テトラゾール化合物
【課題】
本発明は、医薬組成物、例えば、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤の有効成分として有用なGPR40アゴニスト作用を有する化合物を提供することを目的とする。
【解決手段】
本発明者らは、GPR40アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、２若しくは３環部分にメチレンを介してテトラゾール基が結合し、また、２若しくは３環部分に-O-メチレン若しくは-NH-メチレンを介して６員単環芳香環で置換されたベンゼンが結合する本発明化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩が優れたGPR40アゴニスト活性を有することを見出した。さらに、これらの化合物が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制することを見出し、本発明を完成した。
本発明は、医薬組成物、例えば、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤の有効成分として有用なGPR40アゴニスト作用を有する化合物を提供することを目的とする。
【解決手段】
本発明者らは、GPR40アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、２若しくは３環部分にメチレンを介してテトラゾール基が結合し、また、２若しくは３環部分に-O-メチレン若しくは-NH-メチレンを介して６員単環芳香環で置換されたベンゼンが結合する本発明化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩が優れたGPR40アゴニスト活性を有することを見出した。さらに、これらの化合物が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制することを見出し、本発明を完成した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用な新規なテトラゾール化合物またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的または相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖尿病 (IDDM)とインスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)に大別される。インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は、主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。
【０００３】
最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症ならびに進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている。食後高血糖はたとえ軽度であっても心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような知見により、食後高血糖に対する薬物治療の必要性が認識されるようになっている。
【０００４】
現在、インスリン分泌促進剤としてはスルホニルウレア（SU）剤が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、SU剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。
【０００５】
GPR40は、脂肪酸の受容体として同定された膵臓のβ細胞に高発現しているG蛋白質共役型受容体であり、脂肪酸のインスリン分泌作用に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
従って、GPR40受容体アゴニストはインスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖の是正が期待されることから、インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)、又は、境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病の予防・治療剤として有用である。
【０００６】
特許文献１では、広範な化合物を含む式（Ａ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願発明の構造を有する化合物の具体的開示はない。
【化２】
（式中、環Pは置換基を有していてもよい芳香環を、環Qは
【化３】
以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環を、X及びYはスペーサーを、
【化４】
はカチオンを放出しうる基を示す。）
【０００７】
特許文献２では、式（Ｂ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化５】
（式中の記号は当該公報参照。）
【０００８】
特許文献３では、式（Ｃ）のオキサゾリジンジオン化合物が血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化６】
（式中の記号は当該公報参照。）
【０００９】
特許文献４では、式（Ｄ）のオキサジアゾリジンジオン化合物がプラスミノーゲン活性化阻害因子(PAI)-1阻害作用を有し、血栓、心房細動、心筋虚血、糖尿病等の治療に有用であることが報告されている。
【化７】
（式中、Ｘは
【化８】
を示す。他の記号は当該公報参照。）
【００１０】
特許文献５では、式（Ｅ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化９】
（式中の記号は当該公報参照。）
【００１１】
特許文献６では、式（Ｆ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１０】
（式中、
【化１１】
は、
【化１２】
を、他の記号は当該公報参照。）
【００１２】
特許文献７では、式（Ｇ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１３】
（式中の記号は当該公報参照。）
【００１３】
また、血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用である化合物として非特許文献２、特許文献８、特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１が、GPR40受容体調節作用を有し、糖尿病等の治療に有用である化合物として特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５及び特許文献１６がそれぞれ報告されている。しかし、いずれの文献においても、本発明化合物は具体的に開示されていないし、本発明化合物の示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第2004/041266号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005/063729号パンフレット
【特許文献３】日本国特許出願 特開平2000-212174号公報
【特許文献４】国際公開第2005/030203号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2005/087710号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2004/106276号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2008/001931号パンフレット
【特許文献８】国際公開第95/30664号パンフレット
【特許文献９】国際公開第97/41097号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第5480896号公報
【特許文献１１】国際公開第97/41097号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2005/063725号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2008/066097号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2007/049050号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2006/083781号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第2006/083612号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】「ネイチャー(Nature)」、（英国）、2003年、422巻、p.173-176
【非特許文献２】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(European Journal of Medicinal Chemistry)」、（仏国）、2001年、36巻、p.31-42
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、医薬組成物、例えば、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤の有効成分として有用なGPR40アゴニスト作用を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、GPR40アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、２若しくは３環部分にメチレンを介してテトラゾール基が結合し、また、２若しくは３環部分に-O-メチレン若しくは-NH-メチレンを介して６員単環芳香環で置換されたベンゼンが結合する本発明化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩が優れたGPR40アゴニスト活性を有することを見出した。さらに、これらの化合物が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるテトラゾール化合物又はその製薬学的に許容される塩並びに式（Ｉ）で示されるテトラゾール化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【化１４】
（式中、
RA1は、H、又は、ハロゲンであり、
mは、1、又は、2であり、
RA2及びRA3は、H、又は、RA2とRA3が一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、
RX1及びRX2は、H、又は、RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレンであり、
Zは、N、又は、C-RZであり、
RZは、H、又は、ハロゲンであり、
Lは、O、又は、NHであり、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、-O-ヘテロ環、又は、-O-(CR71R72)p-R73であり、
R71及びR72は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、OH、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキルであり、
pは、1、2、又は、3であり
R73は、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり、
Ya及びYbは、互いに同一又は異なっていてもよい、N、又は、C-RYであり、
RYは、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルである。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
【発明の効果】
【００１８】
本発明化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有することから、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)、又は、境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。尚、本明細書において「式（Ｉ）の化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「化合物（Ｉ）」と表記することがある。
【００２０】
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルである。
【００２１】
「アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-6アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキレンであり、また、更に別の態様としては、C2-7アルキレンである。
【００２２】
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。
【００２３】
「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環（これら二〜三環式ヘテロ環はスピロ環を含む）、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
【００２４】
「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
【００２５】
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
【００２６】
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
【００２７】
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9, 10-ジヒドロアクリジン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、10H-フェノチアジン、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。
【００２８】
「６員単環芳香環」とは、上記「アリール」及び「ヘテロ環」のうち、芳香族性を有する６員環構造の単環化合物をいう。例えば、フェニル、ピリジン、ピリミジン等である。
【００２９】
尚、上記の「アリール」及び「ヘテロ環」は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。
【００３０】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくは、F、Br、Clである。
【００３１】
「RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレン」とは、RX1とRX2が、それらが結合する炭素原子と一体となってC3-8の飽和炭化水素環を形成することを示す。当該飽和炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等である。別の態様としては、C2-6アルキレンであり、さらに別の態様としては、C2-4アルキレンである。
【００３２】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００３３】
本発明化合物（Ｉ）のある態様を以下に示す。
（１）RA1が、H、又は、Fであり、mが1である化合物
（２）RA2及びRA3が、Hである化合物。
（３）RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hである化合物。
（４）RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、一体となってC2-7アルキレンである化合物。
（５）RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、一体となってエチレンである化合物。
（６）Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hである化合物。
（７）Lが、NHである化合物。
（８）R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルである化合物。
（９）R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルである化合物。
（１０）R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHである化合物。
（１１）R7が、-O-ヘテロ環である化合物。
（１２）R7が、-O-ヘテロ環であり、当該ヘテロ環が、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)である化合物。
（１３）Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）の別の態様としては、上記（１）〜（１３）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物であり、具体的には、以下の化合物があげられる。
（１４）RA1が、H、又は、Fであり、mが1であり、RA2及びRA3がHであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１５）RA1が、H、又は、Fであり、mが1であり、RA2及びRA3がHであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１６）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-ヘテロ環であり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１７）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１８）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１９）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-ヘテロ環であり、当該ヘテロ環が、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)であり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（２０）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレンであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-ヘテロ環であり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（２１）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、RX1とRX2が一体となってエチレンであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（２２）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレンであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（２３）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、RX1とRX2が一体となってエチレンであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-ヘテロ環であり、当該ヘテロ環が、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)であり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
【００３４】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
（１）(2R)-3-({2,2',6-トリメチル-3'-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)プロパン-1,2-ジオール ハイドロクロリド、
（２）ナトリウム 5-[(5'-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロオキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)メチル]テトラゾール-1-イド、
（３）ナトリウム 5-[(5-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロオキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチル]テトラゾール-1-イド、
（４）(2R)-3-[(4,6-ジメチル-5-{2-メチル-3-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]フェニル}ピリミジン-2-イル)オキシ]プロパン-1,2-ジオール、
（５）(2R)-3-({3'-[({3-フルオロ-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル}オキシ)プロパン-1,2-ジオール、
（６）(2R)-3-[(5-{3-[({3-フルオロ-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]-2-メチルフェニル}-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)オキシ]プロパン-1,2-ジオール、
（７）ナトリウム 5-[2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2-フルオロフェニル)エチル]テトラゾール-1-イド、
（８）ナトリウム 5-[2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)エチル]テトラゾール-1-イド、
（９）4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-N-{[2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}アニリン。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、それらに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００３６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００３７】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００３８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００３９】
尚、本明細書においては、以下の記号を用いる。
Pr：製造例番号、
Ex：実施例番号、
Data：物理化学的データ、
FAB+：FAB-MS (陽イオン)、
FAB-：FAB-MS (陰イオン)、
ESI+：ESI-MS (陽イオン)、
ESI-：ESI-MS (陰イオン)、
EI：EI-MS (陽イオン)、
NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、
NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、
Structure：構造式、
TBDMS：tert-ブチルジメチルシリル、
NMP：N-メチル-2-ピロリドン、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
EtOAc：酢酸エチル、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
CDI：カルボニルジイミダゾール、
DBU：ジアザビシクロウンデセン。
【００４０】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。特に、以下の製造例及び実施例化合物うち、R7がOHである化合物を用いるときは、このOH基が副反応を起こさないように適切な保護基を導入して反応を進行させるのが望ましい場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００４１】
（第１製法）
【化１５】
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（８）とアジ化ナトリウムもしくはトリメチルシリルアジドとの反応により得ることができる。
この反応では、化合物（８）を等量若しくは過剰量のアジ化ナトリウムもしくはトリメチルシリルアジドと、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から200℃、更に好ましくは0℃から150℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン及びこれらの混合物が挙げられる。塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、ジブチルスズオキシド等の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００４２】
（第２製法）
【化１６】
本発明化合物（Ｉａ）は、化合物（７）と化合物（２２）との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（７）と等量若しくは一方を過剰量の化合物（２２）を用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃〜80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、化合物（７）と化合物（２２）との縮合により生成するイミンが、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、このイミン中間体を生成させ、必要により一旦単離し、次いで、還元反応に付し化合物（Iｄ）を得ることができる。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００４３】
（その他の製法）
式（Ｉ）における種々の置換基は、本発明化合物（Ｉ）を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、加水分解、アルキル化、ハロゲン化、水素添加等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。その例をいくつか示す。尚、R7において、ジヒドロキシ基を有する化合物は、メチレンジオキシ基やジメチルメチレンジオキシ基を有する化合物を加水分解することにより得ることができる。
【００４４】
（第３製法）
【化１７】
（式中、Jは、脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉｄ）と化合物（２３）との反応により得ることができる。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、化合物（Ｉｄ）と等量若しくは過剰量の化合物（２３）とを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定はされないが、例えばウルマン（Ullmann）反応やブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応等に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(Xantphos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
更に、上記反応は、縮合剤の存在下で行うこともできる。ここで用いられる縮合剤の例としては、特に限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等を用いることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００４５】
（原料合成１）
【化１８】
（式中、Rは、低級アルキルを、RBは、H、又は、低級アルキル若しくは２つのRBが一体となってC2-7アルキレンを示す。）
化合物（７）は、化合物（１）から製造できる。
化合物（２）は、化合物（１）のボロン酸エステル化反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃で、化合物（１）及び等量若しくは過剰量のとボロン酸エステル化試薬との混合物を有機金属化合物の存在下で通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。ボロン酸エステル化試薬の例としては、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル等が挙げられる。本反応に用いられる有機金属化合物の例としては、n-ブチルリチウム等の有機リチウム化合物が挙げられる。
尚、化合物（２）のうちRBがHの化合物は、前述のウッツらの文献を参照して、化合物（２）を加水分解反応に付することにより得ることができる。
更に、化合物（５）は、化合物（２）と化合物（３Ｒ）とのカップリング反応により得ることができる。
この反応では、化合物（２）と等量若しくは過剰量の化合物（３Ｒ）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定されないが、例えば鈴木-宮浦クロスカップリング反応に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、酢酸パラジウム(ＩＩ)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(ＩＩ)等を用いることができる。また、金属パラジウム（0）を用いてカップリング反応を行うこともできる。
化合物（６）は、化合物（５）の還元反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（５）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄、白金等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
