テトラヒドロキノリン類化合物の製造方法
【課題】効率が高くコストが低いテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法を提供すること。
【解決手段】二価のパラジウム塩の存在下で、下記一般式（１）で表される化合物と下記一般式（２）で表される銅塩とを溶媒中で反応させて、下記一般式（３）で表されるテトラヒドロキノリン類化合物を得る。下記一般式（１）〜（３）中、Ｒは、水素、電子吸引基または電子供与基を表し、Ｒ１は、水素または電子吸引基を表し、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびＲ２ＣＯＯ（Ｒ２はフッ素で置換されていてもよいメチル基を表す）から選択されるいずれか１種を表す。
【解決手段】二価のパラジウム塩の存在下で、下記一般式（１）で表される化合物と下記一般式（２）で表される銅塩とを溶媒中で反応させて、下記一般式（３）で表されるテトラヒドロキノリン類化合物を得る。下記一般式（１）〜（３）中、Ｒは、水素、電子吸引基または電子供与基を表し、Ｒ１は、水素または電子吸引基を表し、Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびＲ２ＣＯＯ（Ｒ２はフッ素で置換されていてもよいメチル基を表す）から選択されるいずれか１種を表す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラヒドロキノリン化合物は幾つかの天然産物および生物活性を有するある種の分子中に広範に存在している（非特許文献１）。例えば、抗腫瘍性抗生物質Ｄｙｎｅｍｙｃｉｎは、テトラヒドロキノリン上に形成され、それをコア構造とする分子である（非特許文献２および３）。
【０００３】
近年、テトラヒドロキノリン類化合物は、抗菌薬（非特許文献４）、抗真菌薬（非特許文献５）、または農薬（非特許+文献６）として広範に報告されている。また、テトラヒドロキノリン類化合物は、人類の疾病に関連する幾つかの酵素および受容体に対する阻害作用の故に、抗鬱病（非特許文献７）および抗糖尿病（非特許文献８）などの分野においても広範に注目されている。
【０００４】
そのうちで、テトラヒドロキノリン類化合物の１種である２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類化合物は、さらに、選択的エストロゲン受容体調節物質（非特許文献９）およびコレステロールエステル転送タンパク阻害剤（非特許文献１０）を設計するのに用いられている。これらの生物活性により、テトラヒドロキノリン類化合物は、エストロゲンの影響を受ける癌、およびコレステロールによって引き起こされる骨粗鬆症を治療する潜在的医薬になり得る。
【０００５】
テトラヒドロキノリン類化合物の合成に関してはすでに多くの報告がある（非特許文献１１〜１３）。例えば、パラジウム触媒酸化法を用いて含窒素複素環を合成することが報告されているが、６員の含窒素複素環は触媒量のパラジウムの作用下では形成されにくい（非特許文献１４）。Ｐｄ（ＩＩ）触媒酸化法を用いてジヒドロキノリンが合成されたが、大多数の生成物は５員および６員複素環の混合物である（非特許文献１５および１６）。Ｐｄ（ＩＩ）触媒酸化法を用いてキノリン類似体のみが合成されている（非特許文献１７）。また、Ｃｕ（ＩＩ）を酸化剤とするＰｄ（ＩＩ）触媒酸化反応を用いてテトラヒドロキノリン類化合物が合成されたが、得られたのはテトラヒドロキノリンとジヒドロインドールの混合物である（非特許文献１８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Michael, J. P. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids. Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 166-187.
【非特許文献２】Konishi, et al. Crystal and Molecular Structure of Dynemicin A: A Novel 1,5-Diyn-3-ene Antitumor Antibiotic. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3715-3716.
【非特許文献３】Wender, P. A., et al. A Photochemically Triggered DNA Cleaving Agent: Synthesis, Mechanistic and DNA Cleavage Studies on a New Analog of the Antitumor Antibiotic Dynemicin. J. Org. Chem. 1993, 58, 5867-5869.
【非特許文献４】Ramesh, E., et al. Synthesis and antibacterial property of quinolines with potent DNA gyrase activity. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 660-666.
【非特許文献５】Urbina, J. M., et al. Inhibitors of the Fungal Cell Wall. Synthesis of 4-Aryl-4-N-arylamine-1-butenes and Related Compounds with Inhibitory Activities on β（1-3）Glucan and Chitin Synthases. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 691-698.
