デポ型注射剤組成物とその調製方法
タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物が提供され、この組成物は好ましくは、投与前に水性、水−アルコール性または油性の液状賦形剤で任意に再構成可能な生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化される。本発明の新規な注射剤組成物は、好ましくはｉｎ ｖｉｖｏ投与時にデポ剤を形成する組成物であり、タムスロシンまたはレトロゾールを長期間持続的に放出するｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物もしくはインプラント組成物の形態である。このような新規組成物の調製方法および使用方法も開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物に係わり、この組成物は好ましくは、投与前に水性、水−アルコール性または油性の液状賦形剤で任意に再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ）可能な生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化される。本発明の新規な注射剤組成物は、好ましくはｉｎ ｖｉｖｏ投与時にデポ剤を形成する組成物であり、タムスロシンまたはレトロゾールを長期間持続的に放出するｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物もしくは一体的インプラント組成物の形態である。本発明は、このような新規組成物の調製方法および使用方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
アロマターゼ阻害剤は、組織におけるエストロゲン合成を阻害するべく体系的に作用する一連の化合物である。この化合物は、副腎性アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエストロゲン（エストロゲンおよびエストラジオール）への変換を触媒する酵素アロマターゼを阻害することによりエストロゲン生合成を妨げる。従って、閉経後女性のホルモン応答性乳癌の有望な治療法として、上記化合物の開発には以前から関心が向けられている。レトロゾールは非ステロイド系のアロマターゼ酵素系競合阻害剤であり、アンドロゲンのエストロゲンへの変換を阻害する。レトロゾールは生殖腺のステロイド産生を選択的に阻害し、副腎のミネラルコルチコイドまたはグルココルチコイド合成には有意の影響を及ぼさない。女性をレトロゾールで治療すると、血清中のエストロン、エストラジオールおよび硫酸エストロンが有意に減少する。レトロゾールは、経口投与用の２．５ｍｇ錠剤として商品名ＦＥＭＡＲＡ（Ｒ）の下に市販されている。タムスロシンはα遮断薬であり、ヒト前立腺のα１受容体に対して選択性を示す。タムスロシンは膀胱頸部の閉塞など、良性前立腺過形成に関連する症状の治療に用いられ、静的成分と動的成分とを含む。タムスロシンは、０．４ｍｇ経口カプセル剤として商品名ＦＬＯＭＡＸＴＭの下に市販されている。
【０００３】
薬物投与の際、活性物質（薬物）の治療的血中濃度を長期間維持し得る制御放出もしくは持続放出性製剤を用いることがしばしば望ましい。制御放出性製剤は、患者に便利でそのコンプライアンスも向上するように投与頻度を低下させ、また副作用の重篤度および発生頻度も低下させる。制御放出もしくは持続放出性製剤は、実質的に一定の血中濃度を維持し、特に１日に数回投与される通常の即時放出性製剤に関連する薬物の血中濃度変動を回避することにより、通常の即時放出性製剤よりも優れた治療プロファイルをもたらし得る。注射薬物の放出時間を延長し、それによって薬物の作用を長時間持続させたり毒性の発現を抑えたりすることも望ましい場合が多い。体内で容易に溶解する製剤は普通、急速に吸収されて突然有効薬物のバーストを起こすが、薬理活性物質は徐々に放出される方が望ましい。「バースト」放出の結果往々にして、有益物質の全部ではないとしてもその大部分がごく短期間で、例えば数時間または１、２日で放出されてしまう。制御放出性組成物を提供する試みは幾つも為されているが、所望期間にわたる徐放出、組織液中での安定性、低毒性、調製再現性、および組成物に関連する望ましくない物理的、生化学的、または有毒な作用の排除を実現するといった、長期作用型の非経口製剤に関する課題を解決し得たものは無い。
【０００４】
患者のコンプライアンスが問題である時の有望な対処法の一つに、薬物組成物を長期作用型製剤が得られるように、すなわち１回の投与で薬物が長期間持続的に放出される製剤が得られるように設計することが有る。そうすることで、患者が遵守しなければならない投与計画が簡略化され、頻繁な投与を求める厳しいスケジュールの下で起こる、コンプライアンスが得られない事態は減少する。上記のような製剤の一例として、注射により筋肉内および皮下を始め様々な経路で投与可能なデポ製剤が挙げられる。デポ型注射剤は具体的には、非経口持続放出性製剤の通例として、薬物を数日、数週間、数ヵ月、さらには数年にも及ぶ長期間持続的に放出するように製剤化される。
【０００５】
薬物の送達に注射式インプラントを用いることは周知である。１９８０年代以降、生分解性と非生分解性との両方のインプラントが市販されている。その例には、乳癌治療に用いられるゴセレリンのポリラクチド−コ−グリコリド製剤であるＺｏｌａｄｅｘ（Ｒ）、および非生分解性のシリコーン製避妊装置であるＮｏｒｐｌａｎｔ（Ｒ）が含まれる。微細マイクロ粒子状の注射製剤も周知であり、その一例に、前立腺癌治療に用いられるロイプロリド製剤のＬｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（Ｒ）が有る。既製送達系はその投与に欠点を有する。Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｒ）のような円柱体の埋め込みには比較的大きい内径を有する注射針が必要である。しかし、マイクロ粒子またはナノ粒子を含む注射製剤のｉｎ ｖｉｖｏ投与に用いる注射針はそれより小径のものでよい。最近、液体として注射されるがｉｎ ｖｉｖｏで固形製剤に変化する製剤が開発されており、「ｉｎ ｓｉｔｕゲル化系」と呼称される。この製剤は内径の小さい注射針で筋肉内または皮下に注射することができ、また生体適合性の溶媒しか用いなくてよい。
【０００６】
特許文献１は、生体適合性ポリマーと、該ポリマーを溶解させて粘稠なゲルを形成する溶媒と、有益物質と、粘稠ゲル中に分散した液滴相の形態の乳化剤とを含むデポ型注射剤ゲル組成物を開示している。特許文献２では、生分解性ヒドロゲル連続相と、規定のマイクロ粒子を含む粒状不連続相と、少なくとも粒状不連続相中に存在する、送達されるべき物質とを含む二相ポリマー性物質送達組成物が特許請求されている。この文献は、生活性物質の放出がマイクロ粒子相のみによってか、またはマイクロ粒子とゲルマトリックスとの両方において調節されることを記載している。当該発明は逆熱ゲル化型のマトリックスを開示している。この発明はしかし、溶媒を消失させた結果、もしくは注射が容易で、デポ型注射剤として用いられる再構成懸濁液組成物中に非水和セルロース系ポリマーを用いたことにより、注射部位においてポリマー性ヒドロゲルが形成されることを、明確な解説により開示してはいない。
【０００７】
特許文献３は活性物質およびキャリアー材料を含む非経口投与用組成物に係わり、キャリアー材料は平均直径１ｎｍから１００μｍの球形マイクロ粒子であり、この粒子は少なくともその一部が、非水溶性の線状多糖から成る。特許文献４は、対象に非経口投与される製剤であって、少なくとも１種の水混和性溶媒と、少なくとも１種のゲル化剤と、少なくとも１種の活性物質とを含み、ゲル化剤が粒状で、溶媒中に懸濁することを特徴とする製剤を開示している。しかし、当該発明は、生分解性マイクロ粒子中に放出制御粒子形態の薬物と共に分散させたゲル化系を同時に用いることによって薬物放出パターンを二重に調節することは開示していない。特許文献５は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するデュタステライド、タムスロシン塩酸塩、またはこれらの組み合わせの粒子と、少なくとも１種の表面安定剤とを含む医薬組成物を開示している。しかし、マイクロ粒子状のタムスロシンを含む特定の注射剤組成物は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２００３４５３２号
【特許文献２】米国特許第６２８７５８８号
【特許文献３】ドイツ特許第ＤＥ１９８４７５９３号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５０１５３８４１号
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００６／０９９１２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特にマイクロ粒子に製剤化されたタムスロシンまたはレトロゾールを含む特定のデポ型注射剤組成物は従来技術において開示されておらず、前記薬物を含有する固形の即時放出性経口組成物が市販されているのみである。従って、長期間使用されるタムスロシンまたはレトロゾール含有組成物であって、臨床的に許容され、有効で、かつ安全であり、病的状態を惹起する恐れが少なく、費用対効果に優れるものの必要性は未だ満たされていない。上記のような組成物により、相当長期の治療期間中薬物を毎日投与しなくてもよくなるので、患者のコンプライアンスは著しく改善される。しかし、薬物濃度を持続させる製剤組成物を提供する試みは一般的には、活性物質の送達を長期間行なうために生分解性材料を用いることを含め幾つか開示されている。従来技術において開示された持続放出性非経口組成物の多くは、通常「バースト」と呼称される、投与後最初の２４時間にわたる生物活性物質の大量放出を起こす恐れが有る。このバーストにより生物活性物質の濃度が望ましくないほどに上昇しかねず、その場合には有毒作用が生じ、および／またはその後の物質放出が僅かとなって活性物質（薬物）濃度が治療的濃度を下回る。従って、例えば薬物のバースト放出を低減することにより放出動態を適正に制御でき、薬物の放出を長期間、例えば１週間、１ヵ月、または３ヵ月以上継続でき、しかも容易に注射可能であるタムスロシンまたはレトロゾールの持続放出性非経口デポ剤組成物を提供することの必要性は依然として存在する。
【００１０】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、タムスロシンまたはレトロゾールの放出を長期間持続的に行なう組成物を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、投与前に水性、水−アルコール性または油性の液状賦形剤で再構成可能な生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化される組成物を提供することを目的とする。
【００１２】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、ｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物もしくはインプラント組成物の形態であり、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時に体液と接触するとデポ剤を形成し、その結果活性物質の放出を長期間持続的に行なう組成物を提供することを目的とする。
【００１３】
本発明は、製剤総重量に基づき約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに約０．１〜約９９．８％ ｗ／ｗの１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含み、生分解性ポリマーは平均分子量約１，０００〜約２００，０００ドルトンのポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー、またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである新規な注射剤組成物であって、生理的水性環境内に置かれるとゲルもしくはインプラントを形成し、活性物質を少なくとも７日にわたって放出する組成物の提供を目的とする。
【００１４】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、かつ、好ましくは少なくとも二つの成分を含む多成分系の形態である組成物を提供することを目的とする。
【００１５】
本発明は、少なくとも二つの成分を含み、成分１はタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤も含む、好ましくはマイクロ粒子またはナノ粒子状の易分散性組成物の形態であり、成分２は少なくとも１種の水混和性または水不混和性溶媒を場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む成分１再構成用液状賦形剤の形態である新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、成分１および２のいずれか一方または両方中に存在する少なくとも１種の粘度上昇剤を含む組成物を提供することを目的とする。粘度上昇剤は成分１および２のいずれか一方または両方中に非水和形態で存在する。
【００１６】
本発明は、新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、少なくとも二つの成分を含み、成分１は活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、少なくとも１種の粘度上昇剤と、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の形態であり、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子はその一部または全部が粘度上昇剤中に埋没し、粘度上昇剤は体液との接触時に水和し、生分解性マイクロ粒子周囲にゲルを形成することにより放出調節剤として作用する組成物を提供することを目的とする。
【００１７】
本発明は、新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、少なくとも二つの成分を含み、成分１は活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、少なくとも１種の粘度上昇剤と、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の形態であり、粘度上昇剤は活性物質放出調節剤および／またはゲル形成剤として作用する生体適合性セルロース系ポリマーである組成物を提供することを目的とする。
【００１８】
本発明は、体内で固形または半固形の生分解性ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成するための流動性組成物をもたらす新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物の提供も目的とし、前記流動性組成物は少なくとも１種の生分解性ポリマー、少なくとも１種の粘度上昇剤、および場合によっては少なくとも１種の生体適合性溶媒を含み、生体適合性溶媒は生分解性ポリマーおよび／または粘度上昇剤の少なくとも一部を可溶化し、また該溶媒は水性体液中に混和または分散可能で、体内に置かれると組成物から体液中へ消散、拡散または浸出し得、その際生分解性ポリマーおよび／または粘度上昇剤は凝固もしくは析出してゲルもしくはインプラントを形成する。
【００１９】
本発明は、上記新規な注射剤組成物を調製する方法であって、タムスロシンもしくはレトロゾールマイクロ粒子またはナノ粒子、および場合によっては、該マイクロ粒子またはナノ粒子を投与前に再構成できる液状賦形剤を調製することを含む方法を提供することも目的とする。
【００２０】
本発明は、生体においてデポ剤ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成する方法であって、ｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を本明細書に記載した方法に従って調製し、この製剤を体内に配置し、液状賦形剤を分散または消散させて固形またはゲルのインプラントを生成させることを含む方法を提供することも目的とする。
【００２１】
本発明は、本明細書に記載した新規組成物から生分解性デポ剤ゲルもしくはインプラントを、それを必要とする対象の体内でｉｎ ｓｉｔｕ形成するのに好適な医薬キットであって、タムスロシンまたはレトロゾールマイクロ粒子および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置と、液状賦形剤および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置とを含み、これら二つの装置の内容物が対象の体内への投与前に互いに混合し得るように装置から排出される医薬キットを提供することも目的とする。
【００２２】
本発明は、本明細書に記載したｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を哺乳動物、特にヒトの、タムスロシンまたはレトロゾールで治療可能な状態の治療用である医薬の製造に使用する方法を提供することも目的とする。
【００２３】
本発明によるタムスロシンまたはレトロゾール組成物の使用方法であって、有効量の該組成物をそれを必要とする対象／患者に投与することを含む方法の提供も本発明の目的である。
【発明の効果】
【００２４】
タムスロシンを含有する本発明の新規な組成物は、良性前立腺過形成の徴候および症状に関して対象に施す予防、改善、および／または治療といった管理に特に有用であり、レトロゾールを含有する本発明の組成物はホルモン応答性乳癌の予防、改善、および／または治療といった管理に特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、タムスロシンまたはレトロゾールである活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、タムスロシンまたはレトロゾールの放出を長期間持続的に行なう組成物を提供する。以下の記載中特に断らない限り、活性物質「タムスロシンまたはレトロゾール」は常にその薬剤学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、誘導体、またはこれらの混合物を包含するものとする。
【００２６】
現在、薬物タムスロシンおよびレトロゾールは両方とも、毎日投与用の経口製剤として入手可能である。これらの薬物を必要とする患者は、最適の治療効果が得られる望ましい治療的血漿中濃度を実現するべく当該薬物を毎日服用しなければならない。しかし、特に治療が長期にわたるか、生涯の半ばまたは終わりまで続く場合には、投薬を毎日行なうこのような投与計画に対して患者のコンプライアンスは得難い。従って、製剤組成物の毎日投与を不要とすることにより患者のコンプライアンス／患者にとっての利便性を改善し、患者に最適の治療効果をもたらすタムスロシンおよびレトロゾールの持続放出性製剤が求められており、このような製剤を本発明は注射剤組成物の形態で提供する。本発明の新規な注射剤組成物は薬物の投与頻度を低下させ、しかも、血漿中濃度−時間プロファイルの変動を有効に均すことにより副作用の少ない優れた治療効果を及ぼす。最も重要であるのは、本発明の持続放出性製剤は、腫瘍性の適応症に関してレトロゾールでの治療を受ける患者、および特に高齢者にみられる良性前立腺過形成（ＢＰＨ）に関してタムスロシンでの治療を受ける患者の「生活の質」を改善することである。
【００２７】
有効量のタムスロシンまたはレトロゾールを含む本発明の新規な注射剤組成物は、投与に適し、かつ注射時に最小限の痛みしか生じない、実質的に僅かな量で投与すればよい。また、本発明のｉｎ ｓｉｔｕゲル化デポ剤もしくはインプラント組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時にデポ剤が形成される間デポ剤からの薬物分配が徐々に行なわれるように設計され、その結果活性物質の初期「バースト」放出は驚くべく僅かとなる。このことは副作用の恐れを軽減すると共に、活性物質を長期間持続的に放出する上でのデポ剤の「寿命」を長引かせる。
【００２８】
本発明はその一実施形態において、タムスロシンまたはレトロゾールである活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、投与前に水性、水−アルコール性または油性の液状賦形剤で再構成可能な生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化される組成物を提供する。この新規な組成物はｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物もしくは一体的インプラント組成物の形態であり、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時に体液と接触するとデポ剤を形成し、その結果活性物質の放出を長期間持続的に行なう。本発明の新規な組成物はタムスロシンまたはレトロゾールを少なくとも７日間、好ましくは少なくとも１５日から６ヵ月以上の間持続的に放出し得る。
【００２９】
別の実施形態において本発明は、新規なｉｎ ｓｉｔｕゲル化デポもしくはインプラント型注射剤組成物であって、組成物のホスト生体への投与直後に固形または半固形のデポ剤ゲルもしくはインプラントが形成されるのに十分な生理的水性環境内で粘度上昇剤が次第に膨潤することで実質的に凝集性のゲル様塊が形成され、その結果活性物質のバースト放出が最小限となる組成物を提供する。本発明の組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時に形成されるｉｎ ｓｉｔｕゲル状マトリックス中に埋没する活性物質のマイクロ粒子またはナノ粒子を含み、従って二重の薬物放出制御機構、すなわち生分解性ポリマーと、体液と接触した粘度上昇性ポリマーのゲル化により形成されるゲル状マトリックスとによる制御放出を実現する。
【００３０】
本発明の新規な注射剤組成物は薬物の投与頻度を低下させ、しかも、血漿中濃度−時間プロファイルの変動を有効に均すことにより副作用の少ない優れた治療効果を及ぼす。最も重要であるのは、本発明の持続放出性製剤は、癌、精神病といった慢性疾患／障害の長期治療を受けている患者の「生活の質」を改善することである。有効量のタムスロシンまたはレトロゾールを含む本発明の新規な注射剤組成物は、投与に適し、かつ注射時に最小限の痛みしか生じない、実質的に僅かな量で投与すればよい。また、本発明のｉｎ ｓｉｔｕゲル化デポ剤もしくはインプラント組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時にデポ剤が形成される間デポ剤からの薬物分配が徐々に行なわれるように設計され、その結果活性物質の初期「バースト」放出は驚くべく僅かとなる。このことは副作用の恐れを軽減すると共に、活性物質を長期間持続的に放出する上でのデポ剤の「寿命」を長引かせる。
【００３１】
本発明の新規なデポ型注射剤組成物は、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー、あるいはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーといった高分子量の疎水性ポリマーが実質的に少量しか用いられなくても活性物質を長期間持続的に放出することができ、従って活性コア放出後に投与部位に残留するポリマーは減少する。さらに、本発明の組成物は、対象へのｉｎ ｖｉｖｏ投与時にシステムが機能しなかったために用量が一気に放出される事態が回避されるか、または実質的に減少するように製剤化される。
【００３２】
本発明はその一実施形態において、製剤総重量に基づき約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに約０．１〜約９９．８％ ｗ／ｗの１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含み、生分解性ポリマーは平均分子量約１，０００〜約２００，０００ドルトンのポリラクチドポリマー（ＰＬＡ）、ポリグリコリドポリマー、またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ）である新規な注射剤組成物であって、生理的水性環境内に置かれるとゲルもしくはインプラントを形成し、活性物質を少なくとも７日にわたって放出する組成物を提供する。一実施形態において本発明は、活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、活性物質対生分解性ポリマーの比は約１：１００から約１００：１である新規な注射剤組成物を提供する。
【００３３】
