デフェラシロックス分散性錠剤
【課題】繰り返しの輸血を必要とする患者において使用するための鉄キレート化剤として有効な、活性成分として４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾール−１−イル]安息香酸(化合物Ｉ)または薬学的に許容されるその塩を含有する、成人および小児への投与が簡便であり、薬理学的活性一日投与量を供給できる経口投与形の提供。
【解決手段】錠剤の総重量の５から４０重量％の量で化合物１を含む、分散性錠剤。
【解決手段】錠剤の総重量の５から４０重量％の量で化合物１を含む、分散性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾール−１−イル]安息香酸または薬学的に許容されるその塩(以後化合物Ｉと呼ぶ)を含む、分散性錠剤(dispersible tablet)、例えば薬学的分散性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｉは経口で活性な鉄キレート化剤であり、輸血依存性貧血、特に、サラセミアメジャー、サラセミアインターメディエートおよび鎌状赤血球貧血における鉄過重の処置に適用されており、鉄関連病的状態および致死率を減少する。化合物Ｉは、また、ヘモクロマトーシスの処置に使用できる。
【０００３】
臨床的サラセミア(メジャーおよびインターメディア)は、ヘモグロビンの生産不全により特徴付けられ、赤血球細胞の生産減少および破壊増進に至る遺伝的疾患である。
【０００４】
鎌状赤血球貧血はヘモグロビン−ベータ遺伝子の変異によりもたらされ、異常ヘモグロビンＳの生産を起こす。正常赤血球細胞は１２０日後に死に、鎌状細胞(ヘモグロビンＳを伴う赤血球細胞)はより速く(１０から２０日)破壊され、貧血を起こす。この貧血は、その名前が一般に知られている疾患−鎌状赤血球貧血−をもたらすものである。
【０００５】
鉄過重疾患の最も一般的な形であるヘモクロマトーシスは、体に多すぎる鉄を吸着し、貯蔵することをもたらす遺伝性疾患である。余分の鉄は臓器に累積し、それらを障害する。処置しないと、この疾患はこれらの臓器を衰えさせ得る。
【０００６】
かなりの回数の輸血を受けている鎌状赤血球貧血またはサラセミアの患者およびヘモクロマトーシスの患者は、体内から鉄を除去するための治療、いわゆるキレート療法を必要とする。
【０００７】
化合物Ｉは以下の式を有する：
【化１】
遊離酸形の化合物Ｉ、その塩およびその結晶形は国際特許公報ＷＯ９７／４９３９５に記載されており、出典明示により本明細書に包含させる(１９９７年１２月３１日公開)。
【０００８】
典型的に、サラセミアの治療のために処方される化合物Ｉの一日量は高く、例えば成人または小児に５から４０mg／体重kg／日である。小児において、投与量は好ましくは５から３０mg／体重kg／日である。高投与量容量のために、当該錠剤サイズは慣用の錠剤の製剤は適合しない。したがって、成人および小児への投与が簡便であり、化合物Ｉの薬理学的活性一日投与量を提供する、経口投与形の必要性がある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、今回、分散性錠剤の形の化合物Ｉの製剤が、高薬剤充填で経口投与形を可能にし、例えば、小児および高齢者への投与が簡便であり、安定であることを、驚くべきことに発見した。
“分散性錠剤”は、投与前に、水性相、例えば水に分散させる錠剤を意味する。
【００１０】
したがって、本発明は、活性成分として化合物Ｉを含む、高薬物負荷された分散性錠剤を提供し、活性成分は、分散性錠剤の総重量に基づいて約５％から４０％、例えば少なくとも約１０、１５、２０または２５％、好ましくは２５重量％を超える量で存在する。特に、化合物Ｉの量は、分散性錠剤の総重量に基づいて２５から４０％、例えば２８から３２重量％で変化し得る。
【００１１】
本発明は、錠剤の総重量に基づいて５％から４０重量％の量で存在する鉄−キレート化する薬理学的に有効量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、分散性錠剤に関する。
【００１２】
本発明の一つの態様において、錠剤の総重量に基づいて５％から４０重量％の量で存在する化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、分散性錠剤を提供する。
【００１３】
化合物Ｉは遊離酸形または薬学的に許容されるその塩であり得、好ましくは遊離酸形である。活性部分は、遊離酸形の化合物Ｉに対応する。本明細書の内容において、化合物Ｉに関する言及は、違う指示がなく、適当であり、予期される限り、その遊離酸形または薬学的に許容されるその塩または、水和物または溶媒和物を含む任意の結晶形の化合物Ｉを含むと理解されるべきである。
【００１４】
本発明はまた：
(ａ)化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、および
(ｂ)分散性錠剤の製造に適した少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、分散性錠剤の総重量に基づいて活性部分の含量の重量パーセントとして計算して、分散性錠剤の総重量に基づいて約５％から４０％、例えば少なくとも約１０、１５、２０または２５％、好ましくは２５重量％を超える量で存在する、分散性錠剤を提供する。特に、活性成分としての化合物Ｉの量は、分散性錠剤の総重量に基づいて２５から４０％、例えば２８から３２重量％で変化し得る。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、本発明は、化合物Ｉが遊離酸形(化合物Ｉ遊離酸形)である、分散性錠剤を提供する。
本発明の最も好ましい態様において、遊離酸形の化合物Ｉは結晶形である。
【００１６】
１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば慣用的に使用される、例えば(１.１)少なくとも一つの増量剤、例えば、ラクトース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、(１.２)少なくとも一つの崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリジノン、例えばCrospovidone(登録商標)、(１.３)少なくとも一つの結合剤、例えばポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(１.４)少なくとも一つの界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、(１.５)少なくとも一つの流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、(１.６)、少なくとも一つの滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが分散性錠剤中に存在し得る。
【００１７】
これらのおよび他の薬学的に許容される賦形剤および本明細書に記載の方法を対象とした広範囲な文献、特にHandbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, Arthur H. Kibbe編, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, H.P. Fiedler編, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorfおよびこれらの先の版を参照でき、これらは出典明示により本明細書に包含させる。
【００１８】
本発明にしたがう増量剤(１.１)は、ラクトース、とりわけラクトース一水和物、好ましくはラクトース一水和物(２００メッシュ)および噴霧乾燥ラクトース、微結晶性セルロース、とりわけＰＨ１０２、ＰＨ１０１である。
【００１９】
本発明にしたがう適当な崩壊剤(１.２)は、メイズ澱粉、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ−Ｎａ、微結晶性セルロース、架橋ＰＶＰ、例えば既知であり、商品名Crospovidone(登録商標)、Polyplasdone(登録商標)として市販され、ＩＳＰ社から市販のもの、またはKollidon(登録商標)XL、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアールガムを含むが、これらに限定されない。好ましくは、架橋ＰＶＰ、例えばCrospovidone(登録商標)を使用する。