化合物（７）は、化合物（６）の酸化反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（６）を等量若しくは過剰量の酸化剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、水或いはこれらの混合物が挙げられる。酸化剤としては、例えば、亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、過酢酸、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムが好適に用いられる。また、亜塩素酸ナトリウムを酸化剤として用いる場合、反応系中で発生する塩素化合物を補填するために2-メチル-2-ブテンのような化合物を用い、リン二水素ナトリウム等の酸の条件下で行うと反応を有利に進行させることができる場合がある。本反応においては、スワン(Swern)酸化等のDMSO酸化又はデスマーチン(Dess-Martin)試薬を用いた酸化が好適に用いられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
B. M. Trost著、「Comprehensive Organic Synthesis」、第7巻、1991年
M. Hudlicky著、「Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph :186)」、ACS、1990年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」17巻(2005年)(丸善)
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００４６】
（原料合成２）
【化１９】
化合物（８ａ）は、化合物（６）と化合物（１３ａ）との光延反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、アゾ化合物及びリン化合物の存在下、化合物（６）を等量若しくは過剰量の（１３ａ）と通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、或いはこれらの混合物が挙げられる。アゾ化合物としては、例えば、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いることができ、リン化合物としては、例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好適に用いられる。また、アゾ化合物及びリン化合物の代わりに、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホランや(シアノメチレン）トリブチルホスホラン等のリンイリド化合物を用いることもできる。
【００４７】
（原料合成３）
【化２０】
化合物（１１）は、化合物（３’）を置換反応、カップリング反応及び脱保護反応に付すことで製造できる。ここで、置換反応は、前述の（第３製法）の反応条件を、カップリング反応は、（原料合成１）の反応条件を用いることができる。脱保護反応は、前述のウッツらの文献を参照して実施できる。
化合物（１２）は、化合物（１１）とNH3との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（１１）と等量若しくは過剰量のアンモニア水を用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸（１１）を反応性誘導体へ変換した後にNH3と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（２）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
化合物（８）は、化合物（１２）の脱水反応により得ることができる。
この反応では、この反応では、化合物（１２）を脱水剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。脱水剤の例としては、塩化ホスホリルや塩化チオニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
尚、上記脱保護反応は、、例えば、前述のウッツ(P. G. M. Wuts)らの文献を参照して実施することができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
【００４８】
（原料合成４）
【化２１】
（式中、RPは、低級アルキルを示す。）
化合物（１６）は、化合物（１５）とリン酸エステルとのカップリング反応により得ることができる。本反応は、特に限定はされないが、例えば、ホーナー-エモンズ（Horner-Emmons）反応やウィティッヒ（Wittig）反応により行うことができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20 ℃から80 ℃で、化合物（１５）を等量若しくは過剰量のリン酸エステル化合物（１７）の存在下で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド或いはこれらの混合物が挙げられる。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。リン酸エステル化合物（１７）の例としては、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル等が挙げられる。また、本反応は、リン酸エステル化合物（１７）の代わりにリン化合物の存在下で化合物（１８）を用いることによっても行うことができる。リン化合物の例としては、アルキルトリフェニルホスホニウム塩が好適に用いられ、より具体的には、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド、(メチルチオメチル)トリフェニルホスホニウム等があげられる。
次に、化合物（８ａ）は、化合物（１６）の水素添加反応により得ることができる。
この反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物（１６）を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物（８ａ）に対し等量〜過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
また、本反応は、化合物（１６）をメタノールの存在下でマグネシウムと接触させることによっても行える場合がある。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
【００４９】
（原料合成５）
【化２２】
（式中、Pr1は、保護基を示す。）
化合物（２０Ｐ）は、化合物（１９Ｐ）をリフォマトスキー（Reformatsky）反応に付することにより得ることができる。
この反応では、化合物（１９Ｐ）と等量若しくは過剰量の化合物（２４）を用い、これらの混合物を、亜鉛粉末の存在下、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流、好ましくは0℃から200℃、更に好ましくは20℃から120℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。また、亜鉛粉末と化合物（２４）をあらかじめ処理し、リフォマトスキー試薬として反応に用いることもできる。
化合物（２１）は、化合物（２０Ｐ）を水素添加反応及び脱保護反応に付することにより製造できる。ここで、水素添加反応は、（原料合成４）記載の反応条件を用いて実施できる。
【００５０】
（原料合成６）
【化２３】
化合物（２６）は、化合物（１９Ｐ）をカップリング反応、水素添加反応及び脱保護反応に付することにより得ることができる。ここで、カップリング反応及び水素添加反応は、それぞれ前述の（原料合成４）記載の反応条件を用いて実施ｄきる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験方法１：GPR40アゴニスト活性測定
i)ヒトGPR40のクローニング
以下に示す手順に従って、ヒトgenomic DNA（Clontech社）をテンプレートとして、PCR法により、GPR40の全長配列を取得した。
配列番号1で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをフォワードプライマーとして、配列番号2で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをリバースプライマーとして用いた。なお、前記フォワードプライマー及びリバースプライマーの各々の5’末端には、XbaI認識部位を含む塩基配列が付加されている。PCRは、Taq DNAポリメラーゼ（Ex Taq DNA polymerase；タカラバイオ社）を用いて、5 ％ジメチルスルホキシド（DMSO）存在下で、94℃（15秒間）／55℃（30秒間）／72℃（1分間）からなるサイクルを30回繰り返した。その結果、約0.9kbpのDNA断片が増幅された。このDNA断片をXbaIで消化した後、プラスミドpEF-BOS-dhfr（Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990）のXbaI部位に挿入することにより、プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を得た。
プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40におけるGPR40遺伝子の塩基配列は、DNAシークエンサー（ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems社）を用いてジデオキシターミネーター法により決定した。GPR40遺伝子の塩基配列は、配列番号3で表される塩基配列のとおりであった。配列番号3で表される塩基配列は、903塩基のオープンリーディングフレーム（ORF）を有しており、このORFから予測されるアミノ酸配列（300アミノ酸）は、配列番号4で表されるアミノ酸配列のとおりであった。
ii)GPR40安定発現細胞の取得
GPR40タンパク質を発現させる細胞としてCHO dhfr-細胞(ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)遺伝子欠失のCHO細胞)を使用した。また、GPR40タンパク質を発現させるための発現プラスミドとして、前記i)で得られたプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を用いた。6ウェルプレート（旭テクノグラス社）に、CHO dhfr-細胞を、80-90 ％コンフルエントとなるように、10 ％牛胎児血清（FCS）を含むαMEM培地中で播種して一晩培養後、１ウェル当たり2μgのプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を、トランスフェクション試薬（Lipofectamine2000; Invitrogen社）を用いて遺伝子導入した。遺伝子導入から24時間培養した後、細胞を希釈して播種し直した。その際、10 ％ FCSを含むαMEM培地から、10％ FCSを含むが、核酸を含まないαMEM培地に変更した。20日間培養したのち、形成された細胞のコロニーを個別に回収して培養してGPR40を安定に発現するCHO細胞を取得した。この中から内在性リガンドであるオレイン酸、リノール酸に反応性の高い細胞を選択した。
iii)GPR40アゴニスト活性測定
本試験は細胞内カルシウム濃度の変動を指標とし、FLIPR（登録商標、モレキュラーデバイス社）で測定した。以下、試験方法について示す。
ヒトGPR40を発現させたCHO細胞株を384穴ブラックプレート（ベクトン・デッキンソン社）に1穴あたり6×103個で撒き、CO2インキュベーターで一晩培養した。
発光色素はCalcium-3 アッセイキット（モレキュラーデバイス社）を使用し、1瓶に対してHBSS-HEPESバッファー（PH 7.4、1×HBSS、20 mM HEPES、インビトロジェン社）10 mlに溶解した。プロベネシド（シグマ社）35.68 mgを1 M NaOH 250μlで溶解後、HBSS-HEPESバッファー250μlを加えて調製した。蛍光色素溶液はプレート1枚あたり、HBSS-HEPESバッファー16 ml、蛍光色素640μl、32μlプロベネシドを混合し、調製した。プレートの培地を除き、蛍光色素溶液を１穴あたり40μl分注後、室温で2時間インキュベートした。被検化合物はDMSOで溶解後、HBSS-HEPESバッファーで希釈し、10μlをプレートに分注により、反応を開始し、細胞内カルシウム濃度の変動をFLIPRで測定した。測定1分後の蛍光強度変化の用量反応曲線により、被検化合物のEC50値を算出した。
その結果、本発明化合物は、GPR40アゴニスト活性を示した。いくつかの本発明化合物について、EC50値を表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
【表１】
試験方法２：MIN6細胞を用いたインスリン分泌促進作用
本試験では、マウス膵β細胞株であるMIN6細胞を用いて被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下、試験方法を示す。
96穴プレートに5x104個/穴(200μl)になるようにMIN6細胞を撒いた。培地は10% FBS、55μM 2-メルカプトエタノール、100 U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含むDMEM（25 mMグルコース）を用いた。2日後に培地をアスピレーターで除き、37 ℃に暖めた2.8 mMグルコースを含むKRB-HEPES（116 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2 mM KH2PO4、1.2 mM MgSO4、0.25 mM CaCl2、25 mM NaHCO3、0.005 % FFA Free BSA、24 mM HEPES（pH 7.4））200μlで一度洗い、再度、同緩衝液200μlをいれて1時間、37 ℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、再度、緩衝液で洗浄（200μl）後、2.8 mM または22.4 mM グルコースを含むKRB-HEPESに所定の濃度の被検化合物を添加したものを、各穴に100 μlずつ加え、2時間37℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、100倍希釈して、インスリン濃度をインスリンRIAキット（アマシャムRI社）を用いて定量した。
その結果、本発明化合物は優れたインスリン分泌促進作用を有することが確認された。
試験方法３：正常マウス単回経口糖負荷試験
本試験では正常マウスを用いて被検化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討した。以下、試験方法を示す。
1週間予備飼育した雄性ICRマウス（6週齢）を一晩絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は0.01 M 水酸化ナトリウム水溶液を投与溶媒として用い、グルコース（2 g/kg）負荷30分前に10 mg/kg経口投与した。対照群は0.01 M 水酸化ナトリウム水溶液投与とした。グルコース負荷30分時の対照群に対する血糖上昇抑制率（%）を算出した。
試験結果を、表２に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。その結果、本発明化合物は優れた血糖上昇抑制作用を有することが確認された。
【表２】
【００５３】
以上より、式（Ｉ）の化合物は優れたGPR40アゴニスト作用を有し、強力なインスリン分泌促進作用及び血糖上昇抑制作用の効果を有することが確認された。従って、インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防・治療剤として利用できる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５５】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５６】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００５７】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００５８】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００５９】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
【００６２】
製造例１
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(5.00 g)のDMF (50 mL)溶液に炭酸カリウム(11.50 g)及び1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(7.63 g)を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより3-{4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]フェニル}プロパン酸メチル(9.64 g)を白色固体として得た。
【００６３】
製造例２
4-ブロモ-3-メチルフェノール(5.00 g)のNMP (30 mL)溶液に炭酸カリウム(5.55 g)及び安息香酸 2-ブロモエチル(5.0 mL)を加え、反応混合物を80℃まで昇温し、14時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水(300 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をTHF (100 mL)に溶解し、減圧下濃縮することにより、薄黄色固体(9.48 g)を得た。得られた薄黄色固体(9.48 g)に酢酸エチル(50 mL)を加え、減圧下で約10mL程度まで濃縮した。その後、ヘキサン(20 mL)を加え、15分間撹拌した。固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、安息香酸 2-(4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)エチル(6.73 g)を白色固体として得た。
【００６４】
製造例３
4-メチルベンゼンスルホン酸 [(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル(129.04 g)、4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(117.34 g)、炭酸セシウム(211.53 g)及びDMF (500 mL)の混合物を75 ℃で4.5時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(168.40 g)を薄黄色固体として得た。
【００６５】
製造例3の方法と同様にして後記表に示す製造例3-1から3-16の化合物を製造した。
【００６６】
製造例４
窒素雰囲気下、3-{4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]フェニル}プロパン酸メチル(2.00 g)、4-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸(1.17 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(331 mg)、炭酸ナトリウム(1.82 g)、水(10 mL)、エタノール(10 mL)及びトルエン(100 mL)の混合物を90 ℃で16時間撹拌後、室温まで放冷した。酢酸エチルを加え、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、得られた濾液にシリカゲル(約10 g)を加え、減圧下濃縮した。得られた担持物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル(1.97 g)を無色油状物として得た。
【００６７】
製造例4の方法と同様にして後記表に示す製造例4-1の化合物を製造した。
【００６８】
製造例５
窒素気流下、[4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸(86.00 g)、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(86.00 g)、リン酸三カリウム(239.07 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.55 g)及び酢酸パラジウム(II)(0.85 g)を混合した後、トルエン(1290 mL)及び水(129 mL)を加えた。反応混合物を70 ℃まで昇温し、同温で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(300 mL)を加えてセライト濾過後、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-トルエン-酢酸エチル)で精製することにより、4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(105.93 g)を薄黄色結晶として得た。
【００６９】
製造例5の方法と同様にして後記表に示す製造例5-1から5-2の化合物を製造した。
【００７０】
製造例６
5-ブロモ-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン(7.21 g)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(6.10 g)、酢酸パラジウム(II)(242 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(848 mg)、リン酸三カリウム(12.70 g)、トルエン(100 mL)及び水(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチル安息香酸メチル(7.30 g)を淡黄色油状物として得た。
【００７１】
製造例6の方法と同様にして後記表に示す製造例6-1から6-4の化合物を製造した。
【００７２】
製造例７
3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル(1.92 g)のTHF (10 mL)及びメタノール(10 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(11 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(1.79 g)をジエチルエーテル及びヘキサンより再結晶することにより、3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸(1.50 g)を無色結晶として得た。
【００７３】
製造例８
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(168.40 g)、メタノール(500 mL)及びTHF (500 mL)の混合物に5M水酸化ナトリウム水溶液(135 mL)を加え、65 ℃で4時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(500 mL)を加えた後、氷冷下1M塩酸(600 mL)を滴下にて加え、次いで10 %クエン酸水溶液(350 mL)を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸(160.08 g)を黄色固体として得た。
【００７４】
製造例９
1-(シアノメチル)インダン-5-カルボン酸メチル(1.78 g)のメタノール(45 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)を加えて、更に室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸をpH 1になるまで加えた。生じた固体を濾取、水洗後、減圧下加熱乾燥することにより、1-(シアノメチル)インダン-5-カルボン酸(1.60 g)を白色固体として得た。
【００７５】
製造例１０
3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸(500 mg)のジクロロメタン(5 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(0.14 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、塩化オキサリル(0.14 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に再度トルエンを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣及びジクロロメタン(5 mL)の混合物に30 %アンモニア水溶液(2.5 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下乾燥することにより、3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパンアミド(413 mg)を白色粉末固体として得た。
【００７６】
製造例１１
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸(160.08 g)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール(64.30 g)及びDMF (800 mL)の混合物にトリエチルアミン(70 mL)、N-メトキシメタンアミン 塩酸塩(46.40 g)及びN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(91.20 g)を順次加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(1000 mL)を加え、トルエンで抽出した。有機層を水、5 %クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を約70 ℃に加温し、n-ヘプタン(1000 mL)を滴下にて加えた。室温まで放冷し、次いで氷冷下0.5時間撹拌した。固体を濾取し、n-ヘプタンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-N-メトキシ-N,2,2',6'-テトラメチルビフェニル-3-カルボキサミド(154.05 g)を白色固体として得た。
【００７７】
製造例１２
3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパンアミド(410 mg)及びピリジン(4 mL)の混合物に氷冷下、塩化ホスホリル(0.11 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に0.1M塩酸を加え、酢酸エチル-2-ブタノンで抽出した。有機層を0.1M塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパンニトリル(302 mg)を淡黄色飴状物として得た。
【００７８】
製造例１３
1-(2-ブロモエチル)-4-ニトロベンゼン(10.00 g)、シアン化カリウム(4.00 g)及びDMSO (100 mL)の混合物を、50 ℃で6時間撹拌した。反応液に水(400 mL)を加えトルエン（200 mL）で抽出した後、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて不溶物を除去後、濾液を減圧下濃縮して、3-(4-ニトロフェニル)プロパンニトリル(7.16 g)を褐色固体として得た。
【００７９】
製造例１４
安息香酸 2-{[3'-(ヒドロキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(800 mg)、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンニトリル(422 mg)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(724 mg)、トリブチルホスフィン(0.7 mL)及びTHF (16 mL)の混合物を室温で14時間撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、安息香酸 2-[(3'-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(998 mg)を淡黄色油状物として得た。
【００８０】
製造例14の方法と同様にして後記表に示す製造例14-1の化合物を製造した。
【００８１】
製造例１５
窒素気流下、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(150.00 g)のアセトニトリル(1200 mL)溶液に炭酸カリウム(257.80 g)を加えた。続いてクロロメチルメチルエーテル(68.0 mL)を滴下にて加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム(25.80 g)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル(5.6 mL)を滴下にて加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に室温でクロロメチルメチルエーテル(2.8 mL)を滴下にて加え、反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで希釈後、1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン(180.30 g)を薄黄色固体として得た。
【００８２】
製造例１６
窒素気流下、2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン(124.36 g)のTHF (845 mL)溶液に、ドライアイス-アセトン浴で冷却下、1.55M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(360 mL)を滴下し、ドライアイス-アセトン浴冷却下で0.5時間撹拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピル(135 mL)のTHF (150 mL)溶液を滴下にて加え、同温で0.5時間撹拌した。ドライアイス-アセトン浴をはずし、約5 ℃になるまで昇温させながら1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(400 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水(300 mL)及びヘプタン(200 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。その後、氷冷下0.5時間撹拌後、固体を濾取し、水(100 mL)及びヘプタン(100 mL)で洗浄した。固体を減圧下加熱乾燥することにより、[4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸(100.53 g)を白色固体として得た。
