トリアゾロピリジン化合物
式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物、または式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物、ならびにＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態、特に、アレルギー性および非アレルギー性の気道疾患、より詳細には閉塞性または炎症性の気道疾患、好ましくは慢性閉塞性肺疾患の治療における式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾロピリジニルスルファニル誘導体に関する。より詳細には、本発明は、アミノ基を含むピラゾリル−［（トリアゾロピリジニルスルファニル）−ベンジル］−尿素誘導体、ならびにそのような誘導体の調製方法、その調製で使用する中間体、それを含有する組成物、およびその使用に関する。
【０００２】
本発明のトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（「ｐ３８ＭＡＰＫ」、「ｐ３８キナーゼ」、または「ｐ３８」）、特にｐ３８αキナーゼの阻害剤であり、また腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）産生、特にＴＮＦαの阻害剤である。この誘導体は、特に、アレルギー性および非アレルギー性の気道疾患、より詳細には閉塞性または炎症性の気道疾患、たとえば慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）の治療において、いくつかの治療用途を有する。
【背景技術】
【０００３】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、自身の基質を二重リン酸化によって活性化するプロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼからなるファミリーの一員である。キナーゼは、栄養性および浸透圧性のストレス、紫外光、成長因子、エンドトキシン、ならびに炎症性サイトカインを含む様々なシグナルによって活性化される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼグループは、ｐ３８α、ｐ３８β、およびｐ３８γを含む様々なアイソフォームからなるＭＡＰファミリーである。これらのキナーゼは、転写因子（たとえばＡＴＦ２、ＣＨＯＰ、およびＭＥＦ２Ｃ）、ならびに他のキナーゼ（たとえばＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）のリン酸化および活性化を司る。ｐ３８アイソフォームは、細菌のリポ多糖、物理的化学的なストレス、ならびに腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）およびインターロイキン１（「ＩＬ−１」）を含む炎症促進性サイトカインによって活性化される。ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦを含む炎症性サイトカイン産生の媒介となる。
【０００４】
ＴＮＦは、主に活性化した単球およびマクロファージによって産生されるサイトカインである。過剰または未制御のＴＮＦ（特にＴＮＦ−α）産生は、いくつかの疾患の媒介となることに関係付けられており、一般には、ＴＮＦが炎症という結果を引き起こし、またはそれに寄与する場合があると考えられている。
【０００５】
ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトによって産生される別の炎症促進性サイトカインである。このサイトカインは、炎症を含む状態に関連する。ＩＬ−１は、活性化した単球およびマクロファージによって産生され、炎症応答に関与する。ＩＬ−１は、関節リウマチ、発熱、および骨吸収の減少を含む多くの病態生理学的な応答において役割を果たす。
【０００６】
ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびＩＬ−８は、広範な種類の細胞および組織に影響を及ぼし、広範な種類の状態の重要な炎症メディエーターとなる。ｐ３８キナーゼを阻害する化合物は、ヒト単球におけるＩＬ−１、ＩＬ−８、およびＴＮＦ合成を阻害する。
【０００７】
ｐ３８キナーゼ阻害剤は、当業者によく知られている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、第４５巻、２９９４〜３００８ページは、ｐ３８キナーゼの阻害剤として特定のピラゾール尿素化合物を開示している。国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０２／００４２４（ＷＯ０２／０７２５７９）は、ＭＡＰキナーゼ、好ましくはｐ３８キナーゼの阻害剤としてトリアゾロピリジンを開示している。ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２５７４（ＷＯ２００６／０１８７１８）は、ピラゾリル−［（トリアゾロピリジニルスルファニル）−ベンジル］−尿素誘導体に関するものである。
【０００８】
国際特許出願ＰＣＴ ＩＢ２００４／０００３６３（ＷＯ２００４／０７２０７２、国際公開日２００４年８月２６日）は、特定の疾患を治療する抗炎症性化合物として有用なトリアゾロピリジンを開示している。この文献はその全体が参照により援用される。
【０００９】
本発明の化合物は、広範囲な障害の治療において潜在的に有用である。閉塞性または炎症性の気道疾患の治療に加え、本発明の化合物は、ＴＮＦ／ｐ３８媒介性の疾患、たとえば、喘息、慢性もしくは急性の気管支収縮、気管支炎、急性肺障害および気管支拡張症、炎症全般（たとえば炎症性腸疾患）、関節炎、神経の炎症、疼痛、発熱、線維性疾患、肺の障害および疾患（たとえば、過酸素による肺胞傷害）、心血管疾患、虚血後の再灌流傷害およびうっ血性心不全、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流傷害、腎臓の再灌流傷害、脳水腫、神経外傷および頭部外傷、神経変性障害、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、消化器系の状態、潰瘍性疾患、眼疾患、眼科学的な状態、緑内障、眼組織への急性傷害および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎症、皮膚に関連した状態、感染による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、移植片拒絶、骨吸収疾患、多発性硬化症、乾癬、女性生殖系の障害、病的な（しかし悪性でない）状態、たとえば、血管腫、上咽頭の血管線維腫、無血管性骨壊死、癌を含む良性および悪性の腫瘍／異常増殖、白血病、リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、異常増殖を含む血管形成、出血、凝血、放射線による損傷、および／または転移の治療に使用することができると考えられている。活性ＴＮＦの長期にわたる放出は、悪液質および食欲不振を引き起こす場合があり、ＴＮＦは致死的ともなり得る。
【００１０】
ＴＮＦは、感染症にも関係付けられている。感染症にはたとえば、マラリア、ミコバクテリア感染、および髄膜炎が含まれる。感染症には、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ならびに中でも単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病、および鼻気管炎を含むヘルペスウイルスなどのウイルス感染も含まれる。
【００１１】
閉塞性または炎症性気道疾患の治療は、好ましい用途である。閉塞性または炎症性気道疾患のすべての形態、特に、慢性好酸球性肺炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患は、本発明の化合物で治療できる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
好適な薬物候補である新しいＴＮＦ阻害剤／ｐ３８キナーゼ阻害剤を提供することが求められている。新しいＴＮＦ阻害剤／ｐ３８キナーゼ阻害剤は、良好な効力、他の関連したタンパク質キナーゼを選択しない高レベルの選択性を示し、吸入経路によって有効な治療をもたらすのに特に適する特性を有し、アレルギー性および非アレルギー性の気道疾患（特に閉塞性または炎症性気道疾患）の治療に適し、非毒性であり、ほとんど副作用を示さず、吸入による投与に適する物理的性質を有し、安定で非吸湿性の物理形態で存在し、かつ／または製剤しやすいことが好ましい。本発明の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のアミノ置換基Ｒ２またはＲ９を適切な酸と反応させることによって、酸付加塩を形成することができる。塩形態としての本発明の化合物は、薬物候補に望ましい他の特性に加えて、薬物候補に特に適する溶解性特性を有する。代替実施形態では、遊離の分子が、薬物候補に望ましい他の特性に加え、望ましい溶解性特性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一態様によれば、
式（Ｉａ）の化合物
【００１４】
【化１】
または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｈ、またはＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ１ａは、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、次式
【００１５】
【化２】
［式中、Ａは、ｘが２または３である−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−、およびｙが１、２、または３である−（ＣＨ２）ｙ−から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、メチル、エチル、およびプロピルからそれぞれ独立に選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニル環を形成している］であり、
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方はクロロおよびフルオロから選択される］、
または式（Ｉｂ）の化合物
【００１６】
【化３】
または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物［式中、
Ｒ７およびＲ８の一方はヒドロキシであり、他方はクロロおよびフルオロから選択され、
Ｒ９は、フェニル環の３位または４位にあり、次式
【００１７】
【化４】
［式中、Ａは、式（Ｉａ）について上で定義したとおりであり、Ｒ１０およびＲ１１は、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、およびフェニルエチルからそれぞれ独立に選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニル環を形成しており、前記ピペラジニル環は、４位がメチル、エチル、プロピル、またはベンジルで置換されていてもよく、前記ピロリジニルおよびピペリジニルはそれぞれ、フェニル環と縮合していてもよい］であり、
Ｒ１およびＲ１ａは、式（Ｉａ）について上で定義したとおりである］
が提供される。
【００１８】
本明細書では、「治療」、「治療する」、または「治療すること」へのすべての言及は、治療的、姑息的、および／または予防的な治療を含むことを理解されたい。
【００１９】
本明細書では、式「（Ｉ）」の化合物への言及はいずれも、「（Ｉａ）」および／または「（Ｉｂ）」を意味することを理解されたい。
【００２０】
「遊離分子」とは、本明細書では、化合物が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のアミノ置換基Ｒ２またはＲ９と酸との反応から生成する酸付加塩の形態でないことを意味する。遊離分子は、溶媒和していても、溶媒和していなくてもよい。
【００２１】
塩形態の化合物は、溶媒和していても、溶媒和していなくてもよい。
【００２２】
「本発明の化合物（複数）」または「本発明の化合物（単数）」は、本明細書では、別段の指定がない限り、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物（複数）もしくは化合物（単数）、または薬学的に許容できるその塩および／もしくは溶媒和物を意味し、以下で定義するようなそのすべての多形体および晶癖、そのプロドラッグ、異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）およびその混合物、ならびに式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の同位体標識された化合物を含む。
【００２３】
今回、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が、ｐ３８の阻害剤／ＴＮＦ産生の阻害剤であり、ＴＮＦおよび／またはｐ３８媒介性の疾患、障害、または状態の治療に特に有用であり、さらに吸入経路による投与に特に適することがわかった。
【００２４】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であることが好ましい。
【００２５】
Ｒ１ａは、ＣＨ３であることが好ましい。
【００２６】
Ａは、エトキシまたはメチルであることが好ましい。
【００２７】
Ｒ５およびＲ６は、両方ともメチルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環またはモルホリニル環を形成していることが好ましい。
【００２８】
Ｒ２は、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、またはピロリジニルメチルであることが好ましい。
【００２９】
より好ましくは、Ｒ２は、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、またはモルホリン−４−イルメチルである。
【００３０】
Ｒ２は、フェニル環の３位にあることが好ましい。
【００３１】
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方はクロロであることが好ましい。
【００３２】
Ｒ３およびＲ４は、フェニル環の２位および５位にあることが好ましい。
【００３３】
Ｒ７およびＲ８の一方はヒドロキシであり、他方はクロロであることが好ましい。
【００３４】
Ｒ７およびＲ８は、フェニル環の３位および４位にあることが好ましい。
【００３５】
Ｒ９は、モルホリン−４−イルメチルまたはモルホリン−４−イルエトキシであることが好ましい。
【００３６】
より好ましくは、Ｒ９は、４−（モルホリン−４−イルメチル）または３−（モルホリン−４−イルエトキシ）である。
【００３７】
Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル環を形成していることが好ましい。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、またはＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ１ａがＣＨ３であり、
Ｒ２が、３位にあり、またジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、またはピロリジニルメチルであり、
Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシであり、他方がクロロおよびフルオロから選択される、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、またはＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ１ａがＣＨ３であり、
Ｒ９が、フェニル環の３位または４位にあり、またモルホリン−４−イルメチルまたはモルホリン−４−イルエトキシであり、
Ｒ７およびＲ８の一方がヒドロキシであり、他方がクロロおよびフルオロから選択される、式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物が提供される。
【００４０】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩が含まれる。
【００４１】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、アジピン酸塩、シクラミン酸塩、タンニン酸塩、ピログルタミン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、キシナホ酸塩（１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラート）、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００４２】
本発明の一実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は塩形態である。
【００４３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、アジピン酸塩、シクラミン酸塩、タンニン酸塩、ピログルタミン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、キシナホ酸塩（１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラート）、およびトリフルオロ酢酸塩から選択される塩の形態であることが好ましい。
【００４４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、酢酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、イセチオン酸塩、およびキシナホ酸塩から選択される塩の形態であることがより好ましい。
【００４５】
酸の半塩、たとえば半硫酸塩を生成してもよい。
【００４６】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。
【００４７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を所望の酸と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基と反応させて、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換する方法。
【００４８】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出し、濾過によって収集できる場合もあり、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々となり得る。
【００４９】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態のどちらで存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の化学量論量の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００５０】
本発明の範囲内には、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在するクラスレート、すなわち薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の成分を含有する薬物複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５１】
以下では、別段の指定がない限り、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物への言及はすべて、その遊離分子、塩、溶媒和物、水和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【００５２】
本発明の化合物には、そのすべての多形体および晶癖を含む、上で定義した式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、以下で定義するそのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が含まれる。
【００５３】
示したとおり、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物に変換される場合がある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国薬剤師会）で見ることができる。
【００５４】
本発明によるプロドラッグは、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、たとえば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。
【００５５】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、および
（ｉｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、場合により、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物。
【００５６】
前述の例および他のプロドラッグタイプの例に従う置換基のこれ以上の例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００５７】
さらに、特定の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、それ自体が、他の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００５８】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ ｖｉｖｏで生成する化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物の一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を含んでいる場合、そのヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル誘導体。たとえば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ５Ｒ６→−ＮＨＲ５または−ＮＨＲ６）、
（ｉｖ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ５→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、
（ｖｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）、および
（ｖｉｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がＳ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を含んでいる場合、そのＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル誘導体。たとえば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がＳ−メチル基を含んでいる場合、そのＳ（Ｏ）メチル誘導体、また式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がアルキル−Ｓ−アルキル基を含んでいる場合、そのアルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキル誘導体。
【００５９】
本発明の別の態様では、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の活性代謝物が提供される。
【００６０】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在する場合がある。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能な場合では、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、たとえばイミノ、ケト、またはオキシム基を含んでいる式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。このため、単一化合物が１種類に留まらない異性を示す場合もある。
【００６１】
本発明の範囲には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれらの１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学的に活性のある酸付加塩、たとえばｄ−乳酸塩もしくはｌ−リジン、またはラセミ化合物、たとえばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
【００６２】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００６３】
別法として、ラセミ体（またはラセミの前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコールと、または式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物が塩基性部分を含んでいる場合では酒石酸などの酸と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００６４】
本発明のキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００６５】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【００６６】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を含む。
【００６７】
本発明の化合物に適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００６８】
同位体標識された特定の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、たとえば放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みが容易であり、検出手段が手近であることを考えると、この目的に特に有用である。
【００６９】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性の結果として生じる特定の治療的な利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがってある種の状況において好ましいこともある。
【００７０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００７１】
同位体標識された式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
【００７２】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体によって置換されていてもよい、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよいものが含まれる。
【００７３】
本明細書で規定する新規な中間体、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物について本明細書で定義したようなそのすべての塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩のすべての溶媒和物および複合体も、本発明の範囲内である。本発明は、上述の種のすべての多形体およびその晶癖を含む。
【００７４】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を本発明に従って調製するとき、当業者には、この目的に最適な特徴の組合せをもたらす中間体化合物の形態を常法どおりに選択する余地がある。そのような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、加工性、および収率、ならびにその結果として生成物を単離後に容易に精製できることが含まれる。
【００７５】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、様々な方法で、知られているやり方で調製することができる。以下の経路は、これらの化合物のそうした調製方法を例示するものであるが、当業者ならば、他の経路も等しく実行可能となり得ることがわかるであろう。以下の経路において、置換基Ｒ２’およびＲ３’は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の対応する置換フェニル置換基を指す。
【００７６】
【化５】
【００７７】
「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２」は、塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）の１：１ジクロロメタン錯体であり、
「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、
「ＢＯＣ」は、ｔ−ブトキシカルボニルを意味し、
「ＣＢｚ」は、ベンジルオキシカルボニルを意味し、
「Ｅｔ」は、エチルを意味し、
「Ｍｅ」は、メチルを意味し、
「Ｐｄ」は、パラジウムを意味し、
「ｅｑ」は、モル当量を意味し、
「ｉＰｒ」は、イソプロピルを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
【化６】
【００７９】
一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されており、またはスキーム２に示すように調製することができる。
【００８０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、（たとえば、Ｒ１ａ＝Ｍｅ、Ｒ１＝Ｍｅであるとき）市販されており、またはスキーム３に示すように調製することができる。
【００８１】