【００２０】
結合剤(１.３)は、澱粉、例えばジャガイモ、小麦またはコーン澱粉、微結晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Filtrak(登録商標)、Heweten(登録商標)またはPharmacel(登録商標)；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース−タイプ２９１０ＵＳＰ、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドン、例えばＢＡＳＦのPovidone(登録商標)Ｋ３０を含むが、これらに限定されない。好ましくは、ポリビニルピロリドンを、最も好ましくはPVP K.30を使用する。
【００２１】
本発明による適当な界面活性剤(１.４)が使用され得る：ラウリル硫酸ナトリウム、ベタイン、４級アンモニウム塩、ポリソルベート、ソルビタンエステル(erters)およびポロキサマー。好ましくは、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２２】
流動促進剤(１.５)として、１個またはそれ以上の以下のものを使用し得る：シリカ；コロイド状シリカ、例えばコロイド状シリカ無水物、例えばAerosil(登録商標)200、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉およびタルク。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素を使用する。
【００２３】
滑剤(１.６)として、１個またはそれ以上の以下のものを使用し得る、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ａｌまたはステアリン酸Ｃａ、ＰＥＧ４０００−８０００、タルク、安息香酸ナトリウム、例えば２００から８００ダルトンの分子量を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えばグリセリルモノステアレート(例えばDanisco, UK)、グリセリルジベヘネート(例えばCompritolATO888TM, Gattefosse France)、グリセリルパルミト−ステアリックエステル(例えばPrecirolTM, Gattefosse France)、ポリオキシエチレングリコール(PEG, BASF)、水素化綿実油(Lubitrab, Edward Mendell Co Inc)、ヒマシ油(Cutina HR, Henkel)。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを使用する。
【００２４】
これらの薬学的に許容される賦形剤の１個またはそれ以上を、慣用の実験により分散性錠剤の特に望ましい特性を考慮して、選択し、使用し得る。
【００２５】
本発明にしたがい、増量剤(１.１)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて約３５から５５％、特に４０から５０重量％の範囲内で変化し得る。
崩壊剤(１.２)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて５から４０％、例えば１０から３５重量％の範囲内で変化し得る。
【００２６】
結合剤(１.３)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて１から１０％、好ましくは１.５から５重量％で変化し得る。
界面活性剤(１.４)の用量は、０.１から２％、好ましくは０.２から１％で変化し得る。
流動促進剤(１.５)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて０.１から５％、特に０.１から２.５％、例えば０.１から０.５重量％の範囲内で変化し得る。
【００２７】
滑剤(１.６)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて１重量％より少なく、好ましくは０.５％より少なく、最も好ましくは０.４％より少なく、よりさらに好ましくは滑剤の用量は０.０１％から０.４％の範囲内である。非常に好ましくは滑剤の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて０.０２％を超え、０.４重量％より少ない。
【００２８】
任意の提供した賦形剤が、１つの機能以上で、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、および／または滑剤として働き得ることは認められよう。
【００２９】
本発明の一つの態様において、滑剤は分散性錠剤の総重量に基づいて１重量％より少なく、好ましくは０.４％より少なく存在する。
本発明はまた滑剤がステアリン酸マグネシウムである、分散性錠剤に関する。
【００３０】
本発明の好ましい態様において、分散性錠剤は以下の薬学的に許容される賦形剤を含む：分散性錠剤の総重量に基づいて約４０％から５０重量％の合計量の一つまたはそれ以上の増量剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約１.５％から５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の結合剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約１０％から３５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の崩壊剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約０.１％から０.５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の流動促進剤、および／または分散性錠剤の総重量に基づいて約０.０１％から０.４重量％の合計量の一つまたはそれ以上の滑剤。
【００３１】
本発明の好ましい態様において、分散性錠剤は以下の薬学的に許容される賦形剤を含む：分散性錠剤の総重量に基づいて約４０％から５０重量％の合計量の一つまたはそれ以上の増量剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約１.５％から５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の結合剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約１０％から３５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の崩壊剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約０,２％から１重量％の合計量の一つまたはそれ以上の界面活性剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約０.１％から０.５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の流動促進剤、および／または分散性錠剤の総重量に基づいて約０.０１％から０.４重量％の合計量の一つまたはそれ以上の滑剤。
【００３２】
各々の薬学的に許容される賦形剤の絶対量および他の薬学的に許容される賦形剤に対する用量は、同様に、分散性錠剤の所望の特性に依存し、また慣用の実験により選択し得る。
【００３３】
本発明者らは化合物Ｉを含む分散性錠剤の製造における困難に遭遇しており、それは、活性成分の低密度のため、低い流動性をもたらすその静電気特性、および付着傾向のためであり得る。
【００３４】
本発明によれば、患者投与が簡便であり、５分以下、好ましくは３分以下で分散する、分散性錠剤の形の薬学的に許容される経口固体投与形が、圧縮法による錠剤の製造により得られる得ることが、予期せずに判明した。より具体的に、本発明の分散性錠剤は、造粒、好ましくは湿式造粒、続く、好ましくは噴霧滑沢化条件での圧縮法により製造し得る。
【００３５】
一般に、湿式造粒は流動性および付着傾向を改善するために使用し得るが、湿式造粒は医薬組成物が分散性錠剤を意図する場合は好ましくない。実際、湿式造粒は、活性成分粒子の粘着を増加させ、最終錠剤の崩壊時間を増加させ、これは、患者のコンプライアンスにまたは分散性錠剤に関して分散時間が３分以内であることを要求する欧州薬局方に一致しない。さらに、本発明者らは、湿式造粒でさえ、活性成分が粘着性であり、打錠機での取り扱いが困難であるという問題に遭遇している。本発明者らは、例えば滑剤を錠剤の組成物に添加することにより、分散時間を、例えば許容値を超えて、例えば５分を超えて伸ばすことなく粘着性が解決され得ることを、驚くべきことに発見した。