【００８３】
製造例１７
3-ブロモ-2-メチル安息香酸(112.0 g)及びメタノール(1000 mL)の混合物に撹拌下、濃硫酸(31 mL)を加えた。反応混合物を加熱還流下22時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(110 mL)及び炭酸水素ナトリウム(50 g)を少しずつ加えて、pH 7〜8とした。更に水(200 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(116.4 g)を淡黄色固体として得た。
【００８４】
製造例１８
4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(1167.83 g)のメタノール(5.84 L)溶液に氷冷下、濃塩酸(774 mL)を加え、その後室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を38 ℃まで昇温して1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水(5.84 L)を滴下にて加えた。反応混合物を氷冷して0.5時間撹拌した。生じた結晶を濾取し、冷含水メタノールで洗浄後、減圧下乾燥することにより、4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(956.05 g)を無色結晶として得た。
【００８５】
製造例18の方法と同様にして後記表に示す製造例18-1から18-2の化合物を製造した。
【００８６】
製造例１９
窒素気流下、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-N-メトキシ-N,2,2',6'-テトラメチルビフェニル-3-カルボキサミド(131.00 g)のトルエン(1000 mL)溶液をドライアイス-アセトン浴にて冷却した。反応混合物に0.99M 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(352 mL)を滴下し、ドライアイス-アセトン浴冷却下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温まで昇温した。1.5時間撹拌後、酢酸エチルを加え、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を分液し、得られた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて不溶物を除去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(111.51 g)を白色固体として得た。
【００８７】
製造例２０
2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-安息香酸メチル(2.21 g)の塩化メチレン(20 mL)溶液に、0 ℃で1.0M 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(22 mL)を15分間かけて滴下した後、同温で0.5時間撹拌した。反応液に飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(25 mL）を加え、セライト濾過後酢酸エチル及びジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去して、(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール(1.90 g)を無色油状物として得た。
【００８８】
製造例２１
6-{[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ニコチノニトリル(1.13 g)及びジクロロメタン(10 mL)の混合物にドライアイス-アセトン浴にて冷却下、1.0 M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(3.0 mL)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に同温にて飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(20 mL)及び酢酸エチル(20 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、6-{[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ニコチンアルデヒド(339 mg)を白色固体として得た。
【００８９】
製造例２２
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(1.00 g)、3-(4-アミノフェニル)プロパンニトリル(450 mg)及びTHF (10 mL)の混合物に酢酸(0.80 mL)を加え室温で45分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(900 mg)を加え同温で更に14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて不溶物を除去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-(4-{[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパンニトリル(1.35 g)を白色アモルファス固体として得た。
【００９０】
製造例２３
窒素気流下、NMP (250 mL)に氷冷下水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、21.00g)を加え、氷冷下で10分間撹拌した。その後、5-フルオロインダン-1-オン(15.00 g)と1,2-ジブロモエタン(30 mL)のNMP (50 mL)溶液を滴下にて加えた。滴下終了後、氷冷下で10分間撹拌した。さらに1,2-ジブロモエタン(10 mL)をし、氷冷下で0.5時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル-トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、5'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(10.06 g)を薄黄色固体として得た。
【００９１】
製造例23の方法と同様にして後記表に示す製造例23-1の化合物を製造した。
【００９２】
製造例２４
窒素気流下、(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール(912 mg)のDMF (20 mL)溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、200 mg)を加え、氷冷下で15分間撹拌した。反応混合物に5'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(800 mg)を加えて氷浴をはずし、室温まで昇温させながら3時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、200 mg)を加え、65 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えてトルエン-酢酸エチルで抽出した。水層をトルエン-酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(1.07 g)を白色固体として得た。
【００９３】
製造例24の方法と同様にして後記表に示す製造例24-1の化合物を製造した。
【００９４】
製造例２５
[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メタノール(1.49 g)のDMF (15 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、150 mg)を加え、氷冷下0.5時間撹拌した後、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、6-クロロニコチノニトリル(520 mg)を加え、氷冷下0.5時間撹拌した後、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水(60 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、6-{[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ニコチノニトリル(1.13 g)を白色固体として得た。
【００９５】
製造例25の方法と同様にして後記表に示す製造例25-1から25-4の化合物を製造した。
【００９６】
製造例２６
窒素気流下、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、350 mg)及びDMF (13 mL)の混合物に、氷冷下にて(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(1.30 mL)を少しずつ加え、同温で0.5時間撹拌した。反応混合物に5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(1.06 g)及びDMF (7 mL)の混合物を加え、80 ℃で22時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えてトルエン-酢酸エチルで抽出した。水層をトルエン-酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-イリデン}アセトニトリル(729 mg)を白色アモルファス固体として得た。
【００９７】
製造例26の方法と同様にして後記表に示す製造例26-1から26-9の化合物を製造した。
【００９８】
製造例２７
{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-イリデン}アセトニトリル(729 mg)及びメタノール(15 mL)の混合物にマグネシウム(切削片状、450 mg)を加えた。反応混合物に、マグネシウム(切削片状、0.10 g)、ヨウ素(1欠片)及びメタノール(5 mL)の混合物を室温で0.5時間撹拌したものを3滴加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び1M塩酸を加え、室温で0.5時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトニトリル(702 mg)を無色飴状物として得た。
【００９９】
製造例27の方法と同様にして後記表に示す製造例27-1から27-7の化合物を製造した。
【０１００】
製造例２８
窒素気流下、氷冷下にてTHF (300 mL)に水素化アルミニウムリチウム(4.00 g)を加え、次いで4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(25.00 g)のTHF (100 mL)溶液を滴下にてゆっくり加えた。反応混合物を氷冷下10分間撹拌した後、氷浴をはずし、室温まで昇温させながら40分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、硫酸ナトリウム十水和物(35.00 g)を少しずつ加えた後、氷浴をはずし、室温まで昇温させながら0.5時間撹拌した。セライト濾過にて不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メタノール(21.88 g)を無色飴状物として得た。
【０１０１】
製造例28の方法と同様にして後記表に示す製造例28-1から28-6の化合物を製造した。
【０１０２】
製造例２９
5'-ブロモスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(41.00 g)、酢酸パラジウム(II)(3.88 g)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)-プロパン(7.13 g)、トリエチルアミン(48.2 mL)、DMF (230 mL)及びメタノール(115 mL)の混合物を一酸化炭素気流下、室温で15分間撹拌した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、70 ℃で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水、酢酸エチルおよびトルエンを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を分液した後、水層を酢酸エチル-トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製することにより、1'-オキソ-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸メチル(35.85 g)を淡黄色固体として得た。
【０１０３】
製造例29の方法と同様にして後記表に示す製造例29-1の化合物を製造した。
【０１０４】
製造例３０
水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、15.0 g)及びDMF (230 mL)の混合物に氷冷下、シアノメチルホスホン酸ジエチル(59.0ml)を滴下し、氷冷下45分間撹拌した。反応混合物に1'-オキソ-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸メチル(26.4 g)のDMF (230 mL)溶液を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に5M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水(500 mL)を加えた後、氷冷下、1M塩酸(300 mL)を加えた。更に水(500 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。生じた固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、1'-(シアノメチレン)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸(30.9 g)を緑褐色固体として得た。
【０１０５】
製造例３１
1'-(シアノメチレン)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸(57.60 g)、トリエチルアミン(70.0 mL)、tert-ブタノール(350 mL)及びトルエン(700 mL)の混合物に室温にて、ジフェニルリン酸アジド(75.0 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を100 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、tert-ブチル [1'-(シアノメチレン)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-イル]カルバマート(53.00 g)を淡黄色固体として得た。
【０１０６】
製造例31の方法と同様にして後記表に示す製造例31-1の化合物を製造した。
【０１０７】
製造例３２
tert-ブチル [1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-イル]カルバマート(4.76 g)のメタノール(20 mL)溶液に4M塩化水素 ジオキサン溶液(70 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液(70 mL)を加えて塩基性とした後、10 %クエン酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルム-2-プロパノールで抽出した。水層をクロロホルム-2-プロパノールで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-アミン(3.11 g)を褐色アモルファス固体として得た。
【０１０８】
製造例３３
tert-ブチル[1-(シアノメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]カルバマート(1.65 g)の酢酸エチル(10 mL)溶液に、4M塩化水素 酢酸エチル溶液(10 mL)を加えて、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して生じた固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル）アセトニトリル 塩酸塩(1.17 g)を白色固体として得た。
【０１０９】
製造例３４
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(50.00 g)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(47.00 mL)、ピリジン 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(12.00 g)及びジクロロメタン(500 mL)の混合物を室温で17.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(67.57 g)を無色油状物として得た。
【０１１０】
製造例３５
窒素気流下、2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(67.57 g)のTHF (850 mL)溶液をドライアイス-アセトン浴で冷却した。1.66M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(160 mL)を滴下にて加え、ドライアイス-アセトン浴冷却下で1.5時間撹拌した。反応混合物に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(55 mL)のTHF (150 mL)溶液を滴下にて加えた。ドライアイス-アセトン浴をはずし、室温まで昇温させながら2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水(400 mL)を加えて酢酸エチル(500 mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(300 mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール(75 mL)を加え、氷-メタノール浴にて冷却下0.5時間撹拌した。固体を濾取し、減圧下乾燥することにより、2-[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン(58.53 g)を白色固体として得た。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、2-[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン(9.16 g)を白色固体として得た。
【０１１１】
製造例３６
窒素雰囲気下、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(53.00 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(88.10 g)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(8.12 g)、トリフェニルホスフィン(6.07 g)、酢酸カリウム(68.10 g)、ジオキサン(530 mL)の混合物を100 ℃で29時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(54.00 g)を無色油状物として得た。
【０１１２】
製造例３７
[2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノール(35.35 g)のクロロホルム(30 0mL)溶液に二酸化マンガン(70.00 g)を加え、反応混合物を60 ℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライト濾過にて不溶物を濾別後、クロロホルムで洗浄した。濾液に無水硫酸マグネシウムと活性炭(3.00 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去することにより、2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド(37.82g)を褐色飴状物として得た。
【０１１３】
製造例37の方法と同様にして後記表に示す製造例37-1から37-6の化合物を製造した。
【０１１４】
製造例３８
2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド(35.13 g)のTHF (350 mL)溶液に1M塩酸(350 mL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムと活性炭(3.00 g)を加えた。セライト濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。残渣にヘプタン(100 mL)を加え、氷冷下0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ヘプタン(20ml)で洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(22.46 g)を淡黄色固体として得た。
【０１１５】
製造例３９
4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(763mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(0.80 mL)、無水酢酸(0.50 mL)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(40 mg)を加えて氷浴をはずし、室温まで昇温させながら8時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(0.80 mL)、無水酢酸(0.50 mL)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(40 mg)を加え、55 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、酢酸 3-[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-1,1-ジメチルプロピル(676 mg)を無色飴状物として得た。
【０１１６】
製造例４０
(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトニトリル 塩酸塩(209 mg)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物のTHF (5 mL)及び塩化メチレン(5 mL)溶液に、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(356 mg)及び酢酸(0.3 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(425 mg)を加えて室温で14時間撹拌した。反応混合物に酢酸(0.2 mL)、モレキュラーシーブス4A (2 g)を加えて室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(300 mg)を加えて室温で8時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去して、濾液を減圧下留去した。残渣をTHF (4 mL)に溶解し、酢酸(0.3ml)を加えた後、室温で15時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(330 mg)を加えて、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）で精製することにより、(5-{[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトニトリル(495 mg)を白色アモルファス固体として得た。
【０１１７】
製造例４１
(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトニトリル 塩酸塩(205 mg)、安息香酸 2-[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(382 mg)、酢酸ナトリウム(121 mg)及びTHF (4 mL)の混合物に酢酸(0.28 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(416 mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、安息香酸 2-{[3'-({[1-(シアノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]アミノ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(469 mg)を白色アモルファス固体として得た。
【０１１８】
製造例４２
5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-オール(1.00 g)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.59 mL)、炭酸カリウム(1.36 g)及びDMF (10 mL)の混合物を100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温にて、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.50 mL)を加え、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、5-ブロモ-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン(1.01 g)を無色油状物として得た。
【０１１９】
製造例42の方法と同様にして後記表に示す製造例42-1から42-4の化合物を製造した。
【０１２０】
製造例４３
5-ブロモ-2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-4,6-ジメチルピリミジン(3.62 g)のTHF (30 mL)溶液に1M塩酸(30 mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、2-{[(5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}プロパン-1,3-ジオール(3.08 g)を白色固体として得た。
【０１２１】
製造例４４
2-{[(5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}プロパン-1,3-ジオール(3.08g)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(4.80 g)、イミダゾール(2.90 g)及びDMF (25 mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル-トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、5-ブロモ-2-[3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)プロポキシ]-4,6-ジメチルピリミジン(5.40 g)を無色油状物として得た。
【０１２２】
製造例44の方法と同様にして後記表に示す製造例44-1から44-2の化合物を製造した。
【０１２３】
製造例４５
窒素気流下、2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(5.00 g)のTHF (50 mL)溶液に、氷冷下、1.0Mボラン-THF錯体 THF溶液(54 mL)を滴下した後、室温で14時間撹拌した。反応混合物にメタノール(10 mL)を滴下して反応を停止した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(4.55 g)を淡黄色固体として得た。
【０１２４】
製造例４６
3-(4-ニトロフェニル)プロパンニトリル(7.15 g)、エタノール(35 mL)、酢酸エチル(35 mL)及び10 %パラジウム-活性炭(50 %含水品、1.40 g)の混合物を、1〜1.5 kg/cm2の水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。触媒をセライト濾過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-(4-アミノフェニル)プロパンニトリル(5.76 g)を微褐色油状物として得た。
【０１２５】
製造例４７
1-(シアノメチレン)インダン-5-カルボン酸メチル(1.70 g)をメタノール(30 mL)及びジオキサン(15 mL)に溶解し、10 %パラジウム-活性炭(50 %含水品、340 mg)を加え、3 kg/cm2の水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。触媒をセライト濾過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、1-(シアノメチル)インダン-5-カルボン酸メチル(1.64 g)を白色固体として得た。
【０１２６】
製造例４８
3-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(2.88 g)のメタノール(15 mL)及びジオキサン(15 mL)溶液に、10 %パラジウム-活性炭(50 %含水品、300 mg)を加え、3.0 kg/cm2の水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応が完結しなかったので、一旦触媒をセライトろ過にて除去し、濾液を減圧下留去した。残渣をメタノール(30 mL)に溶解し、10 %パラジウム-活性炭(50 %含水品、300 mg)を加え、3.0 kg/cm2の水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をセライト濾過にて除去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロパンニトリル(1.85 g)を黄色油状物として得た。