一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｉによって、すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、場合により塩酸などの適切な酸触媒の存在下、場合によりＨｕｎｉｇ塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、メタノールやエタノールなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で３〜２４時間環化縮合させて調製することができる。典型的な条件は、１．０〜１．３当量の化合物（ＩＩ）および１．０〜１．１当量の化合物（ＩＩＩ）、塩酸存在下、エタノール中、加熱還流、３〜２４時間というものを含む。
【００８２】
また、一般式（ＩＶ）の化合物は、ＥｔＯＨ／ＨＣｌ中での式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の直接縮合によって得ることもできる。
【００８３】
一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４年、第６９巻、５５７８〜５５８７ページで見られる条件を使用して得ることもできる。
【００８４】
一般式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に示すように調製することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＶ）と（Ｖ）から、処理ステップｉｉによって、すなわち、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、フェニルクロロホルマート、炭酸ビス（トリクロロメチル）などの適切なカルボニル供給源、およびＨｕｎｉｇ塩基やピリジンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、１，４ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、周囲条件下で４８時間化合物（ＩＶ）を反応させて尿素生成を実現した後、化合物（Ｖ）を付加して調製することができる。典型的な条件は、次のいずれかのものを含む。
ａ）１．０当量の化合物（ＩＶ）および５．０〜６．０当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジクロロメタン中、周囲条件下で２４時間、
ｂ）０．２５〜０．８０当量の化合物（Ｖ）、０．２５〜１．２５当量のＨｕｎｉｇ塩基、ジクロロメタンまたは１，４ジオキサン中、周囲条件下で２４時間、または
ｃ）ＴＨＦ／ピリジン中で１当量の化合物（ＩＶ）および１当量のフェニルクロロホルマート、その後ＤＭＳＯ中で０．８〜１当量の化合物（Ｖ）。
【００８６】
一般式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２に示すように調製することができる。
【００８７】
【化７】
【００８８】
一般式（ＶＩ）の化合物は、市販されている。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物は、対応するアニリン誘導体から、化学文献でよく知られている条件を使用して、ジアゾ化、次いで還元することによって調製することもできるはずである。
【００９０】
ＰＧは、ＢＯＣやＣＢｚなどの適切な保護基、好ましくはＢＯＣである。
【００９１】
Ｒ２’がフェノールであるか、またはフェノールを含む場合では、当業者ならば、保護基、通常はベンジルオキシまたはメチルオキシの使用が必要となり得ることがわかるであろう。
【００９２】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、処理ステップ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）によって、化合物（ＶＩＩ）を経て調製することができる。
【００９３】
ステップ（ｉｉｉ）−場合により標準のグリニャール条件下、ｉｎ ｓｉｔｕで調製される適切な有機金属試薬、たとえば、アリールＭｇＢｒ、ヘテロアリールＭｇＢｒ、アリールＬｉ、またはヘテロアリールＬｉを生成することによって、またはテトラヒドロフランやジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて、−１００℃〜２５℃の間の温度で１〜１８時間、適切なアルキルリチウム、たとえばｎＢｕＬｉと反応させることによって実現する。中間体化合物（ＶＩＩ）は、適切に保護されたジアゾカルボキシラート化合物、好ましくはジ−ｔ−ブチルジアゾカルボキシラートを、その後、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて−７８℃で０．５〜１．０時間、アリールＭｇＢｒ／ヘテロアリールＭｇＢｒ／アリールＬｉ／ヘテロアリールＬｉで求核攻撃することによって生成する。
【００９４】
ステップ（ｉｖ）−Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準の方法を使用する化合物（ＶＩＩ）の脱保護。ＰＧ＝ＢＯＣであるとき、典型的な条件は、中間体（ＶＩＩ）を、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて、周囲条件下で２〜１８時間かけて、塩酸やトリフルオロ酢酸などの適切な酸で飽和させるものである。
【００９５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３．１および３．２に従って調製することができる。
【００９６】
Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎＳＲｂであるとき、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３．１に示すとおりに調製することができる。
【００９７】
Ｒｂは、メチルまたはエチルを表す。
【００９８】
ｎは、０または１を表す。
【００９９】
【化８】
【０１００】
ＬＧは、適切な脱離基、たとえばＯＲ’またはＣｌであり、ＯＲ’が好ましい。
【０１０１】
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルを表す。
【０１０２】
Ｒ’＝ＥｔまたはＭｅであるとき、式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【０１０３】
ｎ＝１であるとき、式（ＩＸＡ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｖ、すなわち求核置換によって調製することができる。反応は、Ｈｕｎｉｇ塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて、化合物（ＶＩＩＩ）と塩化／無水メシルまたは塩化トシルとを低温で１〜２時間反応させることによる、メシラートやトシラートなどの、適切な脱離基ＬＧ’を含む中間体の生成を経て進行する。真空中で濃縮した後、１，４−ジオキサンもしくはトルエンとメタンチオールナトリウム塩を加えて、２４時間加熱還流する。典型的な条件は、以下のものを含む。
ａ）１．０当量の化合物（ＶＩＩＩ）、１．０〜１．２当量のＨｕｎｉｇ塩基、および１．１当量の塩化メタンスルホニル、ジクロロメタン中、０℃で１〜２時間。
ｂ）１．１当量のメタンチオールナトリウム塩、１，４−ジオキサン中、加熱還流しながら２４時間。
【０１０４】
ｎ＝０であるとき、式（ＩＸＡ）の化合物は市販されている。
【０１０５】
化合物（ＩＩＩ）は、式（ＩＸＡ）の化合物から、処理ステップｖｉ、すなわちアセトニトリル（Ｘ）との反応によって調製することができる。（Ｘ）を水素化ナトリウムやリチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基で処理した後、中間体アニオンを、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて高めの温度で３時間かけて化合物（ＩＸＡ）で失活させると、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。典型的な条件は、１．３当量のアセトニトリル、１．３当量の水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）、および１．０当量の化合物（ＩＸＡ）、テトラヒドロフラン中、３時間加熱還流というものを含む。
【０１０６】
Ｒ１ａがＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３を表すとき、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３．２に示すように調製することができる。
【０１０７】
【化９】
【０１０８】
ＬＧは、適切な脱離基、たとえばＯＲ’またはＣｌであり、ＯＲ’が好ましい。
【０１０９】
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルを表す。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸＢ）の化合物から、前述のように処理ステップｖｉによって調製することができる。
【０１１１】
式（ＩＸＢ）の化合物は、市販品として入手でき、またはＪｕｌｉａら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９９６年、第１３３巻（１）、１５〜２４ページ、もしくＣｈｕｉｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８０年、第３６巻（１６）、２３０５〜１０ページの方法から類推して調製することもできる。
【０１１２】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に示すように調製することができる。
【０１１３】
【化１０】
【０１１４】
Ｙ＝ハロゲンであり、ブロモが好ましいとき、一般式（ＸＩ）の化合物は市販されている。
【０１１５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、処理ステップｖｉｉによって、すなわち、場合によりメタノールやエタノールなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で１８〜７２時間、ヒドラジン一水和物と反応させて調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＩ）および過剰のヒドラジン一水和物、７２時間かけての７０℃への加熱を含む。
【０１１６】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、処理ステップｖｉｉｉによって、すなわち、Ｈｕｎｉｇ塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンやジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて、低温で１〜２時間、適切な塩化アロイルＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（ＸＩＩＩ）と反応させて調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＩＩ）、１．０当量のＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（ＸＩＩＩ）、および５．０当量のＨｕｎｉｇ塩基、ジクロロメタン中、温度０〜５℃で１〜２時間というものを含む。
【０１１７】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、処理ステップｉｘ、すなわち環化によって調製することができる。これは、硫酸中にてオキシ塩化リンや酸化リン（Ｖ）などの適切な脱水剤を高めの温度で１８〜２４時間使用して実現する。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＩＶ）、過剰のオキシ塩化リン中、７５℃で１８〜２４時間というものを含む。
【０１１８】
別法として、式（ＸＶ）の化合物は、処理ステップｉｘによって、式（ＸＩＩ）の化合物から直接調製することもできる。この環化は、過剰の化合物（ＸＩＩＩ）との反応によって実現され、たとえば９５℃で１８〜２４時間加熱する。
【０１１９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、処理ステップｘによって、すなわち、Ｐｄを触媒とする２−メルカプトベンジルアルコール（ＸＶＩ）との交差カップリング反応を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な触媒の存在下、また炭酸セシウムや炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で２〜４８時間実施して調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＶ）、１．２〜１．４当量の炭酸セシウム、１．３当量の２−メルカプトベンジルアルコール（ＸＶＩ）、および０．１当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、高めの温度で１８時間というものを含む。
【０１２０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、処理ステップｘｉ、すなわちアジド生成によって調製することができる。このステップは、化合物（ＸＶＩＩ）をＤＢＵや水素化ナトリウムなどの適切な塩基と反応させた後、トルエンやテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて、０〜２５℃の間の温度で１８〜２４時間、ジフェニルホスホリルアジドなどの適切なアジドと反応させることによって進める。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＶＩＩ）、１．２当量のＤＢＵ、および１．２当量のジフェニルホスホリルアジド、トルエン中、０〜２５℃で２４時間というものを含む。
【０１２１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｘｉｉによって、すなわち、化合物（ＸＶＩＩＩ）を、テトラヒドロフランやエタノールなどの適切な溶媒中にて、周囲温度から高めの温度の間で、トリフェニルホスフィン／水、塩化スズなどの適切な還元剤で還元し、または触媒作用によって水素化して、調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＶＩＩＩ）、１．２当量のトリフェニルホスフィン、および１．２当量の水、テトラヒドロフラン中、室温で４０時間および５０℃で５時間というものを含む。
【０１２２】
別法として、式（Ｖ）の化合物は、スキーム５に示すように調製することもできる。
【０１２３】
【化１１】
【０１２４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム４に記載のとおりに調製することができる。
【０１２５】
式（ＸＩＸ）の化合物は、市販されており、またはスキーム６に記載のとおりに調製することができる。
【０１２６】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物から、処理ステップｘｉｉｉによって、すなわち、ヒドラジン（ＸＩＩ）とアルデヒド（ＸＩＸ）とを、メタノール、エタノール、トルエンなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で０．５〜１時間かけて縮合させることにより調製できる。典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＩＩ）および１当量の化合物（ＸＩＸ）、エタノール中、０．５〜１．０時間加熱還流というものを含む。
【０１２７】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物から、処理ステップｘｉｖによって、化合物（ＸＸ）を、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどの適切な酸化剤の存在下、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、周囲条件下で１８〜２４時間かけて環化することにより調製できる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＸ）および１．２当量の（ジアセトキシヨード）ベンゼン、ジクロロメタン中、室温で２４時間というものを含む。
【０１２８】
別法として、式（ＸＶ）の化合物は、化合物（ＸＩＩ）から、処理ステップｘｉｉｉおよびｘｉｖによって１ポット合成で調製することができる。典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＩＩ）および１当量の化合物（ＸＩＸ）、エタノール中、０．５〜１．０時間加熱還流、その後１．２当量の（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよびジクロロメタンを加え、室温で２４時間というものを含む。
【０１２９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物から、スキーム４に記載の処理ステップｘによって調製することができる。
【０１３０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、スキーム４に記載の処理ステップｘｉによって調製することができる。
【０１３１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、スキーム４に記載の処理ステップｘｉｉによって調製することができる。
【０１３２】
別法として、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、処理ステップｘｖｉｉｉによって調製することもできる。反応は、Ｈｕｎｉｇ塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンやジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて低温から周囲温度で１〜４時間、化合物（ＶＩＩＩ）を塩化／無水メシルまたは塩化トシルと反応させることにより、メシラートまたはトシラートなどの適切な脱離基を含んでいる中間体の生成を経て進行する。次いで、得られる中間体を、周囲条件下で１８〜７２時間かけて適切なアンモニア供給源、通常はメタノール中７Ｍのアンモニアで処理する。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＶＩＩ）、３．０〜４．０当量のＨｕｎｉｇ塩基、および２．０〜３．０当量の無水メタンスルホニル、ジクロロメタン中、２５℃で１〜４時間というものを含む。過剰のメタノール中７Ｍアンモニアを加え、反応液を周囲温度で１８〜７２時間攪拌する。
【０１３３】
別法として、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（ＰＧはＢＯＣなどの保護基である）とから調製することができる。典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＶ）、１．２当量の化合物（ＸＸＶＩＩ）、１．２当量の無水炭酸セシウム、３当量のフッ化セシウム、０．１当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、溶媒としてのジメチルホルムアミド中、８０〜１００℃で２〜４８時間というものを含む。
【０１３４】
次いで、この反応の生成物を、酸を媒介とするＢＯＣ基の除去にかけて、式（Ｖ）の化合物を得る。
【０１３５】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｘｉｘ（スキーム５．１）によって調製することができる。反応は、パラジウムを触媒とする、芳香族−臭素結合へのスルフィドの挿入によって進行する。
【０１３６】
典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）、１当量のカリウムトリ（イソプロピル）シリルスルフィド（トルエン中の１当量のカリウムｔ−ブトキシドと１当量のトリイソプロピルシランチオールとから生成したもの）、１当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、溶媒としてのトルエン中、１００℃で０．５〜２時間というものを含む。
【０１３７】
【化１２】
【０１３８】
Ｒ３’は、フェノールであるか、またはフェノールを含み、当業者ならば、保護基、通常はベンジルオキシまたはメチルオキシの使用が必要となり得ることがわかるであろう。
【０１３９】
【化１３】
【０１４０】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、市販されている。
【０１４１】
式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、処理ステップｘｖによって、すなわち、テトラヒドロフランやジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で６〜１８時間、水素化リチウムアルミニウムやボランなどの適切な還元剤で還元して調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＸＩＶ）および１．０〜１．２当量の水素化リチウムアルミニウム、テトラヒドロフラン中、還流温度で６時間というものを含む。
【０１４２】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物から、処理ステップｘｖｉによって、すなわち、アセトン、ジクロロメタン、またはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中にて、−８０〜＋８０℃で３〜１８時間、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドなどの適切な酸化剤で酸化させて調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＸＶ）および０．５当量の二酸化マンガン、アセトン中、３時間加熱還流というものを含む。
【０１４３】
別法として、式（ＸＩＸ）の化合物は、市販の式（ＸＸＶＩ）の化合物から、処理ステップｘｖｉｉによって、すなわち、ニトリルを、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて低温で水素化ジイソブチルアルミニウムによって還元して調製することができる。典型的な条件は、以下のものを含む。
ａ）１．０当量の化合物（ＸＸＶＩ）および１．０〜２．０当量の水素化ジイソブチルアルミニウム、テトラヒドロフラン、−７８℃で１時間、
ｂ）過剰の塩酸および水、０℃。
【０１４４】
当業者には、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の合成の任意の段階で、分子中の１個または複数の敏感な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐようにすることが必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。特に、フェノール基の保護が必要または望ましい場合がある。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の調製で使用する保護基は、従来の方法で使用することができる。たとえば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第２章１７〜２４５ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている事項を参照されたい。別法として、保護されたフェノールを市販品として入手できる。このような基の除去は、従来の方法を使用して実現することができる。
【０１４５】
さらにまた、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、標準の化学反応および変換を使用して、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の代替化合物に変換できることも理解されよう。
【０１４６】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物［置換基は、請求項１、および方法に関連する記述で規定するとおりである］の製造方法が提供されるが、この方法は、
ｉ：式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを環化縮合させて、式（ＩＶ）の化合物を生成するステップ
【０１４７】
【化１４】
、および／または
ｉｉ：適切なカルボニル供給源の存在下で式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによる尿素生成のステップを含む。
【０１４８】
【化１５】
【０１４９】
本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）の化合物［置換基は、方法に関連する記述で規定するとおりである］の製造方法が提供されるが、この方法は、
ｘｉ：式（ＸＶＩＩ）の化合物を適切な塩基と反応させた後、適切なアジドと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生成することによるアジド生成のステップ
【０１５０】
【化１６】
、および／または
ｘｉｉ：式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を還元して、式（Ｖ）の化合物を生成するステップ
【０１５１】
【化１７】
を含む。
【０１５２】
本発明の別の実施形態では、本明細書で記載するような新規な方法が提供される。
【０１５３】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物［置換基は本明細書に記載のとおりである］が提供される。
【０１５４】
本発明の別の実施形態では、本明細書で記載するような式の新規な中間体化合物が提供される。
【０１５５】
本発明の別の態様は、医薬品中に使用するための、本明細書で記載するような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物である。
【０１５６】
本発明の別の態様は、以下のものからなる群から選択される疾患、障害、または状態の治療において使用するための本明細書で記載するような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物である。
１．あらゆる種類、病因、または発生機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性のアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択される一員である喘息、
２．慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、ならびに気腫、
３．あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患、
４．あらゆる種類、病因、または発生機序の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息様気管支炎、湿性の気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌による気管支炎、ならびに肺胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管支炎、
５．急性肺傷害、
６．あらゆる種類、病因、または発生機序の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、ならびに濾胞性気管支拡張症からなる群から選択される一員である気管支拡張症。
【０１５７】
本発明の別の態様は、上のパラグラフ１〜６で開示した疾患、障害、または状態を治療するための医薬の製造における本明細書で記載するような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物の使用である。
【０１５８】
本発明の別の態様は、ｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態を治療するための医薬の製造における本明細書で記載するような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物の使用である。
【０１５９】
本発明の別の態様は、ｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態の治療において使用するための本明細書で記載するような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物である。
【０１６０】
本発明は、有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物による、ヒトを含む哺乳動物の治療方法を提供する。
【０１６１】
より正確には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、ｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態、特に上で挙げた疾患、障害、または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６２】
好ましくは、本発明は、あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患；またはあらゆる種類、病因、または発生機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性のアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択される一員である喘息の治療において使用するための、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１６３】
より好ましくは、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療において使用するための式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１６４】
好ましくは、本発明は、あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患；またはあらゆる種類、病因、または発生機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非−アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性のアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択される一員である喘息を治療するための医薬の製造における、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６５】