本発明は、体内で固形または半固形の生分解性ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成し得る流動性の新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物を提供する。別の実施形態において本発明は、水性賦形剤または油性賦形剤といった好適な液状賦形剤中に溶解、分散または懸濁した活性物質および生分解性ポリマー含むｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物を提供する。本発明の組成物が水または体液と接触すると、ポリマーおよび活性物質（タムスロシンまたはレトロゾール）の両方が析出し、その後活性物質を内包したゲルもしくはインプラントが形成される。このゲルもしくはインプラントから後にタムスロシンまたはレトロゾールが長期間拡散して、所望の薬理作用をもたらす。さらに別の実施形態において、活性物質はマイクロスフェア、ナノスフェア、リポソーム、リポスフェア、ミセル等といった粒子にカプセル化その他の手段で内包され得、あるいはまたポリマーキャリアーに結合されてもよい。別の実施形態において、注射剤組成物の調製に有用なタムスロシンもしくはレトロゾールのマイクロ粒子またはナノ粒子は、タムスロシンまたはレトロゾールを含む溶液または懸濁液の噴霧乾燥を含む方法によって製造される。さらに別の実施形態において、タムスロシンもしくはレトロゾールのマイクロ粒子またはナノ粒子を含む本発明の注射剤組成物は、無針注射器を用いて非経口、経皮、経粘膜または皮下的経路から送達可能である。一実施形態において本発明は、タムスロシンまたはレトロゾールを注射により投与するための一成分系を提供する。この場合、タムスロシンまたはレトロゾールを含有する最終生成物は、場合によっては製薬学的に許容されるゲル化剤および／または界面活性剤と混合される、対象の体内へ直接投与可能な粉末として得られる。
【００３４】
別の実施形態において本発明は、タムスロシンまたはレトロゾールである活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、かつ、好ましくは少なくとも二つの成分すなわち成分１および成分２を含む多成分系の形態である組成物を提供する。本発明はその一形態において、少なくとも二つの成分を含み、成分１はタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤も含む、好ましくはマイクロ粒子またはナノ粒子状の易分散性組成物の形態であり、成分２は少なくとも１種の水混和性または水不混和性溶媒を場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む成分１再構成用液状賦形剤の形態である新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、成分１および２のいずれか一方または両方中に存在する少なくとも１種の粘度上昇剤を含む組成物を提供する。粘度上昇剤は成分１および２のいずれか一方または両方中に非水和形態で存在する。
【００３５】
別の実施形態において本発明は、新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、少なくとも二つの成分を含み、成分１は活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、少なくとも１種の粘度上昇剤と、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の形態であり、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子はその一部または全部が粘度上昇剤中に埋没し、粘度上昇剤は体液との接触時に水和し、生分解性マイクロ粒子周囲にゲルを形成することにより放出調節剤として作用する組成物を提供する。
【００３６】
一実施形態において、新規なデポ型注射剤組成物は少なくとも二つの成分を含み、その際成分１は易分散性組成物を含み、この組成物は好ましくは、タムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに、所望の薬物放出特性を有する生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子をもたらすチャンネル形成剤とを含むマイクロ粒子またはナノ粒子の形態であり、成分２は成分１再構成用の液状賦形剤である。この組成物は成分１および２のいずれか一方または両方中に存在する少なくとも１種の粘度上昇剤を含み、体液と接触すると好ましくは注射部位においてｉｎ ｓｉｔｕゲルを形成する。
【００３７】
本発明の一実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリラクチド、例えばポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）すなわちＰＬＡなどの乳酸主体のポリマー； ポリグリコリド（ＰＧＡ）、例えばＤｕｒｅｃｔ社のＬａｃｔｅｌ（Ｒ）などのグリコール酸主体のポリマー； ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）すなわちＰＬＧＡ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ社のＲｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０４Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０２Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０４Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０２Ｓ、Ｄｕｒｅｎｔ社のＬａｃｔｅｌ（Ｒ））； ポリ（ε−カプロラクトン）などのポリカプロラクトンすなわちＰＣＬ（Ｄｕｒｅｎｔ社のＬａｃｔｅｌ（Ｒ））； ポリ酸無水物； ポリ（セバシン酸）ＳＡ； ポリ（リシノール酸）ＲＡ； ポリ（フマル酸）ＦＡ； ポリ（脂肪酸ダイマー）ＦＡＤ； ポリ（テレフタル酸）ＴＡ； ポリ（イソフタル酸）ＩＰＡ； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝メタン）ＣＰＭ； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝プロパン）ＣＰＰ； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝ヘキサン）ＣＰＨ； ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル｛ＣＨＤＭ：シス／トランス−シクロヘキシルジメタノール、ＨＤ：１，６−ヘキサンジオール、ＤＥＴＯＵ：（３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロウンデカン）｝； ポリジオキサノン； ポリヒドロキシブチレート； ポリアルキレンオキサレート； ポリアミド； ポリエステルアミド； ポリウレタン； ポリアセタール； ポリケタール； ポリカーボネート； ポリオルトカーボネート； ポリシロキサン； ポリホスファゼン； スクシネート； ヒアルロン酸； ポリ（リンゴ酸）； ポリ（アミノ酸）； ポリヒドロキシバレレート； ポリアルキレンスクシネート； ポリビニルピロリドン； ポリスチレン； 合成セルロース； ポリアクリル酸； ポリ酪酸； ポリ吉草酸； ポリエチレングリコール； ポリヒドロキシセルロース； キチン； キトサン； ポリオルトエステルおよびコポリマー、ターポリマー； ジメチルイソソルビド； コレステロール、レシチンといった脂質； ポリ（グルタミン酸−コ−グルタミン酸エチル）など、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。
【００３８】
好ましくは、生分解性ポリマーは乳酸主体のポリマーであり、さらに好ましくはポリラクチドまたはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）すなわちＰＬＧＡである。生分解性ポリマーは好ましくは成分１の約５〜約９８％ ｗ／ｗの量で存在する。乳酸主体のポリマーの乳酸対グリコール酸モノマー比は１００：０からおよそ０：１００まで、好ましくは１００：０からおよそ１０：９０までであり、またその平均分子量は約１，０００〜２００，０００ドルトンである。生分解性ポリマーの選択および量が、用いる活性物質の性質および量、組成物の所望粒径、用途、および使用期間などに左右される点は重要であろう。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の成分１は、チャンネル形成剤、油性成分、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択された添加剤を付加的に含む。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、マイクロ粒子またはナノ粒子を調製する方法は好ましくはｏ／ｗ型乳化とその後の溶媒蒸発とを含む。本発明のマイクロ粒子またはナノ粒子は油性相を含み、この油性相は、エステル（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン）、エーテル（例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）、カーボネート（例えば炭酸ジエチル）、またはこれらの混合物などといった、好ましくは沸点の低い一連の水不混和性溶媒の中から選択されるが、それらに限定はされない。油性相が、水混和性溶媒（例えばアセトン）と水不混和性溶媒（例えばジクロロメタン）とを様々な比率で混合した混合物を含むことも可能である。マイクロ粒子またはナノ粒子の調製では、油性液滴を合体させないよう一層安定化するのに好適な乳化剤を用い、この乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノならびにトリラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル； ソルビタン脂肪酸エステル（ＳＰＡＮ（Ｒ））； ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ））、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、レシチン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ））、特に好適なポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ）およびポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ４０）； トコフェロール； コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）； パルミチン酸トコフェロールおよび酢酸トコフェロール； ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（Ｒ））、ＣＭＣナトリウムなど、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。マイクロ粒子またはナノ粒子の調製に場合によっては用いられる好適なチャンネル形成剤は、ポリグリコール、エチルビニルアルコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、デキストリンおよび／または加水分解デンプンなどの多糖類、糖類、糖アルコールなど、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択される。
【００４１】
本発明の一実施形態において、成分１の粘度上昇剤はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムとその誘導体といったセルロース誘導体、ビニルポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリマーまたはコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（Ｒ））、グリコサミノグリカン、カンテン、ペクチン、アルギン酸、デキストラン、デンプンおよびキトサンなどの多糖類； タンパク質、ポリ（酸化エチレン）、アクリルアミドポリマー、ポリヒドロキシ酸、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリシロキサン、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、合成セルロース、ポリアクリル酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、およびコポリマー、誘導体； またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。好ましくは、粘度上昇剤は高粘度品質のカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセルロースである。粘度上昇剤は成分１および２のいずれか一方または両方中に、好ましくは組成物の約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約５０重量％の量で存在する。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、液状賦形剤（成分２）は水および場合によっては水混和性溶媒を含む水性賦形剤であり、水混和性溶媒は、好ましくは水混和性アルコール、例えばエタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールまたはプロピレングリコール； ジメチルスルホキシド； ジメチルホルムアミド； 水混和性エーテル、例えばテトラヒドロフラン； 水混和性ニトリル、例えばアセトニトリル； 水混和性ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトン； アミド、例えばジメチルアセトアミド； グリセリン； ポリエチレングリコール４００； グリコフロール（テトラグリコール）など； またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。好ましくは、本発明に有用な水混和性溶媒はグリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物の中から選択される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、本発明の液状賦形剤は油性賦形剤であり、この賦形剤は、トウモロコシ油、アーモンド油、ヒマワリ油、ヒマシ油などといった植物油、またはジメチルイソソルビドなどの親油性化合物を含む群から非限定的に選択された少なくとも１種の油性成分を含み、場合によってはさらに、アニオン性、カチオン性、非イオン性または双性イオン性界面活性剤を含む群から選択された界面活性剤および／または１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤を含む。液状賦形剤（成分２）が水性賦形剤である場合は粘度上昇剤を成分２中に存在させることが好ましく、液状賦形剤（成分２）が油性賦形剤である場合は粘度上昇剤を成分１中に存在させることが好ましいという点は重要であろう。
【００４４】
一実施形態において、本発明の成分２は、コサーファクタント、溶媒／共溶媒、水、油性成分、親水性溶媒、防腐剤、酸化防止剤、消泡剤、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調整剤、等張化剤、もしくは当該技術分野で公知の水混和性溶媒に溶解する他の添加剤、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択された１種以上の物質を付加的に含む。本発明の一実施形態において、コサーファクタントはポリエチレングリコール； 「ポロクサマー」として知られるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー； モノラウリン酸デカグリセリルおよびモノミリスチン酸デカグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル； モノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル； モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ（Ｒ））； モノステアリン酸ポリオキシエチレンなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル； ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル； ポリオキシエチレンヒマシ油、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの硬化ヒマシ油； その他、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。本発明の一実施形態において、溶媒／共溶媒はプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００、４００、６００等）、グリセロール、エタノールといったアルコール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、水、ジメチルアセトアミドなど、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。好ましくは、用いる溶媒はエタノールとする。溶媒／共溶媒の選択および量は主として活性物質の溶解度に左右される。エタノールなどの水溶性溶媒を用いて組成物を調製すると、注射された組成物から溶媒が急速に拡散して、長期の薬物送達に適した高粘度デポ剤を残す点は重要であろう。好適な消泡剤には、例えばシリコンエマルジョンやセスキオレイン酸ソルビタンが含まれる。本発明の組成物において他の成分の変質を防止または軽減する成分として好適な安定剤には、グリシン、α−トコフェロールまたはアスコルベート、ＢＨＡ、ＢＨＴなどやこれらの混合物といった酸化防止剤が含まれる。好適な張度調整剤には、例えばマンニトール、塩化ナトリウム、およびグルコースが含まれる。好適な緩衝剤には、例えば好適なカチオンを伴う酢酸塩、リン酸塩、およびクエン酸塩が含まれる。しかし、本発明の組成物中に用いられる添加剤のなかには複数の目的に適うものも有ると理解されよう。
【００４５】
一実施形態において本発明は、本明細書に記載した新規組成物から生分解性デポ剤ゲルもしくはインプラントを、それを必要とする対象の体内でｉｎ ｓｉｔｕ形成するのに好適な医薬キットを提供し、このキットはタムスロシンまたはレトロゾールマイクロ粒子および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置と、液状賦形剤および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置とを含む。二つの装置の内容物は対象の体内への投与前に互いに混合し得るように装置から排出される。
【００４６】
一実施形態において本発明は、成分１が乾燥散剤であり、成分２は液状賦形剤である新規なデポ型注射剤組成物を提供する。成分１を成分２で再構成することで非経口懸濁液剤が得られ、この液剤は筋肉内または皮下に注射されると注射部位において、タムスロシンまたはレトロゾールを長期間持続的に放出するデポ剤として機能するヒドロゲルまたは乳剤ゲル（ｅｍｕｌｓｉｇｅｌ）を形成する。その結果、タムスロシンまたはレトロゾールのための毎日の投与計画は簡略化される。さらに、形成されたｉｎ ｓｉｔｕヒドロゲルがタムスロシンまたはレトロゾールの放出に対して一次的なバリアーとなる一方で、生分解性ポリマーを基剤とする薬物マイクロ粒子またはナノ粒子からは二次的なバリアーが予想され、このような構成から、タムスロシンまたはレトロゾールを長期間持続的に放出して望ましい治療的濃度を実現する、タムスロシンまたはレトロゾールのための有効なデポ剤が注射部位に配置されることになる。タムスロシンまたはレトロゾール放出速度をｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物と、該ゲル化組成物中に分散したタムスロシンまたはレトロゾールの生分解性粒状形態とにより二重に調節できることは本発明の利点の一つである。本明細書中に用いた「ｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物」という語は、好ましくはマイクロ粒子またはナノ粒子の形態である薬物と、生分解性ポリマーと、場合によってはさらに粘度上昇剤とを含む組成物であって、液状賦形剤で任意に再構成し、注射液剤として患者に送達されるが、ｉｎ ｖｉｖｏ投与されると固化し、固形のデポ剤組成物となるものを意味する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明の成分２は、身体プロセスでの同化により容易に注射部位から運び去られ、その結果注射部位にポリマーゲル物質を残す１種以上の水混和性溶媒または共溶媒を含む。本発明の別の形態では、成分２の組成物は好ましくは、粘度を上昇させるポリマー物質を非水和粒子の形態に維持することで注射用再構成懸濁液剤の粘度上昇を防止し、このことは製剤中に用いられる粘度上昇性ポリマーの濃度が高い場合にも容易な注射を可能にする。
【００４８】
一実施形態において、二成分系の成分１はマトリックス系として調製される生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に関わり、その際マトリックス系は活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、少なくとも１種の親水セルロース系生体適合性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の医薬用添加剤とを含み、前記生体適合性ポリマーはその中に生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の一部または全部を埋没させて放出調節剤として作用する。親水セルロース系生体適合性ポリマーは体液と接触すると速やかに水和して生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の周囲にゲルを形成し、その後水和が進むとゲル層は侵食され、捕捉されていたセルロース系生体適合性ポリマーが水和し、溶解することで生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子マトリックスに、そこから薬物が放出されるチャンネルが形成される。本発明は、乳濁液安定剤としてのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を用いずに生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子を調製する新規な方法も開示する（ＰＶＡはマイクロスフェア用として承認され、ＩＩＧに掲載されている）。ＮａＣＭＣ、半合成セルロース系ポリマー、ゼラチンなどといった乳濁液安定剤も有用である。セルロース系ポリマーは生体適合性であるので、洗浄および濾別／遠心のような製造工程を無くすことによりマイクロ粒子またはナノ粒子の製造時間を短縮できるという利点をもたらす。成分１は、好適な液状賦形剤すなわち成分２で再構成される易分散性組成物を構成する。一実施形態において、成分２は成分１の再構成に用いられる、好ましくは液状の賦形剤の形態であり、該賦形剤は少なくとも１種の水不混和性溶媒（例えば油）を、場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む。別の好ましい実施形態では、成分２は成分１の再構成に用いられる、好ましくは液状の賦形剤の形態であり、該賦形剤は少なくとも１種の油と、少なくとも１種の界面活性剤と、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む。一実施形態において、成分２は、少なくとも１種の水混和性溶媒を場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む成分１再構成用液状賦形剤の形態である。
【００４９】
本発明は、マトリックスの形態の生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子を、乳濁液安定剤、薬物放出調節剤、およびゲル形成剤の特性など複数の特性を具えたセルロース系生体適合性ポリマーを用いて調製する新規な方法も開示する。一実施形態では、マイクロ粒子またはナノ粒子調製時にカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）などのセルロース系ポリマーが乳濁液安定剤として用いられ、形成された個々のマイクロ粒子またはナノ粒子を捕捉する。このポリマーは非経口使用が承認されているので、除去する必要は無い。このポリマーは粘度上昇剤としても作用する。
【００５０】
本発明の一実施形態では、ゲルマトリックスとして感温性の生体適合性ポリマーを用いてもよく、例えば、生理的温度（約３７℃）でゲルとなり、生理的温度より高いかまたは低い温度では液体となる熱ゲル化特性を有するブロックコポリマーなら適用可能であろう。逆熱ゲル化特性を有するゲルの場合、ブロックコポリマーはゲル化温度より低温で液体となり、ゲル化温度以上でゲルとなる。通常の熱ゲル化特性を有するブロックコポリマーはそれとは逆に、ゲル化温度より高温で液体となり、ゲル化温度以下でゲルとなる。逆熱ゲル化特性を有する生体適合性ブロックコポリマーを用いれば、タムスロシンまたはレトロゾールを含有するマイクロ粒子を室温など、生理的温度（約３７℃）以下の温度で溶液の形態のブロックコポリマー中に存在させることができる。このブロックコポリマーは冷却されると水溶性になるので、マイクロ粒子またはナノ粒子を溶液に添加しさえすればよい。さらに、投与され、ゲル状となったブロックコポリマー溶液はマイクロ粒子またはナノ粒子を保持し得る。
【００５１】