【０１２７】
製造例４９
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.00 g)のピリジン(10 mL)溶液に、氷冷下、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、4-メチルベンゼンスルホン酸 テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(2.72 g)を薄橙色油状物として得た。
【０１２８】
製造例49の方法と同様にして後記表に示す製造例49-1の化合物を製造した。
【０１２９】
製造例５０
4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(1.50 g)のメタノール(15 mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(150 mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メタノール(1.49 g)を無色飴状物として得た。
【０１３０】
製造例50の方法と同様にして後記表に示す製造例50-1から50-4の化合物を製造した。
【０１３１】
製造例５１
6-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチノニトリル(1.06 g)及びジクロロメタンの混合物にドライアイス-メタノール浴にて冷却下、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(3.00 mL)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物にドライアイス-メタノール浴にて冷却下、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(0.76 mL)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物にドライアイス-メタノール浴にて冷却下、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(0.30 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に同温で飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(20 mL)及び酢酸エチル(20 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣、トリエチルアミン(1.30 mL)及びDMSO (10 mL)の混合物に、氷冷下、三酸化硫黄-ピリジン錯体(734 mg)のDMSO (10 mL)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、6-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチンアルデヒド(564 mg)を淡黄色飴状物として得た。
【０１３２】
製造例51の方法と同様にして後記表に示す製造例51-1から51-3の化合物を製造した。
【０１３３】
製造例５２
(5-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデン)アセトニトリル(2.68 g)及びメタノール(55 mL)の混合物にマグネシウム(切削片状、1.50 g)を加えた。反応混合物に、別途調整したマグネシウム(切削片状、0.10 g)、ヨウ素(1欠片)及びメタノール(5 mL)の混合物を3滴加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に、マグネシウム(切削片状、0.10 g)、ヨウ素(1欠片)及びメタノール(5 mL)の混合物を室温で0.5時間撹拌したものを3滴加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び1M塩酸を加え、室温で0.5時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF (15 mL)及びメタノール(15 mL)に溶解し、1M塩酸(30 mL)を加えて60 ℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、{5-[(4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}アセトニトリル(2.32 g)を白色アモルファス固体として得た。
【０１３４】
製造例５３
後述する実施例１の方法と同様にして製造例53及び製造例53-1〜53-2の化合物を製造した。
【０１３５】
製造例化合物の構造を表３〜表２０に、物理化学的データを表２１〜表２３にそれぞれ示す。
【０１３６】
【表３】
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
【表５】
【０１３９】
【表６】
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
【表８】
【０１４２】
【表９】
【０１４３】
【表１０】
【０１４４】
【表１１】
【０１４５】
【表１２】
【０１４６】
【表１３】
【０１４７】
【表１４】
【０１４８】
【表１５】
【０１４９】
【表１６】
【０１５０】
【表１７】
【０１５１】
【表１８】
【０１５２】
【表１９】
【０１５３】
【表２０】
【０１５４】
【表２１】
【０１５５】
【表２２】
【０１５６】
【表２３】
【０１５７】
実施例１
3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパンニトリル(300 mg)、アジ化ナトリウム(539 mg)、トリエチルアミン 塩酸塩(1.14 g)及びNMP (5 mL)の混合物を100℃で6時間撹拌した。その後、さらに反応混合物を150 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-トルエンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、得られた残渣に酢酸エチル-ジエチルエーテルを加え、撹拌した。固体を濾取後、減圧下乾燥して、5-(2-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}エチル)-1H-テトラゾール(86 mg)を淡黄色粉末固体として得た。
【０１５８】
実施例1の方法と同様にして後記表に示す実施例1-1から1-5の化合物を製造した。
【０１５９】
実施例２
安息香酸 2-[(3'-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(990 mg)、アジ化ナトリウム(523 mg)、トリエチルアミン 塩酸塩(1.11 g)及びNMP (13 mL)の混合物を110 ℃で33時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物に1M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)、メタノール(4 mL)及びTHF (4 mL)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1M塩酸(5 mL)を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、淡黄色泡状物(342 mg)を得た。得られた淡黄色泡状物に1M水酸化カリウム水溶液(0.79 mL)、メタノール(4 mL)及びTHF (4 mL)を加えて室温で5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(水-アセトニトリル)により精製して得られた無色泡状物(216 mL)に、塩化カルシウム(25 mg)と水(5 mL)の混合物を加えて撹拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下加熱乾燥し、0.5カルシウム 5-[2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)エチル]テトラゾール-1-イド(217 mg)を白色固体として得た。
【０１６０】
実施例３
N-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]アニリン(762 mg)、1M塩酸(4 mL)、エタノール(4 mL)及びTHF (4 mL)の混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(4.5 mL)及び10％クエン酸水溶液(20 mL)を順に加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製した。得られた褐色油状物(648 mg)にTHF及び4M塩化水素 ジオキサン溶液(1 mL)を加え減圧下溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え析出した固体を濾取し減圧下乾燥することにより、(2R)-3-({2,2',6-トリメチル-3'-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)プロパン-1,2-ジオール 塩酸塩(533 mg)を褐色固体として得た。
【０１６１】
実施例４
{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトニトリル(340 mg)、アジ化ナトリウム(270 mg)、トリエチルアミン 塩酸塩(570 mg)及びトルエン(10 mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した後、NMP (5 mL)を加え更に140 ℃で18時間撹拌した。反応混合物に水(20 mL)を加えトルエンで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製した後、得られた褐色油状物(30 mg)にアセトニトリル、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.07 mL)及び1M塩化カルシウム水溶液(0.035 mL)を順に加え減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え析出した固体を濾取し水洗後、減圧下加熱乾燥することにより、0.5カルシウム 5-({5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}メチル)テトラゾール-1-イド(20 mg)を褐色固体として得た。
【０１６２】
実施例５
5-({5-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}メチル)-1H-テトラゾール(506 mg)のメタノール(5 mL)及びTHF (3 mL)溶液に1M塩酸(3 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した後、室温で63.5時間静置した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(6 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.4 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-({5-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}メチル)テトラゾール-1-イド(367 mg)を白色固体として得た。
【０１６３】
実施例5の方法と同様にして後記表に示す実施例5-1から5-4の化合物を製造した。
【０１６４】
実施例６
安息香酸 2-{[2,2',6-トリメチル-3'-({[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]オキシ}メチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(590 mg)のメタノール(6 mL)及びTHF (3 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した後、更に室温で63時間静置した。反応混合物に1M塩酸(20 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(6 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-[(5-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチル]テトラゾール-1-イド(240 mg)を白色固体として得た。
【０１６５】
実施例6の方法と同様にして後記表に示す実施例6-1から6-2の化合物を製造した。
【０１６６】
実施例７
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(220 mg)、1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-アミン(150 mg)、酢酸(0.18 mL)及びTHF (5 mL)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(220 mg)を加え、室温まで昇温させながら15.5時間撹拌した。反応混合物に水(10 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、N-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]-1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-アミン(331 mg)を白色アモルファス固体として得た。
【０１６７】
実施例7の方法と同様にして後記表に示す実施例7-1から7-8の化合物を製造した。
【０１６８】
実施例８
(5-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトニトリル(572 mg)のNMP (10 mL)溶液にアジ化ナトリウム(500 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(1.05 g)を加え、反応混合物を160 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、トルエン-酢酸エチルで抽出した。水層をトルエン-酢酸エチル及び酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、褐色油状物を得た。得られた油状物をメタノール(5 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-[(5-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチル]テトラゾール-1-イド(355 mg)を淡黄色固体として得た。
【０１６９】
実施例8の方法と同様にして後記表に示す実施例8-1の化合物を製造した。
【０１７０】
実施例９
4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(300 mg)、1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-アミン(240 mg)、酢酸(0.27 mL)及びTHF (6 mL)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(300 mg)を加え、室温まで昇温させながら15.5時間撹拌した。反応混合物に水(10 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体をメタノール(5 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.87 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-{[5'-({[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]メチル}テトラゾール-1-イド(434 mg)を白色固体として得た。
【０１７１】
実施例9の方法と同様にして後記表に示す実施例9-1から9-6の化合物を製造した。
【０１７２】
実施例１０
{5'-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトニトリル(253 mg)のNMP (5 mL)溶液にアジ化ナトリウム(200 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(430 mg)を加え、反応混合物を160 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、トルエン-酢酸エチルで抽出した。さらに残った水層を再度トルエン-酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.3 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物のNMP (5 mL)溶液にアジ化ナトリウム(300 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(630 mg)を加え、反応混合物を160 ℃で87.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、セライト濾過にて不溶物を濾別後、濾液をトルエン-酢酸エチルで抽出した。さらに残った水層を再度トルエン-酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.3 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF (3 mL)及びメタノール(3 mL)溶液に1M塩酸(3 mL)を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-({5'-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}メチル)テトラゾール-1-イド(20 mg)を白色固体として得た。
【０１７３】
実施例１１
安息香酸 2-{[3'-({[1'-(シアノメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-イル]オキシ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(185 mg)のNMP (4 mL)溶液にアジ化ナトリウム(130 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(280 mg)を加え、反応混合物を160 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、トルエン-酢酸エチルで抽出した。さらに残った水層を再度トルエン-酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.3 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物のNMP (4 mL)溶液にアジ化ナトリウム(210 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(440 mg)を加え、反応混合物を160 ℃で87.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、セライト濾過にて不溶物を濾別後、濾液をトルエン-酢酸エチルで抽出した。水層をトルエン-酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.3 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のメタノール(3 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えて室温で1.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-[(5'-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)メチル]テトラゾール-1-イド(19 mg)を白色固体として得た。
【０１７４】
実施例１２
N-{3-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]アニリン(529 mg)のTHF (3 mL)溶液に1M塩酸(6 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(6.5 mL)を加えた後、10%クエン酸水溶液(10 mL)を加えた。混合物をクロロホルム-2-プロパノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾取後、減圧下加熱乾燥して、2-[(4,6-ジメチル-5-{2-メチル-3-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]フェニル}ピリミジン-2-イル)オキシ]エタノール(306 mg)を白色固体として得た。
【０１７５】
実施例12の方法と同様にして後記表に示す実施例12-1から12-2の化合物を製造した。
【０１７６】
実施例１３
N-[3-(2-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2-メチルベンジル]-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]アニリン(554 mg)のTHF (3 mL)溶液に1M塩酸(6 mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(6.5 mL)を加えた後、10 %クエン酸水溶液(10 mL)を加えた。混合物をクロロホルム-2-プロパノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-2-メタノール)により精製し、得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾取後、減圧下加熱乾燥して、(2R)-3-[(4,6-ジメチル-5-{2-メチル-3-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]フェニル}ピリミジン-2-イル)オキシ]プロパン-1,2-ジオール(413 mg)を白色固体として得た。
【０１７７】
実施例13の方法と同様にして後記表に示す実施例13-1から13-5の化合物を製造した。
【０１７８】
実施例１４
3-(6-{[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)プロパンニトリル(153 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に1M塩酸(1 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより無色飴状物(120 mg)を得た。得られた無色飴状物(120 mg)、アジ化ナトリウム(190 mg)、トリエチルアミン 塩酸塩(400 mg)及びNMP(1.5 mL)の混合物を160 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加えた後、10 %クエン酸水溶液(5 mL)を加えた。混合物をクロロホルム-2-プロパノールで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.6 mL)を加え、混合物をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、得られた黄色アモルファス固体(77 mg)にジエチルエーテルを加え、撹拌した。固体を濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-[2-(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)エチル]テトラゾール-1-イド(56 mg)を黄褐色粉末固体として得た。
【０１７９】
実施例１５
3-{6-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロパンニトリル(95 mg)のTHF(1.5ml)溶液に1M塩酸(1 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより無色飴状物(83mg)を得た。得られた無色飴状物(83 mg)、ジブチルスズオキシド(23 mg)、トリメチルシリルアジド(0.122 mL)及びトルエン(3 mL)の混合物を120 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ジブチルスズオキシド(23 mg)およびトリメチルシリルアジド(0.122 mL)を加えた後、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、クロロホルム-2-プロパノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られた無色飴状物のメタノール(1 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)を加えた。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、得られた白色アモルファス固体にヘキサンを加え、撹拌した。固体を濾取後、減圧下加熱乾燥して、ナトリウム 5-(2-{6-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}エチル)テトラゾール-1-イド(22 mg)を白色粉末固体として得た。
【０１８０】
実施例15の方法と同様にして後記表に示す実施例15-1の化合物を製造した。
【０１８１】
実施例１６
3-{6-[(4'-{[(3S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロパンニトリル(152 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に1M塩酸(1 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、無色飴状物(112 mg)を得た。得られた無色飴状物(112 mg)、ジブチルスズオキシド(32 mg)、トリメチルシリルアジド(0.165 mL)及びトルエン(3 mL)の混合物を120 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製することにより、白色アモルファス固体(77 mg)を得た。得られた白色アモルファス固体(77 mg)、THF (3 mL)及びメタノール(3 mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、得られた白色アモルファス固体にヘキサンを加え、撹拌した。固体を濾取後、減圧下加熱乾燥することによりナトリウム 5-(2-{6-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}エチル)テトラゾール-1-イド(48 mg)を白色粉末固体として得た。
【０１８２】
実施例16の方法と同様にして後記表に示す実施例16-1から16-2の化合物を製造した。
【０１８３】
製造例化合物の構造を表２４〜表３０に、物理化学的データを表３１〜表３５にそれぞれ示す。
【０１８４】
【表２４】
【０１８５】
【表２５】
【０１８６】
【表２６】
【０１８７】
【表２７】
【０１８８】
【表２８】
【０１８９】
【表２９】
【０１９０】
【表３０】
【０１９１】
【表３１】
【０１９２】
【表３２】
【０１９３】
【表３３】
【０１９４】
【表３４】
【０１９５】
【表３５】
【産業上の利用可能性】
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有し、インスリン分泌促進剤、或いは、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)、又は、境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）、インスリン抵抗性疾患及び肥満等のGPR40が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
【配列表フリーテキスト】
【０１９７】
以下の配列表の数字見出し＜２２３＞には、「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号１の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。また、配列表の配列番号２の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤として有用な新規なテトラゾール化合物またはその製薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的または相対的な不足により発症する。臨床においてはその特徴からインスリン依存性糖尿病 (IDDM)とインスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)に大別される。インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は、主要な発症原因の一つであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。
【０００３】
最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症の発症ならびに進展抑制には食後高血糖の是正が重要であることが確認された。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている。食後高血糖はたとえ軽度であっても心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような知見により、食後高血糖に対する薬物治療の必要性が認識されるようになっている。
【０００４】
現在、インスリン分泌促進剤としてはスルホニルウレア（SU）剤が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、SU剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。
【０００５】