【００３６】
本発明の分散性錠剤は、例えば水性媒体中、例えば水中、５分または５分より短い分散時間を有する。本発明の分散性錠剤は、高薬物負荷にもかかわらず、例えば、水性媒体中、例えば水中、５分以内に、好ましくは３分以内に分散し、例えば小児または高齢者への投与が簡便である。これは良好な患者コンプライアンスを導く。
【００３７】
他の実施態様において、本発明は、活性成分として１００mgから８００mgの、例えば１００mgから約６００mgの化合物Ｉを含む分散性錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明にしたがう分散性錠剤は、活性成分として１２５mg、２５０mgまたは５００mgの化合物Ｉを含む、分散性錠剤である。
【００３８】
したがって、本発明は、分散性錠剤、例えば１２５mg、２５０mgまたは５００mgの化合物Ｉ遊離酸形と同等な量の化合物Ｉを含む、分散性錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明にしたがう分散性錠剤に使用するための遊離酸形の化合物Ｉは結晶形、特に、その製造法が出典明示により本明細書に包含させるＷＯ９７／４９３９５の実施例５に記載されている結晶形である。
【００３９】
本発明にしたがい、分散性錠剤の製造法は、内相を造粒し、それを一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に(一緒に)混合し、得られた混合物を噴霧滑沢化条件で圧縮することを含む。
【００４０】
内相は化合物Ｉを含む。好ましくは、内相は化合物Ｉと一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。好ましくは、内相の薬学的に許容される賦形剤は、一つまたはそれ以上の増量剤、一つまたはそれ以上の崩壊剤、一つまたはそれ以上の結合剤および一つまたはそれ以上の界面活性剤である。好ましくは内相中の一つまたはそれ以上の増量剤の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて約５から３５重量％、より好ましくは１０から３０％および最も好ましくは１５から２５％である。本発明にしたがう増量剤は、好ましくはラクトース一水和物である。崩壊剤は好ましくはCrospovidone XLである。内相に存在する崩壊剤の量は、好ましくは分散性錠剤の総重量に基づいて５から３０％、より好ましくは７から２５重量％の範囲である。化合物Ｉおよび一つまたはそれ以上の増量剤および一つまたはそれ以上の崩壊剤を、一つまたはそれ以上の界面活性剤、水および一つまたはそれ以上の結合剤を含む、湿性溶液と共に混合する。好ましい結合剤はPVP K.30である。混合物を、例えば、湿式高剪断造粒機を使用した造粒に付し、湿性顆粒を形成する。次いで、湿性顆粒を、例えば流動床乾燥機を使用して乾燥し、例えば振動造粒機を使用して調整する。
【００４１】
外相は一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、例えばフリー・フォール・ミキサーを使用して内相と混合する。好ましくは、一つまたはそれ以上の増量剤および一つまたはそれ以上の流動促進剤を添加する。最も好ましくは、微結晶性セルロースおよびラクトースを増量剤として添加する。よりさらに好ましくは、微結晶性セルロースを分散性錠剤の総重量に基づいて５から２０重量％の範囲で添加し、ラクトースを分散性錠剤の総重量に基づいて５から２０重量％の範囲で添加する。本発明にしたがう外相は、また、一つまたはそれ以上の流動促進剤、最も好ましくはコロイド状二酸化ケイ素を含み得る。好ましい実施態様において、外相における流動促進剤の量は、錠剤の総重量に基づいて約０.１から５％、好ましくは０.１から２.５％、最も好ましくは０.１から０.５重量％の範囲である。
【００４２】
本発明の一つの態様において、一つまたはそれ以上の滑剤を、内相および外相の混合物に包含させる代わりに、圧縮前に打錠機のパンチに付着させ得る。本発明によれば、一つまたはそれ以上の滑剤を、打錠機の圧縮ツール、例えば杵および／または臼の物質接触表面に圧縮前に噴霧し得る。好ましくは、一つまたはそれ以上の滑剤打錠機の圧縮ツール、例えば杵および／または臼の物質接触表面に圧縮前に噴霧する。
【００４３】
本発明の一つの実施態様において、分散性錠剤の製造工程は
(ａ)
(ｉ)化合物Ｉと薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤を混合し、
(ii)(ｉ)で得た混合物を湿式造粒する
ことを含む、内相の形成；
(ｂ)
(iii)さらに薬学的に許容される賦形剤を(ii)で得た内相に添加して混合する
ことを含む、外相の形成；
(ｃ)
(iv)ステップ(iii)で得た混合物を、噴霧滑沢化条件下圧縮する
ことによる、分散性錠剤の形成
を含む。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は：
(ｉ)化合物Ｉと薬学的に許容される賦形剤、例えば一つまたはそれ以上の増量剤、例えばラクトース、および一つまたはそれ以上の崩壊剤、例えばCrospovidone XLを、高剪断ミキサー中で混合し；
(ii)一つまたはそれ以上の界面活性剤および一つまたはそれ以上の結合剤の溶液を添加し、混合物を、例えば、高剪断ミキサー中の濡らし／練りに付し、例えば、回転羽根を使用して湿式造粒し、例えば、流動床ドライヤーで乾燥させ、次いで、振動造粒機を使用して調整し、そして；
(iii)一つまたはそれ以上の増量剤、例えば微結晶性セルロースまたはラクトース、一つまたはそれ以上の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素のような薬学的に許容される賦形剤、例えば篩った賦形剤を添加し、例えばフリー・フォール・ミキサー中で混合し；
(iv)ステップ(iii)で得た混合物を、例えば、慣用の錠剤圧縮により、好ましくは回転機械で、滑剤を圧縮ツールの物質接触表面に噴霧して、打錠する
ことを含む、方法を提供する。
【００４５】
使用し得る方法は、慣用であるか、または当業者に既知であるか、または、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)またはその後の版に記載のこのような方法に基づき得る。
【００４６】
“内相”は、活性成分化合物Ｉと一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、顆粒相(ステップ(ｉ)および(ii))を意味する。
“外相”は、内装(顆粒)に添加した一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤(ステップ(iii))を意味する。
“分散性錠剤の総重量”なる用語は、内相と外相である錠剤の重量を意味する。
【００４７】
物理的および化学的安定性は、慣用の方法で、例えば室温、すなわち２５℃で、および／または４０℃で貯蔵後、例えば分散性錠剤をそれ自体、溶解、破砕性、崩壊時間、化合物Ｉ分解生成物に関するアッセイ、外観および／または顕微鏡法で試験し得る。
【００４８】
分散性錠剤は形が変化し得、例えば、円形、卵形、楕円形、円筒形または任意の他の適当な形である。一つの態様において、本発明にしたがう分散性錠剤は、その中の化合物Ｉの用量を考慮して、小量の、分散性錠剤の総重量に基づいて例えば約０.０１％から０.４重量％ステアリン酸マグネシウムを含み、したがって欧州薬局方に適合する崩壊時間を可能にする。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様において、上記のような圧縮法により得た分散性錠剤は円形または卵形である。分散性錠剤の端は面取りされているか、丸められている。最も好ましくは、分散性錠剤は、面取りされた端を有する円形である。本発明にしたがう分散性錠剤は、割線を入れられ、浮き彫りされ、または彫り込まれる。
【００５０】
本発明にしたがう分散性錠剤は、好ましくは円形で、面取りされた端が平である。１２５mg分散性錠剤は、１０から２０mmの間の、最も好ましくは１０から１５mmの間の直径を有する。１２５mg分散性錠剤の好ましい直径は１２mmである。その厚さは２.５から４.５mmの範囲、好ましくは３.２から３.９mmの間である。２５０mg分散性錠剤は、１２から２０mmの範囲、好ましくは１４から１８mmの間の直径を有し、最も好ましい直径は１５mmである。その厚さは３.５から５.５mmの範囲、最も好ましくは４から５mmの間である。５００mg分散性錠剤は１５から３０mmの範囲、好ましくは１５から２５mmの間の直径を有し、最も好ましい直径は２０mmである。その厚さは４.５から６.５mmの範囲、最も好ましくは５から６mmの間である。