より好ましくは、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための医薬の製造における式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６６】
本明細書では、用語「ＴＮＦ媒介性の疾患」または「ＴＮＦ媒介性の障害」または「ＴＮＦ媒介性の状態」とは、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体による制御によって、またはたとえばＩＬ−１、ＩＬ−６、および／もしくはＩＬ−８などの別のモノカインを放出させることによって役割を果たす任意の疾患、障害、または状態（特に任意の病理学的状態）をそれぞれ指す。したがって、たとえばＩＬ−１が主要な構成要素であり、その産生または作用が、ＴＮＦに応答して激化しまたは分泌される疾患状態は、ＴＮＦ媒介性の障害とみなされることになる。
【０１６７】
本明細書では、用語「ｐ３８媒介性の疾患」または「ｐ３８媒介性の障害」または「ｐ３８媒介性の状態」とは、ｐ３８が、３８それ自体による制御によって、またはたとえばＩＬ−１、ＩＬ−６、および／もしくはＩＬ−８などの別のモノカインを放出させることによって役割を果たす任意の疾患、障害、または状態（特に任意の病理学的状態）をそれぞれ指す。したがって、たとえば、ＩＬ−１が主要な構成要素であり、その産生または作用が、ｐ３８に応答して激化しまたは分泌される疾患状態は、ｐ３８媒介性の障害とみなされる。
【０１６８】
本発明の化合物は、ＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態、特に上で開示したアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患の治療においてばかりでなく、ｐ３８またはＴＮＦ媒介性の、以下のような状態の治療においても使用することができる。
（ａ）炎症、
（ｂ）関節炎、たとえば、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、
（ｃ）神経炎症、
（ｄ）神経因性疼痛などの疼痛（すなわち、化合物の鎮痛薬としての使用）、
（ｅ）発熱（すなわち、化合物の解熱薬としての使用）、
（ｆ）肺サルコイドーシスおよびケイ肺症、
（ｇ）心血管疾患、たとえば、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の徴候など）、血栓症、うっ血性心不全、心臓の再灌流傷害、ならびに血管性器官損傷などの、高血圧および／もしくは心不全に関連する合併症、
（ｈ）心筋症、
（ｉ）虚血性および出血性卒中などの卒中、
（ｊ）脳虚血、および心臓／冠状動脈バイパス形成の結果として生じる虚血などの虚血、
（ｋ）再灌流傷害、
（ｌ）腎臓の再灌流傷害、
（ｍ）脳水腫、
（ｎ）閉鎖性頭部外傷などの神経外傷および頭部外傷、
（ｏ）神経変性障害、
（ｐ）（たとえば、炎症性またはアポトーシス性の構成要素を有する障害を含む）中枢神経系障害、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊椎損傷、末梢性神経障害、
（ｑ）肝疾患および腎炎、
（ｒ）消化器系の状態、たとえば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎、
（ｓ）胃潰瘍などの潰瘍性疾患、
（ｔ）眼疾患、たとえば、網膜炎、（糖尿病性網膜症などの）網膜症、ぶどう膜炎、羞明、非緑内障性の視神経萎縮、（萎縮型ＡＲＭＤなどの）加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、
（ｕ）眼科学的な状態、たとえば、角膜の移植片拒絶、眼の新血管新生、（損傷または感染後の新血管新生などの）網膜血管新生、水晶体後線維増殖症、
（ｖ）緑内障、たとえば、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年発症型原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、Ｒｅｉｇｅｒ症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼炎症、副腎皮質ステロイドによって誘発される緑内障、
（ｗ）眼組織に対する急性傷害および眼外傷、たとえば、外傷後緑内障、外傷性視神経症、網膜中心動脈閉塞症（ＣＲＡＯ）、
（ｘ）糖尿病、
（ｙ）糖尿病性腎症、
（ｚ）皮膚に関連した状態、たとえば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、血管原性の障害、
（ａａ）ウイルスおよび細菌感染、たとえば、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染または悪性病変に付随する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に付随する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連コンプレックス）、肺炎、ライノウイルス感染、ヘルペスウイルス、
（ｂｂ）感染による筋肉痛、
（ｃｃ）インフルエンザ、
（ｄｄ）内毒素ショック、
（ｅｅ）毒素性ショック症候群、
（ｆｆ）移植片対宿主反応や同種移植片拒絶反応などの自己免疫疾患、
（ｇｇ）骨粗鬆症などの骨吸収疾患、
（ｈｈ）多発性硬化症、
（ｉｉ）子宮内膜症などの女性生殖系の障害、
（ｊｊ）悪性でないが病的な状態、たとえば、（小児血管腫などの）血管腫、上咽頭の血管線維腫、無血管性骨壊死、
（ｋｋ）癌を含む良性および悪性の腫瘍／異常増殖、たとえば、直腸結腸癌、脳腫瘍、骨癌；基底細胞癌などの、上皮細胞によって誘発される異常増殖（上皮癌）；腺癌；口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌などの消化器癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌；扁平上皮細胞や基底細胞癌などの皮膚癌；前立腺癌、腎細胞癌、および身体のいたるところの上皮細胞に影響を及ぼす他の既知の癌、
（ｌｌ）白血病、
（ｍｍ）Ｂ細胞リンパ腫などのリンパ腫、
（ｎｎ）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
（ｏｏ）異常増殖を含む血管形成、
（ｐｐ）転移、
（ｑｑ）線維性疾患、
（ｒｒ）出血、
（ｓｓ）凝血、
（ｔｔ）感染症および敗血症で見られるもの、ショック（たとえば、（ｕｕ）敗血症ショック、血行力学的なショックなど）時に見られるもののような急性期応答、
（ｖｖ）食欲不振症、
（ｗｗ）ミコバクテリア感染、
（ｘｘ）オーエスキー病、
（ｙｙ）鼻気管炎、
（ｚｚ）ＨＩＶ、
（ａａａ）インフルエンザウイルス、
（ｂｂｂ）単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）を含むヘルペスウイルス、
（ｃｃｃ）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、
（ｄｄｄ）水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、
（ｅｅｅ）エプスタイン・バーウイルス、
（ｆｆｆ）ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、
（ｇｇｇ）ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）。
【０１６９】
本発明の別の実施形態では、上の（ａ）から（ｇｇｇ）のリストから選択される疾患、障害、または状態の治療において使用するための式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物が存在する。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、上の（ａ）から（ｇｇｇ）のリストから選択される疾患、障害、または状態を治療するための医薬の製造における式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物の使用である。
【０１７１】
本発明のさらに別の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物において、上の（ａ）から（ｇｇｇ）のリストから選択される疾患、障害、または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１７２】
本発明の化合物は、喫煙によって誘発される気道の炎症、炎症によって増強される咳などの、ｐ３８またはＴＮＦ媒介性の疾患の治療において、筋形成を制御するため、ムチン過剰産生を治療するため、かつ／または粘液分泌過多を治療するために使用することもできる。
【０１７３】
ＴＮＦ−βは、（カケクチンとしても知られている）ＴＮＦ−αと緊密な構造的相同性を有し、それぞれが類似した生物学的応答を誘発し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの合成は両方とも、本発明の化合物によって阻害される傾向があり、したがって本明細書では、別段の詳細な記述がない限りまとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【０１７４】
上述のような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および／もしくは溶媒和物は、本発明に従って、動物に、好ましくは哺乳動物に、特にヒトに医薬品として投与することができる。
【０１７５】
化合物は、他の１種または複数の本発明の化合物との混合物にして、または通例の薬学的に無害な賦形剤および／もしくは添加剤に加えて、有効な用量の少なくとも１種の本発明の化合物を活性成分として含有する医薬製剤の形で、それ自体を投与することができる。
【０１７６】
本発明の化合物は、結晶性または非晶質の製品として投与することのできる医薬としての使用を目的とする。本発明の化合物は、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的に使用してもよい。
【０１７７】
本発明の化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、本化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、その賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まる。
【０１７８】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には言うまでもない。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１７９】
本発明の化合物は、経口投与することもできる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側投与もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１８０】
経口投与に適する製剤には、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、トローチ剤（液体充填型を含む）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子などの固体製剤、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
【０１８１】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル中に充填剤として用いることができ、通常は担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して、調製することもできる。
【０１８２】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによる「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ」、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載されているなどの急速溶解型急速崩壊型剤形中に使用してもよい。
【０１８３】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めていてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【０１８４】
結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有する場合もある。
【０１８５】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１８６】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１８７】
他の考えられる成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が含まれる。
【０１８８】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１８９】
錠剤ブレンドを、直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を生成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分ずつを、湿式、乾式、または溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけてから打錠することもできる。最終製剤は、１種または複数の層を含む場合もあり、コーティングされている場合もあれば、コーティングされていない場合もあり、カプセル封入されていてもよい。
【０１９０】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、米国ニューヨーク、１９８０年）で論述されている。
【０１９１】
ヒトまたは獣医学的使用のための摂取可能な経口フィルムは通常、可撓性の水溶性または水膨張性の薄膜剤形であり、急速溶解性でも粘膜付着性でもよく、通常は、本発明の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含んでよい。製剤の一部の構成成分が複数の機能を果たす場合もある。
【０１９２】
本発明の化合物は、水溶性でも不溶性でもよい。水溶性の化合物は通常、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では２０重量％〜５０重量％を占める。溶解性のより低い化合物は、組成物のより高い割合、通常は溶質の８８重量％までを占める場合もある。別法として、本発明の化合物は、多粒子ビーズの形でもよい。
【０１９３】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成の親水コロイドから選択することができ、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１９４】
他の考えられる成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が含まれる。
【０１９５】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙にコートした薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥させて調製する。これは、乾燥オーブンまたは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機の中で、または凍結乾燥もしくは減圧によって行うことができる。
【０１９６】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１９７】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散、浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ」第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１９８】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１９９】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。
【０２００】
本発明の化合物は、通常は乾燥粉末吸入器から（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含む場合もある。
【０２０１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬剤、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０２０２】
乾燥粉末製剤または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの適切な任意の微粉砕法によって実現することができる。
【０２０３】
吸入器または注入器に入れて使用するための（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）カプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤からなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０２０４】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有していてよく、作動体積は１μｌから１００μｌまで様々でよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２０５】
メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。
【０２０６】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２０７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように準備される。全体としての１日量は、通常は０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲にあり、この量を１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。
【０２０８】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、吸入によって投与することが好ましい。より好ましくは、本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器または計量された用量の吸入器、最も好ましくは乾燥粉末吸入器での吸入によって投与する。
【０２０９】
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸投与または経膣投与することができる。
【０２１０】
本発明の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。
【０２１１】
上述の投与方式のいずれかでの使用に向けて、その溶解性、溶解速度、矯味性、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることもできる。
【０２１２】
たとえば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に大部分の剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。このような目的のために最も一般に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０２１３】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または佐剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０２１４】
本発明の別の態様では、
ａ．式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物、
ｂ．閉塞性または炎症性気道疾患治療のための説明書、
ならびに
ｃ．ａおよびｂが入る包装
を含むキットが提供される。
【０２１５】
閉塞性または炎症性気道疾患は、ＣＯＰＤであることが好ましい。
【０２１６】
代替実施形態では、ｂ．の説明書は、喘息治療のためのものである。
【０２１７】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０２１８】
したがって、本発明の別の態様は、その少なくとも１種が本発明による本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含むキットである。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０２１９】
本発明のキットは、たとえば非経口の種々の剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物を互いに対して滴定するのに特に適する場合もある。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供される場合もある。
【０２２０】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲にある。たとえば、吸入される１日量は、０．０１ｍｇ〜５ｍｇしか必要とならない場合もある。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示した典型的な範囲の範囲外になる場合もある。
【０２２１】
これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外である対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０２２２】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物は、患者に共投与される１種または複数の追加の治療薬との組合せとして使用して、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を含むがこの限りでない、病態生理学的に関連性のある疾患過程の治療といったいくつかの特に所望される治療最終結果を得ることもできる。２番目以降の追加の治療薬も、本発明の化合物、または当業界で知られている１種または複数のＴＮＦ阻害剤および／もしくはｐ３８阻害剤でよい。より典型的な例では、２番目以降の治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択される。
【０２２３】
本明細書では、「共投与」、「共投与される」、および「組み合わせて」という用語は、本発明の化合物および１種または複数の他の治療薬に関して、以下のものを意味し、指し、また含むものとする。
・治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの同時投与（その構成成分が単一剤形中に一緒に製剤され、その剤形が前記構成成分を前記患者に対して実質的に同時期に放出するとき）、
・治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの実質的な同時投与（その構成成分が別々の剤形中に互いに離れて製剤され、その剤形が前記患者によって実質的に同時期に服用され、その結果、前記構成成分が前記患者に対して実質的に同時期に放出されるとき）、
・治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの逐次投与（その構成成分が別々の剤形中に互いに離れて製剤され、その剤形が前記患者によって各投与間に有意な時間間隔を挟んで引き続いて服用され、その結果、前記構成成分が前記患者に対して実質的に異なる時期に放出されるとき）、ならびに
・治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの逐次投与（その構成成分が、単一剤形中に一緒に製剤され、その剤形が前記構成成分を制御された方式で放出し、その結果、各構成成分が、前記患者によって、並行し、連続し、かつ／またはオーバーラップして同時期および／または異なる時期に投与され、各部分が同じ経路または異なる経路で投与されてよいとき）。
【０２２４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物と組み合わせて使用することのできる他の治療薬の適切な例には、決して限定されないが以下のものが含まれる。
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を含むヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するための、α１およびα２アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経刺激薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、たとえば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤、非選択的および選択的の両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離型作動薬）などの経口および吸入式副腎皮質ステロイド、
（ｋ）内在性の炎症性実在物に対して有効なモノクローナル抗体、
（ｌ）長時間作用性のβ２作動薬を含むβ２作動薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１およびＢ２受容体拮抗薬、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
（ｔ）ウロキナーゼ阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、たとえばＤ２作動薬、
（ｖ）ＮＦκＢ経路のモジュレーター、たとえばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｓｙｋキナーゼ阻害剤やＪＡＫキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することのできる薬剤、および
（ｙ）抗生物質。
【０２２５】
本発明によれば、本発明の化合物と以下のもの、すなわち、
− Ｈ３拮抗薬、
− ムスカリンＭ３受容体拮抗薬、
− ＰＤＥ４阻害剤、
− 副腎皮質ステロイド、
− アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
− β２作動薬、
− ｓｙｋキナーゼなどの、サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、または
− ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）
との組合せが好ましい。
【０２２６】
本発明によれば、本発明の化合物と以下のもの、すなわち、
− プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、ならびにフロ酸モメタゾンおよびフロ酸モメタゾン一水和物を含む、副腎皮質ステロイド、特に、全身性副作用が低減されている吸入式の副腎皮質ステロイド、
− 特にイプラトロピウム塩、すなわち臭化イプラトロピウム、チオトロピウム塩、すなわち臭化チオトロピウム、オキシトロピウム塩、すなわち臭化オキシトロピウム、ペレンゼピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）、およびテレンゼピンを含む、ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
− またはサルメテロール、フォルモテロール、ＱＡＢ−１４９、およびＣＨＦ−４２２６を含む、β２作動薬、特に長時間作用性のβ２作動薬
との組合せがさらに好ましい。
【０２２７】
本発明の化合物は、ｐ３８に対してスローオフセット結合動態を示すことが好ましい。
【０２２８】
別の好ましい実施形態では、化合物が吸入経路によって投与されるとき、化合物は、肺の外に移動したときに急速に代謝される。
【０２２９】
本発明の化合物は、投与される化合物より活性の弱い化合物に代謝されることがより好ましい。
【０２３０】
本発明の別の実施形態では、実質的には本明細書で記載するような化合物、使用、方法、または組成物が提供される。
【０２３１】
アッセイ：ＴＮＦαスクリーン
本発明の化合物の抗炎症特性は、ヒト末梢血単核球からのＴＮＦα放出を阻害するその能力によって実証される。健常人から静脈血を採取し、単核細胞を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｆｉｃｏｌｌ）クッションを用いた遠心分離によって精製する。このような細胞からのＴＮＦα産生を、リポ多糖を加えて刺激する。ＬＰＳの存在下で１８時間インキュベートした後、細胞上清を除去し、上清中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡによって測定する。本発明の化合物を加えると、産生されるＴＮＦα量が減少する。ＬＰＳ刺激した対照ウェルと比べてＴＮＦα産生を５０％阻害する化合物濃度に相当する、ＩＣ５０を測定する。
【０２３２】
ｐ３８キナーゼアッセイ：
ヒトｐ３８ａのクローン化：