GPR40は、脂肪酸の受容体として同定された膵臓のβ細胞に高発現しているG蛋白質共役型受容体であり、脂肪酸のインスリン分泌作用に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
従って、GPR40受容体アゴニストはインスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖の是正が期待されることから、インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)、又は、境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病の予防・治療剤として有用である。
【０００６】
特許文献１では、広範な化合物を含む式（Ａ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。しかしながら、本願発明の構造を有する化合物の具体的開示はない。
【化２】
（式中、環Pは置換基を有していてもよい芳香環を、環Qは
【化３】
以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環を、X及びYはスペーサーを、
【化４】
はカチオンを放出しうる基を示す。）
【０００７】
特許文献２では、式（Ｂ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化５】
（式中の記号は当該公報参照。）
【０００８】
特許文献３では、式（Ｃ）のオキサゾリジンジオン化合物が血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病の治療に有用であることが報告されている。
【化６】
（式中の記号は当該公報参照。）
【０００９】
特許文献４では、式（Ｄ）のオキサジアゾリジンジオン化合物がプラスミノーゲン活性化阻害因子(PAI)-1阻害作用を有し、血栓、心房細動、心筋虚血、糖尿病等の治療に有用であることが報告されている。
【化７】
（式中、Ｘは
【化８】
を示す。他の記号は当該公報参照。）
【００１０】
特許文献５では、式（Ｅ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化９】
（式中の記号は当該公報参照。）
【００１１】
特許文献６では、式（Ｆ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１０】
（式中、
【化１１】
は、
【化１２】
を、他の記号は当該公報参照。）
【００１２】
特許文献７では、式（Ｇ）の化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予防及び／又は治療薬として有用であることが報告されている。
【化１３】
（式中の記号は当該公報参照。）
【００１３】
また、血糖低下作用を有し、糖尿病の治療に有用である化合物として非特許文献２、特許文献８、特許文献９、特許文献１０及び特許文献１１が、GPR40受容体調節作用を有し、糖尿病等の治療に有用である化合物として特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５及び特許文献１６がそれぞれ報告されている。しかし、いずれの文献においても、本発明化合物は具体的に開示されていないし、本発明化合物の示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第2004/041266号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005/063729号パンフレット
【特許文献３】日本国特許出願 特開平2000-212174号公報
【特許文献４】国際公開第2005/030203号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2005/087710号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2004/106276号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2008/001931号パンフレット
【特許文献８】国際公開第95/30664号パンフレット
【特許文献９】国際公開第97/41097号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第5480896号公報
【特許文献１１】国際公開第97/41097号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2005/063725号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2008/066097号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2007/049050号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2006/083781号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第2006/083612号パンフレット
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】「ネイチャー(Nature)」、（英国）、2003年、422巻、p.173-176
【非特許文献２】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(European Journal of Medicinal Chemistry)」、（仏国）、2001年、36巻、p.31-42
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、医薬組成物、例えば、インスリン分泌促進剤、糖尿病の予防・治療剤の有効成分として有用なGPR40アゴニスト作用を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、GPR40アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、２若しくは３環部分にメチレンを介してテトラゾール基が結合し、また、２若しくは３環部分に-O-メチレン若しくは-NH-メチレンを介して６員単環芳香環で置換されたベンゼンが結合する本発明化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩が優れたGPR40アゴニスト活性を有することを見出した。さらに、これらの化合物が優れたインスリン分泌促進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力に抑制することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるテトラゾール化合物又はその製薬学的に許容される塩並びに式（Ｉ）で示されるテトラゾール化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【化１４】
（式中、
RA1は、H、又は、ハロゲンであり、
mは、1、又は、2であり、
RA2及びRA3は、H、又は、RA2とRA3が一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、
RX1及びRX2は、H、又は、RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレンであり、
Zは、N、又は、C-RZであり、
RZは、H、又は、ハロゲンであり、
Lは、O、又は、NHであり、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、-O-ヘテロ環、又は、-O-(CR71R72)p-R73であり、
R71及びR72は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、OH、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキルであり、
pは、1、2、又は、3であり
R73は、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり、
Ya及びYbは、互いに同一又は異なっていてもよい、N、又は、C-RYであり、
RYは、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルである。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
【発明の効果】
【００１８】
本発明化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有することから、インスリン分泌促進剤、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)、又は、境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）等のGPR40が関与する疾患の予防・治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。尚、本明細書において「式（Ｉ）の化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「化合物（Ｉ）」と表記することがある。
【００２０】
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルである。
【００２１】
「アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-6アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキレンであり、また、更に別の態様としては、C2-7アルキレンである。
【００２２】
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。
【００２３】
「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環（これら二〜三環式ヘテロ環はスピロ環を含む）、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
【００２４】
「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
【００２５】
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
【００２６】
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
【００２７】
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9, 10-ジヒドロアクリジン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、10H-フェノチアジン、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。
【００２８】
「６員単環芳香環」とは、上記「アリール」及び「ヘテロ環」のうち、芳香族性を有する６員環構造の単環化合物をいう。例えば、フェニル、ピリジン、ピリミジン等である。
【００２９】
尚、上記の「アリール」及び「ヘテロ環」は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。
【００３０】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくは、F、Br、Clである。
【００３１】
「RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレン」とは、RX1とRX2が、それらが結合する炭素原子と一体となってC3-8の飽和炭化水素環を形成することを示す。当該飽和炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等である。別の態様としては、C2-6アルキレンであり、さらに別の態様としては、C2-4アルキレンである。
【００３２】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
【００３３】
本発明化合物（Ｉ）のある態様を以下に示す。
（１）RA1が、H、又は、Fであり、mが1である化合物
（２）RA2及びRA3が、Hである化合物。
（３）RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hである化合物。
（４）RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、一体となってC2-7アルキレンである化合物。
（５）RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、一体となってエチレンである化合物。
（６）Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hである化合物。
（７）Lが、NHである化合物。
（８）R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルである化合物。
（９）R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルである化合物。
（１０）R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHである化合物。
（１１）R7が、-O-ヘテロ環である化合物。
（１２）R7が、-O-ヘテロ環であり、当該ヘテロ環が、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)である化合物。
（１３）Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）の別の態様としては、上記（１）〜（１３）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物であり、具体的には、以下の化合物があげられる。
（１４）RA1が、H、又は、Fであり、mが1であり、RA2及びRA3がHであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１５）RA1が、H、又は、Fであり、mが1であり、RA2及びRA3がHであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１６）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-ヘテロ環であり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１７）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１８）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（１９）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、Hであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-ヘテロ環であり、当該ヘテロ環が、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)であり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（２０）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレンであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-ヘテロ環であり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（２１）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、RX1とRX2が一体となってエチレンであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（２２）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレンであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、H、又は、低級アルキルであり、R7が、-O-(CR71R72)p-R73であり、pが3であり、-(CR71R72)3-が、-CH2-CH(OH)-CH2-であり、R73が、OHであり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
（２３）RA1が、Hであり、mが1であり、RA2及びRA3が、一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、RX1及びRX2が、RX1とRX2が一体となってエチレンであり、Zが、N、又は、C-RZであり、RZが、Hであり、Lが、NHであり、R1、R2及びR3が、Hであり、R4、R5及びR6が、メチルであり、R7が、-O-ヘテロ環であり、当該ヘテロ環が、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)であり、Ya及びYbが、N、又は、C-RYであり、RYが、Hである化合物。
【００３４】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
（１）(2R)-3-({2,2',6-トリメチル-3'-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)プロパン-1,2-ジオール ハイドロクロリド、
（２）ナトリウム 5-[(5'-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロオキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)メチル]テトラゾール-1-イド、
（３）ナトリウム 5-[(5-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロオキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチル]テトラゾール-1-イド、
（４）(2R)-3-[(4,6-ジメチル-5-{2-メチル-3-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]フェニル}ピリミジン-2-イル)オキシ]プロパン-1,2-ジオール、
（５）(2R)-3-({3'-[({3-フルオロ-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル}オキシ)プロパン-1,2-ジオール、
（６）(2R)-3-[(5-{3-[({3-フルオロ-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]-2-メチルフェニル}-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)オキシ]プロパン-1,2-ジオール、
（７）ナトリウム 5-[2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2-フルオロフェニル)エチル]テトラゾール-1-イド、
（８）ナトリウム 5-[2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)エチル]テトラゾール-1-イド、
（９）4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]-N-{[2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}アニリン。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、それらに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００３６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００３７】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００３８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００３９】
尚、本明細書においては、以下の記号を用いる。
Pr：製造例番号、
Ex：実施例番号、
Data：物理化学的データ、
FAB+：FAB-MS (陽イオン)、
FAB-：FAB-MS (陰イオン)、
ESI+：ESI-MS (陽イオン)、
ESI-：ESI-MS (陰イオン)、
EI：EI-MS (陽イオン)、
NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、
NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、
Structure：構造式、
TBDMS：tert-ブチルジメチルシリル、
NMP：N-メチル-2-ピロリドン、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
EtOAc：酢酸エチル、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
CDI：カルボニルジイミダゾール、
DBU：ジアザビシクロウンデセン。
【００４０】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。特に、以下の製造例及び実施例化合物うち、R7がOHである化合物を用いるときは、このOH基が副反応を起こさないように適切な保護基を導入して反応を進行させるのが望ましい場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
【００４１】
（第１製法）
【化１５】
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（８）とアジ化ナトリウムもしくはトリメチルシリルアジドとの反応により得ることができる。
この反応では、化合物（８）を等量若しくは過剰量のアジ化ナトリウムもしくはトリメチルシリルアジドと、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から200℃、更に好ましくは0℃から150℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン及びこれらの混合物が挙げられる。塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、ジブチルスズオキシド等の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００４２】
（第２製法）
【化１６】
本発明化合物（Ｉａ）は、化合物（７）と化合物（２２）との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（７）と等量若しくは一方を過剰量の化合物（２２）を用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃〜80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、化合物（７）と化合物（２２）との縮合により生成するイミンが、安定な中間体として単離できる場合がある。そのような場合には、このイミン中間体を生成させ、必要により一旦単離し、次いで、還元反応に付し化合物（Iｄ）を得ることができる。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００４３】
（その他の製法）
式（Ｉ）における種々の置換基は、本発明化合物（Ｉ）を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、加水分解、アルキル化、ハロゲン化、水素添加等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。その例をいくつか示す。尚、R7において、ジヒドロキシ基を有する化合物は、メチレンジオキシ基やジメチルメチレンジオキシ基を有する化合物を加水分解することにより得ることができる。
【００４４】
（第３製法）
【化１７】
（式中、Jは、脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉｄ）と化合物（２３）との反応により得ることができる。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、化合物（Ｉｄ）と等量若しくは過剰量の化合物（２３）とを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定はされないが、例えばウルマン（Ullmann）反応やブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応等に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(Xantphos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
更に、上記反応は、縮合剤の存在下で行うこともできる。ここで用いられる縮合剤の例としては、特に限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等を用いることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００４５】
（原料合成１）
【化１８】
（式中、Rは、低級アルキルを、RBは、H、又は、低級アルキル若しくは２つのRBが一体となってC2-7アルキレンを示す。）
化合物（７）は、化合物（１）から製造できる。
化合物（２）は、化合物（１）のボロン酸エステル化反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃で、化合物（１）及び等量若しくは過剰量のとボロン酸エステル化試薬との混合物を有機金属化合物の存在下で通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、EtOAc、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。ボロン酸エステル化試薬の例としては、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル等が挙げられる。本反応に用いられる有機金属化合物の例としては、n-ブチルリチウム等の有機リチウム化合物が挙げられる。
尚、化合物（２）のうちRBがHの化合物は、前述のウッツらの文献を参照して、化合物（２）を加水分解反応に付することにより得ることができる。
更に、化合物（５）は、化合物（２）と化合物（３Ｒ）とのカップリング反応により得ることができる。
この反応では、化合物（２）と等量若しくは過剰量の化合物（３Ｒ）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定されないが、例えば鈴木-宮浦クロスカップリング反応に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、酢酸パラジウム(ＩＩ)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(ＩＩ)等を用いることができる。また、金属パラジウム（0）を用いてカップリング反応を行うこともできる。
化合物（６）は、化合物（５）の還元反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（５）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄、白金等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
化合物（７）は、化合物（６）の酸化反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（６）を等量若しくは過剰量の酸化剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、水或いはこれらの混合物が挙げられる。酸化剤としては、例えば、亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、過酢酸、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムが好適に用いられる。また、亜塩素酸ナトリウムを酸化剤として用いる場合、反応系中で発生する塩素化合物を補填するために2-メチル-2-ブテンのような化合物を用い、リン二水素ナトリウム等の酸の条件下で行うと反応を有利に進行させることができる場合がある。本反応においては、スワン(Swern)酸化等のDMSO酸化又はデスマーチン(Dess-Martin)試薬を用いた酸化が好適に用いられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
B. M. Trost著、「Comprehensive Organic Synthesis」、第7巻、1991年
M. Hudlicky著、「Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph :186)」、ACS、1990年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」17巻(2005年)(丸善)
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
【００４６】
（原料合成２）
【化１９】
化合物（８ａ）は、化合物（６）と化合物（１３ａ）との光延反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、アゾ化合物及びリン化合物の存在下、化合物（６）を等量若しくは過剰量の（１３ａ）と通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、或いはこれらの混合物が挙げられる。アゾ化合物としては、例えば、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いることができ、リン化合物としては、例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好適に用いられる。また、アゾ化合物及びリン化合物の代わりに、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホランや(シアノメチレン）トリブチルホスホラン等のリンイリド化合物を用いることもできる。
【００４７】
（原料合成３）
【化２０】
化合物（１１）は、化合物（３’）を置換反応、カップリング反応及び脱保護反応に付すことで製造できる。ここで、置換反応は、前述の（第３製法）の反応条件を、カップリング反応は、（原料合成１）の反応条件を用いることができる。脱保護反応は、前述のウッツらの文献を参照して実施できる。