別の実施形態において本発明の組成物は、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の一部または全部がその中に埋没する、放出調節剤として作用する粘度上昇剤を含み、この組成物は体液と接触すると水和して生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子周囲にゲルを形成する。或る実施形態では粘度上昇剤は、マイクロ粒子またはナノ粒子安定剤、活性物質放出調節剤、および／またはゲル形成剤として作用する生体適合性セルロース系ポリマーである。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載した成分１および成分２を含む組成物は成分３と呼称される少なくとも１種の別の成分を付加的に含み得る。この第３の、あるいはさらにほかの成分はキャリアー／賦形剤または溶媒を稀釈する流体を含んでいてもよく、該流体は注射剤組成物を稀釈もしくは安定化するのに、または何らかの方法でｉｎ ｓｉｔｕ形成されたデポ剤からの活性物質の持続放出を実現するという所期の目的を達成容易にするのに必要となり得るものである。
【００５３】
一実施形態において本発明は、生体適合性かつ生分解性のポリマーのマトリックスによって実質的に構成されたタムスロシンもしくはレトロゾールのマイクロ粒子またはナノ粒子を提供し、このマイクロ粒子またはナノ粒子は液状賦形剤中で実質的に均一に分布するように再構成され、該マイクロ粒子またはナノ粒子が生理的水性環境内に置かれるとタムスロシンまたはレトロゾールが少なくとも１日掛けて少しずつ連続的に放出され、第一段階の加速放出は減少するか、または実質的に無くなる。
【００５４】
本発明の一実施形態において、注射剤組成物はマイクロ粒子またはナノ粒子の調製に有用である熱ゲル化ポリマーを付加的に含み、その際熱ゲル化ポリマーはマイクロ粒子またはナノ粒子の内部に存在しても外部に存在してもよく、あるいはまたその一部が内部に、一部が外部に存在してもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は架橋した重合性モノマーの網状構造から成るｉｎ ｓｉｔｕゲル状またはゲル様構造体もしくはインプラントを形成し、前記網状構造は体液の水性環境内で網状構造内凝集体を形成する。さらに別の実施形態において、ｉｎ ｓｉｔｕゲルは温度、ｐＨ、およびイオン条件などのｉｎ ｖｉｖｏ条件の一つ以上の変化に可逆的に応答する。特に、ｉｎ ｓｉｔｕゲルは大量の治療薬を吸収または可溶化して、生理的条件下に実質的に線形かつ持続的な治療薬放出を行なうことができる。
【００５５】
一実施形態において本発明は、活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、乳酸主体の生体適合性ポリマーと、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマール、酢酸メチル、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸および１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、ならびにこれらの混合物から成る群から選択された、乳酸主体の生体適合性ポリマーと共に流動性ゲルを形成するポリマー溶媒と、流動性ゲル中に分散液滴相の形態で分散した所与量の乳化剤とを含む非経口投与用デポ剤組成物を提供し、その際乳化剤はポリマー溶媒との組み合わせにおいてポリマー溶液にチキソトロピーを付与し、この乳化剤はエタノール、イソプロピルアルコール、およびこれらの混合物から成る群から選択され、またタムスロシンまたはレトロゾールは流動性ゲル中に均質に溶解または分散する。上記デポ剤組成物は、タムスロシンまたはレトロゾールを実質的に長期にわたって放出するべく構成されている。
【００５６】
一実施形態において、注射のための再構成時にさほど粘稠とならないことは本発明の注射剤組成物の利点である。多くの場合、粘度上昇性ポリマーが注射の間実質的に非水和形態に留まり、標準径の注射針を用いる容易な注射を可能にする。注射の際、上記ポリマーは水性体液により水和されて実質的に粘稠なゲルを注射部位に形成し、それによって生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子からのタムスロシンまたはレトロゾールの初期バースト放出に備える一次バリアーを創出し、かつ後には生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子系からのタムスロシンまたはレトロゾールの持続放出を実現する。このように上記ポリマーは、活性物質が長期間持続的に放出されるように薬物放出を調節する上での選択肢を提供する。専門的な知識および技術を具えた本発明の発明者等は、活性物質のいわゆる「バースト」放出を実質的に免れ、活性物質を長期間持続的に放出する新規なデポ型注射剤組成物を調製するべく多大の実験を重ねた。
【００５７】
本発明の組成物は、１回分量の該組成物を含むデポ剤が約６ヵ月もの間継続して組成物を患者もしくは対象に放出できるほど十分安定である。活性物質の放出は、最長で約１週間、約２週間、約３週間、約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、または約６ヵ月といった択一的期間にわたる。
【００５８】
２種以上の本発明によるインプラントまたはマイクロ粒子製剤を組み合わせて用いれば、ポリマーの選択および／またはマイクロ粒子中への活性物質タムスロシンまたはレトロゾールの装入を適宜行なうことにより様々な放出プロファイルを実現することができる。このことは、疾患によっては治療上有利であり得る。例えば、タムスロシンまたはレトロゾールの初期用量を多くし、後の治療では用量を少なくすることが望ましい場合が有る。このような用量調節は、タムスロシンまたはレトロゾールの初期放出速度が高い第１のインプラントまたはマイクロ粒子製剤と、比較的一定の放出速度を有する第２のインプラントまたはマイクロ粒子製剤とを選択することによって達成し得る。タムスロシンまたはレトロゾールが２種の製剤から累積的に放出されることにより、初期用量が多くなる一方その後の治療期間では実質的に一定の放出速度が得られる。あるいはまた、２種以上のインプラントまたはマイクロ粒子製剤を適宜選択することにより、全治療期間を通じて実質的に零次である（すなわち実質的に一定である）累積的タムスロシンまたはレトロゾール放出を実現することができる。第１および第２のインプラント／マイクロ粒子製剤から放出されるタムスロシンまたはレトロゾールの放出プロファイルは、例えばラクチド対グリコリド比、および／またはポリラクチドもしくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の分子量、および／またはインプラントへのタムスロシンまたはレトロゾール負荷、および／または粘度上昇性ポリマーの量を変更することにより制御可能である。
【００５９】
さらに別の実施形態において本発明は、上述した新規な注射剤組成物を調製する方法を提供し、この方法はタムスロシンもしくはレトロゾールのマイクロ粒子またはナノ粒子、および場合によっては、該マイクロ粒子またはナノ粒子を投与前に再構成できる液状賦形剤を調製することを含む。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本発明による組成物調製方法は、
ｉ） タムスロシンまたはレトロゾールおよび生分解性ポリマーを水不混和性溶媒に溶解させ、乳化剤を含有する水で乳化する工程、
ｉｉ） 溶媒を除去してマイクロ粒子またはナノ粒子を形成する工程、
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合し、および／または場合によっては１種以上の添加剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｖ） 液状賦形剤を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して所望の組成物を得る工程
を含む。
【００６１】
さらに別の実施形態において、本発明による組成物調製方法は、
ｉ） 活性物質タムスロシンまたはレトロゾールおよび生分解性ポリマーを水不混和性溶媒中に溶解または分散させる工程、
ｉｉ） 工程（ｉ）の溶液を乳化剤水溶液で均質化し、溶媒を蒸発させてマイクロ粒子またはナノ粒子を形成し、マイクロ粒子またはナノ粒子の水性分散液を洗浄および冷凍乾燥する工程、
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合し、および／または場合によっては１種以上の添加剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｖ） 液状賦形剤を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して所望の組成物を得る工程
を含む。
【００６２】
さらに別の実施形態において、本発明による組成物調製方法は、
ｉ） 活性物質および生分解性ポリマーを適当な溶媒中に溶解または分散させ、噴霧乾燥してマイクロ粒子またはナノ粒子を形成する工程、
ｉｉ） 工程（ｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｉｉ） 液状賦形剤を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｉｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して好適な注射製剤組成物を得る工程
を含む。
【００６３】
さらに別の実施形態において本発明の発明者等は、マイクロ粒子またはナノ粒子を調製する過程で均質化を、好ましくはＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて所定の速度、例えば約１５０００ｒｐｍで特定の時間、例えば約３０秒間行なうと、得られるマイクロ粒子がより優れた形状および特性を具えることを見いだした。また、マイクロ粒子またはナノ粒子の洗浄を、遠心と残留物の新鮮な注射用水中への再懸濁とを繰り返して溶媒および乳化剤を除去することで行なったところ、かなり硬質で、優れた形状を具え、かつ実質的に多孔質でない、きわめて優れたマイクロ粒子またはナノ粒子が得られた。好適なホモジナイザーと、最適化した圧力、サイクル数、供給材料の流速といった処理パラメーターとを用いて乳濁液を調製すれば、所定の粒径、形状その他の望ましい特徴を具えたマイクロ粒子を製造できると理解されよう。均質化は、アンカーまたはパドル型攪拌子を具備したマグネチックスターラーまたはオーバーヘッドスターラーを用いて両相を激しく攪拌することによっても行なった。乳化段階において、バッチサイズに関わる攪拌速度、攪拌子および容器の形状および寸法といった変数を正確に制御すれば、所望の形状および寸法を具えたマイクロ粒子が得られる。形成したマイクロ粒子を、クロスフローもしくはタンジェンシャルフロー濾過システム（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製Ｍｉｎｉｍａｔｅ（Ｒ） ＴＦＦ）を用いて洗浄することも望ましく、この場合にはマイクロ粒子懸濁液の濾過による濃縮と新鮮水での稀釈とを繰り返すことでマイクロ粒子を洗浄する。
【００６４】
本発明の一実施形態において、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の調製では、所定の形状および粒径分布を有し、ポリマーマトリックス中に捕捉された所定量の活性医薬物質を含有するマイクロ粒子またはナノ粒子を実質的に再現可能な方法で製造することを可能にするような処理パラメーターを採用する。好ましい一実施形態において本発明に採用される、ｗ／ｏ、ｏ／ｗ、ｗ／ｏ／ｗおよびｏ／ｗ／ｏ型乳化、より好ましくはｏ／ｗ型乳化によりマイクロ粒子またはナノ粒子を製造する方法は、当該技術分野で公知の溶媒蒸発法である。本発明においてマイクロ粒子またはナノ粒子の製造に用いる様々な材料は、通常用いられる、当該技術分野で公知の化合物の中から選択する。
【００６５】
別の実施形態において、ｏ／ｗ型乳化法では活性物質および生分解性ポリマーを「油性相」と考えられる水不混和性溶媒に溶解させ、溶液を、製薬学的に許容される乳化剤を含有する「水性相」で均質化した。得られた乳濁液を場合によっては真空下に、場合によっては適度に加熱しつつ攪拌したところ、内在した有機溶媒が攪拌中に蒸発したあとに、油性相由来の生分解性ポリマーの硬化により形成されたマイクロ粒子またはナノ粒子の懸濁液が残された。用いた乳化剤および有機溶媒は共に製造過程で消失し、従って最終生成物中には全く、または許容限界内の量でしか存在しなかった。本発明の一方法では、有機溶媒を攪拌または加熱により蒸発させて除去し、乳化剤は水での洗浄によって除去した。乳化剤は油性液滴の、合体に対する安定性を高める。水性相の乳化剤濃度は、マイクロ粒子中の薬物分布および放出プロファイルに大きく影響する。析出する生分解性ポリマーを微細な独立分散粒子として維持するため、場合によっては水性相に乳化剤を添加した。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子を噴霧乾燥法または凍結乾燥法で製造する。望ましいマイクロ粒子またはナノ粒子を得るべく組成物中に適当量の凍結保護物質を用い、それによって組成物の、再構成用稀釈剤（賦形剤）中への易分散性を高める。ラクトン、トレハロース、スクロース、またはマンニトールといった凍結保護物質は、好ましくは噴霧乾燥または凍結乾燥時に生分解性薬物マイクロ粒子と共に組成物に含有させる。
【００６７】
本発明の一実施形態において、マイクロ粒子は好ましくは球形である。マイクロ粒子の平均粒径は、当該技術分野で公知の好適方法で測定して約１〜約２５０ミクロン、好ましくは約２〜約１５０ミクロン、さらに好ましくは約１０〜約１００ミクロンであり、従ってマイクロ粒子は標準径の注射針を用いて対象に投与することができる。粒径分布の幅が狭いほど、マイクロ粒子の液状賦形剤中への再分散性が高くなり、またマイクロ粒子からの薬物放出のパターンがより良く再現されることも観察された。一実施形態において、本発明の注射剤組成物は平均粒径が好ましくは約１００ｎｍから約２０００ｎｍまでである活性物質含有ナノ粒子の形態であり、このナノ粒子は賦形剤中に懸濁させ、特定の疾患部位を標的として送達され、活性物質を長期間持続的に放出する。
【００６８】
一実施形態において、本発明の組成物は好ましくは、動物であれヒトであれ対象に対して好ましくは筋肉内投与、皮内投与、皮膚投与もしくは皮下投与することができる非経口組成物の形態である。具体的には、本発明による非経口組成物は、特に腹腔内、関節内、包内、頸管内、頭蓋内、管内、硬膜内、病変内、眼内、小室内、壁内、術中、頭頂内、腹膜内、胸膜内、肺内、髄腔内、胸腔内、気管内、鼓室内、子宮内、または経皮といった投与経路のいずれから投与してもよい。好ましい実施形態では、本発明の組成物は筋肉内または皮下投与可能な非経口組成物の形態である。
【００６９】
一実施形態において本発明によるｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物は、タムスロシンまたはレトロゾールを直接標的に送達し得、標的エリアにおけるタムスロシンまたはレトロゾールの制御放出によって短期または長期の治療を実現し得る。組成物の適用は侵襲的な手術および／または適用を含めた、タムスロシンまたはレトロゾールを哺乳動物などの対象にｉｎ ｖｉｖｏ導入するのに必要な手段のいずれによってもよいが、好ましくは注射による。本発明の組成物を送達する非経口的経路は、皮下、筋肉内、眼窩内、包内、髄腔内、胸骨内といった経路から成る群から選択される。ｉｎ ｖｉｖｏ形成されたデポ剤は、粘稠物質、ゲルもしくは半固体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択された物質と同様のコンシステンシーを有する。デポ剤からタムスロシンまたはレトロゾールが放出される速度は、初期粒径、製剤中のゲルのレベル、活性物質の量、製剤中の付加的物質のレベル、対象、対象の代謝、投与部位、およびこれらの組み合わせなどの要因の一つ以上の変化に基づき変動するかもしれない。
【００７０】
重要な実施形態において、本発明の組成物により形成されるデポ剤はタムスロシンもしくはレトロゾールマイクロ粒子またはナノ粒子を比較的短時間でデポ剤自体の中に取り込み、自由なマイクロ粒子またはナノ粒子がデポ剤から運び去られる前に凝固プロセスによって実質的に捕捉されるようにする。本明細書では「デポ剤」を、活性物質の放出が長期間行なわれるように注射部位近傍に保持される（好ましくは活性物質を含有する）物質と定義する。一実施形態において、デポ剤は対象のｉｎ ｖｉｖｏ環境内で次第に侵食され／溶解し、その際に活性物質を対象体内へ放出する。本発明は、注射部位からの漏出が最小限にしか、または全く起こらないという利点も有する。製剤のゲル化特性はタムスロシンもしくはレトロゾールマイクロ粒子またはナノ粒子を注射部位近傍で結合する。その結果、注射箇所からの製剤の逆流が回避され、活性物質を無駄にするという望ましくない事態を阻止することができ、また創傷／投与エリアが清浄に保たれる。加えて、マイクロ粒子またはナノ粒子とポリマー送達系との組み合わせはまた、ドラッグデリバリーシステムの設計融通性を高めて個々の要求に沿わせる。設計融通性の向上したドラッグデリバリーシステムは、薬物溶解速度およびゲルマトリックス侵食速度の変更によって放出プロファイルおよび個別送達系を変更または改善した。
【００７１】
さらに別の実施形態において本発明は、生体においてデポ剤ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成する方法であって、ｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を本明細書に記載した方法によって調製し、この製剤を体内に配置し、液状賦形剤を分散または消散させて固形またはゲルのインプラントを生成させることを含む方法を提供する。
【００７２】
さらに別の実施形態において本発明は、本明細書に記載したｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を哺乳動物、特にヒトの、タムスロシンまたはレトロゾールによって治療可能な状態の治療用である医薬の製造に使用する方法を提供する。
【００７３】
さらに別の実施形態において本発明は、本発明によるタムスロシンまたはレトロゾール組成物の使用方法であって、有効量の該組成物をそれを必要とする対象／患者に投与することを含む方法を提供する。タムスロシンを含有する本発明の新規な組成物は、良性前立腺過形成の徴候および症状に関して対象に施す予防、改善、および／または治療といった管理に特に有用であり、レトロゾールを含有する本発明の組成物はホルモン応答性乳癌の予防、改善、および／または治療といった管理に特に有用である。さらに別の実施形態では、活性物質としてタムスロシンを含有する本発明による組成物を良性前立腺過形成の中等度から重度の症状の予防、改善、および／または治療用である医薬の製造に使用する方法を提供する。別の実施形態では、活性物質としてレトロゾールを含有する本発明による組成物をホルモン応答性乳癌の予防、改善、および／または治療用である医薬の製造に使用する方法を提供する。
【００７４】
上述した例示的実施形態は本発明を限定せず、むしろそのあらゆる形態を説明するものである。従って本発明においては、当業者が本明細書の記載から導き得る多くの変形を実施細部に加えることが可能である。そのような変形および変更は総て本発明の範囲内であると考えられる。
【実施例１】
【００７５】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０
４００．０ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ２４０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン １０．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ２４．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． ヒドロキシエチルセルロース ４０．０ｍｇ
成分２
７． ポリエチレングリコール １．５ｍｌ
８． グリセリン ０．５ｍｌ
【００７６】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを、熱した注射用水に攪拌下に溶解させてポリビニルアルコール溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよび生分解性ポリマーをジクロロメタンに溶解させ、これをポリビニルアルコール溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を場合によっては真空下に攪拌してジクロロメタンを完全に除去し、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） マイクロ粒子を注射用水で洗浄してポリビニルアルコールを除去した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の残留物を注射用水中に再懸濁させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の粉末を得た。
ｖｉ） 工程（ｖ）で調製したマイクロ粒子をヒドロキシエチルセルロースとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） ポリエチレングリコールとグリセリンとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例２】
【００７７】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０
１２０．０ｍｇ
３． ゼラチン ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
７． カルボキシメチルセルロースナトリウム ６０．０ｍｇ
成分２
８． プロピレングリコール １．７ｍｌ
９． エタノール ０．３ｍｌ
【００７８】
手順：
ｉ） ゼラチンを、暖めた注射用水（４０℃）に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。洗浄は約５℃での遠心と、残留物の新鮮な注射用水中への再懸濁とを繰り返すことで行なった。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 調製したマイクロ粒子をカルボキシメチルセルロースナトリウムとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールとエタノールとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例３】
【００７９】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０
１２０．０ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
成分２
７． カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０．０ｍｇ
８． プロピレングリコール ２．２ｍｌ
９． エタノール ０．３ｍｌ
【００８０】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを、熱した注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 調製したマイクロ粒子をバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールとエタノールとを混合し、これをカルボキシメチルセルロースナトリウムと攪拌により混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例４】
【００８１】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ポリ（グリコール酸） ４００ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ６０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ３．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ６．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４５．０ｍｇ
成分２
７． プロピレングリコール １．２ｍｌ
８． グリセリン ０．６ｍｌ
９． リン酸緩衝食塩液 ｐＨ７．４ ０．２ｍｌ
【００８２】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを９０℃の注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ室温まで冷却してポリビニルアルコール溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよびポリ（グリコール酸）をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をポリビニルアルコール溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を注射用水で洗浄してポリビニルアルコールを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物を凍結乾燥して、ポリ（グリコール酸）中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 工程（ｖ）のマイクロ粒子をヒドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールと、エタノールと、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩液とを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例５】