【００５１】
約１２５mgの化合物Ｉを活性部分として含む本発明の分散性錠剤は、約５０から１２０Ｎ、好ましくは６０から１００Ｎの硬度を有し得る。約２５０mgの化合物Ｉを含む本発明の分散性錠剤は、７０から１５０Ｎ、好ましくは９０から１３０Ｎの硬度を有し得る。約５００mgの化合物Ｉを含む本発明の分散性錠剤は、８０から１９０Ｎ、好ましくは１１０から１６０Ｎの硬度を有し得る。
【００５２】
好ましくは、崩壊時間は崩壊時間測定装置を使用して測定して、多くて５分、最も好ましくは、崩壊時間は３分未満である。
【００５３】
“崩壊時間”は、崩壊時間装置中で、分散性錠剤が室温で水中に崩壊するのに必要な時間を意味する。
本発明の分散性錠剤は水相、好ましくは水に崩壊可能である。
【００５４】
本発明の分散性錠剤は、個別の外観を与え、即座に認識可能にするように、着色し得および／または印を付け得る。色素の使用は、外観を向上させるためならびに分散性錠剤を同定するために働き得る。医薬における使用に適した色素は、典型的にカルチノイド、酸化鉄またはクロロフィルを含む。本発明の分散性錠剤は、略号の刻印を使用して印を付け得る。
【００５５】
本発明の分散性錠剤は、輸血依存性貧血、特にサラセミアメジャー、サラセミアインターメディエートおよび鎌状赤血球貧血における鉄過重の処置に、および、ヘモクロマトーシスの処置に有用である。
【００５６】
本発明の分散性錠剤の活性および特徴は、標準臨床試験および／または動物試験により指示され得る。
【００５７】
本発明の分散性錠剤は、製造工程中および、慣用の包装、例えば密封アルミニウムブリスターパックまたは３重ブリスターパックで、例えば２年、または３年でさえ貯蔵の間安定である。約５％、例えば２または３％またはそれより少ない活性成分としての化合物Ｉが、慣用の試験で測定してこの期間中に分解し得る。例えば、１％より少ない活性成分としての化合物Ｉが、ＨＤＰＥ充填ボトル中、１年間に分解する。
【００５８】
年齢、個々の状態、投与の形態および問題の臨床像に依存して、有効な一日投与量、例えば３５０から２８００mgの化合物Ｉを、体重７０kgの患者に投与する。
【００５９】
本発明はまた、分散性錠剤の形の化合物Ｉの、このような処置を必要とする哺乳類、好ましくはヒト対象への投与法にも関する。本発明は、とりわけから５から４０mg／体重kgの活性成分としての化合物Ｉの一日量を患者に投与する、このような方法に関する。任意の特定の患者のための具体的な投与量レベルは、年齢、体重、一般的健康、一つまたはそれ以上の活性成分との薬剤組み合わせ、疾患のタイプおよび重症度を含む種々の因子に依存する。
【００６０】
本発明は、さらに、本発明の分散性錠剤と、化合物Ｉの一つまたはそれ以上の分散性錠剤を経口で投与することを指示した印刷された指示書を含む、医薬包装を提供する。
以下の非限定的実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００６１】
実施例１：３分を超える崩壊時間の分散性錠剤製剤(１２５mg、２５０mgおよび５００mg分散性錠剤)。
【表１】
【００６２】
実施例２：３分以下の崩壊時間の分散性錠剤製剤(１２５mg、２５０mgおよび５００mg分散性錠剤)。
【表２】
本発明の化合物Ｉ遊離酸の分散性錠剤は、相Ｉと相II成分の混合物の湿式造粒により内装を形成し、相III成分が外相を形成し、そして滑剤(相IV)を直接打錠機のパンチ上に噴霧することにより製造する。＊０.１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムは、１０００ppmと同等である。
【００６３】
実施例３：実施例２の１２５mg分散性錠剤の特性
【表３】
【００６４】
実施例４：実施例２の２５０mg分散性錠剤の特性
【表４】
【００６５】
実施例５：実施例２の５００mg分散性錠剤の特性
【表５】
【００６６】
実施例６：ステアリン酸マグネシウムアッセイ
【表６】
L.P.：実験室相、Pilot：パイロット相(実験室相の２倍のサイズのバッチ)、FSP：(製造サイズのバッチ)、P.T.：予備試験、０.１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムは１０００ppmと同等である。
ＲＳＤ：相対標準偏差
【００６７】
実施例７：実施例２の２５０mg分散性錠剤の特性
【表７】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾール−１−イル]安息香酸または薬学的に許容されるその塩(以後化合物Ｉと呼ぶ)を含む、分散性錠剤(dispersible tablet)、例えば薬学的分散性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｉは経口で活性な鉄キレート化剤であり、輸血依存性貧血、特に、サラセミアメジャー、サラセミアインターメディエートおよび鎌状赤血球貧血における鉄過重の処置に適用されており、鉄関連病的状態および致死率を減少する。化合物Ｉは、また、ヘモクロマトーシスの処置に使用できる。
【０００３】
臨床的サラセミア(メジャーおよびインターメディア)は、ヘモグロビンの生産不全により特徴付けられ、赤血球細胞の生産減少および破壊増進に至る遺伝的疾患である。
【０００４】
鎌状赤血球貧血はヘモグロビン−ベータ遺伝子の変異によりもたらされ、異常ヘモグロビンＳの生産を起こす。正常赤血球細胞は１２０日後に死に、鎌状細胞(ヘモグロビンＳを伴う赤血球細胞)はより速く(１０から２０日)破壊され、貧血を起こす。この貧血は、その名前が一般に知られている疾患−鎌状赤血球貧血−をもたらすものである。
【０００５】
鉄過重疾患の最も一般的な形であるヘモクロマトーシスは、体に多すぎる鉄を吸着し、貯蔵することをもたらす遺伝性疾患である。余分の鉄は臓器に累積し、それらを障害する。処置しないと、この疾患はこれらの臓器を衰えさせ得る。
【０００６】
かなりの回数の輸血を受けている鎌状赤血球貧血またはサラセミアの患者およびヘモクロマトーシスの患者は、体内から鉄を除去するための治療、いわゆるキレート療法を必要とする。
【０００７】
化合物Ｉは以下の式を有する：
【化１】
遊離酸形の化合物Ｉ、その塩およびその結晶形は国際特許公報ＷＯ９７／４９３９５に記載されており、出典明示により本明細書に包含させる(１９９７年１２月３１日公開)。
【０００８】
典型的に、サラセミアの治療のために処方される化合物Ｉの一日量は高く、例えば成人または小児に５から４０mg／体重kg／日である。小児において、投与量は好ましくは５から３０mg／体重kg／日である。高投与量容量のために、当該錠剤サイズは慣用の錠剤の製剤は適合しない。したがって、成人および小児への投与が簡便であり、化合物Ｉの薬理学的活性一日投与量を提供する、経口投与形の必要性がある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、今回、分散性錠剤の形の化合物Ｉの製剤が、高薬剤充填で経口投与形を可能にし、例えば、小児および高齢者への投与が簡便であり、安定であることを、驚くべきことに発見した。
“分散性錠剤”は、投与前に、水性相、例えば水に分散させる錠剤を意味する。
【００１０】
したがって、本発明は、活性成分として化合物Ｉを含む、高薬物負荷された分散性錠剤を提供し、活性成分は、分散性錠剤の総重量に基づいて約５％から４０％、例えば少なくとも約１０、１５、２０または２５％、好ましくは２５重量％を超える量で存在する。特に、化合物Ｉの量は、分散性錠剤の総重量に基づいて２５から４０％、例えば２８から３２重量％で変化し得る。
【００１１】
本発明は、錠剤の総重量に基づいて５％から４０重量％の量で存在する鉄−キレート化する薬理学的に有効量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、分散性錠剤に関する。
【００１２】
本発明の一つの態様において、錠剤の総重量に基づいて５％から４０重量％の量で存在する化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、分散性錠剤を提供する。
【００１３】