【非特許文献６】Smith, H. C., et al. Synthesis and SAR of cis-1-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Ligands for Control of Gene Expression in Ecdysone Responsive Systems. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1943-1946.
【非特許文献７】Scott, J. D., et al. Tetrahydroquinoline sulfonamides as vasopressin 1b receptor anatgonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6018-6022.
【非特許文献８】Parmenon, C., et al. 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-based PPARα/γ agonists. Part I: Synthesis and pharmacological evaluation. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1617-1622.
【非特許文献９】Wallace, O. B. , et al. Tetrahydroquinoline-Based Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs). Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1907-1910.
【非特許文献１０】Rano, T., et al. Design and synthesis of potent inhibitors of cholesteryl ester transfer protein (CETP) exploiting a 1,2,3,4-tetrahydroquinoline platform. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2456-2460.
【非特許文献１１】Katritzky, A. R., et al. Recent Progress in the Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines. Tetrahedron 1996, 52, 15031-15070.
【非特許文献１２】Larock, R. C., et al. Tetrahedron 1998, 54, 9961-9980.
【非特許文献１３】Hara O., et al, Tetrahedron 2007, 63, 6170-6181.
【非特許文献１４】Hegedus, L. S. , et al, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2444-2451.
【非特許文献１５】Larock, R. C. , et al. P. J. Org. Chem. 1996, 61, 3584-3585.
【非特許文献１６】Roger, M. M., et al. Org. Lett. 2006, 8, 2257-2260.
【非特許文献１７】Zhang, Z., et al, Org. Lett. 2008, 10, 173-175.
【非特許文献１８】Manzoni, M. R., et al. Organometallics 2004, 23, 5618-5621.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、上記従来技術に存在する欠点に対して、効率が高くコストが低いテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題を解決するために、本発明のテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法によれば、二価のパラジウム塩の存在下で、下記一般式（１）で表される化合物と下記一般式（２）で表される銅塩とを溶媒中で反応させて、下記一般式（３）で表されるテトラヒドロキノリン類化合物を得る。
【０００９】
【化１】
【００１０】
かつ、本発明の製造方法において、Ｒは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、およびメトキシ基から選択されるいずれか１種を表す。Ｒ1は、水素、アシル基、およびスルホニル基から選択されるいずれか１種を表す。
かつ、本発明の製造方法において、前記銅塩は、酢酸銅、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅およびトリフルオロ酢酸銅から選択される少なくとも１種である。
【００１１】
また、本発明の製造方法において、前記二価のパラジウム塩は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、臭化パラジウム、およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）から選択される少なくとも１種である。
【００１２】
また、本発明の製造方法において、前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンから選択される少なくとも１種である。
【００１３】
また、本発明の製造方法において、前記一般式（１）で表される化合物（アニリン類化合物）を反応させるときに、さらに、添加剤を共存させる。かつ、前記添加剤は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸、および酢酸から選択される少なくとも１種である。
【００１４】
また、本発明の製造方法において、前記二価のパラジウム塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、二価のパラジウム塩：一般式（１）で表される化合物＝０．１：１〜０．４：１である。
また、本発明の製造方法において、前記銅塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、銅塩：一般式（１）で表される化合物＝１．２：１〜４：１である。
また、本発明の製造方法において、前記添加剤と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、添加剤：一般式（１）で表される化合物＝１．２：１〜４：１である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明のテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法は、その反応式は下記の通りである。
【００１６】
【化２】
【００１７】
上記反応式において、二価のパラジウム塩（Ｐｄ（ＩＩ））の存在下で、一般式（１）で表される化合物（すなわち、ベース物質）と一般式（２）で表される銅塩（ＣｕＸ2）とを溶媒中で反応させて、一般式（３）で表されるテトラヒドロキノリン類化合物を得る。