ヒト単球細胞系ＴＨＰ．１から単離したＲＮＡのＰＣＲ増幅によって、ヒトｐ３８ａｃＤＮＡのコード領域を得た。総ＲＮＡから、次のように第１鎖ＣＤＮＡを合成した。すなわち、１０μｌの反応液中で、２μｇのＲＮＡを、１０分間かけて７０℃に加熱した後、２分間氷上に置くことにより、１００ｎｇのランダムな六量体プライマーにアニールさせた。次いで、１μｌのＲＮＡｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国ウィスコンシン州マディソン）、２μｌの５０ｍＭ ｄＮＴＰ、４μｌの５倍緩衝液、２μｌの１００ｍＭ ＤＴＴ、および１μｌ（２００Ｕ）のＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ（商標）ＡＭＶ逆転写酵素を加えて、ｃＤＮＡを合成した。ランダムプライマー、ｄＮＴＰ、およびＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ（商標）試薬はすべて、Ｌｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国マサチューセッツ州ゲイサーズバーグから購入した。反応液を４２℃で１時間インキュベートした。ｐ３８ｃＤＮＡの増幅は、８０μｌのｄＨ２Ｏ、２μｌの５０ｍＭ ｄＮＴＰ、各１μｌの順方向および逆方向プライマー（５０ｐｍｏｌ／μｌ）、１０μｌの１０倍緩衝液、および１μｌのＥｘｐａｎｄ（商標）ポリメラーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含有する１００μｌのＰＣＲ反応液中に、５μｌの逆転写酵素反応液を等分することにより実施した。ＰＣＲプライマーは、増幅された断片の５’および３’末端にＢａｍＨＩ部位を組み込むものであり、Ｇｅｎｏｓｙｓから購入した。順方向プライマーおよび逆方向プライマーの配列は、それぞれ５’−ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＡＴＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡ−３’および５’ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣ−３’であった。ＰＣＲ増幅は、ＤＮＡサーマルサイクラー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において、９４℃で１分間、６０℃で１分間、および６８℃で２分間を３０サイクル繰り返して実施した。増幅した後、Ｗｉｚａｒｄ（商標）ＰＣＲ ｐｒｅｐ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、増幅された断片から過剰のプライマーおよび取り込まれないｄＮＴＰ’を除去し、ＢａｍＨＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）で消化した。ＢａｍＨＩで消化された断片を、Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓの「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」第２版（１９８９年）に記載されているように、Ｔ−４ ＤＮＡリガーゼ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、ＢａｍＨＩで消化されたｐＧＥＸ ２ＴプラスミドＤＮＡ（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ）に連結した。製造者の指示に従い、ライゲーション反応液を、Ｌｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した、化学的に応答能のある大腸菌ＤＨ１０Ｂ細胞に入れて形質転換した。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｗｉｚａｒｄ（商標）ミニプレップキットを使用して、得られる細菌コロニーからプラスミドＤＮＡを単離した。ＤＮＡサーマルサイクラー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において、Ｐｒｉｓｍ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）を用い、適切なＢａｍＨＩ断片を含んでいるプラスミドの配列を決定した。両方のヒトｐ３８ａアイソフォームをコードするｃＤＮＡクローンが同定されている（Ｌｅｅら、Ｎａｔｕｒｅ第３７２巻、７３９ページ）。ＰＧＥＸ ２Ｔのクローン化部位、すなわちＧＳＴコード領域の３’側にｐ３８ａ−２（ＣＳＢ−２）のｃＤＮＡが挿入されている一方のクローンを、ｐＭＯＮ３５８０２と称した。このクローンに対して得られる配列は、Ｌｅｅらによって報告されているｃＤＮＡクローンの正確な写しである。この発現プラスミドは、ＧＳＴ−ｐ３８ａ融合タンパク質の産生を可能にする。
【０２３３】
ヒトｐ３８ａの発現
大腸菌系統ＤＨ１０Ｂ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で、プラスミドｐＭＯＮ３５８０２からＧＳＴ／ｐ３８ａ融合タンパク質を発現させた。終夜培養物を、１００ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを含有するＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）中で増殖させた。翌日、５００ｍｌの新鮮なＬＢに１０ｍｌの終夜培養物を播種し、培養物が６００ｎｍで０．８の吸光度に到達するまで、２リットル容フラスコ中にて一定に振盪しながら３７℃で増殖させた。最終濃度０．０５ｍＭまでイソプロピルｂ−Ｄ−チオガラクトシダーゼ（ＩＰＴＧ）を加えて、融合タンパク質の発現を誘発した。培養物を室温で３時間振盪し、細胞を遠心分離によって収集した。タンパク質の精製まで、細胞ペレットを冷凍保存した。
【０２３４】
ｐ３８キナーゼαの精製
すべての化学物質は、特に言及しない限り、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．からのものである。５本の１Ｌ容振盪フラスコ発酵物から収集した２０グラムの大腸菌細胞ペレットを、２００ｍｌに達するまでの体積のＰＢＳ（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．３）に再懸濁した。細胞懸濁液を、２ＭのＤＴＴを用いて５ｍＭ ＤＴＴに調整し、次いで５本の５０ｍｌ容Ｆａｌｃｏｎコニカルチューブに等分した。細胞を、氷上にて１ｃｍのプローブで３×１分間（パルス処理）超音波処理した（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ モデルＷ３７５）。溶解した細胞材料を遠心分離（１２，０００×ｇ、１５分間）によって除去し、澄んだ上清をグルタチオン−セファロース樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にかけた。
【０２３５】
グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィー
１２ｍｌの５０％グルタチオンセファロース−ＰＢＳ懸濁液を、２００ｍｌの澄んだ上清に加え、室温で３０分間バッチ式にインキュベートした。樹脂を遠心分離（６００×ｇ、５分間）によって収集し、２×１５０ｍｌのＰＢＳ／１％トリトンＸ１００で洗浄した後、４×４０ｍｌのＰＢＳで洗浄した。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質からｐ３８キナーゼを切断するために、グルタチオン−セファロース樹脂を、２５０単位のトロンビンプロテアーゼ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、比活性＞７５００単位／ｍｇ）を含有する６ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、室温で４時間穏やかに混合した。グルタチオン−セファロース樹脂を遠心分離（６００×ｇ、５分間）によって除去し、ＰＢＳ（２×６ｍｌ）で洗浄した。ｐ３８キナーゼタンパク質を含有するＰＢＳ洗浄画分および消化物上清をプールし、０．３ｍＭ ＰＭＳＦに調整した。
【０２３６】
ＭｏｎｏＱ陰イオン交換クロマトグラフィー
トロンビンによって切断したｐ３８キナーゼを、ＦＰＬＣ−陰イオン交換クロマトグラフィーによってさらに精製した。トロンビンによって切断したサンプルを、緩衝液Ａ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのβグリセロリン酸、２ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセロール）で２倍希釈し、緩衝液Ａで平衡にしたＭｏｎｏＱ ＨＲ１０／１０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）陰イオン交換カラム上に注射した。カラムを、０．１Ｍ〜０．６Ｍの勾配のＮａＣｌ／緩衝液Ａ １６０ｍｌ（流速２ｍｌ／分）で溶出した。２００ｍＭのＮａＣｌでピーク溶出するｐ３８キナーゼを収集し、Ｆｉｌｔｒｏｎ１０濃縮装置（Ｆｉｌｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．）を用いて３〜４ｍｌに濃縮した。
【０２３７】
ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ１００ゲル濾過クロマトグラフィー
濃縮したＭｏｎｏＱ−ｐ３８キナーゼ精製サンプルを、ゲル濾過クロマトグラフィー（緩衝液Ｂ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセロール）で平衡にした、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＨｉＰｒｅｐ２６／６０ ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ１００カラム）によって精製した。緩衝液Ｂを流速０．５ｍｌ／分で用いてカラムからタンパク質を溶出し、２８０ｎｍでの吸光度によってタンパク質を検出した。（ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって検出されたｐ３８キナーゼを含有する画分）をプールし、−８０℃で凍結させた。５Ｌの大腸菌振盪フラスコ発酵物からの典型的な精製タンパク質の収量は、ｐ３８キナーゼ３５ｍｇであった。
【０２３８】
動態アッセイ
結合動態：
ＳＫＦ−８６００２（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍからのもの、ＫＤ約２００ｎＭ）は、（３４０ｎｍでの励起および４２０ｎｍでの発光によってモニターしたとき）ｐ３８ａに結合すると蛍光の増加を示す。ＳＫＦ−８６００２（１〜２ｕＭ）を、２０ｍＭのＢｉｓ−トリス、２ｍＭのＥＤＴＡ、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＮａＮ３、０．１５％のＮＯＧ、および５％のＤＭＳＯからなる緩衝液中で、ｐ３８ａ（２０〜６０ｎＭ）と共に室温で５〜１０分間プレインキュベートした。次いで、サンプル化合物（２０〜１００ｎＭ）を加え、蛍光の変化をモニターした。ＳＫＦがｐ３８ａ上のその結合部位から解離するにつれて、ＳＫＦがサンプル化合物に取って代わられ、化合物の結合速度に比例した時間尺度で蛍光の減少が認められた。ＳＫＦ−８６００２の既知の結合動態を使用して、化合物の結合速度を測定した。
【０２３９】
解離動態：
サンプル化合物（５０ｎＭまたは１００ｎＭ）を、２０ｍＭのＢｉｓ−トリス、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のＮａＮ３、０．１５％のＮＯＧ、５００ｍＭのＮａＣｌ、および５％のＤＭＳＯからなる緩衝液中で、ｐ３８ａ（活性部位滴定によって定量したとき３７ｎＭまたは２１ｎＭのタンパク質）と共に室温で終夜プレインキュベートした。翌日、ＳＫＦ８６００２を加えて最終濃度を５０ｕＭとした。ＳＫＦ８６００２がｐ３８ａに結合すると認められる蛍光の増加を、３４０ｎｍでの励起および４２０ｎｍでの発光によってモニターし、解離速度を測定した。
【０２４０】
溶解性アッセイ：
標準の平衡状態溶解性測定は、当業者によく知られている。
【０２４１】
データ：
本発明では、「活性のある」、「強力な」、または「効力」という用語は、本明細書に記載のＴＮＦアッセイによって測定したとき、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）が２００ｎＭ未満であることを意味する。
【０２４２】
本発明の化合物は、ＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）が１００ｎＭ未満であることが好ましい。
【０２４３】
実施例を上述のアッセイで試験し、ＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）が１０ｎＭ未満であることがわかった。
【０２４４】
【表１】
【０２４５】
実施例および調製例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ−４００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ−３００、またはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ３００分光計を使用して得たものであり、テトラメチルシランからの百万分率で示す。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＦｉｎｎｉｇａｎＭａｔ．ＴＳＱ７０００またはＦｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏ１０００によって得た。示したイオンの計算値および実測値は、最低質量の同位体組成を指す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーについては、別段の指定がない限り、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（ドイツ国ダルムシュタット）のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、２３０〜４００メッシュを使用した。ＴＬＣにはＥ．ＭｅｒｃｋのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４プレートを使用し、化合物は、紫外光、５％過マンガン酸カリウム水溶液、または（亜硝酸ナトリウム水溶液で上塗りした）ドラーゲンドルフ試薬を使用して可視化した。含水量は、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ＣＡ１００（Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ Ｔｉｔｒａｔｏｒ）で測定した。他の測定値は、標準の機器を使用して計った。
【０２４６】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２は、塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）の１：１ジクロロメタン錯体である。
【０２４７】
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【０２４８】
ＬＣＭＳ条件：カラム５０×２ｍｍ ＬｕｎａＩＩ Ｃ１８ ５μｍ、Ａは水＋０．１％のギ酸、Ｂはアセトニトリル＋０．１％のギ酸。勾配：５％のＢを０．３分間→９５％のＢを４．３分間、９５％のＢを０．１分間維持し、次いで５％のＢを０．１分間。流速：１ｍＬ／分。
【０２４９】
調製例１：塩酸２−クロロ−４−ヒドラジノフェノール
【０２５０】
【化１８】
４−アミノ−２−クロロフェノール（２５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を、窒素中にて−１０℃で水（４０ｍＬ）および濃塩酸（６３ｍＬ）に懸濁させた。亜硝酸ナトリウム（１２．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）溶液を滴下し、−１０℃で３０分間攪拌を続けた。塩化スズ（ＩＩ）（９８．１ｇ、４３５ｍｍｏｌ）の入った塩酸（６Ｍ、１００ｍＬ）を反応液中に注ぎ、攪拌しながら３．５時間かけて温度を０℃に上昇させた。混合物を濾過し、湿った白色固体を単離した。
【０２５１】
調製例２：４−（５−アミノ−３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノール
【０２５２】
【化１９】
調製例１を使用しながら、７の調製に使用した同様の手順を用いて調製すると、生成物を含有する固体（６５．７９ｇ、＞１００％）が得られた。
【０２５３】
調製例３：５−ｔ−ブチル−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロフェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２５４】
【化２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の調製例２（４０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をイミダゾール（１１．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２３．８、１５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。メタノール（４０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性物質を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出し直し、有機抽出物を合わせて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物を、クロマトグラフィー（１：６のヘキサン中酢酸エチル、および生成物の溶解性を促進するための少量のジクロロメタン）によって部分的に精製し、結晶化して（酢酸エチル／ヘキサン）、白色針状晶（９．６１ｇ、１７％）を得た。
【０２５５】
調製例４：｛５−ｔ−ブチル−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロフェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸フェニルエステル
【０２５６】
【化２１】
調製例３（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の入った無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に、０℃でクロロギ酸フェニル（１．８１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を３時間かけて室温に温め、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、粗製の油状物をヘプタン（約５０ｍＬ）で摩砕し、白色固体を濾別し、真空乾燥した（４．５ｇ、８６％）。
【０２５７】
調製例５：５−ブロモ−２−クロロ−フェノール
【０２５８】
【化２２】
５−ブロモ−２−クロロアニソール（２０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かした、窒素中の０℃の溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１００ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の滴下によって２．５時間かけて処理した。１０分後、反応液を室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）および氷（２００ｍＬ）中に注ぎ、３０分間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機物質を分離した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し直した。有機物質を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、白色固体（１８．３４ｇ、９８％）を得た。
【０２５９】
調製例６：ジｔ−ブチル１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２６０】
【化２３】
乾燥窒素中にある−７８℃の無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中に入った調製例５（９．３２ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４５ｍＬ、１１２．３ｍｍｏｌ）の滴下によって３０分間かけて処理した。この温度で１０分間攪拌した後、ジ−アゾジカルボン酸ｔ−ブチル（１０．３４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて３回で加え、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、溶液を−１０℃に温め、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、有機物質を分離し、水性物質を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し直し、有機物質を合わせて乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物を結晶化して（酢酸エチル）、白色の結晶（５．２４ｇ、３３％）を得た。
【０２６１】
調製例７：５−（５−アミノ−３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノール
【０２６２】
【化２４】
調製例６（５．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（１．８３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、および濃塩酸（７ｍＬ）の入ったエタノール（５０ｍＬ）を、窒素中で３時間加熱還流した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム（約８０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン−メタノール（９：１）（６×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、クロマトグラフィー（６：１のジクロロメタン：ジエチルエーテル）によって精製して、緑色の固体（２．５５ｇ、６６％）を得た。
【０２６３】
調製例８：５−ｔ−ブチル−２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−クロロフェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２６４】
【化２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の調製例７（２．５４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をイミダゾール（９７６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（１：１のペンタン：ジクロロメタン）によって精製して、橙色の固体（２．６９ｇ、７４％）を得た。
【０２６５】
調製例９：｛５−ｔ−ブチル−２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−クロロフェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸フェニルエステル
【０２６６】
【化２６】
調製例８を使用しながら調製例４の手順を使用して調製すると、白色固体（６．３８ｇ、８６％）が得られた。
【０２６７】
調製例１０：ジｔ−ブチル１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２６８】
【化２７】
（３−ブロモベンジル）ジメチルアミンを使用しながら調製例６の手順を使用して調製すると、白色固体（３．６０ｇ、９９％）が得られた。
【０２６９】
調製例１１：５−ｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２７０】
【化２８】
調製例１０を使用しながら調製例７の手順を使用して調製すると、橙色の油状物（１．１４ｇ、４３％）が得られた。
【０２７１】
調製例１２：（３−ヒドラジノベンジル）ジメチルアミン
【０２７２】
【化２９】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の調製例１０（１．９８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化水素（ｇ）を２０分間バブルした。攪拌を０℃で２時間および室温で２０時間続けた。塩化水素（ｇ）を再び室温でバブルし、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、エタノールおよびメタノールから蒸発にかけ直して、褐色の泡沫（１．３８ｇ、９１％）を残した。
【０２７３】
調製例１３：２，２−ジメチル−３−メチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステル
【０２７４】
【化３０】
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（１３．２ｇ、０．１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化メタンスルホニル（１２．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で９０分間攪拌した。次いで、反応混合物を０．５Ｍの塩酸（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性物質をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンチオールナトリウム塩（７．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。次いで、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％のペンタン中ジクロロメタン）によって精製して、化合物を淡黄色の油状物（３．８５ｇ、２４％）として得た。
【０２７５】
調製例１４：４，４−ジメチル−５−メチルスルファニル−３−オキソ−ペンタンニトリル
【０２７６】
【化３１】
水素化ナトリウム（６０％の鉱油中分散液、１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を還流状態にした。調製例１３（３．８４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を３時間加熱還流した。次いで、冷却した反応混合物を水で希釈し、２Ｍの塩酸（３０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製して、化合物を淡黄色の油状物（２．７０ｇ、６７％）として得た。
【０２７７】
調製例１５：２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−５−（１，１−ジメチル−２−メチルスルファニルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２７８】
【化３２】
調製例１４および調製例１２を使用しながら調製例７の手順を使用して調製すると、橙色の油状物（４１７ｍｇ、５３％）が得られた。
【０２７９】
調製例１６：４−（３−ブロモベンジル）モルホリン
【０２８０】
【化３３】
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼン（１６ｇ、６４ｍｍｏｌ）をモルホリン（１９．５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）で処理し、得られる溶液を室温で１７時間攪拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にしてｐＨ１４とし、塩化ナトリウムで飽和させ、有機層で抽出し直した後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色の油状物（１６．４ｇ、１００％）を残した。
【０２８１】
調製例１７：ジｔ−ブチル１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２８２】
【化３４】
調製例１６を使用しながら調製例６の手順を使用して調製すると、橙色の油状物（８．２５ｇ、５２％）が得られた。
【０２８３】
調製例１８：（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）ヒドラジン三塩酸塩
【０２８４】
【化３５】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の調製例１７（４．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４℃に冷却し、塩化水素ガスで飽和させた。混合物を４℃で３時間および室温で１７時間攪拌した。溶媒を除去し、材料をメタノール（３回）と共沸させた後、ジエチルエーテルで摩砕して、黄色の固体（２．９６ｇ、９３％）を得た。
【０２８５】
調製例１９：５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２８６】
【化３６】
調製例１８を使用しながら調製例７の手順を使用して調製すると、白色固体（１．６５ｇ、５８％）が得られた。
【０２８７】
調製例２０：［２−（３−ブロモフェノキシ）エチル］ジメチルアミン
【０２８８】
【化３７】
３−ブロモフェノール（４．８０、３０．６ｍｍｏｌ）、クロロエチルジメチルアミン塩酸塩（８．６４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（１６．５６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の入ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。ヨウ化カリウム（３３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で２４時間、次いで４０℃で２４時間続けた。別の一定分量のクロロエチルジメチルアミン塩酸塩（８．６４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸カリウム（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を４時間かけて６０℃に加熱し、水（２０ｍＬ）を加え、加熱を２０時間続けた。冷却した反応液を酢酸エチルで希釈し、水、０．５Ｍの水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物（１．７６ｇ、２４％）を残した。
【０２８９】
調製例２１：ジｔ−ブチル１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２９０】
【化３８】
調製例２０を使用しながら調製例６の手順を使用して調製すると、褐色の泡沫（１．３８ｇ、９１％）が得られた。