化合物Ｉは遊離酸形または薬学的に許容されるその塩であり得、好ましくは遊離酸形である。活性部分は、遊離酸形の化合物Ｉに対応する。本明細書の内容において、化合物Ｉに関する言及は、違う指示がなく、適当であり、予期される限り、その遊離酸形または薬学的に許容されるその塩または、水和物または溶媒和物を含む任意の結晶形の化合物Ｉを含むと理解されるべきである。
【００１４】
本発明はまた：
(ａ)化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、および
(ｂ)分散性錠剤の製造に適した少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が、分散性錠剤の総重量に基づいて活性部分の含量の重量パーセントとして計算して、分散性錠剤の総重量に基づいて約５％から４０％、例えば少なくとも約１０、１５、２０または２５％、好ましくは２５重量％を超える量で存在する、分散性錠剤を提供する。特に、活性成分としての化合物Ｉの量は、分散性錠剤の総重量に基づいて２５から４０％、例えば２８から３２重量％で変化し得る。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において、本発明は、化合物Ｉが遊離酸形(化合物Ｉ遊離酸形)である、分散性錠剤を提供する。
本発明の最も好ましい態様において、遊離酸形の化合物Ｉは結晶形である。
【００１６】
１個またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば慣用的に使用される、例えば(１.１)少なくとも一つの増量剤、例えば、ラクトース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、(１.２)少なくとも一つの崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリジノン、例えばCrospovidone(登録商標)、(１.３)少なくとも一つの結合剤、例えばポリビニルピリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(１.４)少なくとも一つの界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、(１.５)少なくとも一つの流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、(１.６)、少なくとも一つの滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが分散性錠剤中に存在し得る。
【００１７】
これらのおよび他の薬学的に許容される賦形剤および本明細書に記載の方法を対象とした広範囲な文献、特にHandbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, Arthur H. Kibbe編, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, H.P. Fiedler編, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorfおよびこれらの先の版を参照でき、これらは出典明示により本明細書に包含させる。
【００１８】
本発明にしたがう増量剤(１.１)は、ラクトース、とりわけラクトース一水和物、好ましくはラクトース一水和物(２００メッシュ)および噴霧乾燥ラクトース、微結晶性セルロース、とりわけＰＨ１０２、ＰＨ１０１である。
【００１９】
本発明にしたがう適当な崩壊剤(１.２)は、メイズ澱粉、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ−Ｎａ、微結晶性セルロース、架橋ＰＶＰ、例えば既知であり、商品名Crospovidone(登録商標)、Polyplasdone(登録商標)として市販され、ＩＳＰ社から市販のもの、またはKollidon(登録商標)XL、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアールガムを含むが、これらに限定されない。好ましくは、架橋ＰＶＰ、例えばCrospovidone(登録商標)を使用する。
【００２０】
結合剤(１.３)は、澱粉、例えばジャガイモ、小麦またはコーン澱粉、微結晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標)、Filtrak(登録商標)、Heweten(登録商標)またはPharmacel(登録商標)；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース−タイプ２９１０ＵＳＰ、ヒプロメロースおよびポリビニルピロリドン、例えばＢＡＳＦのPovidone(登録商標)Ｋ３０を含むが、これらに限定されない。好ましくは、ポリビニルピロリドンを、最も好ましくはPVP K.30を使用する。
【００２１】
本発明による適当な界面活性剤(１.４)が使用され得る：ラウリル硫酸ナトリウム、ベタイン、４級アンモニウム塩、ポリソルベート、ソルビタンエステル(erters)およびポロキサマー。好ましくは、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００２２】
流動促進剤(１.５)として、１個またはそれ以上の以下のものを使用し得る：シリカ；コロイド状シリカ、例えばコロイド状シリカ無水物、例えばAerosil(登録商標)200、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、澱粉およびタルク。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素を使用する。
【００２３】
滑剤(１.６)として、１個またはそれ以上の以下のものを使用し得る、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ａｌまたはステアリン酸Ｃａ、ＰＥＧ４０００−８０００、タルク、安息香酸ナトリウム、例えば２００から８００ダルトンの分子量を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えばグリセリルモノステアレート(例えばDanisco, UK)、グリセリルジベヘネート(例えばCompritolATO888TM, Gattefosse France)、グリセリルパルミト−ステアリックエステル(例えばPrecirolTM, Gattefosse France)、ポリオキシエチレングリコール(PEG, BASF)、水素化綿実油(Lubitrab, Edward Mendell Co Inc)、ヒマシ油(Cutina HR, Henkel)。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを使用する。
【００２４】
これらの薬学的に許容される賦形剤の１個またはそれ以上を、慣用の実験により分散性錠剤の特に望ましい特性を考慮して、選択し、使用し得る。
【００２５】
本発明にしたがい、増量剤(１.１)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて約３５から５５％、特に４０から５０重量％の範囲内で変化し得る。
崩壊剤(１.２)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて５から４０％、例えば１０から３５重量％の範囲内で変化し得る。
【００２６】
結合剤(１.３)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて１から１０％、好ましくは１.５から５重量％で変化し得る。
界面活性剤(１.４)の用量は、０.１から２％、好ましくは０.２から１％で変化し得る。
流動促進剤(１.５)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて０.１から５％、特に０.１から２.５％、例えば０.１から０.５重量％の範囲内で変化し得る。
【００２７】
滑剤(１.６)の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて１重量％より少なく、好ましくは０.５％より少なく、最も好ましくは０.４％より少なく、よりさらに好ましくは滑剤の用量は０.０１％から０.４％の範囲内である。非常に好ましくは滑剤の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて０.０２％を超え、０.４重量％より少ない。
【００２８】