【００１８】
式中、Ｒは、水素、電子吸引基または電子供与基を表し、ここで、電子吸引基の具体例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、電子供与基の具体例としては、メチル基およびメトキシ基などが挙げられる。かつ、Ｒは、好ましくは水素、塩素またはメチル基である。かつ、一般式（１）および（３）において、Ｒは、窒素原子が結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位またはパラ位に位置してよい。
【００１９】
Ｒ1は、水素または電子吸引基を表し、ここで、電子吸引基の具体例としては、アシル基およびスルホニル基が挙げられる。かつ、Ｒ1は、好ましくはスルホニル基である。
【００２０】
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびＲ2ＣＯＯ（Ｒ2はフッ素で置換されていてもよいメチル基を表す。Ｒ2ＣＯＯは、Ｒ2ＣＯＯＨで表されるカルボン酸からＨを除去した残基である。）から選択されるいずれか１種を表し、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
【００２１】
反応において、銅塩は、酸化剤として働く。銅塩の具体例としては、酢酸銅、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅およびトリフルオロ酢酸銅などが挙げられる。そのうちで、好ましくは臭化銅、塩化銅またはヨウ化銅であり、より好ましくは臭化銅である。
【００２２】
かつ、前記銅塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比、すなわち前記銅塩：前記一般式（１）で表される化合物は１．２：１〜４：１であり、好ましくは１．２：１〜３：１である。前記モル比が４：１より大きい場合、触媒反応の収率はほぼ変わらないが、銅塩の浪費をもたらす。前記モル比が１．２：１より小さい場合、不完全な反応を引き起こす。
【００２３】
反応において、二価のパラジウム塩は、触媒として働く。二価のパラジウム塩の具体例としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、臭化パラジウム、およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。そのうちで、好ましくは臭化パラジウムである。
【００２４】
かつ、前記二価のパラジウム塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比、すなわち二価のパラジウム塩：一般式（１）で表される化合物は０．１：１〜０．４：１であり、好ましくは０．１：１〜０．３：１である。前記モル比が０．４：１より大きい場合、触媒反応の収率はほぼ変わらないが、二価のパラジウム塩の浪費をもたらす。前記モル比が０．１：１より小さい場合、有効な触媒効果を達成することができない。
【００２５】
上記反応は溶媒中で行われる。溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。そのうちで、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはジエチルエーテルであり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
【００２６】
さらに、前記反応は、さらに、添加剤の存在下で、前記一般式（１）で表される化合物と前記銅塩とを反応させる。
前記添加剤は、反応の順調な進行を有効に促進することができる。添加剤の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸、および酢酸が挙げられる。そのうちで、好ましくは酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムであり、より好ましくは炭酸カリウムである。
【００２７】
前記添加剤と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比、すなわち添加剤：前記一般式（１）で表される化合物は１．２：１〜４：１である。前記モル比が４：１より大きい場合、触媒反応の収率はほぼ変わらないが、添加剤の浪費をもたらす。前記モル比が１．２：１より小さい場合、反応の進行を促進する効果を達成することができない。
【００２８】
本発明のテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法は、具体的に以下のステップからなる。
第１ステップ：一般式（１）で表される化合物、銅塩、および必要な場合は添加剤を溶媒に添加して撹拌する。
第２ステップ：冷却する。
第３ステップ：二価のパラジウム塩を加え、昇温し、その後に撹拌してテトラヒドロキノリン類化合物を得る。
【００２９】
上記第１ステップにおいて、撹拌は、好ましくは、室温（２０〜２５℃）、不活性ガス雰囲気中で行われ、撹拌時間は、好ましくは、０．５〜１時間である。
上記第２ステップにおいて、好ましくは−２０〜０℃まで冷却し、より好ましくは０℃まで冷却する。
上記第３ステップにおいて、好ましくは２５〜４５℃まで昇温し、より好ましくは２５℃まで昇温する。かつ撹拌時間は、好ましくは１〜５日であり、より好ましくは３日である。
【実施例】
【００３０】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は下記の実施例によって限定されるものではない。
【００３１】
製造例１
公知の方法に従って以下の化合物Ｓ１〜Ｓ６を合成して（Rogers M.M., Wendlandt J.E., Guzei I.A., Stahl S.S., Org.Lett.2006, 8, 2257-2260. 参照）ベース物質とし、以下の実施例においてテトラヒドロキノリン類化合物の製造に用いた。
【００３２】
【化３】
【実施例１】
【００３３】
【化４】
【００３４】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ１の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３０．０ｍｇを得、収率は７６％であった。
【００３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8Hz, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.34-1.10 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.2, 139.6, 139.2, 136.0, 134.4, 130.2, 129.8, 127.9, 127.3, 124.9, 57.5, 37.3, 31.0, 26.4, 21.8, 19.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0379.