【０２９１】
調製例２２：５−ｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２９２】
【化３９】
調製例２１を使用しながら調製例７の手順を使用して調製すると、橙色の油状物（５５５ｍｇ、８１％）が得られた。
【０２９３】
調製例２３：（５−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０２９４】
【化４０】
２−クロロ−５−ブロモピリジン（６４ｇ、３３３ｍｍｏｌ）をヒドラジン一水和物（２５０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を７０℃で７２時間加熱した。次いで、反応混合物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、得られる沈殿を濾別し、最初にトルエン（２回）、次いでジクロロメタン（２回）と共沸させて、表題化合物を淡褐色の固体（５２ｇ、８３％）として得た。
【０２９５】
調製例２４：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ’−（４−ジエトキシメチルベンジリデン）ヒドラジン
【０２９６】
【化４１】
４−ジエトキシメチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）および調製例２３（４．４７ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍｌ）中で３時間加熱還流した。混合物を冷まし、生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、黄色の固体（７．９２ｇ）を得た。ＮＭＲ分析では、生成物および類似の（無保護の）アルデヒド（１：１）が示される。
【０２９７】
調製例２５：６−ブロモ−３−（４−ジエトキシメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２９８】
【化４２】
ジクロロメタン（７５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の調製例２４（７．９２ｇ）に、ヨードベンゼン二酢酸（９．２９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、橙色／黄色の固体が残り、これをクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、淡黄褐色の固体（４．３９ｇ、予測収率の９８％）を表題化合物として、別の淡黄褐色の固体を４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（２．２１ｇ、予測収率の６６％）として得た。
【０２９９】
調製例２６：６−ブロモ−３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３００】
【化４３】
調製例２５のアルデヒド（１．１０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６３５ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した後、別の一定分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、有機物質を水酸化ナトリウム（１Ｍ、４０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、黄色の固体（１．２ｇ、８９％）を得た。
【０３０１】
調製例２７：｛２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］フェニル｝メタノール
【０３０２】
【化４４】
調製例２６（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液をＡｒで３０分間脱気した。２−メルカプトベンジルアルコール（６３１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間脱気し、次いで２．５時間かけて９０℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、有機物質にメタノール（８ｍＬ）を加え、これを次いでブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。材料をクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン中メタノール＋１％アンモニア）によって精製して、褐色の油状物（９２０ｍｇ、６７％）を得た。
【０３０３】
調製例２８：２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］−ベンジルアミン
【０３０４】
【化４５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製例２７（９２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸無水物（５５６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物をアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、３０ｍｌ）中に注ぎ、室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、得られる混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、褐色の油状物（３４０ｍｇ、３７％）を得た。
【０３０５】
調製例２９：５−ベンジルオキシ−２−クロロ安息香酸ベンジルエステル
【０３０６】
【化４６】
２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．０ｇ、１１．７０）、および炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）の入ったアセトニトリルを３時間加熱還流した。反応液を濾過し、溶媒を除去し、ジエチルエーテルで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、透明な油状物（若干の過剰な臭化ベンジルを含めて２．３ｇ）を残した。
【０３０７】
調製例３０：［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］メタノール
【０３０８】
【化４７】
調製例２９（２．３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン８ｍＬ中１Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。１時間後、反応液を、水（１ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１Ｍ、１ｍＬ）を加えて失活させ、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、透明な油状物を残した。蒸留（１００℃、０．０５ミリバール）によって生成物を得た（１．１２ｇ、７８％）。
【０３０９】
調製例３１：５−（ベンジルオキシ）−２−クロロベンズアルデヒド
【０３１０】
【化４８】
ジクロロメタン中の調製例３０（１８．５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（３１．４ｇ、３６１ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させると油状物が残ったが、静置すると結晶化した。生成物を再結晶化した（ジイソプロピルエーテル、４０ｍＬ）（１２．３ｇ、５０％）。
【０３１１】
調製例３２：３−［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３１２】
【化４９】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物中の調製例３１（９．９８ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ）および調製例２３（７．７２ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ）を２時間加熱した。反応液を冷却し、固体を濾別した。この固体を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、ヨードベンゼンジアセタート（１３．２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を除去した。生成物をジエチルエーテル（１０．２１ｇ、６０％）から摩砕した。
【０３１３】
調製例３３：｛２−［３−（５−ベンジルオキシ−２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］フェニル｝メタノール
【０３１４】
【化５０】
調製例３２を使用しながら調製例２７の手順を使用して調製すると、結晶（９．０ｇ、７１％）が得られた。
【０３１５】
調製例３４：６−｛［２−（アジドメチル）フェニル］チオ｝−３−［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３１６】
【化５１】
テトラヒドロフラン中の調製例３３（９．０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルホスホリルアジド（５．０ｍｌ、２２．７９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．４３ｍｌ、２２．７９ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌した。溶媒を除去し、粗製材料をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィー（２〜５％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、油状物（９．３ｇ、９１％）を残した。
【０３１７】
調製例３５：［２−（｛３−［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］アミン塩酸塩
【０３１８】
【化５２】
テトラヒドロフラン中の調製例３４（６．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を水（０．２７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、９ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間攪拌した。水を加え（１ｍＬ）、攪拌を７２時間続けた。混合物を濾別し、乾燥させた（３．６１ｇ、６１％）。
【０３１９】
調製例３６：３−［６−（２−アミノメチルフェニルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−４−クロロフェノール臭化水素酸塩
【０３２０】
【化５３】
調製例３５を使用しながら調製例４１の手順を使用して調製し、固体（８．８ｇ、＞１００％）を得た。
【０３２１】
調製例３７：Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−クロロベンジリデン）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０３２２】
【化５４】
調製例２３および２−ベンジルオキシ−５−クロロベンズアルデヒドを使用しながら調製例２４の手順を使用して調製し、白色固体（９４％）を得た。
【０３２３】
調製例３８：３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］−６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３２４】
【化５５】
調製例３７を使用しながら調製例２５の手順を使用し、化合物をジエチルエーテル（５．７ｇ、９２％）で摩砕して調製した。
【０３２５】
調製例３９：｛２−［３−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］フェニル｝メタノール
【０３２６】
【化５６】
調製例３８（３７％）を使用しながら調製例２７の手順を使用して調製した。
【０３２７】
調製例４０：［２−（｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］アミン
【０３２８】
【化５７】
調製例３９を使用しながら、調製例２８に使用した同様の手順を使用して調製すると、淡褐色のゴム質（５２％）が得られた。
【０３２９】
調製例４１：２−（６−｛［２−（アミノメチル）フェニル］チオ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−クロロフェノール臭化水素酸塩
【０３３０】
【化５８】
調製例４０（１６．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の入った酢酸中臭化水素（３５ｍＬ）を室温で１８時間攪拌した。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、攪拌し、溶媒をデカントし、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）をさらに加え、混合物を５時間攪拌し、沈殿を濾過し、トルエン、エタノール、およびジエチルエーテルと共沸させた後、乾燥させた（Ｐ２Ｏ５）（１５．６ｇ、９５％）。
【０３３１】
調製例４２：Ｎ−（３−ベンジルオキシ−ベンジリデン）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０３３２】
【化５９】
調製例２３および３−ベンジルオキシベンズアルデヒドを使用しながら調製例２４の手順を使用して調製すると、淡いピンク色の固体（１０．１７ｇ、８９％）が得られた。
【０３３３】
調製例４３：３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３３４】
【化６０】
調製例４２を使用しながら調製例２５の手順を使用して調製すると、結晶（９．１ｇ、８９％）が得られた。
【０３３５】
調製例４４：｛２−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］フェニル｝メタノール
【０３３６】
【化６１】
調製例４３を使用しながら調製例２７の手順を使用して調製すると、褐色の固体（７．３５ｇ、７１％）が得られた。
【０３３７】
調製例４５：２−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジルアミン
【０３３８】
【化６２】
調製例４４を使用しながら調製例２８の手順を使用して調製すると、褐色の泡沫（４．８７ｇ、６７％）が得られた。
【０３３９】
調製例４６：３−［６−（２−アミノメチルフェニルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］フェノール
【０３４０】
【化６３】
調製例４５（４．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、５４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を−７０℃で１０分間かけて加え、次いで０℃に温めた。混合物を−７０℃に冷却し直し、メタノール（２０ｍＬ）を加えた後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を中性ｐＨになるまで加えた。生成物をジクロロメタン−メタノール（８５：１５、５×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）暗色の油状物を残し、これを酢酸エチルで摩砕すると、粒状の褐色固体が残った。この材料を、クロマトグラフィー（０〜２０％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製すると、酢酸エチルで摩砕した後に褐色の固体が残った（５８０ｍｇ、１５％）。
【０３４１】
調製例４７：｛２−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３４２】
【化６４】
調製例４６（１．２８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で室温にて９０分間攪拌した。溶媒を除去し、混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、水酸化リチウム水和物（７７３ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸で酸性化し、分離し、有機物質をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ジオキサン（５０ｍＬ）、水（５０ｍｌ）、および炭酸ナトリウム（３．９０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間かけて７０℃に加熱した。クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、淡黄褐色の泡沫を残した。
【０３４３】
調製例４８：（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３４４】
【化６５】
調製例４７（６６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（６１２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の入ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を６時間かけて６０℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、褐色のゴム質（９００ｍｇ）を残した。
【０３４５】
調製例４９：２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジルアミン
【０３４６】
【化６６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の調製例４８（９００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、得られる混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗製材料をクロマトグラフィー（０〜４％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、褐色のゴム質（４７５ｍｇ、６９％）を得た。
【０３４７】
調製例５０：１−｛５−ｔ−ブチル−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）尿素
【０３４８】
【化６７】
調製例４９（２３５ｍｇ、５１０μｍｏｌ）および調製例４（２５５ｍｇ、５１０μｍｏｌ）の入ったジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を室温で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗製材料をクロマトグラフィー（０〜５％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、淡黄褐色の泡沫（３１４ｍｇ、７１％）を得た。
【０３４９】
調製例５１：１−｛５−ｔ−ブチル−２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−クロロ−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）尿素
【０３５０】
【化６８】
調製例４９および調製例９を使用しながら調製例５０の手順を使用して調製すると、淡黄褐色の泡沫（３５５ｍｇ、８０％）が得られた。
【実施例】
【０３５１】
（実施例１）
１−｛５−ｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３５２】
【化６９】
無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の調製例２２（５５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸フェニル（３１３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の室温での滴下によって処理した。１時間攪拌した後、材料の４分の１を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中で調製例４１（２３１ｍｇ、４６０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１時間かけて６０℃に、次いで室温で７２時間加熱した。酢酸エチルを加え、有機物質を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜１５％の酢酸エチル中メタノールおよび１％のアンモニア）によって精製し、結晶化した（アセトン）（１２６ｍｇ、３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．１８（６Ｈ，ｓ）、２．６０（２Ｈ，ｔ）、４．０６（２Ｈ，ｔ）、４．３７（２Ｈ，ｄ）、６．２４（１Ｈ，ｓ）、６．８９〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ／ＡＰＣＩ ７１１／７１３［ＭＨ］＋、７０９／７１１［Ｍ−Ｈ］−
【０３５３】
（実施例２）
１−｛２−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝−３−［２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−５−（１，１−ジメチル−２−メチルスルファニルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］尿素
【０３５４】
【化７０】
調製例３６および調製例１５を使用しながら実施例１の手順を使用して調製すると、白色固体（４６ｍｇ、６％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、２．１４（６Ｈ，ｓ）、２．７７（２Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｄ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｔ）、６．９７〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．４９（１０Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ）、８．１４〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、９．８２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ７２７／７２９［ＭＨ］＋、７２７／７２５［Ｍ−Ｈ］−
【０３５５】
（実施例３）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３５６】
【化７１】
調製例１１および調製例４１を使用しながら実施例１の手順を使用して調製すると、白色固体（１８７ｍｇ、２９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．１３（６Ｈ，ｓ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｄ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、６．９４〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｄ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２４〜８．３５（１Ｈ，ｂｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ６８１／６７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５７】
（実施例４）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３５８】
【化７２】
調製例１１および調製例３６を使用しながら実施例１の手順を使用して調製すると、白色固体（１３４ｍｇ、２１％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．１３（６Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｄ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、６．９４〜７．０１（１Ｈ，ｂｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、７．１８〜７．２９（７Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２８〜８．３５（１Ｈ，ｂｓ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ６７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５９】
（実施例５）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３６０】
【化７３】
調製例１９（３１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の入った無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を冷却し（氷水）、クロロギ酸フェニル（１２５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した後、混合物の半分を、調製例４１（２０８ｍｇ、３８０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ、３８０μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に加え、室温で２週間攪拌した。酢酸エチルを加え（３０ｍＬ）、有機物質を水（２×１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜２０％の酢酸エチル中メタノール＋２％のアンモニア）によって精製した（７．５ｍｇ、４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ）、２．３９〜２．４６（４Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．５９〜３．６４（４Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、７．２６〜７．４５（１０Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．７１（１Ｈ，ｄ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ，ｂｓ）
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ７２３／７２５［ＭＨ］＋。
【０３６１】
（実施例６）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３６２】
【化７４】
調製例１９および調製例３６を使用しながら実施例５の手順を使用して調製した（７．６ｍｇ、４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ）、２．３８〜２．４９（４Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、３．５８〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、７．００〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４５（１０Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７１（１Ｈ，ｂｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ７２３／７２５［ＭＨ］＋。
【０３６３】
（実施例７）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３６４】
【化７５】
調製例２８（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および調製例９（１３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の入ったジメチルスルホキシド（２ｍｌ）を室温で２０時間攪拌した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機物質を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、白色固体（５０ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（９Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．５２（４Ｈ，ｂｓ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．６９〜３．７４（４Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ）、７．０１（１Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ）、７．２８〜７．４２（４Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ）、７．７４（２Ｈ，ｄ）、８．０６〜８．０９（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ７２１［Ｍ−Ｈ］−、ＲＴ＝２．４７分
【０３６５】
（実施例８）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３６６】
【化７６】