【００８３】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． Ｄ，Ｌポリ（ラクチド） ４００ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ６０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． トリクロロエタン ３．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ６．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． ヒドロキシエチルセルロース ２３．０ｍｇ
成分２
７． メチルセルロース ２２．０ｍｇ
８． プロピレングリコール １．２ｍｌ
９． グリセリン ０．６ｍｌ
【００８４】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを９０℃の注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ室温まで冷却してポリビニルアルコール溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよびＤ，Ｌポリ（ラクチド）をトリクロロエタンに溶解させ、得られた透明溶液をポリビニルアルコール溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してトリクロロエタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） マイクロ粒子を注射用水で洗浄してポリビニルアルコールを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物を凍結乾燥して、ポリ（ラクチド）中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 工程（ｖ）のマイクロ粒子をヒドロキシエチルセルロースとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールと、グリセリンと、メチルセルロースとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例６】
【００８５】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． レトロゾール ２０．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド） ２００．０ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ４０．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ８０．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３０．０ｍｇ
成分２
７． プロピレングリコール １．４ｍｌ
８． グリセリン ０．４ｍｌ
９． エタノール ０．２ｍｌ
【００８６】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを、熱した注射用水に連続攪拌下に溶解させ、その後冷却してポリビニルアルコール溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をポリビニルアルコール溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） マイクロ粒子を注射用水で洗浄してポリビニルアルコールを除去した。
ｖ） 工程（ｉｖ）で最後に得られた残留物を凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 工程（ｖ）のマイクロ粒子をヒドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールと、グリセリンと、エタノールとを混合して成分２を調製した。
【実施例７】
【００８７】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． レトロゾール ２０．０ｍｇ
２． ポリ（セバシン酸） １１０．０ｍｇ
３． ゼラチン ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． クロロホルム ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
７． カルボキシメチルセルロースナトリウム ４０．０ｍｇ
成分２
８． ポリエチレングリコール １．５ｍｌ
９． エタノール ０．５ｍｌ
【００８８】
手順：
ｉ） ゼラチンを、熱した注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリ（セバシン酸）をクロロホルムに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を周囲温度において、好適な攪拌装置で攪拌してクロロホルムを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（セバシン酸）中に捕捉されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 調製したマイクロ粒子をカルボキシメチルセルロースナトリウムとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） ポリエチレングリコールとエタノールとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例８】
【００８９】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． レトロゾール ２０．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０
１２０．０ｍｇ
３． ゼラチン ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
７． カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０．０ｍｇ
成分２
８． ラッカセイ油 １．８ｍｌ
９． ポリオキシル３５ヒマシ油 ０．２ｍｌ
【００９０】
手順：
ｉ） ゼラチンを注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） マイクロ粒子をバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） ラッカセイ油とポリオキシル３５ヒマシ油とを混合して成分２を調製した。
【実施例９】
【００９１】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． レトロゾール ２０．０ｍｇ
２． ポリＤ，Ｌ（ラクチド酸） １１０．０ｍｇ
３． カルボキシメチルセルロースナトリウム ３０．０ｍｇ
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
成分２
７． ポリエチレングリコール １．５ｍｌ
８． エタノール ０．５ｍｌ
【００９２】
手順：
ｉ） カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリＤ，Ｌ（ラクチド酸）をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の液滴分散液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 最後に得られたマイクロ粒子をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリＤ，Ｌ（ラクチド酸）中に捕捉され、かつカルボキシメチルセルロースナトリウムの層で被覆されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖ） 調製したマイクロ粒子を好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉ） ポリエチレングリコールとエタノールとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例１０】
【００９３】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ＰＬＧＡ（７５：２５） ２４０．０ｍｇ
３． ゼラチン ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
成分２
７． ポロクサマー１８８ ４００．０ｍｇ
８． 注射用水 ２．０ｍｌ
【００９４】
手順：
ｉ） ゼラチンを注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 調製したマイクロ粒子を好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） ポロクサマー１８８と注射用水とを混合して成分２を調製し、別のバイアルに充填した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物に係わり、この組成物は好ましくは、投与前に水性、水−アルコール性または油性の液状賦形剤で任意に再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ）可能な生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化される。本発明の新規な注射剤組成物は、好ましくはｉｎ ｖｉｖｏ投与時にデポ剤を形成する組成物であり、タムスロシンまたはレトロゾールを長期間持続的に放出するｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物もしくは一体的インプラント組成物の形態である。本発明は、このような新規組成物の調製方法および使用方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
アロマターゼ阻害剤は、組織におけるエストロゲン合成を阻害するべく体系的に作用する一連の化合物である。この化合物は、副腎性アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエストロゲン（エストロゲンおよびエストラジオール）への変換を触媒する酵素アロマターゼを阻害することによりエストロゲン生合成を妨げる。従って、閉経後女性のホルモン応答性乳癌の有望な治療法として、上記化合物の開発には以前から関心が向けられている。レトロゾールは非ステロイド系のアロマターゼ酵素系競合阻害剤であり、アンドロゲンのエストロゲンへの変換を阻害する。レトロゾールは生殖腺のステロイド産生を選択的に阻害し、副腎のミネラルコルチコイドまたはグルココルチコイド合成には有意の影響を及ぼさない。女性をレトロゾールで治療すると、血清中のエストロン、エストラジオールおよび硫酸エストロンが有意に減少する。レトロゾールは、経口投与用の２．５ｍｇ錠剤として商品名ＦＥＭＡＲＡ（Ｒ）の下に市販されている。タムスロシンはα遮断薬であり、ヒト前立腺のα１受容体に対して選択性を示す。タムスロシンは膀胱頸部の閉塞など、良性前立腺過形成に関連する症状の治療に用いられ、静的成分と動的成分とを含む。タムスロシンは、０．４ｍｇ経口カプセル剤として商品名ＦＬＯＭＡＸＴＭの下に市販されている。
【０００３】
薬物投与の際、活性物質（薬物）の治療的血中濃度を長期間維持し得る制御放出もしくは持続放出性製剤を用いることがしばしば望ましい。制御放出性製剤は、患者に便利でそのコンプライアンスも向上するように投与頻度を低下させ、また副作用の重篤度および発生頻度も低下させる。制御放出もしくは持続放出性製剤は、実質的に一定の血中濃度を維持し、特に１日に数回投与される通常の即時放出性製剤に関連する薬物の血中濃度変動を回避することにより、通常の即時放出性製剤よりも優れた治療プロファイルをもたらし得る。注射薬物の放出時間を延長し、それによって薬物の作用を長時間持続させたり毒性の発現を抑えたりすることも望ましい場合が多い。体内で容易に溶解する製剤は普通、急速に吸収されて突然有効薬物のバーストを起こすが、薬理活性物質は徐々に放出される方が望ましい。「バースト」放出の結果往々にして、有益物質の全部ではないとしてもその大部分がごく短期間で、例えば数時間または１、２日で放出されてしまう。制御放出性組成物を提供する試みは幾つも為されているが、所望期間にわたる徐放出、組織液中での安定性、低毒性、調製再現性、および組成物に関連する望ましくない物理的、生化学的、または有毒な作用の排除を実現するといった、長期作用型の非経口製剤に関する課題を解決し得たものは無い。
【０００４】
患者のコンプライアンスが問題である時の有望な対処法の一つに、薬物組成物を長期作用型製剤が得られるように、すなわち１回の投与で薬物が長期間持続的に放出される製剤が得られるように設計することが有る。そうすることで、患者が遵守しなければならない投与計画が簡略化され、頻繁な投与を求める厳しいスケジュールの下で起こる、コンプライアンスが得られない事態は減少する。上記のような製剤の一例として、注射により筋肉内および皮下を始め様々な経路で投与可能なデポ製剤が挙げられる。デポ型注射剤は具体的には、非経口持続放出性製剤の通例として、薬物を数日、数週間、数ヵ月、さらには数年にも及ぶ長期間持続的に放出するように製剤化される。
【０００５】
薬物の送達に注射式インプラントを用いることは周知である。１９８０年代以降、生分解性と非生分解性との両方のインプラントが市販されている。その例には、乳癌治療に用いられるゴセレリンのポリラクチド−コ−グリコリド製剤であるＺｏｌａｄｅｘ（Ｒ）、および非生分解性のシリコーン製避妊装置であるＮｏｒｐｌａｎｔ（Ｒ）が含まれる。微細マイクロ粒子状の注射製剤も周知であり、その一例に、前立腺癌治療に用いられるロイプロリド製剤のＬｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（Ｒ）が有る。既製送達系はその投与に欠点を有する。Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｒ）のような円柱体の埋め込みには比較的大きい内径を有する注射針が必要である。しかし、マイクロ粒子またはナノ粒子を含む注射製剤のｉｎ ｖｉｖｏ投与に用いる注射針はそれより小径のものでよい。最近、液体として注射されるがｉｎ ｖｉｖｏで固形製剤に変化する製剤が開発されており、「ｉｎ ｓｉｔｕゲル化系」と呼称される。この製剤は内径の小さい注射針で筋肉内または皮下に注射することができ、また生体適合性の溶媒しか用いなくてよい。
【０００６】
特許文献１は、生体適合性ポリマーと、該ポリマーを溶解させて粘稠なゲルを形成する溶媒と、有益物質と、粘稠ゲル中に分散した液滴相の形態の乳化剤とを含むデポ型注射剤ゲル組成物を開示している。特許文献２では、生分解性ヒドロゲル連続相と、規定のマイクロ粒子を含む粒状不連続相と、少なくとも粒状不連続相中に存在する、送達されるべき物質とを含む二相ポリマー性物質送達組成物が特許請求されている。この文献は、生活性物質の放出がマイクロ粒子相のみによってか、またはマイクロ粒子とゲルマトリックスとの両方において調節されることを記載している。当該発明は逆熱ゲル化型のマトリックスを開示している。この発明はしかし、溶媒を消失させた結果、もしくは注射が容易で、デポ型注射剤として用いられる再構成懸濁液組成物中に非水和セルロース系ポリマーを用いたことにより、注射部位においてポリマー性ヒドロゲルが形成されることを、明確な解説により開示してはいない。
【０００７】
特許文献３は活性物質およびキャリアー材料を含む非経口投与用組成物に係わり、キャリアー材料は平均直径１ｎｍから１００μｍの球形マイクロ粒子であり、この粒子は少なくともその一部が、非水溶性の線状多糖から成る。特許文献４は、対象に非経口投与される製剤であって、少なくとも１種の水混和性溶媒と、少なくとも１種のゲル化剤と、少なくとも１種の活性物質とを含み、ゲル化剤が粒状で、溶媒中に懸濁することを特徴とする製剤を開示している。しかし、当該発明は、生分解性マイクロ粒子中に放出制御粒子形態の薬物と共に分散させたゲル化系を同時に用いることによって薬物放出パターンを二重に調節することは開示していない。特許文献５は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するデュタステライド、タムスロシン塩酸塩、またはこれらの組み合わせの粒子と、少なくとも１種の表面安定剤とを含む医薬組成物を開示している。しかし、マイクロ粒子状のタムスロシンを含む特定の注射剤組成物は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２００３４５３２号
【特許文献２】米国特許第６２８７５８８号
【特許文献３】ドイツ特許第ＤＥ１９８４７５９３号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５０１５３８４１号
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００６／０９９１２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特にマイクロ粒子に製剤化されたタムスロシンまたはレトロゾールを含む特定のデポ型注射剤組成物は従来技術において開示されておらず、前記薬物を含有する固形の即時放出性経口組成物が市販されているのみである。従って、長期間使用されるタムスロシンまたはレトロゾール含有組成物であって、臨床的に許容され、有効で、かつ安全であり、病的状態を惹起する恐れが少なく、費用対効果に優れるものの必要性は未だ満たされていない。上記のような組成物により、相当長期の治療期間中薬物を毎日投与しなくてもよくなるので、患者のコンプライアンスは著しく改善される。しかし、薬物濃度を持続させる製剤組成物を提供する試みは一般的には、活性物質の送達を長期間行なうために生分解性材料を用いることを含め幾つか開示されている。従来技術において開示された持続放出性非経口組成物の多くは、通常「バースト」と呼称される、投与後最初の２４時間にわたる生物活性物質の大量放出を起こす恐れが有る。このバーストにより生物活性物質の濃度が望ましくないほどに上昇しかねず、その場合には有毒作用が生じ、および／またはその後の物質放出が僅かとなって活性物質（薬物）濃度が治療的濃度を下回る。従って、例えば薬物のバースト放出を低減することにより放出動態を適正に制御でき、薬物の放出を長期間、例えば１週間、１ヵ月、または３ヵ月以上継続でき、しかも容易に注射可能であるタムスロシンまたはレトロゾールの持続放出性非経口デポ剤組成物を提供することの必要性は依然として存在する。
【００１０】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、タムスロシンまたはレトロゾールの放出を長期間持続的に行なう組成物を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、投与前に水性、水−アルコール性または油性の液状賦形剤で再構成可能な生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化される組成物を提供することを目的とする。
【００１２】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、ｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物もしくはインプラント組成物の形態であり、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時に体液と接触するとデポ剤を形成し、その結果活性物質の放出を長期間持続的に行なう組成物を提供することを目的とする。
【００１３】
本発明は、製剤総重量に基づき約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに約０．１〜約９９．８％ ｗ／ｗの１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含み、生分解性ポリマーは平均分子量約１，０００〜約２００，０００ドルトンのポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー、またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである新規な注射剤組成物であって、生理的水性環境内に置かれるとゲルもしくはインプラントを形成し、活性物質を少なくとも７日にわたって放出する組成物の提供を目的とする。
【００１４】
本発明は、タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、かつ、好ましくは少なくとも二つの成分を含む多成分系の形態である組成物を提供することを目的とする。
【００１５】
本発明は、少なくとも二つの成分を含み、成分１はタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤も含む、好ましくはマイクロ粒子またはナノ粒子状の易分散性組成物の形態であり、成分２は少なくとも１種の水混和性または水不混和性溶媒を場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む成分１再構成用液状賦形剤の形態である新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、成分１および２のいずれか一方または両方中に存在する少なくとも１種の粘度上昇剤を含む組成物を提供することを目的とする。粘度上昇剤は成分１および２のいずれか一方または両方中に非水和形態で存在する。
【００１６】
本発明は、新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、少なくとも二つの成分を含み、成分１は活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、少なくとも１種の粘度上昇剤と、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の形態であり、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子はその一部または全部が粘度上昇剤中に埋没し、粘度上昇剤は体液との接触時に水和し、生分解性マイクロ粒子周囲にゲルを形成することにより放出調節剤として作用する組成物を提供することを目的とする。
【００１７】
本発明は、新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、少なくとも二つの成分を含み、成分１は活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、少なくとも１種の粘度上昇剤と、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の形態であり、粘度上昇剤は活性物質放出調節剤および／またはゲル形成剤として作用する生体適合性セルロース系ポリマーである組成物を提供することを目的とする。
【００１８】
本発明は、体内で固形または半固形の生分解性ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成するための流動性組成物をもたらす新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物の提供も目的とし、前記流動性組成物は少なくとも１種の生分解性ポリマー、少なくとも１種の粘度上昇剤、および場合によっては少なくとも１種の生体適合性溶媒を含み、生体適合性溶媒は生分解性ポリマーおよび／または粘度上昇剤の少なくとも一部を可溶化し、また該溶媒は水性体液中に混和または分散可能で、体内に置かれると組成物から体液中へ消散、拡散または浸出し得、その際生分解性ポリマーおよび／または粘度上昇剤は凝固もしくは析出してゲルもしくはインプラントを形成する。
【００１９】
本発明は、上記新規な注射剤組成物を調製する方法であって、タムスロシンもしくはレトロゾールマイクロ粒子またはナノ粒子、および場合によっては、該マイクロ粒子またはナノ粒子を投与前に再構成できる液状賦形剤を調製することを含む方法を提供することも目的とする。
【００２０】
本発明は、生体においてデポ剤ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成する方法であって、ｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を本明細書に記載した方法に従って調製し、この製剤を体内に配置し、液状賦形剤を分散または消散させて固形またはゲルのインプラントを生成させることを含む方法を提供することも目的とする。
【００２１】
本発明は、本明細書に記載した新規組成物から生分解性デポ剤ゲルもしくはインプラントを、それを必要とする対象の体内でｉｎ ｓｉｔｕ形成するのに好適な医薬キットであって、タムスロシンまたはレトロゾールマイクロ粒子および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置と、液状賦形剤および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置とを含み、これら二つの装置の内容物が対象の体内への投与前に互いに混合し得るように装置から排出される医薬キットを提供することも目的とする。