任意の提供した賦形剤が、１つの機能以上で、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、および／または滑剤として働き得ることは認められよう。
【００２９】
本発明の一つの態様において、滑剤は分散性錠剤の総重量に基づいて１重量％より少なく、好ましくは０.４％より少なく存在する。
本発明はまた滑剤がステアリン酸マグネシウムである、分散性錠剤に関する。
【００３０】
本発明の好ましい態様において、分散性錠剤は以下の薬学的に許容される賦形剤を含む：分散性錠剤の総重量に基づいて約４０％から５０重量％の合計量の一つまたはそれ以上の増量剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約１.５％から５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の結合剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約１０％から３５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の崩壊剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約０.１％から０.５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の流動促進剤、および／または分散性錠剤の総重量に基づいて約０.０１％から０.４重量％の合計量の一つまたはそれ以上の滑剤。
【００３１】
本発明の好ましい態様において、分散性錠剤は以下の薬学的に許容される賦形剤を含む：分散性錠剤の総重量に基づいて約４０％から５０重量％の合計量の一つまたはそれ以上の増量剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約１.５％から５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の結合剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約１０％から３５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の崩壊剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約０,２％から１重量％の合計量の一つまたはそれ以上の界面活性剤、分散性錠剤の総重量に基づいて約０.１％から０.５重量％の合計量の一つまたはそれ以上の流動促進剤、および／または分散性錠剤の総重量に基づいて約０.０１％から０.４重量％の合計量の一つまたはそれ以上の滑剤。
【００３２】
各々の薬学的に許容される賦形剤の絶対量および他の薬学的に許容される賦形剤に対する用量は、同様に、分散性錠剤の所望の特性に依存し、また慣用の実験により選択し得る。
【００３３】
本発明者らは化合物Ｉを含む分散性錠剤の製造における困難に遭遇しており、それは、活性成分の低密度のため、低い流動性をもたらすその静電気特性、および付着傾向のためであり得る。
【００３４】
本発明によれば、患者投与が簡便であり、５分以下、好ましくは３分以下で分散する、分散性錠剤の形の薬学的に許容される経口固体投与形が、圧縮法による錠剤の製造により得られる得ることが、予期せずに判明した。より具体的に、本発明の分散性錠剤は、造粒、好ましくは湿式造粒、続く、好ましくは噴霧滑沢化条件での圧縮法により製造し得る。
【００３５】
一般に、湿式造粒は流動性および付着傾向を改善するために使用し得るが、湿式造粒は医薬組成物が分散性錠剤を意図する場合は好ましくない。実際、湿式造粒は、活性成分粒子の粘着を増加させ、最終錠剤の崩壊時間を増加させ、これは、患者のコンプライアンスにまたは分散性錠剤に関して分散時間が３分以内であることを要求する欧州薬局方に一致しない。さらに、本発明者らは、湿式造粒でさえ、活性成分が粘着性であり、打錠機での取り扱いが困難であるという問題に遭遇している。本発明者らは、例えば滑剤を錠剤の組成物に添加することにより、分散時間を、例えば許容値を超えて、例えば５分を超えて伸ばすことなく粘着性が解決され得ることを、驚くべきことに発見した。
【００３６】
本発明の分散性錠剤は、例えば水性媒体中、例えば水中、５分または５分より短い分散時間を有する。本発明の分散性錠剤は、高薬物負荷にもかかわらず、例えば、水性媒体中、例えば水中、５分以内に、好ましくは３分以内に分散し、例えば小児または高齢者への投与が簡便である。これは良好な患者コンプライアンスを導く。
【００３７】
他の実施態様において、本発明は、活性成分として１００mgから８００mgの、例えば１００mgから約６００mgの化合物Ｉを含む分散性錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明にしたがう分散性錠剤は、活性成分として１２５mg、２５０mgまたは５００mgの化合物Ｉを含む、分散性錠剤である。
【００３８】
したがって、本発明は、分散性錠剤、例えば１２５mg、２５０mgまたは５００mgの化合物Ｉ遊離酸形と同等な量の化合物Ｉを含む、分散性錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明にしたがう分散性錠剤に使用するための遊離酸形の化合物Ｉは結晶形、特に、その製造法が出典明示により本明細書に包含させるＷＯ９７／４９３９５の実施例５に記載されている結晶形である。
【００３９】
本発明にしたがい、分散性錠剤の製造法は、内相を造粒し、それを一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に(一緒に)混合し、得られた混合物を噴霧滑沢化条件で圧縮することを含む。
【００４０】
内相は化合物Ｉを含む。好ましくは、内相は化合物Ｉと一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。好ましくは、内相の薬学的に許容される賦形剤は、一つまたはそれ以上の増量剤、一つまたはそれ以上の崩壊剤、一つまたはそれ以上の結合剤および一つまたはそれ以上の界面活性剤である。好ましくは内相中の一つまたはそれ以上の増量剤の用量は、分散性錠剤の総重量に基づいて約５から３５重量％、より好ましくは１０から３０％および最も好ましくは１５から２５％である。本発明にしたがう増量剤は、好ましくはラクトース一水和物である。崩壊剤は好ましくはCrospovidone XLである。内相に存在する崩壊剤の量は、好ましくは分散性錠剤の総重量に基づいて５から３０％、より好ましくは７から２５重量％の範囲である。化合物Ｉおよび一つまたはそれ以上の増量剤および一つまたはそれ以上の崩壊剤を、一つまたはそれ以上の界面活性剤、水および一つまたはそれ以上の結合剤を含む、湿性溶液と共に混合する。好ましい結合剤はPVP K.30である。混合物を、例えば、湿式高剪断造粒機を使用した造粒に付し、湿性顆粒を形成する。次いで、湿性顆粒を、例えば流動床乾燥機を使用して乾燥し、例えば振動造粒機を使用して調整する。
【００４１】
外相は一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、例えばフリー・フォール・ミキサーを使用して内相と混合する。好ましくは、一つまたはそれ以上の増量剤および一つまたはそれ以上の流動促進剤を添加する。最も好ましくは、微結晶性セルロースおよびラクトースを増量剤として添加する。よりさらに好ましくは、微結晶性セルロースを分散性錠剤の総重量に基づいて５から２０重量％の範囲で添加し、ラクトースを分散性錠剤の総重量に基づいて５から２０重量％の範囲で添加する。本発明にしたがう外相は、また、一つまたはそれ以上の流動促進剤、最も好ましくはコロイド状二酸化ケイ素を含み得る。好ましい実施態様において、外相における流動促進剤の量は、錠剤の総重量に基づいて約０.１から５％、好ましくは０.１から２.５％、最も好ましくは０.１から０.５重量％の範囲である。
【００４２】
本発明の一つの態様において、一つまたはそれ以上の滑剤を、内相および外相の混合物に包含させる代わりに、圧縮前に打錠機のパンチに付着させ得る。本発明によれば、一つまたはそれ以上の滑剤を、打錠機の圧縮ツール、例えば杵および／または臼の物質接触表面に圧縮前に噴霧し得る。好ましくは、一つまたはそれ以上の滑剤打錠機の圧縮ツール、例えば杵および／または臼の物質接触表面に圧縮前に噴霧する。
【００４３】
本発明の一つの実施態様において、分散性錠剤の製造工程は
(ａ)
(ｉ)化合物Ｉと薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤を混合し、
(ii)(ｉ)で得た混合物を湿式造粒する