調製例２８および調製例４を使用しながら実施例７の手順を使用して調製すると、白色固体（２０ｍｇ、９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（９Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．５２（４Ｈ，ｂｓ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．６９〜３．７４（４Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、６．１６（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ）、７．２８〜７．４２（４Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ）、７．７４（２Ｈ，ｄ）、８．０６〜８．０８（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ７２１［Ｍ−Ｈ］−、ＲＴ＝２．６３分
【０３６７】
（実施例９）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）尿素
【０３６８】
【化７７】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の調製例５０（３１４ｍｇ、３６２μｍｏｌ）をトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１１３ｍｇ、７２４μｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。材料をクロマトグラフィー（０〜５％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製し、次いで結晶化して（ピリジン−水）、淡褐色の小板（１９７ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．７０（４Ｈ，ｂｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、３．７０〜３．７７（４Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｔ）、４．５８（２Ｈ，ｄ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ）、６．６１〜６．６８（１Ｈ，ｂｓ）、６．８９（２Ｈ，ｂｄ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．２１〜７．２８（３＞＞Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｂｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ７５３［Ｍ−Ｈ］−、ＲＴ＝２．４２分
【０３６９】
（実施例１０）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）尿素
【０３７０】
【化７８】
調製例５１を使用しながら実施例９の手順を使用して調製し、結晶化して（アセトン）、淡黄色の粉末（３５５ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ）、２．６９（４Ｈ，ｂｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、３．７２〜３．８０（４Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｔ）、４．６１（２Ｈ，ｄ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、６．７５〜６．８０（１Ｈ，ｂｓ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ）、６．８５〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ）、７．０２〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．２２〜７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｂｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ７５３［ＭＨ］＋、７５１［ＭＨ］−
【０３７１】
（実施例１１）
１−｛２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝−３−［２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−５−（１，１−ジメチル−２−メチルスルファニルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］尿素
【０３７２】
【化７９】
調製例４１および調製例１５を使用しながら実施例３の手順を使用して調製すると、白色固体（３２ｍｇ、５％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、２．１４（６Ｈ，ｓ）、２．７７（２Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｄ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｔ）、６．９８〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．４４（１０Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ）、８．１４〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、９．８２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ７２７／７２９［ＭＨ］＋、７２７／７２５［Ｍ−Ｈ］−
【０３７３】
上で言及した実施例および調製例に記載の方法は、他の本発明の化合物の調製に使用してもよい。本発明の化合物の合成における任意の段階で、分子中の１個または複数の敏感な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐようにすることが必要または望ましい場合もあることは、当業者に理解されよう。当業者ならば、他の経路も同様に実行可能となり得ることがわかるであろう。
【０３７４】
本発明の別の実施形態では、以下のリスト１から選択される化合物が提供される。前記化合物は、本明細書に記載の方法を使用して調製することができる。
【０３７５】
リスト１：
１−｛５−ｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛２−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−｛２−［（３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛２−［（３−｛４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝−３−［３−ｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−（１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−（１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−（１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−［１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−［１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−［１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−［１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−［１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−［１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−［１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−［１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾロピリジニルスルファニル誘導体に関する。より詳細には、本発明は、アミノ基を含むピラゾリル−［（トリアゾロピリジニルスルファニル）−ベンジル］−尿素誘導体、ならびにそのような誘導体の調製方法、その調製で使用する中間体、それを含有する組成物、およびその使用に関する。
【０００２】
本発明のトリアゾロピリジニルスルファニル誘導体は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（「ｐ３８ＭＡＰＫ」、「ｐ３８キナーゼ」、または「ｐ３８」）、特にｐ３８αキナーゼの阻害剤であり、また腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）産生、特にＴＮＦαの阻害剤である。この誘導体は、特に、アレルギー性および非アレルギー性の気道疾患、より詳細には閉塞性または炎症性の気道疾患、たとえば慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）の治療において、いくつかの治療用途を有する。
【背景技術】
【０００３】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、自身の基質を二重リン酸化によって活性化するプロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼからなるファミリーの一員である。キナーゼは、栄養性および浸透圧性のストレス、紫外光、成長因子、エンドトキシン、ならびに炎症性サイトカインを含む様々なシグナルによって活性化される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼグループは、ｐ３８α、ｐ３８β、およびｐ３８γを含む様々なアイソフォームからなるＭＡＰファミリーである。これらのキナーゼは、転写因子（たとえばＡＴＦ２、ＣＨＯＰ、およびＭＥＦ２Ｃ）、ならびに他のキナーゼ（たとえばＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）のリン酸化および活性化を司る。ｐ３８アイソフォームは、細菌のリポ多糖、物理的化学的なストレス、ならびに腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）およびインターロイキン１（「ＩＬ−１」）を含む炎症促進性サイトカインによって活性化される。ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦを含む炎症性サイトカイン産生の媒介となる。
【０００４】
ＴＮＦは、主に活性化した単球およびマクロファージによって産生されるサイトカインである。過剰または未制御のＴＮＦ（特にＴＮＦ−α）産生は、いくつかの疾患の媒介となることに関係付けられており、一般には、ＴＮＦが炎症という結果を引き起こし、またはそれに寄与する場合があると考えられている。
【０００５】
ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトによって産生される別の炎症促進性サイトカインである。このサイトカインは、炎症を含む状態に関連する。ＩＬ−１は、活性化した単球およびマクロファージによって産生され、炎症応答に関与する。ＩＬ−１は、関節リウマチ、発熱、および骨吸収の減少を含む多くの病態生理学的な応答において役割を果たす。
【０００６】
ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびＩＬ−８は、広範な種類の細胞および組織に影響を及ぼし、広範な種類の状態の重要な炎症メディエーターとなる。ｐ３８キナーゼを阻害する化合物は、ヒト単球におけるＩＬ−１、ＩＬ−８、およびＴＮＦ合成を阻害する。
【０００７】
ｐ３８キナーゼ阻害剤は、当業者によく知られている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、第４５巻、２９９４〜３００８ページは、ｐ３８キナーゼの阻害剤として特定のピラゾール尿素化合物を開示している。国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ０２／００４２４（ＷＯ０２／０７２５７９）は、ＭＡＰキナーゼ、好ましくはｐ３８キナーゼの阻害剤としてトリアゾロピリジンを開示している。ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２５７４（ＷＯ２００６／０１８７１８）は、ピラゾリル−［（トリアゾロピリジニルスルファニル）−ベンジル］−尿素誘導体に関するものである。
【０００８】
国際特許出願ＰＣＴ ＩＢ２００４／０００３６３（ＷＯ２００４／０７２０７２、国際公開日２００４年８月２６日）は、特定の疾患を治療する抗炎症性化合物として有用なトリアゾロピリジンを開示している。この文献はその全体が参照により援用される。
【０００９】
本発明の化合物は、広範囲な障害の治療において潜在的に有用である。閉塞性または炎症性の気道疾患の治療に加え、本発明の化合物は、ＴＮＦ／ｐ３８媒介性の疾患、たとえば、喘息、慢性もしくは急性の気管支収縮、気管支炎、急性肺障害および気管支拡張症、炎症全般（たとえば炎症性腸疾患）、関節炎、神経の炎症、疼痛、発熱、線維性疾患、肺の障害および疾患（たとえば、過酸素による肺胞傷害）、心血管疾患、虚血後の再灌流傷害およびうっ血性心不全、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流傷害、腎臓の再灌流傷害、脳水腫、神経外傷および頭部外傷、神経変性障害、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、消化器系の状態、潰瘍性疾患、眼疾患、眼科学的な状態、緑内障、眼組織への急性傷害および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎症、皮膚に関連した状態、感染による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、移植片拒絶、骨吸収疾患、多発性硬化症、乾癬、女性生殖系の障害、病的な（しかし悪性でない）状態、たとえば、血管腫、上咽頭の血管線維腫、無血管性骨壊死、癌を含む良性および悪性の腫瘍／異常増殖、白血病、リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、異常増殖を含む血管形成、出血、凝血、放射線による損傷、および／または転移の治療に使用することができると考えられている。活性ＴＮＦの長期にわたる放出は、悪液質および食欲不振を引き起こす場合があり、ＴＮＦは致死的ともなり得る。
【００１０】
ＴＮＦは、感染症にも関係付けられている。感染症にはたとえば、マラリア、ミコバクテリア感染、および髄膜炎が含まれる。感染症には、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ならびに中でも単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病、および鼻気管炎を含むヘルペスウイルスなどのウイルス感染も含まれる。
【００１１】
閉塞性または炎症性気道疾患の治療は、好ましい用途である。閉塞性または炎症性気道疾患のすべての形態、特に、慢性好酸球性肺炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患は、本発明の化合物で治療できる可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
好適な薬物候補である新しいＴＮＦ阻害剤／ｐ３８キナーゼ阻害剤を提供することが求められている。新しいＴＮＦ阻害剤／ｐ３８キナーゼ阻害剤は、良好な効力、他の関連したタンパク質キナーゼを選択しない高レベルの選択性を示し、吸入経路によって有効な治療をもたらすのに特に適する特性を有し、アレルギー性および非アレルギー性の気道疾患（特に閉塞性または炎症性気道疾患）の治療に適し、非毒性であり、ほとんど副作用を示さず、吸入による投与に適する物理的性質を有し、安定で非吸湿性の物理形態で存在し、かつ／または製剤しやすいことが好ましい。本発明の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のアミノ置換基Ｒ２またはＲ９を適切な酸と反応させることによって、酸付加塩を形成することができる。塩形態としての本発明の化合物は、薬物候補に望ましい他の特性に加えて、薬物候補に特に適する溶解性特性を有する。代替実施形態では、遊離の分子が、薬物候補に望ましい他の特性に加え、望ましい溶解性特性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一態様によれば、
式（Ｉａ）の化合物
【００１４】
【化１】
または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｈ、またはＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ１ａは、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、次式
【００１５】
【化２】
［式中、Ａは、ｘが２または３である−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−、およびｙが１、２、または３である−（ＣＨ２）ｙ−から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、メチル、エチル、およびプロピルからそれぞれ独立に選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニル環を形成している］であり、
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方はクロロおよびフルオロから選択される］、
または式（Ｉｂ）の化合物
【００１６】
【化３】
または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物［式中、
Ｒ７およびＲ８の一方はヒドロキシであり、他方はクロロおよびフルオロから選択され、
Ｒ９は、フェニル環の３位または４位にあり、次式
【００１７】
【化４】
［式中、Ａは、式（Ｉａ）について上で定義したとおりであり、Ｒ１０およびＲ１１は、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、およびフェニルエチルからそれぞれ独立に選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニル環を形成しており、前記ピペラジニル環は、４位がメチル、エチル、プロピル、またはベンジルで置換されていてもよく、前記ピロリジニルおよびピペリジニルはそれぞれ、フェニル環と縮合していてもよい］であり、
Ｒ１およびＲ１ａは、式（Ｉａ）について上で定義したとおりである］
が提供される。
【００１８】
本明細書では、「治療」、「治療する」、または「治療すること」へのすべての言及は、治療的、姑息的、および／または予防的な治療を含むことを理解されたい。
【００１９】
本明細書では、式「（Ｉ）」の化合物への言及はいずれも、「（Ｉａ）」および／または「（Ｉｂ）」を意味することを理解されたい。
【００２０】
「遊離分子」とは、本明細書では、化合物が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のアミノ置換基Ｒ２またはＲ９と酸との反応から生成する酸付加塩の形態でないことを意味する。遊離分子は、溶媒和していても、溶媒和していなくてもよい。
【００２１】
塩形態の化合物は、溶媒和していても、溶媒和していなくてもよい。
【００２２】
「本発明の化合物（複数）」または「本発明の化合物（単数）」は、本明細書では、別段の指定がない限り、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物（複数）もしくは化合物（単数）、または薬学的に許容できるその塩および／もしくは溶媒和物を意味し、以下で定義するようなそのすべての多形体および晶癖、そのプロドラッグ、異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）およびその混合物、ならびに式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の同位体標識された化合物を含む。
【００２３】
今回、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が、ｐ３８の阻害剤／ＴＮＦ産生の阻害剤であり、ＴＮＦおよび／またはｐ３８媒介性の疾患、障害、または状態の治療に特に有用であり、さらに吸入経路による投与に特に適することがわかった。
【００２４】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であることが好ましい。
【００２５】
Ｒ１ａは、ＣＨ３であることが好ましい。
【００２６】
Ａは、エトキシまたはメチルであることが好ましい。
【００２７】
Ｒ５およびＲ６は、両方ともメチルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環またはモルホリニル環を形成していることが好ましい。
【００２８】
Ｒ２は、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、またはピロリジニルメチルであることが好ましい。
【００２９】
より好ましくは、Ｒ２は、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、またはモルホリン−４−イルメチルである。
【００３０】
Ｒ２は、フェニル環の３位にあることが好ましい。
【００３１】
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方はクロロであることが好ましい。
【００３２】
Ｒ３およびＲ４は、フェニル環の２位および５位にあることが好ましい。
【００３３】
Ｒ７およびＲ８の一方はヒドロキシであり、他方はクロロであることが好ましい。
【００３４】
Ｒ７およびＲ８は、フェニル環の３位および４位にあることが好ましい。
【００３５】
Ｒ９は、モルホリン−４−イルメチルまたはモルホリン−４−イルエトキシであることが好ましい。
【００３６】
より好ましくは、Ｒ９は、４−（モルホリン−４−イルメチル）または３−（モルホリン−４−イルエトキシ）である。
【００３７】
Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル環を形成していることが好ましい。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、またはＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ１ａがＣＨ３であり、
Ｒ２が、３位にあり、またジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、モルホリン−４−イルメチル、またはピロリジニルメチルであり、
Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシであり、他方がクロロおよびフルオロから選択される、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、またはＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ１ａがＣＨ３であり、
Ｒ９が、フェニル環の３位または４位にあり、またモルホリン−４−イルメチルまたはモルホリン−４−イルエトキシであり、
Ｒ７およびＲ８の一方がヒドロキシであり、他方がクロロおよびフルオロから選択される、式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物が提供される。
【００４０】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩が含まれる。
【００４１】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、アジピン酸塩、シクラミン酸塩、タンニン酸塩、ピログルタミン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、キシナホ酸塩（１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラート）、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００４２】
本発明の一実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は塩形態である。
【００４３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、アジピン酸塩、シクラミン酸塩、タンニン酸塩、ピログルタミン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、キシナホ酸塩（１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシラート）、およびトリフルオロ酢酸塩から選択される塩の形態であることが好ましい。
【００４４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、酢酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、イセチオン酸塩、およびキシナホ酸塩から選択される塩の形態であることがより好ましい。
【００４５】
酸の半塩、たとえば半硫酸塩を生成してもよい。
【００４６】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。
【００４７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を所望の酸と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基と反応させて、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換する方法。
【００４８】
３つの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出し、濾過によって収集できる場合もあり、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々となり得る。
【００４９】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態のどちらで存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の化学量論量の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００５０】
本発明の範囲内には、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在するクラスレート、すなわち薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の成分を含有する薬物複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５１】
以下では、別段の指定がない限り、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物への言及はすべて、その遊離分子、塩、溶媒和物、水和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【００５２】
本発明の化合物には、そのすべての多形体および晶癖を含む、上で定義した式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、以下で定義するそのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が含まれる。
【００５３】
示したとおり、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物に変換される場合がある。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国薬剤師会）で見ることができる。
【００５４】
本発明によるプロドラッグは、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、たとえば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。
【００５５】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、および
（ｉｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、場合により、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物。
【００５６】
前述の例および他のプロドラッグタイプの例に従う置換基のこれ以上の例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００５７】
さらに、特定の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、それ自体が、他の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００５８】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ ｖｉｖｏで生成する化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物の一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を含んでいる場合、そのヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル誘導体。たとえば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ５Ｒ６→−ＮＨＲ５または−ＮＨＲ６）、