化合物（１２）は、化合物（１１）とNH3との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（１１）と等量若しくは過剰量のアンモニア水を用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸（１１）を反応性誘導体へ変換した後にNH3と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（２）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
化合物（８）は、化合物（１２）の脱水反応により得ることができる。
この反応では、この反応では、化合物（１２）を脱水剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。脱水剤の例としては、塩化ホスホリルや塩化チオニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
尚、上記脱保護反応は、、例えば、前述のウッツ(P. G. M. Wuts)らの文献を参照して実施することができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
【００４８】
（原料合成４）
【化２１】
（式中、RPは、低級アルキルを示す。）
化合物（１６）は、化合物（１５）とリン酸エステルとのカップリング反応により得ることができる。本反応は、特に限定はされないが、例えば、ホーナー-エモンズ（Horner-Emmons）反応やウィティッヒ（Wittig）反応により行うことができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20 ℃から80 ℃で、化合物（１５）を等量若しくは過剰量のリン酸エステル化合物（１７）の存在下で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド或いはこれらの混合物が挙げられる。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。リン酸エステル化合物（１７）の例としては、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル等が挙げられる。また、本反応は、リン酸エステル化合物（１７）の代わりにリン化合物の存在下で化合物（１８）を用いることによっても行うことができる。リン化合物の例としては、アルキルトリフェニルホスホニウム塩が好適に用いられ、より具体的には、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド、(メチルチオメチル)トリフェニルホスホニウム等があげられる。
次に、化合物（８ａ）は、化合物（１６）の水素添加反応により得ることができる。
この反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物（１６）を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物（８ａ）に対し等量〜過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
また、本反応は、化合物（１６）をメタノールの存在下でマグネシウムと接触させることによっても行える場合がある。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」19巻(2005年)(丸善)
【００４９】
（原料合成５）
【化２２】
（式中、Pr1は、保護基を示す。）
化合物（２０Ｐ）は、化合物（１９Ｐ）をリフォマトスキー（Reformatsky）反応に付することにより得ることができる。
この反応では、化合物（１９Ｐ）と等量若しくは過剰量の化合物（２４）を用い、これらの混合物を、亜鉛粉末の存在下、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流、好ましくは0℃から200℃、更に好ましくは20℃から120℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。また、亜鉛粉末と化合物（２４）をあらかじめ処理し、リフォマトスキー試薬として反応に用いることもできる。
化合物（２１）は、化合物（２０Ｐ）を水素添加反応及び脱保護反応に付することにより製造できる。ここで、水素添加反応は、（原料合成４）記載の反応条件を用いて実施できる。
【００５０】
（原料合成６）
【化２３】
化合物（２６）は、化合物（１９Ｐ）をカップリング反応、水素添加反応及び脱保護反応に付することにより得ることができる。ここで、カップリング反応及び水素添加反応は、それぞれ前述の（原料合成４）記載の反応条件を用いて実施ｄきる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験方法１：GPR40アゴニスト活性測定
i)ヒトGPR40のクローニング
以下に示す手順に従って、ヒトgenomic DNA（Clontech社）をテンプレートとして、PCR法により、GPR40の全長配列を取得した。
配列番号1で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをフォワードプライマーとして、配列番号2で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをリバースプライマーとして用いた。なお、前記フォワードプライマー及びリバースプライマーの各々の5’末端には、XbaI認識部位を含む塩基配列が付加されている。PCRは、Taq DNAポリメラーゼ（Ex Taq DNA polymerase；タカラバイオ社）を用いて、5 ％ジメチルスルホキシド（DMSO）存在下で、94℃（15秒間）／55℃（30秒間）／72℃（1分間）からなるサイクルを30回繰り返した。その結果、約0.9kbpのDNA断片が増幅された。このDNA断片をXbaIで消化した後、プラスミドpEF-BOS-dhfr（Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990）のXbaI部位に挿入することにより、プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を得た。
プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40におけるGPR40遺伝子の塩基配列は、DNAシークエンサー（ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems社）を用いてジデオキシターミネーター法により決定した。GPR40遺伝子の塩基配列は、配列番号3で表される塩基配列のとおりであった。配列番号3で表される塩基配列は、903塩基のオープンリーディングフレーム（ORF）を有しており、このORFから予測されるアミノ酸配列（300アミノ酸）は、配列番号4で表されるアミノ酸配列のとおりであった。
ii)GPR40安定発現細胞の取得
GPR40タンパク質を発現させる細胞としてCHO dhfr-細胞(ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)遺伝子欠失のCHO細胞)を使用した。また、GPR40タンパク質を発現させるための発現プラスミドとして、前記i)で得られたプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を用いた。6ウェルプレート（旭テクノグラス社）に、CHO dhfr-細胞を、80-90 ％コンフルエントとなるように、10 ％牛胎児血清（FCS）を含むαMEM培地中で播種して一晩培養後、１ウェル当たり2μgのプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を、トランスフェクション試薬（Lipofectamine2000; Invitrogen社）を用いて遺伝子導入した。遺伝子導入から24時間培養した後、細胞を希釈して播種し直した。その際、10 ％ FCSを含むαMEM培地から、10％ FCSを含むが、核酸を含まないαMEM培地に変更した。20日間培養したのち、形成された細胞のコロニーを個別に回収して培養してGPR40を安定に発現するCHO細胞を取得した。この中から内在性リガンドであるオレイン酸、リノール酸に反応性の高い細胞を選択した。
iii)GPR40アゴニスト活性測定
本試験は細胞内カルシウム濃度の変動を指標とし、FLIPR（登録商標、モレキュラーデバイス社）で測定した。以下、試験方法について示す。
ヒトGPR40を発現させたCHO細胞株を384穴ブラックプレート（ベクトン・デッキンソン社）に1穴あたり6×103個で撒き、CO2インキュベーターで一晩培養した。
発光色素はCalcium-3 アッセイキット（モレキュラーデバイス社）を使用し、1瓶に対してHBSS-HEPESバッファー（PH 7.4、1×HBSS、20 mM HEPES、インビトロジェン社）10 mlに溶解した。プロベネシド（シグマ社）35.68 mgを1 M NaOH 250μlで溶解後、HBSS-HEPESバッファー250μlを加えて調製した。蛍光色素溶液はプレート1枚あたり、HBSS-HEPESバッファー16 ml、蛍光色素640μl、32μlプロベネシドを混合し、調製した。プレートの培地を除き、蛍光色素溶液を１穴あたり40μl分注後、室温で2時間インキュベートした。被検化合物はDMSOで溶解後、HBSS-HEPESバッファーで希釈し、10μlをプレートに分注により、反応を開始し、細胞内カルシウム濃度の変動をFLIPRで測定した。測定1分後の蛍光強度変化の用量反応曲線により、被検化合物のEC50値を算出した。
その結果、本発明化合物は、GPR40アゴニスト活性を示した。いくつかの本発明化合物について、EC50値を表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
【表１】
試験方法２：MIN6細胞を用いたインスリン分泌促進作用
本試験では、マウス膵β細胞株であるMIN6細胞を用いて被検化合物のインスリン分泌促進作用を検討した。以下、試験方法を示す。
96穴プレートに5x104個/穴(200μl)になるようにMIN6細胞を撒いた。培地は10% FBS、55μM 2-メルカプトエタノール、100 U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含むDMEM（25 mMグルコース）を用いた。2日後に培地をアスピレーターで除き、37 ℃に暖めた2.8 mMグルコースを含むKRB-HEPES（116 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2 mM KH2PO4、1.2 mM MgSO4、0.25 mM CaCl2、25 mM NaHCO3、0.005 % FFA Free BSA、24 mM HEPES（pH 7.4））200μlで一度洗い、再度、同緩衝液200μlをいれて1時間、37 ℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、再度、緩衝液で洗浄（200μl）後、2.8 mM または22.4 mM グルコースを含むKRB-HEPESに所定の濃度の被検化合物を添加したものを、各穴に100 μlずつ加え、2時間37℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、100倍希釈して、インスリン濃度をインスリンRIAキット（アマシャムRI社）を用いて定量した。
その結果、本発明化合物は優れたインスリン分泌促進作用を有することが確認された。
試験方法３：正常マウス単回経口糖負荷試験
本試験では正常マウスを用いて被検化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用について検討した。以下、試験方法を示す。
1週間予備飼育した雄性ICRマウス（6週齢）を一晩絶食し、被検動物として用いた。被検化合物は0.01 M 水酸化ナトリウム水溶液を投与溶媒として用い、グルコース（2 g/kg）負荷30分前に10 mg/kg経口投与した。対照群は0.01 M 水酸化ナトリウム水溶液投与とした。グルコース負荷30分時の対照群に対する血糖上昇抑制率（%）を算出した。
試験結果を、表２に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。その結果、本発明化合物は優れた血糖上昇抑制作用を有することが確認された。
【表２】
【００５３】
以上より、式（Ｉ）の化合物は優れたGPR40アゴニスト作用を有し、強力なインスリン分泌促進作用及び血糖上昇抑制作用の効果を有することが確認された。従って、インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防・治療剤として利用できる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５５】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５６】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００５７】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
【００５８】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００５９】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
【００６２】
製造例１
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(5.00 g)のDMF (50 mL)溶液に炭酸カリウム(11.50 g)及び1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(7.63 g)を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより3-{4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]フェニル}プロパン酸メチル(9.64 g)を白色固体として得た。
【００６３】
製造例２
4-ブロモ-3-メチルフェノール(5.00 g)のNMP (30 mL)溶液に炭酸カリウム(5.55 g)及び安息香酸 2-ブロモエチル(5.0 mL)を加え、反応混合物を80℃まで昇温し、14時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水(300 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をTHF (100 mL)に溶解し、減圧下濃縮することにより、薄黄色固体(9.48 g)を得た。得られた薄黄色固体(9.48 g)に酢酸エチル(50 mL)を加え、減圧下で約10mL程度まで濃縮した。その後、ヘキサン(20 mL)を加え、15分間撹拌した。固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、安息香酸 2-(4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)エチル(6.73 g)を白色固体として得た。
【００６４】
製造例３
4-メチルベンゼンスルホン酸 [(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル(129.04 g)、4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(117.34 g)、炭酸セシウム(211.53 g)及びDMF (500 mL)の混合物を75 ℃で4.5時間撹拌し、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(168.40 g)を薄黄色固体として得た。
【００６５】
製造例3の方法と同様にして後記表に示す製造例3-1から3-16の化合物を製造した。
【００６６】
製造例４
窒素雰囲気下、3-{4-[(3-ブロモベンジル)オキシ]フェニル}プロパン酸メチル(2.00 g)、4-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸(1.17 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(331 mg)、炭酸ナトリウム(1.82 g)、水(10 mL)、エタノール(10 mL)及びトルエン(100 mL)の混合物を90 ℃で16時間撹拌後、室温まで放冷した。酢酸エチルを加え、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、得られた濾液にシリカゲル(約10 g)を加え、減圧下濃縮した。得られた担持物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル(1.97 g)を無色油状物として得た。
【００６７】
製造例4の方法と同様にして後記表に示す製造例4-1の化合物を製造した。
【００６８】
製造例５
窒素気流下、[4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸(86.00 g)、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(86.00 g)、リン酸三カリウム(239.07 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.55 g)及び酢酸パラジウム(II)(0.85 g)を混合した後、トルエン(1290 mL)及び水(129 mL)を加えた。反応混合物を70 ℃まで昇温し、同温で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(300 mL)を加えてセライト濾過後、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-トルエン-酢酸エチル)で精製することにより、4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(105.93 g)を薄黄色結晶として得た。
【００６９】
製造例5の方法と同様にして後記表に示す製造例5-1から5-2の化合物を製造した。
【００７０】
製造例６
5-ブロモ-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン(7.21 g)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(6.10 g)、酢酸パラジウム(II)(242 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(848 mg)、リン酸三カリウム(12.70 g)、トルエン(100 mL)及び水(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチル安息香酸メチル(7.30 g)を淡黄色油状物として得た。
【００７１】
製造例6の方法と同様にして後記表に示す製造例6-1から6-4の化合物を製造した。
【００７２】
製造例７
3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸メチル(1.92 g)のTHF (10 mL)及びメタノール(10 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸(11 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣(1.79 g)をジエチルエーテル及びヘキサンより再結晶することにより、3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸(1.50 g)を無色結晶として得た。
【００７３】
製造例８
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(168.40 g)、メタノール(500 mL)及びTHF (500 mL)の混合物に5M水酸化ナトリウム水溶液(135 mL)を加え、65 ℃で4時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(500 mL)を加えた後、氷冷下1M塩酸(600 mL)を滴下にて加え、次いで10 %クエン酸水溶液(350 mL)を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸(160.08 g)を黄色固体として得た。
【００７４】
製造例９
1-(シアノメチル)インダン-5-カルボン酸メチル(1.78 g)のメタノール(45 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液(8 mL)を加えて、更に室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸をpH 1になるまで加えた。生じた固体を濾取、水洗後、減圧下加熱乾燥することにより、1-(シアノメチル)インダン-5-カルボン酸(1.60 g)を白色固体として得た。
【００７５】
製造例１０
3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸(500 mg)のジクロロメタン(5 mL)溶液に氷冷下、塩化オキサリル(0.14 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、塩化オキサリル(0.14 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣に再度トルエンを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣及びジクロロメタン(5 mL)の混合物に30 %アンモニア水溶液(2.5 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下乾燥することにより、3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパンアミド(413 mg)を白色粉末固体として得た。
【００７６】
製造例１１
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸(160.08 g)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール(64.30 g)及びDMF (800 mL)の混合物にトリエチルアミン(70 mL)、N-メトキシメタンアミン 塩酸塩(46.40 g)及びN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(91.20 g)を順次加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(1000 mL)を加え、トルエンで抽出した。有機層を水、5 %クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を約70 ℃に加温し、n-ヘプタン(1000 mL)を滴下にて加えた。室温まで放冷し、次いで氷冷下0.5時間撹拌した。固体を濾取し、n-ヘプタンで洗浄後、減圧下乾燥することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-N-メトキシ-N,2,2',6'-テトラメチルビフェニル-3-カルボキサミド(154.05 g)を白色固体として得た。
【００７７】
製造例１２
3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパンアミド(410 mg)及びピリジン(4 mL)の混合物に氷冷下、塩化ホスホリル(0.11 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に0.1M塩酸を加え、酢酸エチル-2-ブタノンで抽出した。有機層を0.1M塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパンニトリル(302 mg)を淡黄色飴状物として得た。
【００７８】
製造例１３
1-(2-ブロモエチル)-4-ニトロベンゼン(10.00 g)、シアン化カリウム(4.00 g)及びDMSO (100 mL)の混合物を、50 ℃で6時間撹拌した。反応液に水(400 mL)を加えトルエン（200 mL）で抽出した後、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて不溶物を除去後、濾液を減圧下濃縮して、3-(4-ニトロフェニル)プロパンニトリル(7.16 g)を褐色固体として得た。
【００７９】
製造例１４
安息香酸 2-{[3'-(ヒドロキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(800 mg)、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンニトリル(422 mg)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(724 mg)、トリブチルホスフィン(0.7 mL)及びTHF (16 mL)の混合物を室温で14時間撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、安息香酸 2-[(3'-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(998 mg)を淡黄色油状物として得た。
【００８０】
製造例14の方法と同様にして後記表に示す製造例14-1の化合物を製造した。
【００８１】
製造例１５
窒素気流下、4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(150.00 g)のアセトニトリル(1200 mL)溶液に炭酸カリウム(257.80 g)を加えた。続いてクロロメチルメチルエーテル(68.0 mL)を滴下にて加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム(25.80 g)を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル(5.6 mL)を滴下にて加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に室温でクロロメチルメチルエーテル(2.8 mL)を滴下にて加え、反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで希釈後、1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン(180.30 g)を薄黄色固体として得た。
【００８２】
製造例１６
窒素気流下、2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)-1,3-ジメチルベンゼン(124.36 g)のTHF (845 mL)溶液に、ドライアイス-アセトン浴で冷却下、1.55M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(360 mL)を滴下し、ドライアイス-アセトン浴冷却下で0.5時間撹拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピル(135 mL)のTHF (150 mL)溶液を滴下にて加え、同温で0.5時間撹拌した。ドライアイス-アセトン浴をはずし、約5 ℃になるまで昇温させながら1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(400 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水(300 mL)及びヘプタン(200 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。その後、氷冷下0.5時間撹拌後、固体を濾取し、水(100 mL)及びヘプタン(100 mL)で洗浄した。固体を減圧下加熱乾燥することにより、[4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸(100.53 g)を白色固体として得た。
【００８３】
製造例１７
3-ブロモ-2-メチル安息香酸(112.0 g)及びメタノール(1000 mL)の混合物に撹拌下、濃硫酸(31 mL)を加えた。反応混合物を加熱還流下22時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(110 mL)及び炭酸水素ナトリウム(50 g)を少しずつ加えて、pH 7〜8とした。更に水(200 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(116.4 g)を淡黄色固体として得た。
【００８４】
製造例１８
4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(1167.83 g)のメタノール(5.84 L)溶液に氷冷下、濃塩酸(774 mL)を加え、その後室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を38 ℃まで昇温して1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水(5.84 L)を滴下にて加えた。反応混合物を氷冷して0.5時間撹拌した。生じた結晶を濾取し、冷含水メタノールで洗浄後、減圧下乾燥することにより、4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(956.05 g)を無色結晶として得た。
【００８５】
製造例18の方法と同様にして後記表に示す製造例18-1から18-2の化合物を製造した。
【００８６】
製造例１９
窒素気流下、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-N-メトキシ-N,2,2',6'-テトラメチルビフェニル-3-カルボキサミド(131.00 g)のトルエン(1000 mL)溶液をドライアイス-アセトン浴にて冷却した。反応混合物に0.99M 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(352 mL)を滴下し、ドライアイス-アセトン浴冷却下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温まで昇温した。1.5時間撹拌後、酢酸エチルを加え、セライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を分液し、得られた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて不溶物を除去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(111.51 g)を白色固体として得た。