【実施例２】
【００３６】
【化５】
【００３７】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ２の３３．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体２７．８ｍｇを得、収率は６７％であった。
【００３８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.5, 141.6, 136.1, 135.1, 133.4, 130.0, 129.4, 128.4, 128.2, 126.0, 57.1, 36.5, 31.1, 26.7, 21.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C17H17BrClNO2Sの計算値, 412.9852, 実測値412.9823.
【実施例３】
【００３９】
【化６】
【００４０】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ３の３３．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３７．７ｍｇを得、収率は９１％であった。
【００４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.97-6.95 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.3, 136.4, 135.3, 134.1, 131.9, 129.9, 129.3, 127.7, 127.5, 127.3, 56.8, 36.3, 28.5, 25.0, 21.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C17H17BrClNO2Sの計算値, 412.9852, 実測値412.9850.
【実施例４】
【００４２】
【化７】
【００４３】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３３．９ｍｇを得、収率は８６％であった。
【００４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例５】
【００４５】
【化８】
【００４６】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム２．７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体２０．９ｍｇを得、収率は５３％であった。
【００４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例６】
【００４８】
【化９】
【００４９】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム４．０ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体２７．２ｍｇを得、収率は６９％であった。
【００５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例７】
【００５１】
【化１０】
【００５２】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム８．１ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３５．１ｍｇを得、収率は８９％であった。
【００５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例８】
【００５４】
【化１１】
【００５５】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム１０．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３５．１ｍｇを得、収率は８９％であった。
【００５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例９】
【００５７】
【化１２】
【００５８】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅２６．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体２９．９ｍｇを得、収率は７６％であった。
【００５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例１０】
【００６０】
【化１３】
【００６１】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅８９．４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３３．９ｍｇを得、収率は８６％であった。
【００６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例１１】
【００６３】
【化１４】
【００６４】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６．６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３１．９ｍｇを得、収率は８１％であった。
【００６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例１２】
【００６６】
【化１５】
【００６７】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５５．２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３１．１ｍｇを得、収率は７９％であった。
【００６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例１３】
【００６９】
【化１６】
【００７０】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ４の３０．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３２．３ｍｇを得、収率は８５％であった。
【００７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.0, 135.6, 135.3, 134.9, 129.7, 128.1, 127.7, 127.3, 127.2, 126.5, 57.0, 36.5, 28.9, 25.2, 21.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C17H18BrNO2Sの計算値, 379.0242, 実測値379.0237.
【実施例１４】
【００７２】
【化１７】
【００７３】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ６の３１．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３３．２ｍｇを得、収率は８１％であった。
【００７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8Hz, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.0, 143.9, 136.8, 135.4, 129.7, 129.5, 128.1, 127.3, 113.0, 112.2, 56.9, 55.6, 36.7, 29.2, 25.6, 21.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO3Sの計算値, 409.0347, 実測値409.0352.
【技術分野】
【０００１】
本発明はテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラヒドロキノリン化合物は幾つかの天然産物および生物活性を有するある種の分子中に広範に存在している（非特許文献１）。例えば、抗腫瘍性抗生物質Ｄｙｎｅｍｙｃｉｎは、テトラヒドロキノリン上に形成され、それをコア構造とする分子である（非特許文献２および３）。
【０００３】
近年、テトラヒドロキノリン類化合物は、抗菌薬（非特許文献４）、抗真菌薬（非特許文献５）、または農薬（非特許+文献６）として広範に報告されている。また、テトラヒドロキノリン類化合物は、人類の疾病に関連する幾つかの酵素および受容体に対する阻害作用の故に、抗鬱病（非特許文献７）および抗糖尿病（非特許文献８）などの分野においても広範に注目されている。
【０００４】
そのうちで、テトラヒドロキノリン類化合物の１種である２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類化合物は、さらに、選択的エストロゲン受容体調節物質（非特許文献９）およびコレステロールエステル転送タンパク阻害剤（非特許文献１０）を設計するのに用いられている。これらの生物活性により、テトラヒドロキノリン類化合物は、エストロゲンの影響を受ける癌、およびコレステロールによって引き起こされる骨粗鬆症を治療する潜在的医薬になり得る。
【０００５】
テトラヒドロキノリン類化合物の合成に関してはすでに多くの報告がある（非特許文献１１〜１３）。例えば、パラジウム触媒酸化法を用いて含窒素複素環を合成することが報告されているが、６員の含窒素複素環は触媒量のパラジウムの作用下では形成されにくい（非特許文献１４）。Ｐｄ（ＩＩ）触媒酸化法を用いてジヒドロキノリンが合成されたが、大多数の生成物は５員および６員複素環の混合物である（非特許文献１５および１６）。Ｐｄ（ＩＩ）触媒酸化法を用いてキノリン類似体のみが合成されている（非特許文献１７）。また、Ｃｕ（ＩＩ）を酸化剤とするＰｄ（ＩＩ）触媒酸化反応を用いてテトラヒドロキノリン類化合物が合成されたが、得られたのはテトラヒドロキノリンとジヒドロインドールの混合物である（非特許文献１８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Michael, J. P. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids. Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 166-187.