ことを含む、内相の形成；
(ｂ)
(iii)さらに薬学的に許容される賦形剤を(ii)で得た内相に添加して混合する
ことを含む、外相の形成；
(ｃ)
(iv)ステップ(iii)で得た混合物を、噴霧滑沢化条件下圧縮する
ことによる、分散性錠剤の形成
を含む。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は：
(ｉ)化合物Ｉと薬学的に許容される賦形剤、例えば一つまたはそれ以上の増量剤、例えばラクトース、および一つまたはそれ以上の崩壊剤、例えばCrospovidone XLを、高剪断ミキサー中で混合し；
(ii)一つまたはそれ以上の界面活性剤および一つまたはそれ以上の結合剤の溶液を添加し、混合物を、例えば、高剪断ミキサー中の濡らし／練りに付し、例えば、回転羽根を使用して湿式造粒し、例えば、流動床ドライヤーで乾燥させ、次いで、振動造粒機を使用して調整し、そして；
(iii)一つまたはそれ以上の増量剤、例えば微結晶性セルロースまたはラクトース、一つまたはそれ以上の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素のような薬学的に許容される賦形剤、例えば篩った賦形剤を添加し、例えばフリー・フォール・ミキサー中で混合し；
(iv)ステップ(iii)で得た混合物を、例えば、慣用の錠剤圧縮により、好ましくは回転機械で、滑剤を圧縮ツールの物質接触表面に噴霧して、打錠する
ことを含む、方法を提供する。
【００４５】
使用し得る方法は、慣用であるか、または当業者に既知であるか、または、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)and Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)またはその後の版に記載のこのような方法に基づき得る。
【００４６】
“内相”は、活性成分化合物Ｉと一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、顆粒相(ステップ(ｉ)および(ii))を意味する。
“外相”は、内装(顆粒)に添加した一つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤(ステップ(iii))を意味する。
“分散性錠剤の総重量”なる用語は、内相と外相である錠剤の重量を意味する。
【００４７】
物理的および化学的安定性は、慣用の方法で、例えば室温、すなわち２５℃で、および／または４０℃で貯蔵後、例えば分散性錠剤をそれ自体、溶解、破砕性、崩壊時間、化合物Ｉ分解生成物に関するアッセイ、外観および／または顕微鏡法で試験し得る。
【００４８】
分散性錠剤は形が変化し得、例えば、円形、卵形、楕円形、円筒形または任意の他の適当な形である。一つの態様において、本発明にしたがう分散性錠剤は、その中の化合物Ｉの用量を考慮して、小量の、分散性錠剤の総重量に基づいて例えば約０.０１％から０.４重量％ステアリン酸マグネシウムを含み、したがって欧州薬局方に適合する崩壊時間を可能にする。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様において、上記のような圧縮法により得た分散性錠剤は円形または卵形である。分散性錠剤の端は面取りされているか、丸められている。最も好ましくは、分散性錠剤は、面取りされた端を有する円形である。本発明にしたがう分散性錠剤は、割線を入れられ、浮き彫りされ、または彫り込まれる。
【００５０】
本発明にしたがう分散性錠剤は、好ましくは円形で、面取りされた端が平である。１２５mg分散性錠剤は、１０から２０mmの間の、最も好ましくは１０から１５mmの間の直径を有する。１２５mg分散性錠剤の好ましい直径は１２mmである。その厚さは２.５から４.５mmの範囲、好ましくは３.２から３.９mmの間である。２５０mg分散性錠剤は、１２から２０mmの範囲、好ましくは１４から１８mmの間の直径を有し、最も好ましい直径は１５mmである。その厚さは３.５から５.５mmの範囲、最も好ましくは４から５mmの間である。５００mg分散性錠剤は１５から３０mmの範囲、好ましくは１５から２５mmの間の直径を有し、最も好ましい直径は２０mmである。その厚さは４.５から６.５mmの範囲、最も好ましくは５から６mmの間である。
【００５１】
約１２５mgの化合物Ｉを活性部分として含む本発明の分散性錠剤は、約５０から１２０Ｎ、好ましくは６０から１００Ｎの硬度を有し得る。約２５０mgの化合物Ｉを含む本発明の分散性錠剤は、７０から１５０Ｎ、好ましくは９０から１３０Ｎの硬度を有し得る。約５００mgの化合物Ｉを含む本発明の分散性錠剤は、８０から１９０Ｎ、好ましくは１１０から１６０Ｎの硬度を有し得る。
【００５２】
好ましくは、崩壊時間は崩壊時間測定装置を使用して測定して、多くて５分、最も好ましくは、崩壊時間は３分未満である。
【００５３】
“崩壊時間”は、崩壊時間装置中で、分散性錠剤が室温で水中に崩壊するのに必要な時間を意味する。
本発明の分散性錠剤は水相、好ましくは水に崩壊可能である。
【００５４】
本発明の分散性錠剤は、個別の外観を与え、即座に認識可能にするように、着色し得および／または印を付け得る。色素の使用は、外観を向上させるためならびに分散性錠剤を同定するために働き得る。医薬における使用に適した色素は、典型的にカルチノイド、酸化鉄またはクロロフィルを含む。本発明の分散性錠剤は、略号の刻印を使用して印を付け得る。
【００５５】
本発明の分散性錠剤は、輸血依存性貧血、特にサラセミアメジャー、サラセミアインターメディエートおよび鎌状赤血球貧血における鉄過重の処置に、および、ヘモクロマトーシスの処置に有用である。
【００５６】
本発明の分散性錠剤の活性および特徴は、標準臨床試験および／または動物試験により指示され得る。
【００５７】
本発明の分散性錠剤は、製造工程中および、慣用の包装、例えば密封アルミニウムブリスターパックまたは３重ブリスターパックで、例えば２年、または３年でさえ貯蔵の間安定である。約５％、例えば２または３％またはそれより少ない活性成分としての化合物Ｉが、慣用の試験で測定してこの期間中に分解し得る。例えば、１％より少ない活性成分としての化合物Ｉが、ＨＤＰＥ充填ボトル中、１年間に分解する。
【００５８】
年齢、個々の状態、投与の形態および問題の臨床像に依存して、有効な一日投与量、例えば３５０から２８００mgの化合物Ｉを、体重７０kgの患者に投与する。
【００５９】
本発明はまた、分散性錠剤の形の化合物Ｉの、このような処置を必要とする哺乳類、好ましくはヒト対象への投与法にも関する。本発明は、とりわけから５から４０mg／体重kgの活性成分としての化合物Ｉの一日量を患者に投与する、このような方法に関する。任意の特定の患者のための具体的な投与量レベルは、年齢、体重、一般的健康、一つまたはそれ以上の活性成分との薬剤組み合わせ、疾患のタイプおよび重症度を含む種々の因子に依存する。
【００６０】
本発明は、さらに、本発明の分散性錠剤と、化合物Ｉの一つまたはそれ以上の分散性錠剤を経口で投与することを指示した印刷された指示書を含む、医薬包装を提供する。
以下の非限定的実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００６１】
実施例１：３分を超える崩壊時間の分散性錠剤製剤(１２５mg、２５０mgおよび５００mg分散性錠剤)。
【表１】
【００６２】
実施例２：３分以下の崩壊時間の分散性錠剤製剤(１２５mg、２５０mgおよび５００mg分散性錠剤)。
【表２】
本発明の化合物Ｉ遊離酸の分散性錠剤は、相Ｉと相II成分の混合物の湿式造粒により内装を形成し、相III成分が外相を形成し、そして滑剤(相IV)を直接打錠機のパンチ上に噴霧することにより製造する。＊０.１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムは、１０００ppmと同等である。
【００６３】
実施例３：実施例２の１２５mg分散性錠剤の特性
【表３】
【００６４】
実施例４：実施例２の２５０mg分散性錠剤の特性
【表４】
【００６５】
実施例５：実施例２の５００mg分散性錠剤の特性
【表５】
【００６６】
実施例６：ステアリン酸マグネシウムアッセイ
【表６】
L.P.：実験室相、Pilot：パイロット相(実験室相の２倍のサイズのバッチ)、FSP：(製造サイズのバッチ)、P.T.：予備試験、０.１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムは１０００ppmと同等である。
ＲＳＤ：相対標準偏差
【００６７】
実施例７：実施例２の２５０mg分散性錠剤の特性
