説明

デルター5−デサチュラーゼ阻害薬

本発明は、動脈硬化症、糖尿病、肥満、アテローム血栓症、喘息、発熱、疼痛、癌、リウマチ、変形性関節症またはアトピー性皮膚炎等のエイコサノイド関連疾患の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬理作用、物理化学的性質等を有する下式(I)



[式中の各記号は、明細書記載のとおり]で表される化合物またはその塩を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化413】


〔式中、
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアミノ、−OR’、−SR’、−SOR’’または−SOR’’(ここで、R’は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルまたは置換基を有していてもよい環状基、R’’は置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルまたは置換基を有していてもよい環状基)、
は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、
nは1ないし5から選ばれる整数、
環Aを含む縮合環は、式:
【化414】


(式中、
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、
は水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル、
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ、C2−6アルキル、置換基を有するC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、および、
は水素原子またはハロゲン原子である。)で表される環、および
環Bは、5または6員の環、
ただし、Rが水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシであるとき、または、Rが水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するヒドロキシ、C2−6アルキル、置換基を有するC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシであるとき、環Bは、式:
【化415】


(式中、
’は置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、および、
Raは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシである。)で表される環である。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項2】
化合物が、式(I):
【化416】


〔式中、
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアミノ、−OR’、−SR’、−SOR’’または−SOR’’(ここで、R’は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルまたは置換基を有していてもよい環状基、 R’’は置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルまたは置換基を有していてもよい環状基)、
は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、
nは1ないし5から選ばれる整数、
環Aを含む縮合環は、式:
【化417】


(式中、
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、
は水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル、
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ、C2−6アルキル、置換基を有するC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、および、
は水素原子またはハロゲン原子である。)で表される環、および
環Bは、5または6員の環、
ただし、Rが水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシであるとき、または、Rが水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するヒドロキシ、C2−6アルキル、置換基を有するC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシであるとき、環Bは、式:
【化418】


(式中:
’は置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシであり、
Raは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC1−6アルコキシである。)で表される環である。〕で表される化合物である請求項1記載の化合物。
【請求項3】
環Bが、式:
【化419】


(式中、R’およびRaは請求項1と同意義)で表される環である請求項1記載の化合物。
【請求項4】
化合物が、式(I):
【化420】


〔式中、
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアミノ、−OR’、−SR’、−SOR’’または−SOR’’(ここで、R’は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルまたは置換基を有していてもよい環状基、R’’は置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキルまたは置換基を有していてもよい環状基)、
は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、
nは1ないし5から選ばれる整数、
環Aを含む縮合環は、式:
【化421】


(式中、
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
は水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル、
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキルまたは置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、および
は水素原子またはハロゲン原子である。)
で表される環、および
環Bは、5または6員の環である。〕で表される化合物である請求項1記載の化合物。
【請求項5】
環Bが、式:
【化422】


(式中、
’はハロゲン原子およびC3−6シクロアルキルからなる群から選択された1から9個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、および
Raは水素原子またはハロゲン原子である。)で表される環である、請求項4記載の化合物。
【請求項6】
が−OR’または−SR’(ここで、R’は(a)ハロゲン原子、(b)1から3個のC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(c)C3−6シクロアルキルおよび(d)C1−6アルキルスルホニルからなる群から選択された1から5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC6−14アリールである。)である請求項4記載の化合物。
【請求項7】
が(a)水素原子、(b)ハロゲン原子、または、(c)ハロゲン原子およびC3−6シクロアルキルからなる群から選択された1から9個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシであり、およびnが1である請求項4記載の化合物。
【請求項8】
環Aを含む縮合環が、式:
【化423】


(式中、R、RおよびRは請求項4と同意義)で表される環である請求項4記載の化合物。
【請求項9】
が水素原子、C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルである請求項8記載の化合物。
【請求項10】
が水素原子である請求項8記載の化合物。
【請求項11】
環Aを含む縮合環が、式:
【化424】


(式中、R、RおよびRは請求項4と同意義)で表される環である請求項4記載の化合物。
【請求項12】
が水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである請求項11記載の化合物。
【請求項13】
が水素原子である請求項11記載の化合物。
【請求項14】
が−OR’または−SR’( ここで、R’は(a)ハロゲン原子、(b)1から3個のC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、(c)C3−6シクロアルキルおよび(d)C1−6アルキルスルホニルからなる群から選択された1から5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC6−14アリールである。)であり、
環Aを含む縮合環が、式:
【化425】


(式中、
が水素原子、または1から3個のC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル、および、
が水素原子またはハロゲン原子である。)で表される環であり、
環Bが、式:
【化426】


(式中、
’はハロゲン原子およびC3−6シクロアルキルからなる群から選択された1から9個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、および、
Raは水素原子またはハロゲン原子である。)で表される環である、請求項4記載の化合物。
【請求項15】
2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4,6−ジオンまたはその塩。
【請求項16】
2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−3−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4,6−ジオンまたはその塩。
【請求項17】
2−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]−3−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−5,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4,6−ジオンまたはその塩。
【請求項18】
2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−3,7−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンまたはその塩。
【請求項19】
2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−3−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−3,7−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンまたはその塩。
【請求項20】
2−[(シクロプロピルメチル)スルファニル]−3−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]−3,7−ジヒドロ−4H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンまたはその塩。
【請求項21】
請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項22】
請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項23】
デルター5−デサチュラーゼ阻害薬である請求項22記載の医薬。
【請求項24】
エイコサノイドが媒介する疾患の予防または治療剤である請求項22記載の医薬。
【請求項25】
動脈硬化症の予防または治療剤である請求項22記載の医薬。
【請求項26】
糖尿病または肥満の予防または治療剤である請求項22記載の医薬。
【請求項27】
請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における動脈硬化症の予防または治療方法。
【請求項28】
請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防または治療方法。
【請求項29】
動脈硬化症の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項30】
糖尿病または肥満の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。

【図1】
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【図2】
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【公表番号】特表2012−516321(P2012−516321A)
【公表日】平成24年7月19日(2012.7.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−547343(P2011−547343)
【出願日】平成22年1月26日(2010.1.26)
【国際出願番号】PCT/JP2010/051307
【国際公開番号】WO2010/087467
【国際公開日】平成22年8月5日(2010.8.5)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【Fターム(参考)】