【００２２】
本発明は、本明細書に記載したｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を哺乳動物、特にヒトの、タムスロシンまたはレトロゾールで治療可能な状態の治療用である医薬の製造に使用する方法を提供することも目的とする。
【００２３】
本発明によるタムスロシンまたはレトロゾール組成物の使用方法であって、有効量の該組成物をそれを必要とする対象／患者に投与することを含む方法の提供も本発明の目的である。
【発明の効果】
【００２４】
タムスロシンを含有する本発明の新規な組成物は、良性前立腺過形成の徴候および症状に関して対象に施す予防、改善、および／または治療といった管理に特に有用であり、レトロゾールを含有する本発明の組成物はホルモン応答性乳癌の予防、改善、および／または治療といった管理に特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、タムスロシンまたはレトロゾールである活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、タムスロシンまたはレトロゾールの放出を長期間持続的に行なう組成物を提供する。以下の記載中特に断らない限り、活性物質「タムスロシンまたはレトロゾール」は常にその薬剤学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、誘導体、またはこれらの混合物を包含するものとする。
【００２６】
現在、薬物タムスロシンおよびレトロゾールは両方とも、毎日投与用の経口製剤として入手可能である。これらの薬物を必要とする患者は、最適の治療効果が得られる望ましい治療的血漿中濃度を実現するべく当該薬物を毎日服用しなければならない。しかし、特に治療が長期にわたるか、生涯の半ばまたは終わりまで続く場合には、投薬を毎日行なうこのような投与計画に対して患者のコンプライアンスは得難い。従って、製剤組成物の毎日投与を不要とすることにより患者のコンプライアンス／患者にとっての利便性を改善し、患者に最適の治療効果をもたらすタムスロシンおよびレトロゾールの持続放出性製剤が求められており、このような製剤を本発明は注射剤組成物の形態で提供する。本発明の新規な注射剤組成物は薬物の投与頻度を低下させ、しかも、血漿中濃度−時間プロファイルの変動を有効に均すことにより副作用の少ない優れた治療効果を及ぼす。最も重要であるのは、本発明の持続放出性製剤は、腫瘍性の適応症に関してレトロゾールでの治療を受ける患者、および特に高齢者にみられる良性前立腺過形成（ＢＰＨ）に関してタムスロシンでの治療を受ける患者の「生活の質」を改善することである。
【００２７】
有効量のタムスロシンまたはレトロゾールを含む本発明の新規な注射剤組成物は、投与に適し、かつ注射時に最小限の痛みしか生じない、実質的に僅かな量で投与すればよい。また、本発明のｉｎ ｓｉｔｕゲル化デポ剤もしくはインプラント組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時にデポ剤が形成される間デポ剤からの薬物分配が徐々に行なわれるように設計され、その結果活性物質の初期「バースト」放出は驚くべく僅かとなる。このことは副作用の恐れを軽減すると共に、活性物質を長期間持続的に放出する上でのデポ剤の「寿命」を長引かせる。
【００２８】
本発明はその一実施形態において、タムスロシンまたはレトロゾールである活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、投与前に水性、水−アルコール性または油性の液状賦形剤で再構成可能な生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化される組成物を提供する。この新規な組成物はｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物もしくは一体的インプラント組成物の形態であり、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時に体液と接触するとデポ剤を形成し、その結果活性物質の放出を長期間持続的に行なう。本発明の新規な組成物はタムスロシンまたはレトロゾールを少なくとも７日間、好ましくは少なくとも１５日から６ヵ月以上の間持続的に放出し得る。
【００２９】
別の実施形態において本発明は、新規なｉｎ ｓｉｔｕゲル化デポもしくはインプラント型注射剤組成物であって、組成物のホスト生体への投与直後に固形または半固形のデポ剤ゲルもしくはインプラントが形成されるのに十分な生理的水性環境内で粘度上昇剤が次第に膨潤することで実質的に凝集性のゲル様塊が形成され、その結果活性物質のバースト放出が最小限となる組成物を提供する。本発明の組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時に形成されるｉｎ ｓｉｔｕゲル状マトリックス中に埋没する活性物質のマイクロ粒子またはナノ粒子を含み、従って二重の薬物放出制御機構、すなわち生分解性ポリマーと、体液と接触した粘度上昇性ポリマーのゲル化により形成されるゲル状マトリックスとによる制御放出を実現する。
【００３０】
本発明の新規な注射剤組成物は薬物の投与頻度を低下させ、しかも、血漿中濃度−時間プロファイルの変動を有効に均すことにより副作用の少ない優れた治療効果を及ぼす。最も重要であるのは、本発明の持続放出性製剤は、癌、精神病といった慢性疾患／障害の長期治療を受けている患者の「生活の質」を改善することである。有効量のタムスロシンまたはレトロゾールを含む本発明の新規な注射剤組成物は、投与に適し、かつ注射時に最小限の痛みしか生じない、実質的に僅かな量で投与すればよい。また、本発明のｉｎ ｓｉｔｕゲル化デポ剤もしくはインプラント組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時にデポ剤が形成される間デポ剤からの薬物分配が徐々に行なわれるように設計され、その結果活性物質の初期「バースト」放出は驚くべく僅かとなる。このことは副作用の恐れを軽減すると共に、活性物質を長期間持続的に放出する上でのデポ剤の「寿命」を長引かせる。
【００３１】
本発明の新規なデポ型注射剤組成物は、ポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー、あるいはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーといった高分子量の疎水性ポリマーが実質的に少量しか用いられなくても活性物質を長期間持続的に放出することができ、従って活性コア放出後に投与部位に残留するポリマーは減少する。さらに、本発明の組成物は、対象へのｉｎ ｖｉｖｏ投与時にシステムが機能しなかったために用量が一気に放出される事態が回避されるか、または実質的に減少するように製剤化される。
【００３２】
本発明はその一実施形態において、製剤総重量に基づき約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに約０．１〜約９９．８％ ｗ／ｗの１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含み、生分解性ポリマーは平均分子量約１，０００〜約２００，０００ドルトンのポリラクチドポリマー（ＰＬＡ）、ポリグリコリドポリマー、またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ）である新規な注射剤組成物であって、生理的水性環境内に置かれるとゲルもしくはインプラントを形成し、活性物質を少なくとも７日にわたって放出する組成物を提供する。一実施形態において本発明は、活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、活性物質対生分解性ポリマーの比は約１：１００から約１００：１である新規な注射剤組成物を提供する。
【００３３】
本発明は、体内で固形または半固形の生分解性ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成し得る流動性の新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物を提供する。別の実施形態において本発明は、水性賦形剤または油性賦形剤といった好適な液状賦形剤中に溶解、分散または懸濁した活性物質および生分解性ポリマー含むｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物を提供する。本発明の組成物が水または体液と接触すると、ポリマーおよび活性物質（タムスロシンまたはレトロゾール）の両方が析出し、その後活性物質を内包したゲルもしくはインプラントが形成される。このゲルもしくはインプラントから後にタムスロシンまたはレトロゾールが長期間拡散して、所望の薬理作用をもたらす。さらに別の実施形態において、活性物質はマイクロスフェア、ナノスフェア、リポソーム、リポスフェア、ミセル等といった粒子にカプセル化その他の手段で内包され得、あるいはまたポリマーキャリアーに結合されてもよい。別の実施形態において、注射剤組成物の調製に有用なタムスロシンもしくはレトロゾールのマイクロ粒子またはナノ粒子は、タムスロシンまたはレトロゾールを含む溶液または懸濁液の噴霧乾燥を含む方法によって製造される。さらに別の実施形態において、タムスロシンもしくはレトロゾールのマイクロ粒子またはナノ粒子を含む本発明の注射剤組成物は、無針注射器を用いて非経口、経皮、経粘膜または皮下的経路から送達可能である。一実施形態において本発明は、タムスロシンまたはレトロゾールを注射により投与するための一成分系を提供する。この場合、タムスロシンまたはレトロゾールを含有する最終生成物は、場合によっては製薬学的に許容されるゲル化剤および／または界面活性剤と混合される、対象の体内へ直接投与可能な粉末として得られる。
【００３４】
別の実施形態において本発明は、タムスロシンまたはレトロゾールである活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、かつ、好ましくは少なくとも二つの成分すなわち成分１および成分２を含む多成分系の形態である組成物を提供する。本発明はその一形態において、少なくとも二つの成分を含み、成分１はタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤も含む、好ましくはマイクロ粒子またはナノ粒子状の易分散性組成物の形態であり、成分２は少なくとも１種の水混和性または水不混和性溶媒を場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む成分１再構成用液状賦形剤の形態である新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、成分１および２のいずれか一方または両方中に存在する少なくとも１種の粘度上昇剤を含む組成物を提供する。粘度上昇剤は成分１および２のいずれか一方または両方中に非水和形態で存在する。
【００３５】
別の実施形態において本発明は、新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であって、少なくとも二つの成分を含み、成分１は活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、少なくとも１種の粘度上昇剤と、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の形態であり、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子はその一部または全部が粘度上昇剤中に埋没し、粘度上昇剤は体液との接触時に水和し、生分解性マイクロ粒子周囲にゲルを形成することにより放出調節剤として作用する組成物を提供する。
【００３６】
一実施形態において、新規なデポ型注射剤組成物は少なくとも二つの成分を含み、その際成分１は易分散性組成物を含み、この組成物は好ましくは、タムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに、所望の薬物放出特性を有する生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子をもたらすチャンネル形成剤とを含むマイクロ粒子またはナノ粒子の形態であり、成分２は成分１再構成用の液状賦形剤である。この組成物は成分１および２のいずれか一方または両方中に存在する少なくとも１種の粘度上昇剤を含み、体液と接触すると好ましくは注射部位においてｉｎ ｓｉｔｕゲルを形成する。
【００３７】
本発明の一実施形態において、生分解性ポリマーは、ポリラクチド、例えばポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）すなわちＰＬＡなどの乳酸主体のポリマー； ポリグリコリド（ＰＧＡ）、例えばＤｕｒｅｃｔ社のＬａｃｔｅｌ（Ｒ）などのグリコール酸主体のポリマー； ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）すなわちＰＬＧＡ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ社のＲｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０４Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０２Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０４Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（Ｒ） ＲＧ−５０２Ｓ、Ｄｕｒｅｎｔ社のＬａｃｔｅｌ（Ｒ））； ポリ（ε−カプロラクトン）などのポリカプロラクトンすなわちＰＣＬ（Ｄｕｒｅｎｔ社のＬａｃｔｅｌ（Ｒ））； ポリ酸無水物； ポリ（セバシン酸）ＳＡ； ポリ（リシノール酸）ＲＡ； ポリ（フマル酸）ＦＡ； ポリ（脂肪酸ダイマー）ＦＡＤ； ポリ（テレフタル酸）ＴＡ； ポリ（イソフタル酸）ＩＰＡ； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝メタン）ＣＰＭ； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝プロパン）ＣＰＰ； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝ヘキサン）ＣＰＨ； ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル｛ＣＨＤＭ：シス／トランス−シクロヘキシルジメタノール、ＨＤ：１，６−ヘキサンジオール、ＤＥＴＯＵ：（３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロウンデカン）｝； ポリジオキサノン； ポリヒドロキシブチレート； ポリアルキレンオキサレート； ポリアミド； ポリエステルアミド； ポリウレタン； ポリアセタール； ポリケタール； ポリカーボネート； ポリオルトカーボネート； ポリシロキサン； ポリホスファゼン； スクシネート； ヒアルロン酸； ポリ（リンゴ酸）； ポリ（アミノ酸）； ポリヒドロキシバレレート； ポリアルキレンスクシネート； ポリビニルピロリドン； ポリスチレン； 合成セルロース； ポリアクリル酸； ポリ酪酸； ポリ吉草酸； ポリエチレングリコール； ポリヒドロキシセルロース； キチン； キトサン； ポリオルトエステルおよびコポリマー、ターポリマー； ジメチルイソソルビド； コレステロール、レシチンといった脂質； ポリ（グルタミン酸−コ−グルタミン酸エチル）など、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。
【００３８】
好ましくは、生分解性ポリマーは乳酸主体のポリマーであり、さらに好ましくはポリラクチドまたはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）すなわちＰＬＧＡである。生分解性ポリマーは好ましくは成分１の約５〜約９８％ ｗ／ｗの量で存在する。乳酸主体のポリマーの乳酸対グリコール酸モノマー比は１００：０からおよそ０：１００まで、好ましくは１００：０からおよそ１０：９０までであり、またその平均分子量は約１，０００〜２００，０００ドルトンである。生分解性ポリマーの選択および量が、用いる活性物質の性質および量、組成物の所望粒径、用途、および使用期間などに左右される点は重要であろう。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の成分１は、チャンネル形成剤、油性成分、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択された添加剤を付加的に含む。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、マイクロ粒子またはナノ粒子を調製する方法は好ましくはｏ／ｗ型乳化とその後の溶媒蒸発とを含む。本発明のマイクロ粒子またはナノ粒子は油性相を含み、この油性相は、エステル（例えば酢酸エチル、酢酸ブチル）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン）、エーテル（例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）、カーボネート（例えば炭酸ジエチル）、またはこれらの混合物などといった、好ましくは沸点の低い一連の水不混和性溶媒の中から選択されるが、それらに限定はされない。油性相が、水混和性溶媒（例えばアセトン）と水不混和性溶媒（例えばジクロロメタン）とを様々な比率で混合した混合物を含むことも可能である。マイクロ粒子またはナノ粒子の調製では、油性液滴を合体させないよう一層安定化するのに好適な乳化剤を用い、この乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノならびにトリラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル； ソルビタン脂肪酸エステル（ＳＰＡＮ（Ｒ））； ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ））、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、レシチン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ））、特に好適なポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ）およびポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ４０）； トコフェロール； コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）； パルミチン酸トコフェロールおよび酢酸トコフェロール； ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（Ｒ））、ＣＭＣナトリウムなど、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。マイクロ粒子またはナノ粒子の調製に場合によっては用いられる好適なチャンネル形成剤は、ポリグリコール、エチルビニルアルコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、デキストリンおよび／または加水分解デンプンなどの多糖類、糖類、糖アルコールなど、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択される。
【００４１】
本発明の一実施形態において、成分１の粘度上昇剤はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムとその誘導体といったセルロース誘導体、ビニルポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリマーまたはコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（Ｒ））、グリコサミノグリカン、カンテン、ペクチン、アルギン酸、デキストラン、デンプンおよびキトサンなどの多糖類； タンパク質、ポリ（酸化エチレン）、アクリルアミドポリマー、ポリヒドロキシ酸、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリシロキサン、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、合成セルロース、ポリアクリル酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、およびコポリマー、誘導体； またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。好ましくは、粘度上昇剤は高粘度品質のカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセルロースである。粘度上昇剤は成分１および２のいずれか一方または両方中に、好ましくは組成物の約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約５０重量％の量で存在する。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、液状賦形剤（成分２）は水および場合によっては水混和性溶媒を含む水性賦形剤であり、水混和性溶媒は、好ましくは水混和性アルコール、例えばエタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールまたはプロピレングリコール； ジメチルスルホキシド； ジメチルホルムアミド； 水混和性エーテル、例えばテトラヒドロフラン； 水混和性ニトリル、例えばアセトニトリル； 水混和性ケトン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトン； アミド、例えばジメチルアセトアミド； グリセリン； ポリエチレングリコール４００； グリコフロール（テトラグリコール）など； またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。好ましくは、本発明に有用な水混和性溶媒はグリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物の中から選択される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、本発明の液状賦形剤は油性賦形剤であり、この賦形剤は、トウモロコシ油、アーモンド油、ヒマワリ油、ヒマシ油などといった植物油、またはジメチルイソソルビドなどの親油性化合物を含む群から非限定的に選択された少なくとも１種の油性成分を含み、場合によってはさらに、アニオン性、カチオン性、非イオン性または双性イオン性界面活性剤を含む群から選択された界面活性剤および／または１種以上の他の製薬学的に許容される添加剤を含む。液状賦形剤（成分２）が水性賦形剤である場合は粘度上昇剤を成分２中に存在させることが好ましく、液状賦形剤（成分２）が油性賦形剤である場合は粘度上昇剤を成分１中に存在させることが好ましいという点は重要であろう。
【００４４】
一実施形態において、本発明の成分２は、コサーファクタント、溶媒／共溶媒、水、油性成分、親水性溶媒、防腐剤、酸化防止剤、消泡剤、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調整剤、等張化剤、もしくは当該技術分野で公知の水混和性溶媒に溶解する他の添加剤、またはこれらの混合物を含む群から非限定的に選択された１種以上の物質を付加的に含む。本発明の一実施形態において、コサーファクタントはポリエチレングリコール； 「ポロクサマー」として知られるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー； モノラウリン酸デカグリセリルおよびモノミリスチン酸デカグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル； モノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル； モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ（Ｒ））； モノステアリン酸ポリオキシエチレンなどのポリエチレングリコール脂肪酸エステル； ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル； ポリオキシエチレンヒマシ油、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの硬化ヒマシ油； その他、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。本発明の一実施形態において、溶媒／共溶媒はプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００、４００、６００等）、グリセロール、エタノールといったアルコール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、水、ジメチルアセトアミドなど、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。好ましくは、用いる溶媒はエタノールとする。溶媒／共溶媒の選択および量は主として活性物質の溶解度に左右される。エタノールなどの水溶性溶媒を用いて組成物を調製すると、注射された組成物から溶媒が急速に拡散して、長期の薬物送達に適した高粘度デポ剤を残す点は重要であろう。好適な消泡剤には、例えばシリコンエマルジョンやセスキオレイン酸ソルビタンが含まれる。本発明の組成物において他の成分の変質を防止または軽減する成分として好適な安定剤には、グリシン、α−トコフェロールまたはアスコルベート、ＢＨＡ、ＢＨＴなどやこれらの混合物といった酸化防止剤が含まれる。好適な張度調整剤には、例えばマンニトール、塩化ナトリウム、およびグルコースが含まれる。好適な緩衝剤には、例えば好適なカチオンを伴う酢酸塩、リン酸塩、およびクエン酸塩が含まれる。しかし、本発明の組成物中に用いられる添加剤のなかには複数の目的に適うものも有ると理解されよう。