【表７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤の総重量に基づいて５から４０重量％存在する式
【化１】
の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、分散性錠剤。
【請求項２】
(ａ)化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、および(ｂ)錠剤の製造に適した少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が錠剤の総重量に基づいて５から４０重量％の量で存在する、分散性錠剤。
【請求項３】
錠剤の総重量に基づいて５から４０重量％の量で存在する鉄−キレート化する薬理学的に有効量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、分散性錠剤。
【請求項４】
化合物Ｉが遊離酸形である、請求項１、２または３のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項５】
化合物Ｉが結晶形である、請求項１から４のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項６】
滑剤が錠剤の総重量に基づいて１重量％より少なく存在する、請求項１から５のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項７】
滑剤が錠剤の総重量に基づいて０.４重量％より少なく存在する、請求項６記載の分散性錠剤。
【請求項８】
錠剤の崩壊時間が５分以下である、請求項１から７のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項９】
錠剤の崩壊時間が３分以下である、請求項１から８のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤が：
(ｉ)錠剤の総重量に基づいて３５から５５重量％の合計量の少なくとも一つの増量剤、
(ii)錠剤の総重量に基づいて１０から３５重量％の合計量の少なくとも一つの崩壊剤、
(iii)錠剤の総重量に基づいて１.５から５重量％の合計量の少なくとも一つの結合剤、
(iv)錠剤の総重量に基づいて０.２から１重量％の合計量の少なくとも一つの界面活性剤、
(ｖ)錠剤の総重量に基づいて０.１から０.５重量％の合計量の少なくとも一つの流動促進剤、および／または
(vi)錠剤の総重量に基づいて０.４重量％より少ない合計量の少なくとも一つの滑剤
を含む、請求項２から９のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項１１】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項６から１０のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項１２】
化合物Ｉを、その遊離酸形で１００mgから６００mgの量で含む、請求項１から１１のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の分散性錠剤の製造法であり、
(ｉ)化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩と少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を混合し；
(ii)(ｉ)で得た混合物を湿式造粒し；
(iii)(ii)で得た顆粒を少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と混合して混合物を形成し；そして
(iv)滑剤を打錠機の圧縮ツールの物質接触表面に噴霧し、そして(iii)で得た混合物を圧縮して錠剤を形成する
ことを含む、方法。
【請求項１】
錠剤の総重量に基づいて５から４０重量％存在する式
【化１】
の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、分散性錠剤。
【請求項２】
(ａ)化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩、および(ｂ)錠剤の製造に適した少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩が錠剤の総重量に基づいて５から４０重量％の量で存在する、分散性錠剤。
【請求項３】
錠剤の総重量に基づいて５から４０重量％の量で存在する鉄−キレート化する薬理学的に有効量の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩を含む、分散性錠剤。
【請求項４】
化合物Ｉが遊離酸形である、請求項１、２または３のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項５】
化合物Ｉが結晶形である、請求項１から４のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項６】
滑剤が錠剤の総重量に基づいて１重量％より少なく存在する、請求項１から５のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項７】
滑剤が錠剤の総重量に基づいて０.４重量％より少なく存在する、請求項６記載の分散性錠剤。
【請求項８】
錠剤の崩壊時間が５分以下である、請求項１から７のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項９】
錠剤の崩壊時間が３分以下である、請求項１から８のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤が：
(ｉ)錠剤の総重量に基づいて３５から５５重量％の合計量の少なくとも一つの増量剤、
(ii)錠剤の総重量に基づいて１０から３５重量％の合計量の少なくとも一つの崩壊剤、
(iii)錠剤の総重量に基づいて１.５から５重量％の合計量の少なくとも一つの結合剤、
(iv)錠剤の総重量に基づいて０.２から１重量％の合計量の少なくとも一つの界面活性剤、
(ｖ)錠剤の総重量に基づいて０.１から０.５重量％の合計量の少なくとも一つの流動促進剤、および／または
(vi)錠剤の総重量に基づいて０.４重量％より少ない合計量の少なくとも一つの滑剤
を含む、請求項２から９のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項１１】
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項６から１０のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項１２】
化合物Ｉを、その遊離酸形で１００mgから６００mgの量で含む、請求項１から１１のいずれかに記載の分散性錠剤。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の分散性錠剤の製造法であり、
(ｉ)化合物Ｉまたは薬学的に許容されるその塩と少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を混合し；
(ii)(ｉ)で得た混合物を湿式造粒し；
(iii)(ii)で得た顆粒を少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と混合して混合物を形成し；そして
(iv)滑剤を打錠機の圧縮ツールの物質接触表面に噴霧し、そして(iii)で得た混合物を圧縮して錠剤を形成する
ことを含む、方法。
【公開番号】特開２０１０−３１０２２（Ｐ２０１０−３１０２２Ａ）
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２２２６５２（Ｐ２００９−２２２６５２）
【出願日】平成２１年９月２８日（２００９．９．２８）
【分割の表示】特願２００４−５４４２１１（Ｐ２００４−５４４２１１）の分割
【原出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２８日（２００９．９．２８）
【分割の表示】特願２００４−５４４２１１（Ｐ２００４−５４４２１１）の分割
【原出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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