【００８７】
製造例２０
2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-安息香酸メチル(2.21 g)の塩化メチレン(20 mL)溶液に、0 ℃で1.0M 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(22 mL)を15分間かけて滴下した後、同温で0.5時間撹拌した。反応液に飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(25 mL）を加え、セライト濾過後酢酸エチル及びジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去して、(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール(1.90 g)を無色油状物として得た。
【００８８】
製造例２１
6-{[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ニコチノニトリル(1.13 g)及びジクロロメタン(10 mL)の混合物にドライアイス-アセトン浴にて冷却下、1.0 M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(3.0 mL)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に同温にて飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(20 mL)及び酢酸エチル(20 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、6-{[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ニコチンアルデヒド(339 mg)を白色固体として得た。
【００８９】
製造例２２
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(1.00 g)、3-(4-アミノフェニル)プロパンニトリル(450 mg)及びTHF (10 mL)の混合物に酢酸(0.80 mL)を加え室温で45分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(900 mg)を加え同温で更に14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて不溶物を除去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-(4-{[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパンニトリル(1.35 g)を白色アモルファス固体として得た。
【００９０】
製造例２３
窒素気流下、NMP (250 mL)に氷冷下水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、21.00g)を加え、氷冷下で10分間撹拌した。その後、5-フルオロインダン-1-オン(15.00 g)と1,2-ジブロモエタン(30 mL)のNMP (50 mL)溶液を滴下にて加えた。滴下終了後、氷冷下で10分間撹拌した。さらに1,2-ジブロモエタン(10 mL)をし、氷冷下で0.5時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル-トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、5'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(10.06 g)を薄黄色固体として得た。
【００９１】
製造例23の方法と同様にして後記表に示す製造例23-1の化合物を製造した。
【００９２】
製造例２４
窒素気流下、(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メタノール(912 mg)のDMF (20 mL)溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、200 mg)を加え、氷冷下で15分間撹拌した。反応混合物に5'-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(800 mg)を加えて氷浴をはずし、室温まで昇温させながら3時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、200 mg)を加え、65 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えてトルエン-酢酸エチルで抽出した。水層をトルエン-酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(1.07 g)を白色固体として得た。
【００９３】
製造例24の方法と同様にして後記表に示す製造例24-1の化合物を製造した。
【００９４】
製造例２５
[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メタノール(1.49 g)のDMF (15 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、150 mg)を加え、氷冷下0.5時間撹拌した後、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、6-クロロニコチノニトリル(520 mg)を加え、氷冷下0.5時間撹拌した後、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水(60 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、6-{[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ニコチノニトリル(1.13 g)を白色固体として得た。
【００９５】
製造例25の方法と同様にして後記表に示す製造例25-1から25-4の化合物を製造した。
【００９６】
製造例２６
窒素気流下、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、350 mg)及びDMF (13 mL)の混合物に、氷冷下にて(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(1.30 mL)を少しずつ加え、同温で0.5時間撹拌した。反応混合物に5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(1.06 g)及びDMF (7 mL)の混合物を加え、80 ℃で22時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えてトルエン-酢酸エチルで抽出した。水層をトルエン-酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-イリデン}アセトニトリル(729 mg)を白色アモルファス固体として得た。
【００９７】
製造例26の方法と同様にして後記表に示す製造例26-1から26-9の化合物を製造した。
【００９８】
製造例２７
{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]スピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-イリデン}アセトニトリル(729 mg)及びメタノール(15 mL)の混合物にマグネシウム(切削片状、450 mg)を加えた。反応混合物に、マグネシウム(切削片状、0.10 g)、ヨウ素(1欠片)及びメタノール(5 mL)の混合物を室温で0.5時間撹拌したものを3滴加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び1M塩酸を加え、室温で0.5時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトニトリル(702 mg)を無色飴状物として得た。
【００９９】
製造例27の方法と同様にして後記表に示す製造例27-1から27-7の化合物を製造した。
【０１００】
製造例２８
窒素気流下、氷冷下にてTHF (300 mL)に水素化アルミニウムリチウム(4.00 g)を加え、次いで4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(25.00 g)のTHF (100 mL)溶液を滴下にてゆっくり加えた。反応混合物を氷冷下10分間撹拌した後、氷浴をはずし、室温まで昇温させながら40分間撹拌した。反応混合物に氷冷下、硫酸ナトリウム十水和物(35.00 g)を少しずつ加えた後、氷浴をはずし、室温まで昇温させながら0.5時間撹拌した。セライト濾過にて不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メタノール(21.88 g)を無色飴状物として得た。
【０１０１】
製造例28の方法と同様にして後記表に示す製造例28-1から28-6の化合物を製造した。
【０１０２】
製造例２９
5'-ブロモスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'(3'H)-オン(41.00 g)、酢酸パラジウム(II)(3.88 g)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)-プロパン(7.13 g)、トリエチルアミン(48.2 mL)、DMF (230 mL)及びメタノール(115 mL)の混合物を一酸化炭素気流下、室温で15分間撹拌した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、70 ℃で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水、酢酸エチルおよびトルエンを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を分液した後、水層を酢酸エチル-トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製することにより、1'-オキソ-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸メチル(35.85 g)を淡黄色固体として得た。
【０１０３】
製造例29の方法と同様にして後記表に示す製造例29-1の化合物を製造した。
【０１０４】
製造例３０
水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、15.0 g)及びDMF (230 mL)の混合物に氷冷下、シアノメチルホスホン酸ジエチル(59.0ml)を滴下し、氷冷下45分間撹拌した。反応混合物に1'-オキソ-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸メチル(26.4 g)のDMF (230 mL)溶液を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に5M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水(500 mL)を加えた後、氷冷下、1M塩酸(300 mL)を加えた。更に水(500 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。生じた固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、1'-(シアノメチレン)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸(30.9 g)を緑褐色固体として得た。
【０１０５】
製造例３１
1'-(シアノメチレン)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-カルボン酸(57.60 g)、トリエチルアミン(70.0 mL)、tert-ブタノール(350 mL)及びトルエン(700 mL)の混合物に室温にて、ジフェニルリン酸アジド(75.0 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を100 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、tert-ブチル [1'-(シアノメチレン)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-イル]カルバマート(53.00 g)を淡黄色固体として得た。
【０１０６】
製造例31の方法と同様にして後記表に示す製造例31-1の化合物を製造した。
【０１０７】
製造例３２
tert-ブチル [1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-イル]カルバマート(4.76 g)のメタノール(20 mL)溶液に4M塩化水素 ジオキサン溶液(70 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液(70 mL)を加えて塩基性とした後、10 %クエン酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルム-2-プロパノールで抽出した。水層をクロロホルム-2-プロパノールで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-アミン(3.11 g)を褐色アモルファス固体として得た。
【０１０８】
製造例３３
tert-ブチル[1-(シアノメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]カルバマート(1.65 g)の酢酸エチル(10 mL)溶液に、4M塩化水素 酢酸エチル溶液(10 mL)を加えて、室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して生じた固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル）アセトニトリル 塩酸塩(1.17 g)を白色固体として得た。
【０１０９】
製造例３４
4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(50.00 g)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(47.00 mL)、ピリジン 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(12.00 g)及びジクロロメタン(500 mL)の混合物を室温で17.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(67.57 g)を無色油状物として得た。
【０１１０】
製造例３５
窒素気流下、2-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(67.57 g)のTHF (850 mL)溶液をドライアイス-アセトン浴で冷却した。1.66M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(160 mL)を滴下にて加え、ドライアイス-アセトン浴冷却下で1.5時間撹拌した。反応混合物に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(55 mL)のTHF (150 mL)溶液を滴下にて加えた。ドライアイス-アセトン浴をはずし、室温まで昇温させながら2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水(400 mL)を加えて酢酸エチル(500 mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(300 mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール(75 mL)を加え、氷-メタノール浴にて冷却下0.5時間撹拌した。固体を濾取し、減圧下乾燥することにより、2-[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン(58.53 g)を白色固体として得た。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、2-[3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]テトラヒドロ-2H-ピラン(9.16 g)を白色固体として得た。
【０１１１】
製造例３６
窒素雰囲気下、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(53.00 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(88.10 g)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(8.12 g)、トリフェニルホスフィン(6.07 g)、酢酸カリウム(68.10 g)、ジオキサン(530 mL)の混合物を100 ℃で29時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(54.00 g)を無色油状物として得た。
【０１１２】
製造例３７
[2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-イル]メタノール(35.35 g)のクロロホルム(30 0mL)溶液に二酸化マンガン(70.00 g)を加え、反応混合物を60 ℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライト濾過にて不溶物を濾別後、クロロホルムで洗浄した。濾液に無水硫酸マグネシウムと活性炭(3.00 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去することにより、2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド(37.82g)を褐色飴状物として得た。
【０１１３】
製造例37の方法と同様にして後記表に示す製造例37-1から37-6の化合物を製造した。
【０１１４】
製造例３８
2,2',6'-トリメチル-4'-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ビフェニル-3-カルバルデヒド(35.13 g)のTHF (350 mL)溶液に1M塩酸(350 mL)を加え、室温で3.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムと活性炭(3.00 g)を加えた。セライト濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。残渣にヘプタン(100 mL)を加え、氷冷下0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ヘプタン(20ml)で洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(22.46 g)を淡黄色固体として得た。
【０１１５】
製造例３９
4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(763mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に氷冷下、トリエチルアミン(0.80 mL)、無水酢酸(0.50 mL)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(40 mg)を加えて氷浴をはずし、室温まで昇温させながら8時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(0.80 mL)、無水酢酸(0.50 mL)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(40 mg)を加え、55 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、酢酸 3-[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]-1,1-ジメチルプロピル(676 mg)を無色飴状物として得た。
【０１１６】
製造例４０
(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトニトリル 塩酸塩(209 mg)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物のTHF (5 mL)及び塩化メチレン(5 mL)溶液に、4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(356 mg)及び酢酸(0.3 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(425 mg)を加えて室温で14時間撹拌した。反応混合物に酢酸(0.2 mL)、モレキュラーシーブス4A (2 g)を加えて室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(300 mg)を加えて室温で8時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去して、濾液を減圧下留去した。残渣をTHF (4 mL)に溶解し、酢酸(0.3ml)を加えた後、室温で15時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(330 mg)を加えて、室温で8時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）で精製することにより、(5-{[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトニトリル(495 mg)を白色アモルファス固体として得た。
【０１１７】
製造例４１
(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトニトリル 塩酸塩(205 mg)、安息香酸 2-[(3'-ホルミル-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(382 mg)、酢酸ナトリウム(121 mg)及びTHF (4 mL)の混合物に酢酸(0.28 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(416 mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、安息香酸 2-{[3'-({[1-(シアノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]アミノ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(469 mg)を白色アモルファス固体として得た。
【０１１８】
製造例４２
5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-オール(1.00 g)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.59 mL)、炭酸カリウム(1.36 g)及びDMF (10 mL)の混合物を100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温にて、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.50 mL)を加え、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、5-ブロモ-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン(1.01 g)を無色油状物として得た。
【０１１９】
製造例42の方法と同様にして後記表に示す製造例42-1から42-4の化合物を製造した。
【０１２０】
製造例４３
5-ブロモ-2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メトキシ]-4,6-ジメチルピリミジン(3.62 g)のTHF (30 mL)溶液に1M塩酸(30 mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、2-{[(5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}プロパン-1,3-ジオール(3.08 g)を白色固体として得た。
【０１２１】
製造例４４
2-{[(5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}プロパン-1,3-ジオール(3.08g)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(4.80 g)、イミダゾール(2.90 g)及びDMF (25 mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチル-トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、5-ブロモ-2-[3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)プロポキシ]-4,6-ジメチルピリミジン(5.40 g)を無色油状物として得た。
【０１２２】
製造例44の方法と同様にして後記表に示す製造例44-1から44-2の化合物を製造した。
【０１２３】
製造例４５
窒素気流下、2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(5.00 g)のTHF (50 mL)溶液に、氷冷下、1.0Mボラン-THF錯体 THF溶液(54 mL)を滴下した後、室温で14時間撹拌した。反応混合物にメタノール(10 mL)を滴下して反応を停止した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(4.55 g)を淡黄色固体として得た。
【０１２４】
製造例４６
3-(4-ニトロフェニル)プロパンニトリル(7.15 g)、エタノール(35 mL)、酢酸エチル(35 mL)及び10 %パラジウム-活性炭(50 %含水品、1.40 g)の混合物を、1〜1.5 kg/cm2の水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。触媒をセライト濾過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-(4-アミノフェニル)プロパンニトリル(5.76 g)を微褐色油状物として得た。
【０１２５】
製造例４７
1-(シアノメチレン)インダン-5-カルボン酸メチル(1.70 g)をメタノール(30 mL)及びジオキサン(15 mL)に溶解し、10 %パラジウム-活性炭(50 %含水品、340 mg)を加え、3 kg/cm2の水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。触媒をセライト濾過にて除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、1-(シアノメチル)インダン-5-カルボン酸メチル(1.64 g)を白色固体として得た。
【０１２６】
製造例４８
3-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(2.88 g)のメタノール(15 mL)及びジオキサン(15 mL)溶液に、10 %パラジウム-活性炭(50 %含水品、300 mg)を加え、3.0 kg/cm2の水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応が完結しなかったので、一旦触媒をセライトろ過にて除去し、濾液を減圧下留去した。残渣をメタノール(30 mL)に溶解し、10 %パラジウム-活性炭(50 %含水品、300 mg)を加え、3.0 kg/cm2の水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。触媒をセライト濾過にて除去し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロパンニトリル(1.85 g)を黄色油状物として得た。
【０１２７】
製造例４９
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(1.00 g)のピリジン(10 mL)溶液に、氷冷下、4-メチルベンゼンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することにより、4-メチルベンゼンスルホン酸 テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(2.72 g)を薄橙色油状物として得た。
【０１２８】
製造例49の方法と同様にして後記表に示す製造例49-1の化合物を製造した。
【０１２９】
製造例５０
4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(1.50 g)のメタノール(15 mL)溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(150 mg)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メタノール(1.49 g)を無色飴状物として得た。
【０１３０】
製造例50の方法と同様にして後記表に示す製造例50-1から50-4の化合物を製造した。
【０１３１】
製造例５１
6-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチノニトリル(1.06 g)及びジクロロメタンの混合物にドライアイス-メタノール浴にて冷却下、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(3.00 mL)を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物にドライアイス-メタノール浴にて冷却下、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(0.76 mL)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物にドライアイス-メタノール浴にて冷却下、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(0.30 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に同温で飽和(+)-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(20 mL)及び酢酸エチル(20 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣、トリエチルアミン(1.30 mL)及びDMSO (10 mL)の混合物に、氷冷下、三酸化硫黄-ピリジン錯体(734 mg)のDMSO (10 mL)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(100 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製することにより、6-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチンアルデヒド(564 mg)を淡黄色飴状物として得た。