【非特許文献２】Konishi, et al. Crystal and Molecular Structure of Dynemicin A: A Novel 1,5-Diyn-3-ene Antitumor Antibiotic. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3715-3716.
【非特許文献３】Wender, P. A., et al. A Photochemically Triggered DNA Cleaving Agent: Synthesis, Mechanistic and DNA Cleavage Studies on a New Analog of the Antitumor Antibiotic Dynemicin. J. Org. Chem. 1993, 58, 5867-5869.
【非特許文献４】Ramesh, E., et al. Synthesis and antibacterial property of quinolines with potent DNA gyrase activity. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 660-666.
【非特許文献５】Urbina, J. M., et al. Inhibitors of the Fungal Cell Wall. Synthesis of 4-Aryl-4-N-arylamine-1-butenes and Related Compounds with Inhibitory Activities on β（1-3）Glucan and Chitin Synthases. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 691-698.
【非特許文献６】Smith, H. C., et al. Synthesis and SAR of cis-1-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Ligands for Control of Gene Expression in Ecdysone Responsive Systems. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1943-1946.
【非特許文献７】Scott, J. D., et al. Tetrahydroquinoline sulfonamides as vasopressin 1b receptor anatgonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6018-6022.
【非特許文献８】Parmenon, C., et al. 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-based PPARα/γ agonists. Part I: Synthesis and pharmacological evaluation. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1617-1622.
【非特許文献９】Wallace, O. B. , et al. Tetrahydroquinoline-Based Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs). Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1907-1910.
【非特許文献１０】Rano, T., et al. Design and synthesis of potent inhibitors of cholesteryl ester transfer protein (CETP) exploiting a 1,2,3,4-tetrahydroquinoline platform. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2456-2460.
【非特許文献１１】Katritzky, A. R., et al. Recent Progress in the Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines. Tetrahedron 1996, 52, 15031-15070.
【非特許文献１２】Larock, R. C., et al. Tetrahedron 1998, 54, 9961-9980.
【非特許文献１３】Hara O., et al, Tetrahedron 2007, 63, 6170-6181.
【非特許文献１４】Hegedus, L. S. , et al, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2444-2451.
【非特許文献１５】Larock, R. C. , et al. P. J. Org. Chem. 1996, 61, 3584-3585.
【非特許文献１６】Roger, M. M., et al. Org. Lett. 2006, 8, 2257-2260.
【非特許文献１７】Zhang, Z., et al, Org. Lett. 2008, 10, 173-175.