【００４５】
一実施形態において本発明は、本明細書に記載した新規組成物から生分解性デポ剤ゲルもしくはインプラントを、それを必要とする対象の体内でｉｎ ｓｉｔｕ形成するのに好適な医薬キットを提供し、このキットはタムスロシンまたはレトロゾールマイクロ粒子および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置と、液状賦形剤および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置とを含む。二つの装置の内容物は対象の体内への投与前に互いに混合し得るように装置から排出される。
【００４６】
一実施形態において本発明は、成分１が乾燥散剤であり、成分２は液状賦形剤である新規なデポ型注射剤組成物を提供する。成分１を成分２で再構成することで非経口懸濁液剤が得られ、この液剤は筋肉内または皮下に注射されると注射部位において、タムスロシンまたはレトロゾールを長期間持続的に放出するデポ剤として機能するヒドロゲルまたは乳剤ゲル（ｅｍｕｌｓｉｇｅｌ）を形成する。その結果、タムスロシンまたはレトロゾールのための毎日の投与計画は簡略化される。さらに、形成されたｉｎ ｓｉｔｕヒドロゲルがタムスロシンまたはレトロゾールの放出に対して一次的なバリアーとなる一方で、生分解性ポリマーを基剤とする薬物マイクロ粒子またはナノ粒子からは二次的なバリアーが予想され、このような構成から、タムスロシンまたはレトロゾールを長期間持続的に放出して望ましい治療的濃度を実現する、タムスロシンまたはレトロゾールのための有効なデポ剤が注射部位に配置されることになる。タムスロシンまたはレトロゾール放出速度をｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物と、該ゲル化組成物中に分散したタムスロシンまたはレトロゾールの生分解性粒状形態とにより二重に調節できることは本発明の利点の一つである。本明細書中に用いた「ｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物」という語は、好ましくはマイクロ粒子またはナノ粒子の形態である薬物と、生分解性ポリマーと、場合によってはさらに粘度上昇剤とを含む組成物であって、液状賦形剤で任意に再構成し、注射液剤として患者に送達されるが、ｉｎ ｖｉｖｏ投与されると固化し、固形のデポ剤組成物となるものを意味する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明の成分２は、身体プロセスでの同化により容易に注射部位から運び去られ、その結果注射部位にポリマーゲル物質を残す１種以上の水混和性溶媒または共溶媒を含む。本発明の別の形態では、成分２の組成物は好ましくは、粘度を上昇させるポリマー物質を非水和粒子の形態に維持することで注射用再構成懸濁液剤の粘度上昇を防止し、このことは製剤中に用いられる粘度上昇性ポリマーの濃度が高い場合にも容易な注射を可能にする。
【００４８】
一実施形態において、二成分系の成分１はマトリックス系として調製される生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に関わり、その際マトリックス系は活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、少なくとも１種の親水セルロース系生体適合性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の医薬用添加剤とを含み、前記生体適合性ポリマーはその中に生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の一部または全部を埋没させて放出調節剤として作用する。親水セルロース系生体適合性ポリマーは体液と接触すると速やかに水和して生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の周囲にゲルを形成し、その後水和が進むとゲル層は侵食され、捕捉されていたセルロース系生体適合性ポリマーが水和し、溶解することで生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子マトリックスに、そこから薬物が放出されるチャンネルが形成される。本発明は、乳濁液安定剤としてのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を用いずに生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子を調製する新規な方法も開示する（ＰＶＡはマイクロスフェア用として承認され、ＩＩＧに掲載されている）。ＮａＣＭＣ、半合成セルロース系ポリマー、ゼラチンなどといった乳濁液安定剤も有用である。セルロース系ポリマーは生体適合性であるので、洗浄および濾別／遠心のような製造工程を無くすことによりマイクロ粒子またはナノ粒子の製造時間を短縮できるという利点をもたらす。成分１は、好適な液状賦形剤すなわち成分２で再構成される易分散性組成物を構成する。一実施形態において、成分２は成分１の再構成に用いられる、好ましくは液状の賦形剤の形態であり、該賦形剤は少なくとも１種の水不混和性溶媒（例えば油）を、場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む。別の好ましい実施形態では、成分２は成分１の再構成に用いられる、好ましくは液状の賦形剤の形態であり、該賦形剤は少なくとも１種の油と、少なくとも１種の界面活性剤と、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む。一実施形態において、成分２は、少なくとも１種の水混和性溶媒を場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む成分１再構成用液状賦形剤の形態である。
【００４９】
本発明は、マトリックスの形態の生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子を、乳濁液安定剤、薬物放出調節剤、およびゲル形成剤の特性など複数の特性を具えたセルロース系生体適合性ポリマーを用いて調製する新規な方法も開示する。一実施形態では、マイクロ粒子またはナノ粒子調製時にカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）などのセルロース系ポリマーが乳濁液安定剤として用いられ、形成された個々のマイクロ粒子またはナノ粒子を捕捉する。このポリマーは非経口使用が承認されているので、除去する必要は無い。このポリマーは粘度上昇剤としても作用する。
【００５０】
本発明の一実施形態では、ゲルマトリックスとして感温性の生体適合性ポリマーを用いてもよく、例えば、生理的温度（約３７℃）でゲルとなり、生理的温度より高いかまたは低い温度では液体となる熱ゲル化特性を有するブロックコポリマーなら適用可能であろう。逆熱ゲル化特性を有するゲルの場合、ブロックコポリマーはゲル化温度より低温で液体となり、ゲル化温度以上でゲルとなる。通常の熱ゲル化特性を有するブロックコポリマーはそれとは逆に、ゲル化温度より高温で液体となり、ゲル化温度以下でゲルとなる。逆熱ゲル化特性を有する生体適合性ブロックコポリマーを用いれば、タムスロシンまたはレトロゾールを含有するマイクロ粒子を室温など、生理的温度（約３７℃）以下の温度で溶液の形態のブロックコポリマー中に存在させることができる。このブロックコポリマーは冷却されると水溶性になるので、マイクロ粒子またはナノ粒子を溶液に添加しさえすればよい。さらに、投与され、ゲル状となったブロックコポリマー溶液はマイクロ粒子またはナノ粒子を保持し得る。
【００５１】
別の実施形態において本発明の組成物は、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の一部または全部がその中に埋没する、放出調節剤として作用する粘度上昇剤を含み、この組成物は体液と接触すると水和して生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子周囲にゲルを形成する。或る実施形態では粘度上昇剤は、マイクロ粒子またはナノ粒子安定剤、活性物質放出調節剤、および／またはゲル形成剤として作用する生体適合性セルロース系ポリマーである。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載した成分１および成分２を含む組成物は成分３と呼称される少なくとも１種の別の成分を付加的に含み得る。この第３の、あるいはさらにほかの成分はキャリアー／賦形剤または溶媒を稀釈する流体を含んでいてもよく、該流体は注射剤組成物を稀釈もしくは安定化するのに、または何らかの方法でｉｎ ｓｉｔｕ形成されたデポ剤からの活性物質の持続放出を実現するという所期の目的を達成容易にするのに必要となり得るものである。
【００５３】
一実施形態において本発明は、生体適合性かつ生分解性のポリマーのマトリックスによって実質的に構成されたタムスロシンもしくはレトロゾールのマイクロ粒子またはナノ粒子を提供し、このマイクロ粒子またはナノ粒子は液状賦形剤中で実質的に均一に分布するように再構成され、該マイクロ粒子またはナノ粒子が生理的水性環境内に置かれるとタムスロシンまたはレトロゾールが少なくとも１日掛けて少しずつ連続的に放出され、第一段階の加速放出は減少するか、または実質的に無くなる。
【００５４】
本発明の一実施形態において、注射剤組成物はマイクロ粒子またはナノ粒子の調製に有用である熱ゲル化ポリマーを付加的に含み、その際熱ゲル化ポリマーはマイクロ粒子またはナノ粒子の内部に存在しても外部に存在してもよく、あるいはまたその一部が内部に、一部が外部に存在してもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は架橋した重合性モノマーの網状構造から成るｉｎ ｓｉｔｕゲル状またはゲル様構造体もしくはインプラントを形成し、前記網状構造は体液の水性環境内で網状構造内凝集体を形成する。さらに別の実施形態において、ｉｎ ｓｉｔｕゲルは温度、ｐＨ、およびイオン条件などのｉｎ ｖｉｖｏ条件の一つ以上の変化に可逆的に応答する。特に、ｉｎ ｓｉｔｕゲルは大量の治療薬を吸収または可溶化して、生理的条件下に実質的に線形かつ持続的な治療薬放出を行なうことができる。
【００５５】
一実施形態において本発明は、活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、乳酸主体の生体適合性ポリマーと、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマール、酢酸メチル、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸および１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、ならびにこれらの混合物から成る群から選択された、乳酸主体の生体適合性ポリマーと共に流動性ゲルを形成するポリマー溶媒と、流動性ゲル中に分散液滴相の形態で分散した所与量の乳化剤とを含む非経口投与用デポ剤組成物を提供し、その際乳化剤はポリマー溶媒との組み合わせにおいてポリマー溶液にチキソトロピーを付与し、この乳化剤はエタノール、イソプロピルアルコール、およびこれらの混合物から成る群から選択され、またタムスロシンまたはレトロゾールは流動性ゲル中に均質に溶解または分散する。上記デポ剤組成物は、タムスロシンまたはレトロゾールを実質的に長期にわたって放出するべく構成されている。
【００５６】
一実施形態において、注射のための再構成時にさほど粘稠とならないことは本発明の注射剤組成物の利点である。多くの場合、粘度上昇性ポリマーが注射の間実質的に非水和形態に留まり、標準径の注射針を用いる容易な注射を可能にする。注射の際、上記ポリマーは水性体液により水和されて実質的に粘稠なゲルを注射部位に形成し、それによって生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子からのタムスロシンまたはレトロゾールの初期バースト放出に備える一次バリアーを創出し、かつ後には生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子系からのタムスロシンまたはレトロゾールの持続放出を実現する。このように上記ポリマーは、活性物質が長期間持続的に放出されるように薬物放出を調節する上での選択肢を提供する。専門的な知識および技術を具えた本発明の発明者等は、活性物質のいわゆる「バースト」放出を実質的に免れ、活性物質を長期間持続的に放出する新規なデポ型注射剤組成物を調製するべく多大の実験を重ねた。
【００５７】
本発明の組成物は、１回分量の該組成物を含むデポ剤が約６ヵ月もの間継続して組成物を患者もしくは対象に放出できるほど十分安定である。活性物質の放出は、最長で約１週間、約２週間、約３週間、約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、または約６ヵ月といった択一的期間にわたる。
【００５８】
２種以上の本発明によるインプラントまたはマイクロ粒子製剤を組み合わせて用いれば、ポリマーの選択および／またはマイクロ粒子中への活性物質タムスロシンまたはレトロゾールの装入を適宜行なうことにより様々な放出プロファイルを実現することができる。このことは、疾患によっては治療上有利であり得る。例えば、タムスロシンまたはレトロゾールの初期用量を多くし、後の治療では用量を少なくすることが望ましい場合が有る。このような用量調節は、タムスロシンまたはレトロゾールの初期放出速度が高い第１のインプラントまたはマイクロ粒子製剤と、比較的一定の放出速度を有する第２のインプラントまたはマイクロ粒子製剤とを選択することによって達成し得る。タムスロシンまたはレトロゾールが２種の製剤から累積的に放出されることにより、初期用量が多くなる一方その後の治療期間では実質的に一定の放出速度が得られる。あるいはまた、２種以上のインプラントまたはマイクロ粒子製剤を適宜選択することにより、全治療期間を通じて実質的に零次である（すなわち実質的に一定である）累積的タムスロシンまたはレトロゾール放出を実現することができる。第１および第２のインプラント／マイクロ粒子製剤から放出されるタムスロシンまたはレトロゾールの放出プロファイルは、例えばラクチド対グリコリド比、および／またはポリラクチドもしくはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の分子量、および／またはインプラントへのタムスロシンまたはレトロゾール負荷、および／または粘度上昇性ポリマーの量を変更することにより制御可能である。
【００５９】
さらに別の実施形態において本発明は、上述した新規な注射剤組成物を調製する方法を提供し、この方法はタムスロシンもしくはレトロゾールのマイクロ粒子またはナノ粒子、および場合によっては、該マイクロ粒子またはナノ粒子を投与前に再構成できる液状賦形剤を調製することを含む。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本発明による組成物調製方法は、
ｉ） タムスロシンまたはレトロゾールおよび生分解性ポリマーを水不混和性溶媒に溶解させ、乳化剤を含有する水で乳化する工程、
ｉｉ） 溶媒を除去してマイクロ粒子またはナノ粒子を形成する工程、
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合し、および／または場合によっては１種以上の添加剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｖ） 液状賦形剤を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して所望の組成物を得る工程
を含む。
【００６１】
さらに別の実施形態において、本発明による組成物調製方法は、
ｉ） 活性物質タムスロシンまたはレトロゾールおよび生分解性ポリマーを水不混和性溶媒中に溶解または分散させる工程、
ｉｉ） 工程（ｉ）の溶液を乳化剤水溶液で均質化し、溶媒を蒸発させてマイクロ粒子またはナノ粒子を形成し、マイクロ粒子またはナノ粒子の水性分散液を洗浄および冷凍乾燥する工程、
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合し、および／または場合によっては１種以上の添加剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｖ） 液状賦形剤を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して所望の組成物を得る工程
を含む。
【００６２】
さらに別の実施形態において、本発明による組成物調製方法は、
ｉ） 活性物質および生分解性ポリマーを適当な溶媒中に溶解または分散させ、噴霧乾燥してマイクロ粒子またはナノ粒子を形成する工程、
ｉｉ） 工程（ｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｉｉ） 液状賦形剤を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｉｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して好適な注射製剤組成物を得る工程
を含む。
【００６３】
さらに別の実施形態において本発明の発明者等は、マイクロ粒子またはナノ粒子を調製する過程で均質化を、好ましくはＵｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて所定の速度、例えば約１５０００ｒｐｍで特定の時間、例えば約３０秒間行なうと、得られるマイクロ粒子がより優れた形状および特性を具えることを見いだした。また、マイクロ粒子またはナノ粒子の洗浄を、遠心と残留物の新鮮な注射用水中への再懸濁とを繰り返して溶媒および乳化剤を除去することで行なったところ、かなり硬質で、優れた形状を具え、かつ実質的に多孔質でない、きわめて優れたマイクロ粒子またはナノ粒子が得られた。好適なホモジナイザーと、最適化した圧力、サイクル数、供給材料の流速といった処理パラメーターとを用いて乳濁液を調製すれば、所定の粒径、形状その他の望ましい特徴を具えたマイクロ粒子を製造できると理解されよう。均質化は、アンカーまたはパドル型攪拌子を具備したマグネチックスターラーまたはオーバーヘッドスターラーを用いて両相を激しく攪拌することによっても行なった。乳化段階において、バッチサイズに関わる攪拌速度、攪拌子および容器の形状および寸法といった変数を正確に制御すれば、所望の形状および寸法を具えたマイクロ粒子が得られる。形成したマイクロ粒子を、クロスフローもしくはタンジェンシャルフロー濾過システム（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製Ｍｉｎｉｍａｔｅ（Ｒ） ＴＦＦ）を用いて洗浄することも望ましく、この場合にはマイクロ粒子懸濁液の濾過による濃縮と新鮮水での稀釈とを繰り返すことでマイクロ粒子を洗浄する。
【００６４】
本発明の一実施形態において、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の調製では、所定の形状および粒径分布を有し、ポリマーマトリックス中に捕捉された所定量の活性医薬物質を含有するマイクロ粒子またはナノ粒子を実質的に再現可能な方法で製造することを可能にするような処理パラメーターを採用する。好ましい一実施形態において本発明に採用される、ｗ／ｏ、ｏ／ｗ、ｗ／ｏ／ｗおよびｏ／ｗ／ｏ型乳化、より好ましくはｏ／ｗ型乳化によりマイクロ粒子またはナノ粒子を製造する方法は、当該技術分野で公知の溶媒蒸発法である。本発明においてマイクロ粒子またはナノ粒子の製造に用いる様々な材料は、通常用いられる、当該技術分野で公知の化合物の中から選択する。
【００６５】
別の実施形態において、ｏ／ｗ型乳化法では活性物質および生分解性ポリマーを「油性相」と考えられる水不混和性溶媒に溶解させ、溶液を、製薬学的に許容される乳化剤を含有する「水性相」で均質化した。得られた乳濁液を場合によっては真空下に、場合によっては適度に加熱しつつ攪拌したところ、内在した有機溶媒が攪拌中に蒸発したあとに、油性相由来の生分解性ポリマーの硬化により形成されたマイクロ粒子またはナノ粒子の懸濁液が残された。用いた乳化剤および有機溶媒は共に製造過程で消失し、従って最終生成物中には全く、または許容限界内の量でしか存在しなかった。本発明の一方法では、有機溶媒を攪拌または加熱により蒸発させて除去し、乳化剤は水での洗浄によって除去した。乳化剤は油性液滴の、合体に対する安定性を高める。水性相の乳化剤濃度は、マイクロ粒子中の薬物分布および放出プロファイルに大きく影響する。析出する生分解性ポリマーを微細な独立分散粒子として維持するため、場合によっては水性相に乳化剤を添加した。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子を噴霧乾燥法または凍結乾燥法で製造する。望ましいマイクロ粒子またはナノ粒子を得るべく組成物中に適当量の凍結保護物質を用い、それによって組成物の、再構成用稀釈剤（賦形剤）中への易分散性を高める。ラクトン、トレハロース、スクロース、またはマンニトールといった凍結保護物質は、好ましくは噴霧乾燥または凍結乾燥時に生分解性薬物マイクロ粒子と共に組成物に含有させる。
【００６７】
本発明の一実施形態において、マイクロ粒子は好ましくは球形である。マイクロ粒子の平均粒径は、当該技術分野で公知の好適方法で測定して約１〜約２５０ミクロン、好ましくは約２〜約１５０ミクロン、さらに好ましくは約１０〜約１００ミクロンであり、従ってマイクロ粒子は標準径の注射針を用いて対象に投与することができる。粒径分布の幅が狭いほど、マイクロ粒子の液状賦形剤中への再分散性が高くなり、またマイクロ粒子からの薬物放出のパターンがより良く再現されることも観察された。一実施形態において、本発明の注射剤組成物は平均粒径が好ましくは約１００ｎｍから約２０００ｎｍまでである活性物質含有ナノ粒子の形態であり、このナノ粒子は賦形剤中に懸濁させ、特定の疾患部位を標的として送達され、活性物質を長期間持続的に放出する。
【００６８】
一実施形態において、本発明の組成物は好ましくは、動物であれヒトであれ対象に対して好ましくは筋肉内投与、皮内投与、皮膚投与もしくは皮下投与することができる非経口組成物の形態である。具体的には、本発明による非経口組成物は、特に腹腔内、関節内、包内、頸管内、頭蓋内、管内、硬膜内、病変内、眼内、小室内、壁内、術中、頭頂内、腹膜内、胸膜内、肺内、髄腔内、胸腔内、気管内、鼓室内、子宮内、または経皮といった投与経路のいずれから投与してもよい。好ましい実施形態では、本発明の組成物は筋肉内または皮下投与可能な非経口組成物の形態である。
【００６９】
一実施形態において本発明によるｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物は、タムスロシンまたはレトロゾールを直接標的に送達し得、標的エリアにおけるタムスロシンまたはレトロゾールの制御放出によって短期または長期の治療を実現し得る。組成物の適用は侵襲的な手術および／または適用を含めた、タムスロシンまたはレトロゾールを哺乳動物などの対象にｉｎ ｖｉｖｏ導入するのに必要な手段のいずれによってもよいが、好ましくは注射による。本発明の組成物を送達する非経口的経路は、皮下、筋肉内、眼窩内、包内、髄腔内、胸骨内といった経路から成る群から選択される。ｉｎ ｖｉｖｏ形成されたデポ剤は、粘稠物質、ゲルもしくは半固体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択された物質と同様のコンシステンシーを有する。デポ剤からタムスロシンまたはレトロゾールが放出される速度は、初期粒径、製剤中のゲルのレベル、活性物質の量、製剤中の付加的物質のレベル、対象、対象の代謝、投与部位、およびこれらの組み合わせなどの要因の一つ以上の変化に基づき変動するかもしれない。
【００７０】
重要な実施形態において、本発明の組成物により形成されるデポ剤はタムスロシンもしくはレトロゾールマイクロ粒子またはナノ粒子を比較的短時間でデポ剤自体の中に取り込み、自由なマイクロ粒子またはナノ粒子がデポ剤から運び去られる前に凝固プロセスによって実質的に捕捉されるようにする。本明細書では「デポ剤」を、活性物質の放出が長期間行なわれるように注射部位近傍に保持される（好ましくは活性物質を含有する）物質と定義する。一実施形態において、デポ剤は対象のｉｎ ｖｉｖｏ環境内で次第に侵食され／溶解し、その際に活性物質を対象体内へ放出する。本発明は、注射部位からの漏出が最小限にしか、または全く起こらないという利点も有する。製剤のゲル化特性はタムスロシンもしくはレトロゾールマイクロ粒子またはナノ粒子を注射部位近傍で結合する。その結果、注射箇所からの製剤の逆流が回避され、活性物質を無駄にするという望ましくない事態を阻止することができ、また創傷／投与エリアが清浄に保たれる。加えて、マイクロ粒子またはナノ粒子とポリマー送達系との組み合わせはまた、ドラッグデリバリーシステムの設計融通性を高めて個々の要求に沿わせる。設計融通性の向上したドラッグデリバリーシステムは、薬物溶解速度およびゲルマトリックス侵食速度の変更によって放出プロファイルおよび個別送達系を変更または改善した。
【００７１】