（ｉｖ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ５→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、
（ｖｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）、および
（ｖｉｉ）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がＳ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を含んでいる場合、そのＳ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル誘導体。たとえば、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がＳ−メチル基を含んでいる場合、そのＳ（Ｏ）メチル誘導体、また式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がアルキル−Ｓ−アルキル基を含んでいる場合、そのアルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキル誘導体。
【００５９】
本発明の別の態様では、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の活性代謝物が提供される。
【００６０】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在する場合がある。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能な場合では、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、たとえばイミノ、ケト、またはオキシム基を含んでいる式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。このため、単一化合物が１種類に留まらない異性を示す場合もある。
【００６１】
本発明の範囲には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれらの１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学的に活性のある酸付加塩、たとえばｄ−乳酸塩もしくはｌ−リジン、またはラセミ化合物、たとえばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
【００６２】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００６３】
別法として、ラセミ体（またはラセミの前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコールと、または式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物が塩基性部分を含んでいる場合では酒石酸などの酸と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００６４】
本発明のキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００６５】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【００６６】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を含む。
【００６７】
本発明の化合物に適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００６８】
同位体標識された特定の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、たとえば放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組み込みが容易であり、検出手段が手近であることを考えると、この目的に特に有用である。
【００６９】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性の結果として生じる特定の治療的な利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがってある種の状況において好ましいこともある。
【００７０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００７１】
同位体標識された式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
【００７２】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体によって置換されていてもよい、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよいものが含まれる。
【００７３】
本明細書で規定する新規な中間体、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物について本明細書で定義したようなそのすべての塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩のすべての溶媒和物および複合体も、本発明の範囲内である。本発明は、上述の種のすべての多形体およびその晶癖を含む。
【００７４】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を本発明に従って調製するとき、当業者には、この目的に最適な特徴の組合せをもたらす中間体化合物の形態を常法どおりに選択する余地がある。そのような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、加工性、および収率、ならびにその結果として生成物を単離後に容易に精製できることが含まれる。
【００７５】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、様々な方法で、知られているやり方で調製することができる。以下の経路は、これらの化合物のそうした調製方法を例示するものであるが、当業者ならば、他の経路も等しく実行可能となり得ることがわかるであろう。以下の経路において、置換基Ｒ２’およびＲ３’は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の対応する置換フェニル置換基を指す。
【００７６】
【化５】
【００７７】
「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２」は、塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）の１：１ジクロロメタン錯体であり、
「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、
「ＢＯＣ」は、ｔ−ブトキシカルボニルを意味し、
「ＣＢｚ」は、ベンジルオキシカルボニルを意味し、
「Ｅｔ」は、エチルを意味し、
「Ｍｅ」は、メチルを意味し、
「Ｐｄ」は、パラジウムを意味し、
「ｅｑ」は、モル当量を意味し、
「ｉＰｒ」は、イソプロピルを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
【化６】
【００７９】
一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されており、またはスキーム２に示すように調製することができる。
【００８０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、（たとえば、Ｒ１ａ＝Ｍｅ、Ｒ１＝Ｍｅであるとき）市販されており、またはスキーム３に示すように調製することができる。
【００８１】
一般式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｉによって、すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを、場合により塩酸などの適切な酸触媒の存在下、場合によりＨｕｎｉｇ塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、メタノールやエタノールなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で３〜２４時間環化縮合させて調製することができる。典型的な条件は、１．０〜１．３当量の化合物（ＩＩ）および１．０〜１．１当量の化合物（ＩＩＩ）、塩酸存在下、エタノール中、加熱還流、３〜２４時間というものを含む。
【００８２】
また、一般式（ＩＶ）の化合物は、ＥｔＯＨ／ＨＣｌ中での式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の直接縮合によって得ることもできる。
【００８３】
一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４年、第６９巻、５５７８〜５５８７ページで見られる条件を使用して得ることもできる。
【００８４】
一般式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に示すように調製することができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、化合物（ＩＶ）と（Ｖ）から、処理ステップｉｉによって、すなわち、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、フェニルクロロホルマート、炭酸ビス（トリクロロメチル）などの適切なカルボニル供給源、およびＨｕｎｉｇ塩基やピリジンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、１，４ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、周囲条件下で４８時間化合物（ＩＶ）を反応させて尿素生成を実現した後、化合物（Ｖ）を付加して調製することができる。典型的な条件は、次のいずれかのものを含む。
ａ）１．０当量の化合物（ＩＶ）および５．０〜６．０当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジクロロメタン中、周囲条件下で２４時間、
ｂ）０．２５〜０．８０当量の化合物（Ｖ）、０．２５〜１．２５当量のＨｕｎｉｇ塩基、ジクロロメタンまたは１，４ジオキサン中、周囲条件下で２４時間、または
ｃ）ＴＨＦ／ピリジン中で１当量の化合物（ＩＶ）および１当量のフェニルクロロホルマート、その後ＤＭＳＯ中で０．８〜１当量の化合物（Ｖ）。
【００８６】
一般式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２に示すように調製することができる。
【００８７】
【化７】
【００８８】
一般式（ＶＩ）の化合物は、市販されている。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物は、対応するアニリン誘導体から、化学文献でよく知られている条件を使用して、ジアゾ化、次いで還元することによって調製することもできるはずである。
【００９０】
ＰＧは、ＢＯＣやＣＢｚなどの適切な保護基、好ましくはＢＯＣである。
【００９１】
Ｒ２’がフェノールであるか、またはフェノールを含む場合では、当業者ならば、保護基、通常はベンジルオキシまたはメチルオキシの使用が必要となり得ることがわかるであろう。
【００９２】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物から、処理ステップ（ｉｉｉ）および（ｉｖ）によって、化合物（ＶＩＩ）を経て調製することができる。
【００９３】
ステップ（ｉｉｉ）−場合により標準のグリニャール条件下、ｉｎ ｓｉｔｕで調製される適切な有機金属試薬、たとえば、アリールＭｇＢｒ、ヘテロアリールＭｇＢｒ、アリールＬｉ、またはヘテロアリールＬｉを生成することによって、またはテトラヒドロフランやジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて、−１００℃〜２５℃の間の温度で１〜１８時間、適切なアルキルリチウム、たとえばｎＢｕＬｉと反応させることによって実現する。中間体化合物（ＶＩＩ）は、適切に保護されたジアゾカルボキシラート化合物、好ましくはジ−ｔ−ブチルジアゾカルボキシラートを、その後、テトラヒドロフランやジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて−７８℃で０．５〜１．０時間、アリールＭｇＢｒ／ヘテロアリールＭｇＢｒ／アリールＬｉ／ヘテロアリールＬｉで求核攻撃することによって生成する。
【００９４】
ステップ（ｉｖ）−Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているような標準の方法を使用する化合物（ＶＩＩ）の脱保護。ＰＧ＝ＢＯＣであるとき、典型的な条件は、中間体（ＶＩＩ）を、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて、周囲条件下で２〜１８時間かけて、塩酸やトリフルオロ酢酸などの適切な酸で飽和させるものである。
【００９５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３．１および３．２に従って調製することができる。
【００９６】
Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｎＳＲｂであるとき、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３．１に示すとおりに調製することができる。
【００９７】
Ｒｂは、メチルまたはエチルを表す。
【００９８】
ｎは、０または１を表す。
【００９９】
【化８】
【０１００】
ＬＧは、適切な脱離基、たとえばＯＲ’またはＣｌであり、ＯＲ’が好ましい。
【０１０１】
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルを表す。
【０１０２】
Ｒ’＝ＥｔまたはＭｅであるとき、式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【０１０３】
ｎ＝１であるとき、式（ＩＸＡ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｖ、すなわち求核置換によって調製することができる。反応は、Ｈｕｎｉｇ塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて、化合物（ＶＩＩＩ）と塩化／無水メシルまたは塩化トシルとを低温で１〜２時間反応させることによる、メシラートやトシラートなどの、適切な脱離基ＬＧ’を含む中間体の生成を経て進行する。真空中で濃縮した後、１，４−ジオキサンもしくはトルエンとメタンチオールナトリウム塩を加えて、２４時間加熱還流する。典型的な条件は、以下のものを含む。
ａ）１．０当量の化合物（ＶＩＩＩ）、１．０〜１．２当量のＨｕｎｉｇ塩基、および１．１当量の塩化メタンスルホニル、ジクロロメタン中、０℃で１〜２時間。
ｂ）１．１当量のメタンチオールナトリウム塩、１，４−ジオキサン中、加熱還流しながら２４時間。
【０１０４】
ｎ＝０であるとき、式（ＩＸＡ）の化合物は市販されている。
【０１０５】
化合物（ＩＩＩ）は、式（ＩＸＡ）の化合物から、処理ステップｖｉ、すなわちアセトニトリル（Ｘ）との反応によって調製することができる。（Ｘ）を水素化ナトリウムやリチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基で処理した後、中間体アニオンを、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて高めの温度で３時間かけて化合物（ＩＸＡ）で失活させると、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。典型的な条件は、１．３当量のアセトニトリル、１．３当量の水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）、および１．０当量の化合物（ＩＸＡ）、テトラヒドロフラン中、３時間加熱還流というものを含む。
【０１０６】
Ｒ１ａがＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３を表すとき、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３．２に示すように調製することができる。
【０１０７】
【化９】
【０１０８】
ＬＧは、適切な脱離基、たとえばＯＲ’またはＣｌであり、ＯＲ’が好ましい。
【０１０９】
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルを表す。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸＢ）の化合物から、前述のように処理ステップｖｉによって調製することができる。
【０１１１】
式（ＩＸＢ）の化合物は、市販品として入手でき、またはＪｕｌｉａら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９９６年、第１３３巻（１）、１５〜２４ページ、もしくＣｈｕｉｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８０年、第３６巻（１６）、２３０５〜１０ページの方法から類推して調製することもできる。
【０１１２】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム４に示すように調製することができる。
【０１１３】
【化１０】
【０１１４】
Ｙ＝ハロゲンであり、ブロモが好ましいとき、一般式（ＸＩ）の化合物は市販されている。
【０１１５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、処理ステップｖｉｉによって、すなわち、場合によりメタノールやエタノールなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で１８〜７２時間、ヒドラジン一水和物と反応させて調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＩ）および過剰のヒドラジン一水和物、７２時間かけての７０℃への加熱を含む。
【０１１６】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、処理ステップｖｉｉｉによって、すなわち、Ｈｕｎｉｇ塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンやジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて、低温で１〜２時間、適切な塩化アロイルＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（ＸＩＩＩ）と反応させて調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＩＩ）、１．０当量のＲ３’Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（ＸＩＩＩ）、および５．０当量のＨｕｎｉｇ塩基、ジクロロメタン中、温度０〜５℃で１〜２時間というものを含む。
【０１１７】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、処理ステップｉｘ、すなわち環化によって調製することができる。これは、硫酸中にてオキシ塩化リンや酸化リン（Ｖ）などの適切な脱水剤を高めの温度で１８〜２４時間使用して実現する。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＩＶ）、過剰のオキシ塩化リン中、７５℃で１８〜２４時間というものを含む。
【０１１８】
別法として、式（ＸＶ）の化合物は、処理ステップｉｘによって、式（ＸＩＩ）の化合物から直接調製することもできる。この環化は、過剰の化合物（ＸＩＩＩ）との反応によって実現され、たとえば９５℃で１８〜２４時間加熱する。
【０１１９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、処理ステップｘによって、すなわち、Ｐｄを触媒とする２−メルカプトベンジルアルコール（ＸＶＩ）との交差カップリング反応を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な触媒の存在下、また炭酸セシウムや炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で２〜４８時間実施して調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＶ）、１．２〜１．４当量の炭酸セシウム、１．３当量の２−メルカプトベンジルアルコール（ＸＶＩ）、および０．１当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、高めの温度で１８時間というものを含む。
【０１２０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、処理ステップｘｉ、すなわちアジド生成によって調製することができる。このステップは、化合物（ＸＶＩＩ）をＤＢＵや水素化ナトリウムなどの適切な塩基と反応させた後、トルエンやテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて、０〜２５℃の間の温度で１８〜２４時間、ジフェニルホスホリルアジドなどの適切なアジドと反応させることによって進める。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＶＩＩ）、１．２当量のＤＢＵ、および１．２当量のジフェニルホスホリルアジド、トルエン中、０〜２５℃で２４時間というものを含む。
【０１２１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｘｉｉによって、すなわち、化合物（ＸＶＩＩＩ）を、テトラヒドロフランやエタノールなどの適切な溶媒中にて、周囲温度から高めの温度の間で、トリフェニルホスフィン／水、塩化スズなどの適切な還元剤で還元し、または触媒作用によって水素化して、調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＶＩＩＩ）、１．２当量のトリフェニルホスフィン、および１．２当量の水、テトラヒドロフラン中、室温で４０時間および５０℃で５時間というものを含む。
【０１２２】
別法として、式（Ｖ）の化合物は、スキーム５に示すように調製することもできる。
【０１２３】
【化１１】
【０１２４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム４に記載のとおりに調製することができる。
【０１２５】
式（ＸＩＸ）の化合物は、市販されており、またはスキーム６に記載のとおりに調製することができる。
【０１２６】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物から、処理ステップｘｉｉｉによって、すなわち、ヒドラジン（ＸＩＩ）とアルデヒド（ＸＩＸ）とを、メタノール、エタノール、トルエンなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で０．５〜１時間かけて縮合させることにより調製できる。典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＩＩ）および１当量の化合物（ＸＩＸ）、エタノール中、０．５〜１．０時間加熱還流というものを含む。
【０１２７】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物から、処理ステップｘｉｖによって、化合物（ＸＸ）を、（ジアセトキシヨード）ベンゼン、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどの適切な酸化剤の存在下、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中にて、周囲条件下で１８〜２４時間かけて環化することにより調製できる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＸ）および１．２当量の（ジアセトキシヨード）ベンゼン、ジクロロメタン中、室温で２４時間というものを含む。
【０１２８】
別法として、式（ＸＶ）の化合物は、化合物（ＸＩＩ）から、処理ステップｘｉｉｉおよびｘｉｖによって１ポット合成で調製することができる。典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＩＩ）および１当量の化合物（ＸＩＸ）、エタノール中、０．５〜１．０時間加熱還流、その後１．２当量の（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよびジクロロメタンを加え、室温で２４時間というものを含む。
【０１２９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物から、スキーム４に記載の処理ステップｘによって調製することができる。
【０１３０】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、スキーム４に記載の処理ステップｘｉによって調製することができる。
【０１３１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、スキーム４に記載の処理ステップｘｉｉによって調製することができる。
【０１３２】
別法として、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、処理ステップｘｖｉｉｉによって調製することもできる。反応は、Ｈｕｎｉｇ塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンやジエチルエーテルなどの適切な溶媒中にて低温から周囲温度で１〜４時間、化合物（ＶＩＩＩ）を塩化／無水メシルまたは塩化トシルと反応させることにより、メシラートまたはトシラートなどの適切な脱離基を含んでいる中間体の生成を経て進行する。次いで、得られる中間体を、周囲条件下で１８〜７２時間かけて適切なアンモニア供給源、通常はメタノール中７Ｍのアンモニアで処理する。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＶＩＩ）、３．０〜４．０当量のＨｕｎｉｇ塩基、および２．０〜３．０当量の無水メタンスルホニル、ジクロロメタン中、２５℃で１〜４時間というものを含む。過剰のメタノール中７Ｍアンモニアを加え、反応液を周囲温度で１８〜７２時間攪拌する。
【０１３３】
別法として、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（ＰＧはＢＯＣなどの保護基である）とから調製することができる。典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＶ）、１．２当量の化合物（ＸＸＶＩＩ）、１．２当量の無水炭酸セシウム、３当量のフッ化セシウム、０．１当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、溶媒としてのジメチルホルムアミド中、８０〜１００℃で２〜４８時間というものを含む。
【０１３４】
次いで、この反応の生成物を、酸を媒介とするＢＯＣ基の除去にかけて、式（Ｖ）の化合物を得る。
【０１３５】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｘｉｘ（スキーム５．１）によって調製することができる。反応は、パラジウムを触媒とする、芳香族−臭素結合へのスルフィドの挿入によって進行する。
【０１３６】
典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）、１当量のカリウムトリ（イソプロピル）シリルスルフィド（トルエン中の１当量のカリウムｔ−ブトキシドと１当量のトリイソプロピルシランチオールとから生成したもの）、１当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、溶媒としてのトルエン中、１００℃で０．５〜２時間というものを含む。
【０１３７】
【化１２】
【０１３８】
Ｒ３’は、フェノールであるか、またはフェノールを含み、当業者ならば、保護基、通常はベンジルオキシまたはメチルオキシの使用が必要となり得ることがわかるであろう。
【０１３９】
【化１３】
【０１４０】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、市販されている。
【０１４１】
式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、処理ステップｘｖによって、すなわち、テトラヒドロフランやジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、高めの温度で６〜１８時間、水素化リチウムアルミニウムやボランなどの適切な還元剤で還元して調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＸＩＶ）および１．０〜１．２当量の水素化リチウムアルミニウム、テトラヒドロフラン中、還流温度で６時間というものを含む。
【０１４２】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物から、処理ステップｘｖｉによって、すなわち、アセトン、ジクロロメタン、またはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中にて、−８０〜＋８０℃で３〜１８時間、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドなどの適切な酸化剤で酸化させて調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＸＸＶ）および０．５当量の二酸化マンガン、アセトン中、３時間加熱還流というものを含む。
【０１４３】
別法として、式（ＸＩＸ）の化合物は、市販の式（ＸＸＶＩ）の化合物から、処理ステップｘｖｉｉによって、すなわち、ニトリルを、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて低温で水素化ジイソブチルアルミニウムによって還元して調製することができる。典型的な条件は、以下のものを含む。
ａ）１．０当量の化合物（ＸＸＶＩ）および１．０〜２．０当量の水素化ジイソブチルアルミニウム、テトラヒドロフラン、−７８℃で１時間、
ｂ）過剰の塩酸および水、０℃。
【０１４４】