【非特許文献１８】Manzoni, M. R., et al. Organometallics 2004, 23, 5618-5621.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、上記従来技術に存在する欠点に対して、効率が高くコストが低いテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題を解決するために、本発明のテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法によれば、二価のパラジウム塩の存在下で、下記一般式（１）で表される化合物と下記一般式（２）で表される銅塩とを溶媒中で反応させて、下記一般式（３）で表されるテトラヒドロキノリン類化合物を得る。
【０００９】
【化１】
【００１０】
かつ、本発明の製造方法において、Ｒは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、およびメトキシ基から選択されるいずれか１種を表す。Ｒ1は、水素、アシル基、およびスルホニル基から選択されるいずれか１種を表す。
かつ、本発明の製造方法において、前記銅塩は、酢酸銅、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅およびトリフルオロ酢酸銅から選択される少なくとも１種である。
【００１１】
また、本発明の製造方法において、前記二価のパラジウム塩は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、臭化パラジウム、およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）から選択される少なくとも１種である。
【００１２】
また、本発明の製造方法において、前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンから選択される少なくとも１種である。
【００１３】
また、本発明の製造方法において、前記一般式（１）で表される化合物（アニリン類化合物）を反応させるときに、さらに、添加剤を共存させる。かつ、前記添加剤は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸、および酢酸から選択される少なくとも１種である。
【００１４】
また、本発明の製造方法において、前記二価のパラジウム塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、二価のパラジウム塩：一般式（１）で表される化合物＝０．１：１〜０．４：１である。
また、本発明の製造方法において、前記銅塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、銅塩：一般式（１）で表される化合物＝１．２：１〜４：１である。
また、本発明の製造方法において、前記添加剤と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、添加剤：一般式（１）で表される化合物＝１．２：１〜４：１である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明のテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法は、その反応式は下記の通りである。
【００１６】
【化２】
【００１７】
上記反応式において、二価のパラジウム塩（Ｐｄ（ＩＩ））の存在下で、一般式（１）で表される化合物（すなわち、ベース物質）と一般式（２）で表される銅塩（ＣｕＸ2）とを溶媒中で反応させて、一般式（３）で表されるテトラヒドロキノリン類化合物を得る。
【００１８】
式中、Ｒは、水素、電子吸引基または電子供与基を表し、ここで、電子吸引基の具体例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、電子供与基の具体例としては、メチル基およびメトキシ基などが挙げられる。かつ、Ｒは、好ましくは水素、塩素またはメチル基である。かつ、一般式（１）および（３）において、Ｒは、窒素原子が結合している炭素原子に対してオルト位、メタ位またはパラ位に位置してよい。
【００１９】
Ｒ1は、水素または電子吸引基を表し、ここで、電子吸引基の具体例としては、アシル基およびスルホニル基が挙げられる。かつ、Ｒ1は、好ましくはスルホニル基である。
【００２０】
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびＲ2ＣＯＯ（Ｒ2はフッ素で置換されていてもよいメチル基を表す。Ｒ2ＣＯＯは、Ｒ2ＣＯＯＨで表されるカルボン酸からＨを除去した残基である。）から選択されるいずれか１種を表し、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
【００２１】
反応において、銅塩は、酸化剤として働く。銅塩の具体例としては、酢酸銅、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅およびトリフルオロ酢酸銅などが挙げられる。そのうちで、好ましくは臭化銅、塩化銅またはヨウ化銅であり、より好ましくは臭化銅である。
【００２２】
かつ、前記銅塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比、すなわち前記銅塩：前記一般式（１）で表される化合物は１．２：１〜４：１であり、好ましくは１．２：１〜３：１である。前記モル比が４：１より大きい場合、触媒反応の収率はほぼ変わらないが、銅塩の浪費をもたらす。前記モル比が１．２：１より小さい場合、不完全な反応を引き起こす。
【００２３】
反応において、二価のパラジウム塩は、触媒として働く。二価のパラジウム塩の具体例としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、臭化パラジウム、およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。そのうちで、好ましくは臭化パラジウムである。
【００２４】
かつ、前記二価のパラジウム塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比、すなわち二価のパラジウム塩：一般式（１）で表される化合物は０．１：１〜０．４：１であり、好ましくは０．１：１〜０．３：１である。前記モル比が０．４：１より大きい場合、触媒反応の収率はほぼ変わらないが、二価のパラジウム塩の浪費をもたらす。前記モル比が０．１：１より小さい場合、有効な触媒効果を達成することができない。
【００２５】
上記反応は溶媒中で行われる。溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。そのうちで、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはジエチルエーテルであり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
【００２６】
さらに、前記反応は、さらに、添加剤の存在下で、前記一般式（１）で表される化合物と前記銅塩とを反応させる。
前記添加剤は、反応の順調な進行を有効に促進することができる。添加剤の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸、および酢酸が挙げられる。そのうちで、好ましくは酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムであり、より好ましくは炭酸カリウムである。
【００２７】
前記添加剤と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比、すなわち添加剤：前記一般式（１）で表される化合物は１．２：１〜４：１である。前記モル比が４：１より大きい場合、触媒反応の収率はほぼ変わらないが、添加剤の浪費をもたらす。前記モル比が１．２：１より小さい場合、反応の進行を促進する効果を達成することができない。
【００２８】
本発明のテトラヒドロキノリン類化合物の製造方法は、具体的に以下のステップからなる。
第１ステップ：一般式（１）で表される化合物、銅塩、および必要な場合は添加剤を溶媒に添加して撹拌する。
第２ステップ：冷却する。
第３ステップ：二価のパラジウム塩を加え、昇温し、その後に撹拌してテトラヒドロキノリン類化合物を得る。
【００２９】
上記第１ステップにおいて、撹拌は、好ましくは、室温（２０〜２５℃）、不活性ガス雰囲気中で行われ、撹拌時間は、好ましくは、０．５〜１時間である。