さらに別の実施形態において本発明は、生体においてデポ剤ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成する方法であって、ｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を本明細書に記載した方法によって調製し、この製剤を体内に配置し、液状賦形剤を分散または消散させて固形またはゲルのインプラントを生成させることを含む方法を提供する。
【００７２】
さらに別の実施形態において本発明は、本明細書に記載したｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を哺乳動物、特にヒトの、タムスロシンまたはレトロゾールによって治療可能な状態の治療用である医薬の製造に使用する方法を提供する。
【００７３】
さらに別の実施形態において本発明は、本発明によるタムスロシンまたはレトロゾール組成物の使用方法であって、有効量の該組成物をそれを必要とする対象／患者に投与することを含む方法を提供する。タムスロシンを含有する本発明の新規な組成物は、良性前立腺過形成の徴候および症状に関して対象に施す予防、改善、および／または治療といった管理に特に有用であり、レトロゾールを含有する本発明の組成物はホルモン応答性乳癌の予防、改善、および／または治療といった管理に特に有用である。さらに別の実施形態では、活性物質としてタムスロシンを含有する本発明による組成物を良性前立腺過形成の中等度から重度の症状の予防、改善、および／または治療用である医薬の製造に使用する方法を提供する。別の実施形態では、活性物質としてレトロゾールを含有する本発明による組成物をホルモン応答性乳癌の予防、改善、および／または治療用である医薬の製造に使用する方法を提供する。
【００７４】
上述した例示的実施形態は本発明を限定せず、むしろそのあらゆる形態を説明するものである。従って本発明においては、当業者が本明細書の記載から導き得る多くの変形を実施細部に加えることが可能である。そのような変形および変更は総て本発明の範囲内であると考えられる。
【実施例１】
【００７５】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０
４００．０ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ２４０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン １０．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ２４．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． ヒドロキシエチルセルロース ４０．０ｍｇ
成分２
７． ポリエチレングリコール １．５ｍｌ
８． グリセリン ０．５ｍｌ
【００７６】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを、熱した注射用水に攪拌下に溶解させてポリビニルアルコール溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよび生分解性ポリマーをジクロロメタンに溶解させ、これをポリビニルアルコール溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を場合によっては真空下に攪拌してジクロロメタンを完全に除去し、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） マイクロ粒子を注射用水で洗浄してポリビニルアルコールを除去した。
ｖ） 工程（ｉｖ）の残留物を注射用水中に再懸濁させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の粉末を得た。
ｖｉ） 工程（ｖ）で調製したマイクロ粒子をヒドロキシエチルセルロースとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） ポリエチレングリコールとグリセリンとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例２】
【００７７】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０
１２０．０ｍｇ
３． ゼラチン ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
７． カルボキシメチルセルロースナトリウム ６０．０ｍｇ
成分２
８． プロピレングリコール １．７ｍｌ
９． エタノール ０．３ｍｌ
【００７８】
手順：
ｉ） ゼラチンを、暖めた注射用水（４０℃）に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。洗浄は約５℃での遠心と、残留物の新鮮な注射用水中への再懸濁とを繰り返すことで行なった。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 調製したマイクロ粒子をカルボキシメチルセルロースナトリウムとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールとエタノールとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例３】
【００７９】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０
１２０．０ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
成分２
７． カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０．０ｍｇ
８． プロピレングリコール ２．２ｍｌ
９． エタノール ０．３ｍｌ
【００８０】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを、熱した注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 調製したマイクロ粒子をバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールとエタノールとを混合し、これをカルボキシメチルセルロースナトリウムと攪拌により混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例４】
【００８１】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ポリ（グリコール酸） ４００ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ６０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ３．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ６．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４５．０ｍｇ
成分２
７． プロピレングリコール １．２ｍｌ
８． グリセリン ０．６ｍｌ
９． リン酸緩衝食塩液 ｐＨ７．４ ０．２ｍｌ
【００８２】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを９０℃の注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ室温まで冷却してポリビニルアルコール溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよびポリ（グリコール酸）をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をポリビニルアルコール溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を注射用水で洗浄してポリビニルアルコールを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物を凍結乾燥して、ポリ（グリコール酸）中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 工程（ｖ）のマイクロ粒子をヒドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールと、エタノールと、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩液とを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例５】
【００８３】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． Ｄ，Ｌポリ（ラクチド） ４００ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ６０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． トリクロロエタン ３．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ６．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． ヒドロキシエチルセルロース ２３．０ｍｇ
成分２
７． メチルセルロース ２２．０ｍｇ
８． プロピレングリコール １．２ｍｌ
９． グリセリン ０．６ｍｌ
【００８４】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを９０℃の注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ室温まで冷却してポリビニルアルコール溶液を調製した。
ｉｉ） タムスロシンおよびＤ，Ｌポリ（ラクチド）をトリクロロエタンに溶解させ、得られた透明溶液をポリビニルアルコール溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してトリクロロエタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） マイクロ粒子を注射用水で洗浄してポリビニルアルコールを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物を凍結乾燥して、ポリ（ラクチド）中に捕捉されたタムスロシンのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 工程（ｖ）のマイクロ粒子をヒドロキシエチルセルロースとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールと、グリセリンと、メチルセルロースとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例６】
【００８５】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． レトロゾール ２０．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド） ２００．０ｍｇ
３． ポリビニルアルコール ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ４０．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ８０．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３０．０ｍｇ
成分２
７． プロピレングリコール １．４ｍｌ
８． グリセリン ０．４ｍｌ
９． エタノール ０．２ｍｌ
【００８６】
手順：
ｉ） ポリビニルアルコールを、熱した注射用水に連続攪拌下に溶解させ、その後冷却してポリビニルアルコール溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をポリビニルアルコール溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） マイクロ粒子を注射用水で洗浄してポリビニルアルコールを除去した。
ｖ） 工程（ｉｖ）で最後に得られた残留物を凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 工程（ｖ）のマイクロ粒子をヒドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） プロピレングリコールと、グリセリンと、エタノールとを混合して成分２を調製した。
【実施例７】
【００８７】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． レトロゾール ２０．０ｍｇ
２． ポリ（セバシン酸） １１０．０ｍｇ
３． ゼラチン ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． クロロホルム ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
７． カルボキシメチルセルロースナトリウム ４０．０ｍｇ
成分２
８． ポリエチレングリコール １．５ｍｌ
９． エタノール ０．５ｍｌ
【００８８】
手順：
ｉ） ゼラチンを、熱した注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリ（セバシン酸）をクロロホルムに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を周囲温度において、好適な攪拌装置で攪拌してクロロホルムを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（セバシン酸）中に捕捉されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 調製したマイクロ粒子をカルボキシメチルセルロースナトリウムとブレンドし、好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） ポリエチレングリコールとエタノールとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例８】
【００８９】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． レトロゾール ２０．０ｍｇ
２． ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０
１２０．０ｍｇ
３． ゼラチン ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
７． カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０．０ｍｇ
成分２
８． ラッカセイ油 １．８ｍｌ
９． ポリオキシル３５ヒマシ油 ０．２ｍｌ
【００９０】
手順：
ｉ） ゼラチンを注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） マイクロ粒子をバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） ラッカセイ油とポリオキシル３５ヒマシ油とを混合して成分２を調製した。
【実施例９】
【００９１】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． レトロゾール ２０．０ｍｇ
２． ポリＤ，Ｌ（ラクチド酸） １１０．０ｍｇ
３． カルボキシメチルセルロースナトリウム ３０．０ｍｇ
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
成分２
７． ポリエチレングリコール １．５ｍｌ
８． エタノール ０．５ｍｌ
【００９２】
手順：
ｉ） カルボキシメチルセルロースナトリウムを注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリＤ，Ｌ（ラクチド酸）をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の液滴分散液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 最後に得られたマイクロ粒子をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリＤ，Ｌ（ラクチド酸）中に捕捉され、かつカルボキシメチルセルロースナトリウムの層で被覆されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖ） 調製したマイクロ粒子を好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉ） ポリエチレングリコールとエタノールとを混合して成分２を調製し、バイアルに充填した。
【実施例１０】
【００９３】
通し番号 成分 量／１回量
成分１
１． タムスロシン １２．０ｍｇ
２． ＰＬＧＡ（７５：２５） ２４０．０ｍｇ
３． ゼラチン ３０．０ｍｇ
（製造過程で消失）
４． ジクロロメタン ２．０ｍｌ
（製造過程で消失）
５． 注射用水 ５．０ｍｌ
（製造過程で消失）
６． マンニトール ７．０ｍｇ
成分２
７． ポロクサマー１８８ ４００．０ｍｇ
８． 注射用水 ２．０ｍｌ
【００９４】
手順：
ｉ） ゼラチンを注射用水に攪拌下に溶解させ、かつ連続攪拌により室温まで冷却して溶液を調製した。
ｉｉ） レトロゾールおよびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）５０／５０をジクロロメタンに溶解させ、得られた透明溶液をゼラチン溶液に、均質化を行ないながら添加した。
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）の乳濁液を攪拌してジクロロメタンを完全に蒸発させ、あとに残されたマイクロ粒子の懸濁液を得た。
ｉｖ） 工程（ｉｉｉ）のマイクロ粒子を水で洗浄してゼラチンを除去した。
ｖ） 最後に得られた残留物をマンニトール溶液中に分散させ、凍結乾燥して、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）中に捕捉されたレトロゾールのマイクロ粒子の自由流動粉末を得た。
ｖｉ） 調製したマイクロ粒子を好適なバイアルまたはプレフィルドシリンジに充填した（成分１）。
ｖｉｉ） ポロクサマー１８８と注射用水とを混合して成分２を調製し、別のバイアルに充填した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、投与前に水性、水−アルコール性または油性の液状賦形剤で任意に再構成可能な生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、タムスロシンまたはレトロゾールの放出を長期間持続的に行なう組成物。
【請求項２】
ｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物もしくはインプラント組成物の形態であり、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時に体液と接触するとデポ剤を形成し、その結果活性物質の放出を長期間持続的に行なう請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、活性物質対生分解性ポリマーの比は約１：１００から約１００：１である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が製剤総重量に基づき約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに約０．１〜約９９．８％ ｗ／ｗの１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含み、生分解性ポリマーは平均分子量約１，０００〜約２００，０００ドルトンのポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー、またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーであり、前記組成物は生理的水性環境内に置かれるとゲルもしくはインプラントを形成し、活性物質を少なくとも７日にわたって放出する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
マイクロ粒子の平均粒径が約１〜約２５０ミクロンであり、ナノ粒子の平均粒径は約１００〜約２０００ｎｍである請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも二つの成分すなわち成分１および成分２を含む多成分系の形態である請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
二つの成分を含む新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であり、成分１はタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤も含む、好ましくはマイクロ粒子またはナノ粒子状の易分散性組成物の形態であり、成分２は少なくとも１種の水混和性または水不混和性溶媒を場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む成分１再構成用液状賦形剤の形態であり、成分１および２のいずれか一方または両方中に組成物の約０．１〜約５０重量％の量で存在する少なくとも１種の粘度上昇剤を含む請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
粘度上昇剤が非水和形態で存在する請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の一部または全部が粘度上昇剤中に埋没し、粘度上昇剤は体液との接触時に水和し、生分解性マイクロ粒子周囲にゲルを形成することにより放出調節剤として作用する請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
生分解性ポリマーが乳酸主体のポリマー； グリコール酸主体のポリマー； ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）； ポリカプロラクトン； ポリ酸無水物； ポリ（セバシン酸）； ポリ（リシノール酸）； ポリ（フマル酸）； ポリ（脂肪酸ダイマー）； ポリ（テレフタル酸）； ポリアミン； ポリ（イソフタル酸）； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝メタン）； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝プロパン）； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝ヘキサン）； ポリウレタン； ポリエステルアミド； ポリオルトエステル； ポリジオキサノン； ポリヒドロキシブチレート； ポリアルキレンオキサレート； ポリアミド； ポリエステルアミド； ポリウレタン； ポリアセタール； ポリケタール； ポリカーボネート； ポリオルトカーボネート； ポリシロキサン； ポリホスファゼン； スクシネート； ヒアルロン酸； ポリ（リンゴ酸）； ポリ（アミノ酸）； ポリヒドロキシバレレート； ポリアルキレンスクシネート； ポリビニルピロリドン； ポリスチレン； 合成セルロース； ポリアクリル酸； ポリ酪酸； ポリ吉草酸； ポリエチレングリコール； ポリヒドロキシセルロース； キチン； キトサン； ポリオルトエステルおよびコポリマー、ターポリマー； ジメチルイソソルビド； コレステロール、レシチンといった脂質； ポリ（グルタミン酸−コ−グルタミン酸エチル）など、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
乳酸主体のポリマーがポリラクチドまたはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの乳酸対グリコール酸モノマー比が１００：０からおよそ１０：９０までであり、平均分子量は約１，０００〜２００，０００ドルトンである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
成分１が、チャンネル形成剤、油性成分、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、またはこれらの混合物を含む群から選択された添加剤を付加的に含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
乳化剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル； ソルビタン脂肪酸エステル； ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、レシチン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体； トコフェロール； コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール； パルミチン酸トコフェロールおよび酢酸トコフェロール； セルロース系ポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
