ／ｍｌ（範囲：２１−７０ｎｇ／ｍｌ）であった。Ｔおよび
Ｅ２の主要な代謝産物は、ＤＨＴおよびエストロンであり、それぞれ７．３ｎｇ／ｄｌおよび３６．８ｐｇ／ｍｌの平均Ｃmaxを有していた。Ｔ、Ｅ２、ＤＨＴ、およびＥ１の濃
度は、全て２４−９６時間にかけて狭い範囲に維持された。ＴＭＴＤＳパッチの場合のように、ＤＨＥＡ血清濃度をそれらの特徴的な概日性パターン（範囲：２５９−７７１）に維持され、外因性の性ホルモンの送達によって影響を受けないようである。ＥＴＭＴＤＳ装着期間の間に測定された各ホルモンの平均（ＳＤ）濃度を下記の表２に示す。
【００５１】
【表２】
【００５２】
（ｅ．結論）
ＴＭＴＤＳおよびＥＴＭＴＤＳは、閉経後卵巣摘出された女性のこの集団によってよく許容された。研究の間に報告された皮膚または全身の有意な不都合な影響はなかった。テストステロンおよびエストラジオールのどちらもこれらの処方物からよく吸収され、そして得られる両ホルモンの血清濃度は、提案された投与間隔にわたって持続的にインビトロの評価から予想されるレベルに近づく。
【００５３】
ＴＭＴＤＳは、主なアンドロゲン代謝産物であるＤＨＴの過剰な生産をすることなく、循環するテストステロン濃度を、ＥＴＭＴＤＳが行ったように２５−３０ｎｇ／ｄｌの範囲に高めた。
【００５４】
ＥＴＭＴＤＳからのエストラジオールの送達は、２５−３０ｐｇ／ｍｌの範囲の循環するエストラジオールの平均増分の増加を提供した。
【００５５】
上記の本発明の実施態様の改変は医薬分野の当業者には自明であり、ホルモン補充治療、経皮薬剤送達、および関連技術は以下の請求の範囲内であることを意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【図１】
【公開番号】特開２００９−１８５０７４（Ｐ２００９−１８５０７４Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１２５８９０（Ｐ２００９−１２５８９０）
【出願日】平成２１年５月２５日（２００９．５．２５）
【分割の表示】特願２００５−１７４４０７（Ｐ２００５−１７４４０７）の分割
【原出願日】平成６年７月２７日（１９９４．７．２７）
【出願人】（５０００５８９３６）ワトソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２５日（２００９．５．２５）
【分割の表示】特願２００５−１７４４０７（Ｐ２００５−１７４４０７）の分割
【原出願日】平成６年７月２７日（１９９４．７．２７）
【出願人】（５０００５８９３６）ワトソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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