上記第２ステップにおいて、好ましくは−２０〜０℃まで冷却し、より好ましくは０℃まで冷却する。
上記第３ステップにおいて、好ましくは２５〜４５℃まで昇温し、より好ましくは２５℃まで昇温する。かつ撹拌時間は、好ましくは１〜５日であり、より好ましくは３日である。
【実施例】
【００３０】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は下記の実施例によって限定されるものではない。
【００３１】
製造例１
公知の方法に従って以下の化合物Ｓ１〜Ｓ６を合成して（Rogers M.M., Wendlandt J.E., Guzei I.A., Stahl S.S., Org.Lett.2006, 8, 2257-2260. 参照）ベース物質とし、以下の実施例においてテトラヒドロキノリン類化合物の製造に用いた。
【００３２】
【化３】
【実施例１】
【００３３】
【化４】
【００３４】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ１の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３０．０ｍｇを得、収率は７６％であった。
【００３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8Hz, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.34-1.10 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.2, 139.6, 139.2, 136.0, 134.4, 130.2, 129.8, 127.9, 127.3, 124.9, 57.5, 37.3, 31.0, 26.4, 21.8, 19.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0379.
【実施例２】
【００３６】
【化５】
【００３７】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ２の３３．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体２７．８ｍｇを得、収率は６７％であった。
【００３８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.5, 141.6, 136.1, 135.1, 133.4, 130.0, 129.4, 128.4, 128.2, 126.0, 57.1, 36.5, 31.1, 26.7, 21.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C17H17BrClNO2Sの計算値, 412.9852, 実測値412.9823.
【実施例３】
【００３９】
【化６】
【００４０】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ３の３３．６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３７．７ｍｇを得、収率は９１％であった。
【００４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.97-6.95 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.3, 136.4, 135.3, 134.1, 131.9, 129.9, 129.3, 127.7, 127.5, 127.3, 56.8, 36.3, 28.5, 25.0, 21.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C17H17BrClNO2Sの計算値, 412.9852, 実測値412.9850.
【実施例４】
【００４２】
【化７】
【００４３】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３３．９ｍｇを得、収率は８６％であった。
【００４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例５】
【００４５】
【化８】
【００４６】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム２．７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体２０．９ｍｇを得、収率は５３％であった。
【００４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例６】
【００４８】
【化９】
【００４９】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム４．０ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体２７．２ｍｇを得、収率は６９％であった。
【００５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例７】
【００５１】
【化１０】
【００５２】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム８．１ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３５．１ｍｇを得、収率は８９％であった。
【００５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例８】
【００５４】
【化１１】
【００５５】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム１０．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３５．１ｍｇを得、収率は８９％であった。
【００５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例９】
【００５７】
【化１２】
【００５８】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅２６．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体２９．９ｍｇを得、収率は７６％であった。
【００５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例１０】
【００６０】
【化１３】
【００６１】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅８９．４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３３．９ｍｇを得、収率は８６％であった。
【００６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例１１】
【００６３】
【化１４】
【００６４】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６．６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３１．９ｍｇを得、収率は８１％であった。
【００６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例１２】
【００６６】
【化１５】
【００６７】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ５の３１．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５５．２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３１．１ｍｇを得、収率は７９％であった。
【００６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8Hz, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 136.3, 135.6, 134.7, 132.7, 129.7, 128.4, 128.0, 127.9, 127.3, 56.9, 36.6, 29.0, 25.1, 21.8, 21.2.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO2Sの計算値393.0398, 実測値393.0392.