チャンネル形成剤がポリグリコール、エチルビニルアルコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、多糖類、糖類、糖アルコール、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
粘度上昇剤がセルロース誘導体、ビニルポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリマーまたはコポリマー、多糖類、タンパク質、ポリ（酸化エチレン）、アクリルアミドポリマー、ポリヒドロキシ酸、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール類、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、合成セルロース、ポリアクリル酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、およびコポリマー、誘導体； またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項１７】
粘度上昇剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセルロースである請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
液状賦形剤（成分２）が水および場合によっては水混和性溶媒を含む水性賦形剤であり、水混和性溶媒は水混和性アルコール； ジメチルスルホキシド； ジメチルホルムアミド； ジメチルアセトアミド； ＮＭＰ、ベンジルアルコール、水混和性エーテル； 水混和性ニトリル； 水混和性ケトン； アミド； プロピレングリコール； グリセリン； ポリエチレングリコール４００； グリコフロール（テトラグリコール）； またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項１９】
水混和性溶媒がグリセリン、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
液状賦形剤が少なくとも１種の油性成分を含む油性賦形剤であり、油性成分はトウモロコシ油、アーモンド油、ヒマワリ油、ヒマシ油などといった植物油、またはジメチルイソソルビドなどの親油性化合物を含む群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項２１】
成分２がコサーファクタント、共溶媒、親水性溶媒、防腐剤、酸化防止剤、消泡剤、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調整剤、等張化剤のうちのいずれか１種または２種以上の混合物を付加的に含む請求項７に記載の組成物。
【請求項２２】
熱ゲル化またはヒドロゲル化ポリマーを付加的に含む請求項１から２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
対象に筋肉内投与、皮内投与、皮膚投与もしくは皮下投与、腹腔内投与、関節内投与、包内投与、頸管内投与、頭蓋内投与、管内投与、硬膜内投与、病変内投与、眼内投与、小室内投与、壁内投与、術中投与、頭頂内投与、腹膜内投与、胸膜内投与、肺内投与、髄腔内投与、胸腔内投与、気管内投与、鼓室内投与、子宮内投与、または経皮投与可能である請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の注射剤組成物を調製する方法であって、タムスロシンもしくはレトロゾールマイクロ粒子またはナノ粒子、および場合によっては、該マイクロ粒子またはナノ粒子を投与前に再構成できる液状賦形剤を調製することを含む方法。
【請求項２５】
請求項１から２２のいずれかに記載の注射剤組成物を調製する方法であって、
ｉ） タムスロシンまたはレトロゾールおよび生分解性ポリマーを水不混和性溶媒に溶解させ、乳化剤を含有する水で乳化する工程、
ｉｉ） 溶媒を除去してマイクロ粒子またはナノ粒子を形成する工程、
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合し、および／または場合によっては１種以上の添加剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｖ） 液状賦形剤を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して所望の組成物を得る工程
を含む方法。
【請求項２６】
請求項１から２２のいずれかに記載の注射剤組成物を調製する方法であって、
ｉ） 活性物質および生分解性ポリマーを水不混和性溶媒中に溶解または分散させる工程、
ｉｉ） 工程（ｉ）の溶液を乳化剤水溶液で均質化し、溶媒を蒸発させてマイクロ粒子またはナノ粒子を形成し、マイクロ粒子またはナノ粒子を洗浄および冷凍乾燥する工程、
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合し、および／または場合によっては１種以上の添加剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｖ） 水混和性溶媒を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して所望の組成物を得る工程
を含む方法。
【請求項２７】
請求項１から２２のいずれかに記載の注射剤組成物を調製する方法であって、
ｉ） 活性物質および生分解性ポリマーを適当な溶媒に溶解させ、噴霧乾燥してマイクロ粒子またはナノ粒子を形成する工程、
ｉｉ） 工程（ｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｉｉ） 水混和性溶媒を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｉｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して好適な注射製剤を得る工程
を含む方法。
【請求項２８】
生体においてデポ剤ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成する方法であって、請求項１に記載のｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を調製し、この製剤を体内に配置し、液状賦形剤を分散または消散させて固形またはゲルのインプラントを生成させることを含む方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の新規組成物から生分解性デポ剤ゲルもしくはインプラントを、それを必要とする対象の体内でｉｎ ｓｉｔｕ形成するのに好適な医薬キットであって、タムスロシンまたはレトロゾールマイクロ粒子および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置と、液状賦形剤および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置とを含み、これら二つの装置の内容物が対象の体内への投与前に互いに混合し得るように装置から排出される医薬キット。
【請求項３０】
請求項１または２に記載のｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤もしくはインプラント組成物を哺乳動物、特にヒトの、タムスロシンまたはレトロゾールで治療可能な状態の治療用である医薬の製造に使用する方法。
【請求項３１】
請求項１または２に記載のタムスロシンまたはレトロゾール組成物の使用方法であって、有効量の該組成物をそれを必要とする対象／患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
良性前立腺過形成の徴候および症状を予防、改善、および／または治療する方法であって、活性物質としてタムスロシンを含む請求項１または２に記載の組成物をそれを必要する対象／患者に有効量で投与することを含む方法。
【請求項３３】
ホルモン応答性乳癌を予防、改善、および／または治療する方法であって、活性物質としてレトロゾールを含む請求項１に記載の組成物をそれを必要する対象／患者に有効量で投与することを含む方法。
【請求項３４】
活性物質としてタムスロシンを含む請求項１に記載の組成物を良性前立腺過形成の中等度から重度の症状の予防、改善、および／または治療用である医薬の製造に使用する方法。
【請求項３５】
活性物質としてレトロゾールを含む請求項１に記載の組成物をホルモン応答性乳癌の予防、改善、および／または治療用である医薬の製造に使用する方法。
【請求項３６】
実質的に本願明細書に記載し、かつ実施例により詳述した医薬組成物および医薬組成物調製方法。
【請求項１】
タムスロシンもしくはレトロゾールまたはその製薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはこれらの混合物である活性物質と、少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含む新規な注射剤組成物であって、投与前に水性、水−アルコール性または油性の液状賦形剤で任意に再構成可能な生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子に製剤化され、タムスロシンまたはレトロゾールの放出を長期間持続的に行なう組成物。
【請求項２】
ｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物もしくはインプラント組成物の形態であり、ｉｎ ｖｉｖｏ投与時に体液と接触するとデポ剤を形成し、その結果活性物質の放出を長期間持続的に行なう請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、活性物質対生分解性ポリマーの比は約１：１００から約１００：１である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が製剤総重量に基づき約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの活性物質としてのタムスロシンまたはレトロゾールと、約０．１〜約９５％ ｗ／ｗの少なくとも１種の生分解性ポリマーと、場合によってはさらに約０．１〜約９９．８％ ｗ／ｗの１種以上の製薬学的に許容される添加剤とを含み、生分解性ポリマーは平均分子量約１，０００〜約２００，０００ドルトンのポリラクチドポリマー、ポリグリコリドポリマー、またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーであり、前記組成物は生理的水性環境内に置かれるとゲルもしくはインプラントを形成し、活性物質を少なくとも７日にわたって放出する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
マイクロ粒子の平均粒径が約１〜約２５０ミクロンであり、ナノ粒子の平均粒径は約１００〜約２０００ｎｍである請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも二つの成分すなわち成分１および成分２を含む多成分系の形態である請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
二つの成分を含む新規なデポ型タムスロシンまたはレトロゾール注射剤組成物であり、成分１はタムスロシンまたはレトロゾールと、少なくとも１種の生分解性ポリマーとを含み、場合によってはさらに１種以上の製薬学的に許容される添加剤も含む、好ましくはマイクロ粒子またはナノ粒子状の易分散性組成物の形態であり、成分２は少なくとも１種の水混和性または水不混和性溶媒を場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤と共に含む成分１再構成用液状賦形剤の形態であり、成分１および２のいずれか一方または両方中に組成物の約０．１〜約５０重量％の量で存在する少なくとも１種の粘度上昇剤を含む請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
粘度上昇剤が非水和形態で存在する請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子の一部または全部が粘度上昇剤中に埋没し、粘度上昇剤は体液との接触時に水和し、生分解性マイクロ粒子周囲にゲルを形成することにより放出調節剤として作用する請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
生分解性ポリマーが乳酸主体のポリマー； グリコール酸主体のポリマー； ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）； ポリカプロラクトン； ポリ酸無水物； ポリ（セバシン酸）； ポリ（リシノール酸）； ポリ（フマル酸）； ポリ（脂肪酸ダイマー）； ポリ（テレフタル酸）； ポリアミン； ポリ（イソフタル酸）； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝メタン）； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝プロパン）； ポリ（ｐ−｛カルボキシフェノキシ｝ヘキサン）； ポリウレタン； ポリエステルアミド； ポリオルトエステル； ポリジオキサノン； ポリヒドロキシブチレート； ポリアルキレンオキサレート； ポリアミド； ポリエステルアミド； ポリウレタン； ポリアセタール； ポリケタール； ポリカーボネート； ポリオルトカーボネート； ポリシロキサン； ポリホスファゼン； スクシネート； ヒアルロン酸； ポリ（リンゴ酸）； ポリ（アミノ酸）； ポリヒドロキシバレレート； ポリアルキレンスクシネート； ポリビニルピロリドン； ポリスチレン； 合成セルロース； ポリアクリル酸； ポリ酪酸； ポリ吉草酸； ポリエチレングリコール； ポリヒドロキシセルロース； キチン； キトサン； ポリオルトエステルおよびコポリマー、ターポリマー； ジメチルイソソルビド； コレステロール、レシチンといった脂質； ポリ（グルタミン酸−コ−グルタミン酸エチル）など、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
乳酸主体のポリマーがポリラクチドまたはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマーの乳酸対グリコール酸モノマー比が１００：０からおよそ１０：９０までであり、平均分子量は約１，０００〜２００，０００ドルトンである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
成分１が、チャンネル形成剤、油性成分、乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、安定剤、またはこれらの混合物を含む群から選択された添加剤を付加的に含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
乳化剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル； ソルビタン脂肪酸エステル； ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、レシチン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体； トコフェロール； コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール； パルミチン酸トコフェロールおよび酢酸トコフェロール； セルロース系ポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
チャンネル形成剤がポリグリコール、エチルビニルアルコール、グリセリン、ペンタエリトリトール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、多糖類、糖類、糖アルコール、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
粘度上昇剤がセルロース誘導体、ビニルポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリマーまたはコポリマー、多糖類、タンパク質、ポリ（酸化エチレン）、アクリルアミドポリマー、ポリヒドロキシ酸、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール類、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、合成セルロース、ポリアクリル酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、およびコポリマー、誘導体； またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項１７】
粘度上昇剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセルロースである請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
液状賦形剤（成分２）が水および場合によっては水混和性溶媒を含む水性賦形剤であり、水混和性溶媒は水混和性アルコール； ジメチルスルホキシド； ジメチルホルムアミド； ジメチルアセトアミド； ＮＭＰ、ベンジルアルコール、水混和性エーテル； 水混和性ニトリル； 水混和性ケトン； アミド； プロピレングリコール； グリセリン； ポリエチレングリコール４００； グリコフロール（テトラグリコール）； またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項１９】
水混和性溶媒がグリセリン、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、またはこれらの混合物を含む群から選択される請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
液状賦形剤が少なくとも１種の油性成分を含む油性賦形剤であり、油性成分はトウモロコシ油、アーモンド油、ヒマワリ油、ヒマシ油などといった植物油、またはジメチルイソソルビドなどの親油性化合物を含む群から選択される請求項７に記載の組成物。
【請求項２１】
成分２がコサーファクタント、共溶媒、親水性溶媒、防腐剤、酸化防止剤、消泡剤、安定剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調整剤、等張化剤のうちのいずれか１種または２種以上の混合物を付加的に含む請求項７に記載の組成物。
【請求項２２】
熱ゲル化またはヒドロゲル化ポリマーを付加的に含む請求項１から２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
対象に筋肉内投与、皮内投与、皮膚投与もしくは皮下投与、腹腔内投与、関節内投与、包内投与、頸管内投与、頭蓋内投与、管内投与、硬膜内投与、病変内投与、眼内投与、小室内投与、壁内投与、術中投与、頭頂内投与、腹膜内投与、胸膜内投与、肺内投与、髄腔内投与、胸腔内投与、気管内投与、鼓室内投与、子宮内投与、または経皮投与可能である請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の注射剤組成物を調製する方法であって、タムスロシンもしくはレトロゾールマイクロ粒子またはナノ粒子、および場合によっては、該マイクロ粒子またはナノ粒子を投与前に再構成できる液状賦形剤を調製することを含む方法。
【請求項２５】
請求項１から２２のいずれかに記載の注射剤組成物を調製する方法であって、
ｉ） タムスロシンまたはレトロゾールおよび生分解性ポリマーを水不混和性溶媒に溶解させ、乳化剤を含有する水で乳化する工程、
ｉｉ） 溶媒を除去してマイクロ粒子またはナノ粒子を形成する工程、
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合し、および／または場合によっては１種以上の添加剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｖ） 液状賦形剤を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して所望の組成物を得る工程
を含む方法。
【請求項２６】
請求項１から２２のいずれかに記載の注射剤組成物を調製する方法であって、
ｉ） 活性物質および生分解性ポリマーを水不混和性溶媒中に溶解または分散させる工程、
ｉｉ） 工程（ｉ）の溶液を乳化剤水溶液で均質化し、溶媒を蒸発させてマイクロ粒子またはナノ粒子を形成し、マイクロ粒子またはナノ粒子を洗浄および冷凍乾燥する工程、
ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合し、および／または場合によっては１種以上の添加剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｖ） 水混和性溶媒を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して所望の組成物を得る工程
を含む方法。
【請求項２７】
請求項１から２２のいずれかに記載の注射剤組成物を調製する方法であって、
ｉ） 活性物質および生分解性ポリマーを適当な溶媒に溶解させ、噴霧乾燥してマイクロ粒子またはナノ粒子を形成する工程、
ｉｉ） 工程（ｉ）のマイクロ粒子またはナノ粒子を場合によっては粘度上昇剤と混合して成分１を製造する工程、
ｉｉｉ） 水混和性溶媒を場合によっては粘度上昇剤および／または他の添加剤と混合して成分２を製造する工程、および
ｉｖ） 投与前に成分１と成分２とを混合して好適な注射製剤を得る工程
を含む方法。
【請求項２８】
生体においてデポ剤ゲルもしくはインプラントをｉｎ ｓｉｔｕ形成する方法であって、請求項１に記載のｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤を調製し、この製剤を体内に配置し、液状賦形剤を分散または消散させて固形またはゲルのインプラントを生成させることを含む方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の新規組成物から生分解性デポ剤ゲルもしくはインプラントを、それを必要とする対象の体内でｉｎ ｓｉｔｕ形成するのに好適な医薬キットであって、タムスロシンまたはレトロゾールマイクロ粒子および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置と、液状賦形剤および場合によっては１種以上の製薬学的に許容される添加剤を収容した装置とを含み、これら二つの装置の内容物が対象の体内への投与前に互いに混合し得るように装置から排出される医薬キット。
【請求項３０】
請求項１または２に記載のｉｎ ｓｉｔｕゲル化製剤もしくはインプラント組成物を哺乳動物、特にヒトの、タムスロシンまたはレトロゾールで治療可能な状態の治療用である医薬の製造に使用する方法。
【請求項３１】
請求項１または２に記載のタムスロシンまたはレトロゾール組成物の使用方法であって、有効量の該組成物をそれを必要とする対象／患者に投与することを含む方法。
【請求項３２】
良性前立腺過形成の徴候および症状を予防、改善、および／または治療する方法であって、活性物質としてタムスロシンを含む請求項１または２に記載の組成物をそれを必要する対象／患者に有効量で投与することを含む方法。
【請求項３３】
ホルモン応答性乳癌を予防、改善、および／または治療する方法であって、活性物質としてレトロゾールを含む請求項１に記載の組成物をそれを必要する対象／患者に有効量で投与することを含む方法。
【請求項３４】
活性物質としてタムスロシンを含む請求項１に記載の組成物を良性前立腺過形成の中等度から重度の症状の予防、改善、および／または治療用である医薬の製造に使用する方法。
【請求項３５】
活性物質としてレトロゾールを含む請求項１に記載の組成物をホルモン応答性乳癌の予防、改善、および／または治療用である医薬の製造に使用する方法。
【請求項３６】
実質的に本願明細書に記載し、かつ実施例により詳述した医薬組成物および医薬組成物調製方法。
【公表番号】特表２０１０−５０５８２１（Ｐ２０１０−５０５８２１Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３１０１６（Ｐ２００９−５３１０１６）
【出願日】平成１９年１０月３日（２００７．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００７／０００４７３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４１２４６
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５００４４５６３１）パナセア バイオテック リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３日（２００７．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００７／０００４７３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４１２４６
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５００４４５６３１）パナセア バイオテック リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
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