【０１３２】
製造例51の方法と同様にして後記表に示す製造例51-1から51-3の化合物を製造した。
【０１３３】
製造例５２
(5-{[4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデン)アセトニトリル(2.68 g)及びメタノール(55 mL)の混合物にマグネシウム(切削片状、1.50 g)を加えた。反応混合物に、別途調整したマグネシウム(切削片状、0.10 g)、ヨウ素(1欠片)及びメタノール(5 mL)の混合物を3滴加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に、マグネシウム(切削片状、0.10 g)、ヨウ素(1欠片)及びメタノール(5 mL)の混合物を室温で0.5時間撹拌したものを3滴加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び1M塩酸を加え、室温で0.5時間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF (15 mL)及びメタノール(15 mL)に溶解し、1M塩酸(30 mL)を加えて60 ℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、{5-[(4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}アセトニトリル(2.32 g)を白色アモルファス固体として得た。
【０１３４】
製造例５３
後述する実施例１の方法と同様にして製造例53及び製造例53-1〜53-2の化合物を製造した。
【０１３５】
製造例化合物の構造を表３〜表２０に、物理化学的データを表２１〜表２３にそれぞれ示す。
【０１３６】
【表３】
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
【表５】
【０１３９】
【表６】
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
【表８】
【０１４２】
【表９】
【０１４３】
【表１０】
【０１４４】
【表１１】
【０１４５】
【表１２】
【０１４６】
【表１３】
【０１４７】
【表１４】
【０１４８】
【表１５】
【０１４９】
【表１６】
【０１５０】
【表１７】
【０１５１】
【表１８】
【０１５２】
【表１９】
【０１５３】
【表２０】
【０１５４】
【表２１】
【０１５５】
【表２２】
【０１５６】
【表２３】
【０１５７】
実施例１
3-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}プロパンニトリル(300 mg)、アジ化ナトリウム(539 mg)、トリエチルアミン 塩酸塩(1.14 g)及びNMP (5 mL)の混合物を100℃で6時間撹拌した。その後、さらに反応混合物を150 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-トルエンで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、得られた残渣に酢酸エチル-ジエチルエーテルを加え、撹拌した。固体を濾取後、減圧下乾燥して、5-(2-{4-[(4'-クロロ-2'-メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]フェニル}エチル)-1H-テトラゾール(86 mg)を淡黄色粉末固体として得た。
【０１５８】
実施例1の方法と同様にして後記表に示す実施例1-1から1-5の化合物を製造した。
【０１５９】
実施例２
安息香酸 2-[(3'-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}-2-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]エチル(990 mg)、アジ化ナトリウム(523 mg)、トリエチルアミン 塩酸塩(1.11 g)及びNMP (13 mL)の混合物を110 ℃で33時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物に1M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)、メタノール(4 mL)及びTHF (4 mL)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1M塩酸(5 mL)を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、淡黄色泡状物(342 mg)を得た。得られた淡黄色泡状物に1M水酸化カリウム水溶液(0.79 mL)、メタノール(4 mL)及びTHF (4 mL)を加えて室温で5分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー(水-アセトニトリル)により精製して得られた無色泡状物(216 mL)に、塩化カルシウム(25 mg)と水(5 mL)の混合物を加えて撹拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下加熱乾燥し、0.5カルシウム 5-[2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}フェニル)エチル]テトラゾール-1-イド(217 mg)を白色固体として得た。
【０１６０】
実施例３
N-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]アニリン(762 mg)、1M塩酸(4 mL)、エタノール(4 mL)及びTHF (4 mL)の混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(4.5 mL)及び10％クエン酸水溶液(20 mL)を順に加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製した。得られた褐色油状物(648 mg)にTHF及び4M塩化水素 ジオキサン溶液(1 mL)を加え減圧下溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え析出した固体を濾取し減圧下乾燥することにより、(2R)-3-({2,2',6-トリメチル-3'-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)プロパン-1,2-ジオール 塩酸塩(533 mg)を褐色固体として得た。
【０１６１】
実施例４
{5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトニトリル(340 mg)、アジ化ナトリウム(270 mg)、トリエチルアミン 塩酸塩(570 mg)及びトルエン(10 mL)の混合物を110℃で2時間撹拌した後、NMP (5 mL)を加え更に140 ℃で18時間撹拌した。反応混合物に水(20 mL)を加えトルエンで抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製した後、得られた褐色油状物(30 mg)にアセトニトリル、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.07 mL)及び1M塩化カルシウム水溶液(0.035 mL)を順に加え減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え析出した固体を濾取し水洗後、減圧下加熱乾燥することにより、0.5カルシウム 5-({5'-[(2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}メチル)テトラゾール-1-イド(20 mg)を褐色固体として得た。
【０１６２】
実施例５
5-({5-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}メチル)-1H-テトラゾール(506 mg)のメタノール(5 mL)及びTHF (3 mL)溶液に1M塩酸(3 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した後、室温で63.5時間静置した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(6 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.4 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-({5-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}メチル)テトラゾール-1-イド(367 mg)を白色固体として得た。
【０１６３】
実施例5の方法と同様にして後記表に示す実施例5-1から5-4の化合物を製造した。
【０１６４】
実施例６
安息香酸 2-{[2,2',6-トリメチル-3'-({[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル]オキシ}メチル)ビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(590 mg)のメタノール(6 mL)及びTHF (3 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した後、更に室温で63時間静置した。反応混合物に1M塩酸(20 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(6 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジエチルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-[(5-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチル]テトラゾール-1-イド(240 mg)を白色固体として得た。
【０１６５】
実施例6の方法と同様にして後記表に示す実施例6-1から6-2の化合物を製造した。
【０１６６】
実施例７
4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(220 mg)、1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-アミン(150 mg)、酢酸(0.18 mL)及びTHF (5 mL)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(220 mg)を加え、室温まで昇温させながら15.5時間撹拌した。反応混合物に水(10 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、N-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]-1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-アミン(331 mg)を白色アモルファス固体として得た。
【０１６７】
実施例7の方法と同様にして後記表に示す実施例7-1から7-8の化合物を製造した。
【０１６８】
実施例８
(5-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトニトリル(572 mg)のNMP (10 mL)溶液にアジ化ナトリウム(500 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(1.05 g)を加え、反応混合物を160 ℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、トルエン-酢酸エチルで抽出した。水層をトルエン-酢酸エチル及び酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、褐色油状物を得た。得られた油状物をメタノール(5 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-[(5-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)メチル]テトラゾール-1-イド(355 mg)を淡黄色固体として得た。
【０１６９】
実施例8の方法と同様にして後記表に示す実施例8-1の化合物を製造した。
【０１７０】
実施例９
4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(300 mg)、1'-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-アミン(240 mg)、酢酸(0.27 mL)及びTHF (6 mL)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(300 mg)を加え、室温まで昇温させながら15.5時間撹拌した。反応混合物に水(10 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体をメタノール(5 mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.87 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-{[5'-({[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル]メチル}テトラゾール-1-イド(434 mg)を白色固体として得た。
【０１７１】
実施例9の方法と同様にして後記表に示す実施例9-1から9-6の化合物を製造した。
【０１７２】
実施例１０
{5'-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}アセトニトリル(253 mg)のNMP (5 mL)溶液にアジ化ナトリウム(200 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(430 mg)を加え、反応混合物を160 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、トルエン-酢酸エチルで抽出した。さらに残った水層を再度トルエン-酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.3 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物のNMP (5 mL)溶液にアジ化ナトリウム(300 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(630 mg)を加え、反応混合物を160 ℃で87.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、セライト濾過にて不溶物を濾別後、濾液をトルエン-酢酸エチルで抽出した。さらに残った水層を再度トルエン-酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.3 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のTHF (3 mL)及びメタノール(3 mL)溶液に1M塩酸(3 mL)を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加えて室温で0.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-({5'-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル}メチル)テトラゾール-1-イド(20 mg)を白色固体として得た。
【０１７３】
実施例１１
安息香酸 2-{[3'-({[1'-(シアノメチル)-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-5'-イル]オキシ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル(185 mg)のNMP (4 mL)溶液にアジ化ナトリウム(130 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(280 mg)を加え、反応混合物を160 ℃で17時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、トルエン-酢酸エチルで抽出した。さらに残った水層を再度トルエン-酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.3 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、褐色油状物を得た。得られた褐色油状物のNMP (4 mL)溶液にアジ化ナトリウム(210 mg)及びトリエチルアミン 塩酸塩(440 mg)を加え、反応混合物を160 ℃で87.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、10 %クエン酸水溶液を加え、セライト濾過にて不溶物を濾別後、濾液をトルエン-酢酸エチルで抽出した。水層をトルエン-酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.3 g)を加えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のメタノール(3 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えて室温で1.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、白色アモルファス固体を得た。得られた白色アモルファス固体にジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-[(5'-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-インデン]-1'-イル)メチル]テトラゾール-1-イド(19 mg)を白色固体として得た。
【０１７４】
実施例１２
N-{3-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]アニリン(529 mg)のTHF (3 mL)溶液に1M塩酸(6 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(6.5 mL)を加えた後、10%クエン酸水溶液(10 mL)を加えた。混合物をクロロホルム-2-プロパノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾取後、減圧下加熱乾燥して、2-[(4,6-ジメチル-5-{2-メチル-3-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]フェニル}ピリミジン-2-イル)オキシ]エタノール(306 mg)を白色固体として得た。
【０１７５】
実施例12の方法と同様にして後記表に示す実施例12-1から12-2の化合物を製造した。
【０１７６】
実施例１３
N-[3-(2-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-2-メチルベンジル]-4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]アニリン(554 mg)のTHF (3 mL)溶液に1M塩酸(6 mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(6.5 mL)を加えた後、10 %クエン酸水溶液(10 mL)を加えた。混合物をクロロホルム-2-プロパノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-2-メタノール)により精製し、得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾取後、減圧下加熱乾燥して、(2R)-3-[(4,6-ジメチル-5-{2-メチル-3-[({4-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]フェニル}アミノ)メチル]フェニル}ピリミジン-2-イル)オキシ]プロパン-1,2-ジオール(413 mg)を白色固体として得た。
【０１７７】
実施例13の方法と同様にして後記表に示す実施例13-1から13-5の化合物を製造した。
【０１７８】
実施例１４
3-(6-{[4'-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)プロパンニトリル(153 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に1M塩酸(1 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより無色飴状物(120 mg)を得た。得られた無色飴状物(120 mg)、アジ化ナトリウム(190 mg)、トリエチルアミン 塩酸塩(400 mg)及びNMP(1.5 mL)の混合物を160 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加えた後、10 %クエン酸水溶液(5 mL)を加えた。混合物をクロロホルム-2-プロパノールで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.6 mL)を加え、混合物をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、得られた黄色アモルファス固体(77 mg)にジエチルエーテルを加え、撹拌した。固体を濾取後、減圧下加熱乾燥することにより、ナトリウム 5-[2-(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)エチル]テトラゾール-1-イド(56 mg)を黄褐色粉末固体として得た。
【０１７９】
実施例１５
3-{6-[(4'-{[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロパンニトリル(95 mg)のTHF(1.5ml)溶液に1M塩酸(1 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより無色飴状物(83mg)を得た。得られた無色飴状物(83 mg)、ジブチルスズオキシド(23 mg)、トリメチルシリルアジド(0.122 mL)及びトルエン(3 mL)の混合物を120 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ジブチルスズオキシド(23 mg)およびトリメチルシリルアジド(0.122 mL)を加えた後、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、クロロホルム-2-プロパノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、得られた無色飴状物のメタノール(1 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)を加えた。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、得られた白色アモルファス固体にヘキサンを加え、撹拌した。固体を濾取後、減圧下加熱乾燥して、ナトリウム 5-(2-{6-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}エチル)テトラゾール-1-イド(22 mg)を白色粉末固体として得た。
【０１８０】
実施例15の方法と同様にして後記表に示す実施例15-1の化合物を製造した。
【０１８１】
実施例１６
3-{6-[(4'-{[(3S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロパンニトリル(152 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に1M塩酸(1 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去することにより、無色飴状物(112 mg)を得た。得られた無色飴状物(112 mg)、ジブチルスズオキシド(32 mg)、トリメチルシリルアジド(0.165 mL)及びトルエン(3 mL)の混合物を120 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製することにより、白色アモルファス固体(77 mg)を得た。得られた白色アモルファス固体(77 mg)、THF (3 mL)及びメタノール(3 mL)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、得られた白色アモルファス固体にヘキサンを加え、撹拌した。固体を濾取後、減圧下加熱乾燥することによりナトリウム 5-(2-{6-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}エチル)テトラゾール-1-イド(48 mg)を白色粉末固体として得た。
【０１８２】
実施例16の方法と同様にして後記表に示す実施例16-1から16-2の化合物を製造した。
【０１８３】
製造例化合物の構造を表２４〜表３０に、物理化学的データを表３１〜表３５にそれぞれ示す。
【０１８４】
【表２４】
【０１８５】
【表２５】
【０１８６】
【表２６】
【０１８７】
【表２７】
【０１８８】
【表２８】
【０１８９】
【表２９】
【０１９０】
【表３０】
【０１９１】
【表３１】
【０１９２】
【表３２】
【０１９３】
【表３３】
【０１９４】
【表３４】
【０１９５】
【表３５】
【産業上の利用可能性】
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有し、インスリン分泌促進剤、或いは、糖尿病（インスリン依存性糖尿病 (IDDM)、インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM)、又は、境界型（耐糖能・空腹時血糖値異常）軽症糖尿病）、インスリン抵抗性疾患及び肥満等のGPR40が関与する疾患の予防及び／又は治療剤として使用しうる。
【配列表フリーテキスト】
【０１９７】
以下の配列表の数字見出し＜２２３＞には、「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号１の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。また、配列表の配列番号２の配列で表される塩基配列は、人工的に合成したプライマーの塩基配列である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１】
（式中、
RA1は、H、又は、ハロゲンであり、
mは、1、又は、2であり、
RA2及びRA3は、H、又は、RA2とRA3が一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、
RX1及びRX2は、H、又は、RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレンであり、
Zは、N、又は、C-RZであり、
RZは、H、又は、ハロゲンであり、
Lは、O、又は、NHであり、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、-O-ヘテロ環、又は、-O-(CR71R72)p-R73であり、
R71及びR72は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、OH、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキルであり、
pは、1、2、又は、3であり
R73は、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり、
Ya及びYbは、互いに同一又は異なっていてもよい、N、又は、C-RYであり、
RYは、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルである。）
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１】
（式中、
RA1は、H、又は、ハロゲンであり、
mは、1、又は、2であり、
RA2及びRA3は、H、又は、RA2とRA3が一体となって-CH2-C(RX1)(RX2)-であり、
RX1及びRX2は、H、又は、RX1とRX2が一体となってC2-7アルキレンであり、
Zは、N、又は、C-RZであり、
RZは、H、又は、ハロゲンであり、
Lは、O、又は、NHであり、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルであり、
R7は、H、ハロゲン、-O-ヘテロ環、又は、-O-(CR71R72)p-R73であり、
R71及びR72は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、OH、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキルであり、
pは、1、2、又は、3であり
R73は、OH、又は、アリール若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよい-O-低級アルキル、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環であり、
Ya及びYbは、互いに同一又は異なっていてもよい、N、又は、C-RYであり、
RYは、H、ハロゲン、低級アルキル、又は、-O-低級アルキルである。）
【公開番号】特開２０１２−１３６４３８（Ｐ２０１２−１３６４３８Ａ）
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１０３７７６（Ｐ２００９−１０３７７６）
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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