【実施例１３】
【００６９】
【化１６】
【００７０】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ４の３０．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３２．３ｍｇを得、収率は８５％であった。
【００７１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.0, 135.6, 135.3, 134.9, 129.7, 128.1, 127.7, 127.3, 127.2, 126.5, 57.0, 36.5, 28.9, 25.2, 21.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C17H18BrNO2Sの計算値, 379.0242, 実測値379.0237.
【実施例１４】
【００７２】
【化１７】
【００７３】
室温（２０℃）、窒素ガス雰囲気中で、ベース物質Ｓ６の３１．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２７．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅６７．０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに加え、室温（２０℃）で６０分撹拌した後、０℃まで冷却して１５分撹拌した後、臭化パラジウム５．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２０℃）まで自然に昇温して撹拌し、ＴＬＣにより反応が終了するまで追跡し、濾過して不溶物を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１で溶離して、白色固体３３．２ｍｇを得、収率は８１％であった。
【００７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8Hz, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.0, 143.9, 136.8, 135.4, 129.7, 129.5, 128.1, 127.3, 113.0, 112.2, 56.9, 55.6, 36.7, 29.2, 25.6, 21.8.
HRMS (マイクロマスLCT) C18H20BrNO3Sの計算値, 409.0347, 実測値409.0352.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二価のパラジウム塩の存在下で、下記一般式（１）で表される化合物と下記一般式（２）で表される銅塩とを溶媒中で反応させて、下記一般式（３）で表されるテトラヒドロキノリン類化合物を得ることを特徴とする、テトラヒドロキノリン類化合物の製造方法。
【化１】
【請求項２】
Ｒが、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、およびメトキシ基から選択されるいずれか１種を表すことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、アシル基、およびスルホニル基から選択されるいずれか１種を表すことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記銅塩が、酢酸銅、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅およびトリフルオロ酢酸銅から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記二価のパラジウム塩が、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、臭化パラジウム、およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
さらに、添加剤の存在下で、前記一般式（１）で表される化合物と前記銅塩とを反応させることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記添加剤が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸、および酢酸から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記二価のパラジウム塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、二価のパラジウム塩：一般式（１）で表される化合物＝０．１：１〜０．４：１であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記銅塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、銅塩：一般式（１）で表される化合物＝１．２：１〜４：１であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記添加剤と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、添加剤：一般式（１）で表される化合物＝１．２：１〜４：１であることを特徴とする、請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１】
二価のパラジウム塩の存在下で、下記一般式（１）で表される化合物と下記一般式（２）で表される銅塩とを溶媒中で反応させて、下記一般式（３）で表されるテトラヒドロキノリン類化合物を得ることを特徴とする、テトラヒドロキノリン類化合物の製造方法。
【化１】
【請求項２】
Ｒが、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、およびメトキシ基から選択されるいずれか１種を表すことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、アシル基、およびスルホニル基から選択されるいずれか１種を表すことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記銅塩が、酢酸銅、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅およびトリフルオロ酢酸銅から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記二価のパラジウム塩が、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、臭化パラジウム、およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、およびトリフルオロメチルベンゼンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
さらに、添加剤の存在下で、前記一般式（１）で表される化合物と前記銅塩とを反応させることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記添加剤が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸、および酢酸から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
前記二価のパラジウム塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、二価のパラジウム塩：一般式（１）で表される化合物＝０．１：１〜０．４：１であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記銅塩と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、銅塩：一般式（１）で表される化合物＝１．２：１〜４：１であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記添加剤と前記一般式（１）で表される化合物とのモル比として、添加剤：一般式（１）で表される化合物＝１．２：１〜４：１であることを特徴とする、請求項７または８に記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−１０６９８１（Ｐ２０１２−１０６９８１Ａ）
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１８３６７４（Ｐ２０１１−１８３６７４）
【出願日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５０７１９０９９４）上海交通大学 (16)
【出願人】（０００２３０５９３）日本化学工業株式会社 (296)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【出願人】（５０７１９０９９４）上海交通大学 (16)
【出願人】（０００２３０５９３）日本化学工業株式会社 (296)
【Ｆターム（参考）】
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