当業者には、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の合成の任意の段階で、分子中の１個または複数の敏感な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐようにすることが必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。特に、フェノール基の保護が必要または望ましい場合がある。式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物の調製で使用する保護基は、従来の方法で使用することができる。たとえば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第２章１７〜２４５ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている事項を参照されたい。別法として、保護されたフェノールを市販品として入手できる。このような基の除去は、従来の方法を使用して実現することができる。
【０１４５】
さらにまた、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、標準の化学反応および変換を使用して、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の代替化合物に変換できることも理解されよう。
【０１４６】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物［置換基は、請求項１、および方法に関連する記述で規定するとおりである］の製造方法が提供されるが、この方法は、
ｉ：式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを環化縮合させて、式（ＩＶ）の化合物を生成するステップ
【０１４７】
【化１４】
、および／または
ｉｉ：適切なカルボニル供給源の存在下で式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによる尿素生成のステップを含む。
【０１４８】
【化１５】
【０１４９】
本発明の別の実施形態では、式（Ｖ）の化合物［置換基は、方法に関連する記述で規定するとおりである］の製造方法が提供されるが、この方法は、
ｘｉ：式（ＸＶＩＩ）の化合物を適切な塩基と反応させた後、適切なアジドと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生成することによるアジド生成のステップ
【０１５０】
【化１６】
、および／または
ｘｉｉ：式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を還元して、式（Ｖ）の化合物を生成するステップ
【０１５１】
【化１７】
を含む。
【０１５２】
本発明の別の実施形態では、本明細書で記載するような新規な方法が提供される。
【０１５３】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物［置換基は本明細書に記載のとおりである］が提供される。
【０１５４】
本発明の別の実施形態では、本明細書で記載するような式の新規な中間体化合物が提供される。
【０１５５】
本発明の別の態様は、医薬品中に使用するための、本明細書で記載するような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物である。
【０１５６】
本発明の別の態様は、以下のものからなる群から選択される疾患、障害、または状態の治療において使用するための本明細書で記載するような式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物である。
１．あらゆる種類、病因、または発生機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性のアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択される一員である喘息、
２．慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、ならびに気腫、
３．あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患、
４．あらゆる種類、病因、または発生機序の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息様気管支炎、湿性の気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌による気管支炎、ならびに肺胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管支炎、
５．急性肺傷害、
６．あらゆる種類、病因、または発生機序の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、ならびに濾胞性気管支拡張症からなる群から選択される一員である気管支拡張症。
【０１５７】
本発明の別の態様は、上のパラグラフ１〜６で開示した疾患、障害、または状態を治療するための医薬の製造における本明細書で記載するような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物の使用である。
【０１５８】
本発明の別の態様は、ｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態を治療するための医薬の製造における本明細書で記載するような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物の使用である。
【０１５９】
本発明の別の態様は、ｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態の治療において使用するための本明細書で記載するような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物である。
【０１６０】
本発明は、有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物による、ヒトを含む哺乳動物の治療方法を提供する。
【０１６１】
より正確には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、ｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態、特に上で挙げた疾患、障害、または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６２】
好ましくは、本発明は、あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患；またはあらゆる種類、病因、または発生機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性のアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択される一員である喘息の治療において使用するための、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１６３】
より好ましくは、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療において使用するための式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１６４】
好ましくは、本発明は、あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患；またはあらゆる種類、病因、または発生機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非−アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性のアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択される一員である喘息を治療するための医薬の製造における、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６５】
より好ましくは、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための医薬の製造における式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１６６】
本明細書では、用語「ＴＮＦ媒介性の疾患」または「ＴＮＦ媒介性の障害」または「ＴＮＦ媒介性の状態」とは、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体による制御によって、またはたとえばＩＬ−１、ＩＬ−６、および／もしくはＩＬ−８などの別のモノカインを放出させることによって役割を果たす任意の疾患、障害、または状態（特に任意の病理学的状態）をそれぞれ指す。したがって、たとえばＩＬ−１が主要な構成要素であり、その産生または作用が、ＴＮＦに応答して激化しまたは分泌される疾患状態は、ＴＮＦ媒介性の障害とみなされることになる。
【０１６７】
本明細書では、用語「ｐ３８媒介性の疾患」または「ｐ３８媒介性の障害」または「ｐ３８媒介性の状態」とは、ｐ３８が、３８それ自体による制御によって、またはたとえばＩＬ−１、ＩＬ−６、および／もしくはＩＬ−８などの別のモノカインを放出させることによって役割を果たす任意の疾患、障害、または状態（特に任意の病理学的状態）をそれぞれ指す。したがって、たとえば、ＩＬ−１が主要な構成要素であり、その産生または作用が、ｐ３８に応答して激化しまたは分泌される疾患状態は、ｐ３８媒介性の障害とみなされる。
【０１６８】
本発明の化合物は、ＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態、特に上で開示したアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患の治療においてばかりでなく、ｐ３８またはＴＮＦ媒介性の、以下のような状態の治療においても使用することができる。
（ａ）炎症、
（ｂ）関節炎、たとえば、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、
（ｃ）神経炎症、
（ｄ）神経因性疼痛などの疼痛（すなわち、化合物の鎮痛薬としての使用）、
（ｅ）発熱（すなわち、化合物の解熱薬としての使用）、
（ｆ）肺サルコイドーシスおよびケイ肺症、
（ｇ）心血管疾患、たとえば、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の徴候など）、血栓症、うっ血性心不全、心臓の再灌流傷害、ならびに血管性器官損傷などの、高血圧および／もしくは心不全に関連する合併症、
（ｈ）心筋症、
（ｉ）虚血性および出血性卒中などの卒中、
（ｊ）脳虚血、および心臓／冠状動脈バイパス形成の結果として生じる虚血などの虚血、
（ｋ）再灌流傷害、
（ｌ）腎臓の再灌流傷害、
（ｍ）脳水腫、
（ｎ）閉鎖性頭部外傷などの神経外傷および頭部外傷、
（ｏ）神経変性障害、
（ｐ）（たとえば、炎症性またはアポトーシス性の構成要素を有する障害を含む）中枢神経系障害、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊椎損傷、末梢性神経障害、
（ｑ）肝疾患および腎炎、
（ｒ）消化器系の状態、たとえば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎、
（ｓ）胃潰瘍などの潰瘍性疾患、
（ｔ）眼疾患、たとえば、網膜炎、（糖尿病性網膜症などの）網膜症、ぶどう膜炎、羞明、非緑内障性の視神経萎縮、（萎縮型ＡＲＭＤなどの）加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、
（ｕ）眼科学的な状態、たとえば、角膜の移植片拒絶、眼の新血管新生、（損傷または感染後の新血管新生などの）網膜血管新生、水晶体後線維増殖症、
（ｖ）緑内障、たとえば、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年発症型原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、Ｒｅｉｇｅｒ症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼炎症、副腎皮質ステロイドによって誘発される緑内障、
（ｗ）眼組織に対する急性傷害および眼外傷、たとえば、外傷後緑内障、外傷性視神経症、網膜中心動脈閉塞症（ＣＲＡＯ）、
（ｘ）糖尿病、
（ｙ）糖尿病性腎症、
（ｚ）皮膚に関連した状態、たとえば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、血管原性の障害、
（ａａ）ウイルスおよび細菌感染、たとえば、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染または悪性病変に付随する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に付随する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連コンプレックス）、肺炎、ライノウイルス感染、ヘルペスウイルス、
（ｂｂ）感染による筋肉痛、
（ｃｃ）インフルエンザ、
（ｄｄ）内毒素ショック、
（ｅｅ）毒素性ショック症候群、
（ｆｆ）移植片対宿主反応や同種移植片拒絶反応などの自己免疫疾患、
（ｇｇ）骨粗鬆症などの骨吸収疾患、
（ｈｈ）多発性硬化症、
（ｉｉ）子宮内膜症などの女性生殖系の障害、
（ｊｊ）悪性でないが病的な状態、たとえば、（小児血管腫などの）血管腫、上咽頭の血管線維腫、無血管性骨壊死、
（ｋｋ）癌を含む良性および悪性の腫瘍／異常増殖、たとえば、直腸結腸癌、脳腫瘍、骨癌；基底細胞癌などの、上皮細胞によって誘発される異常増殖（上皮癌）；腺癌；口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌などの消化器癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌；扁平上皮細胞や基底細胞癌などの皮膚癌；前立腺癌、腎細胞癌、および身体のいたるところの上皮細胞に影響を及ぼす他の既知の癌、
（ｌｌ）白血病、
（ｍｍ）Ｂ細胞リンパ腫などのリンパ腫、
（ｎｎ）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
（ｏｏ）異常増殖を含む血管形成、
（ｐｐ）転移、
（ｑｑ）線維性疾患、
（ｒｒ）出血、
（ｓｓ）凝血、
（ｔｔ）感染症および敗血症で見られるもの、ショック（たとえば、（ｕｕ）敗血症ショック、血行力学的なショックなど）時に見られるもののような急性期応答、
（ｖｖ）食欲不振症、
（ｗｗ）ミコバクテリア感染、
（ｘｘ）オーエスキー病、
（ｙｙ）鼻気管炎、
（ｚｚ）ＨＩＶ、
（ａａａ）インフルエンザウイルス、
（ｂｂｂ）単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）を含むヘルペスウイルス、
（ｃｃｃ）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、
（ｄｄｄ）水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、
（ｅｅｅ）エプスタイン・バーウイルス、
（ｆｆｆ）ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、
（ｇｇｇ）ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）。
【０１６９】
本発明の別の実施形態では、上の（ａ）から（ｇｇｇ）のリストから選択される疾患、障害、または状態の治療において使用するための式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物が存在する。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、上の（ａ）から（ｇｇｇ）のリストから選択される疾患、障害、または状態を治療するための医薬の製造における式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物の使用である。
【０１７１】
本発明のさらに別の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物において、上の（ａ）から（ｇｇｇ）のリストから選択される疾患、障害、または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む方法である。
【０１７２】
本発明の化合物は、喫煙によって誘発される気道の炎症、炎症によって増強される咳などの、ｐ３８またはＴＮＦ媒介性の疾患の治療において、筋形成を制御するため、ムチン過剰産生を治療するため、かつ／または粘液分泌過多を治療するために使用することもできる。
【０１７３】
ＴＮＦ−βは、（カケクチンとしても知られている）ＴＮＦ−αと緊密な構造的相同性を有し、それぞれが類似した生物学的応答を誘発し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの合成は両方とも、本発明の化合物によって阻害される傾向があり、したがって本明細書では、別段の詳細な記述がない限りまとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【０１７４】
上述のような式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および／もしくは溶媒和物は、本発明に従って、動物に、好ましくは哺乳動物に、特にヒトに医薬品として投与することができる。
【０１７５】
化合物は、他の１種または複数の本発明の化合物との混合物にして、または通例の薬学的に無害な賦形剤および／もしくは添加剤に加えて、有効な用量の少なくとも１種の本発明の化合物を活性成分として含有する医薬製剤の形で、それ自体を投与することができる。
【０１７６】
本発明の化合物は、結晶性または非晶質の製品として投与することのできる医薬としての使用を目的とする。本発明の化合物は、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的に使用してもよい。
【０１７７】
本発明の化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、本化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、その賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まる。
【０１７８】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には言うまでもない。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１７９】
本発明の化合物は、経口投与することもできる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側投与もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１８０】
経口投与に適する製剤には、錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、トローチ剤（液体充填型を含む）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子などの固体製剤、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
【０１８１】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル中に充填剤として用いることができ、通常は担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して、調製することもできる。
【０１８２】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによる「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ」、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載されているなどの急速溶解型急速崩壊型剤形中に使用してもよい。
【０１８３】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めていてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【０１８４】
結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有する場合もある。
【０１８５】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１８６】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１８７】
他の考えられる成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が含まれる。
【０１８８】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１８９】
錠剤ブレンドを、直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を生成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分ずつを、湿式、乾式、または溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけてから打錠することもできる。最終製剤は、１種または複数の層を含む場合もあり、コーティングされている場合もあれば、コーティングされていない場合もあり、カプセル封入されていてもよい。
【０１９０】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、米国ニューヨーク、１９８０年）で論述されている。
【０１９１】
ヒトまたは獣医学的使用のための摂取可能な経口フィルムは通常、可撓性の水溶性または水膨張性の薄膜剤形であり、急速溶解性でも粘膜付着性でもよく、通常は、本発明の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含んでよい。製剤の一部の構成成分が複数の機能を果たす場合もある。
【０１９２】
本発明の化合物は、水溶性でも不溶性でもよい。水溶性の化合物は通常、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では２０重量％〜５０重量％を占める。溶解性のより低い化合物は、組成物のより高い割合、通常は溶質の８８重量％までを占める場合もある。別法として、本発明の化合物は、多粒子ビーズの形でもよい。
【０１９３】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成の親水コロイドから選択することができ、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１９４】
他の考えられる成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が含まれる。
【０１９５】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の支持担体または紙にコートした薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥させて調製する。これは、乾燥オーブンまたは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機の中で、または凍結乾燥もしくは減圧によって行うことができる。
【０１９６】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１９７】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散、浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ」第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１９８】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１９９】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。
【０２００】
本発明の化合物は、通常は乾燥粉末吸入器から（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含む場合もある。
【０２０１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬剤、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０２０２】
乾燥粉末製剤または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの適切な任意の微粉砕法によって実現することができる。
【０２０３】
吸入器または注入器に入れて使用するための（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）カプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤からなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０２０４】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有していてよく、作動体積は１μｌから１００μｌまで様々でよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２０５】
メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。
【０２０６】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２０７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように準備される。全体としての１日量は、通常は０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲にあり、この量を１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。
【０２０８】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、吸入によって投与することが好ましい。より好ましくは、本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器または計量された用量の吸入器、最も好ましくは乾燥粉末吸入器での吸入によって投与する。
【０２０９】
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸投与または経膣投与することができる。
【０２１０】
本発明の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。
【０２１１】
上述の投与方式のいずれかでの使用に向けて、その溶解性、溶解速度、矯味性、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることもできる。
【０２１２】
たとえば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に大部分の剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。このような目的のために最も一般に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
【０２１３】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または佐剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０２１４】
本発明の別の態様では、
ａ．式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物、
ｂ．閉塞性または炎症性気道疾患治療のための説明書、
ならびに
ｃ．ａおよびｂが入る包装
を含むキットが提供される。
【０２１５】
閉塞性または炎症性気道疾患は、ＣＯＰＤであることが好ましい。
【０２１６】
代替実施形態では、ｂ．の説明書は、喘息治療のためのものである。
【０２１７】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０２１８】
したがって、本発明の別の態様は、その少なくとも１種が本発明による本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含むキットである。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０２１９】
本発明のキットは、たとえば非経口の種々の剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物を互いに対して滴定するのに特に適する場合もある。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供される場合もある。
【０２２０】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲にある。たとえば、吸入される１日量は、０．０１ｍｇ〜５ｍｇしか必要とならない場合もある。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示した典型的な範囲の範囲外になる場合もある。
【０２２１】
これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外である対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０２２２】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物は、患者に共投与される１種または複数の追加の治療薬との組合せとして使用して、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を含むがこの限りでない、病態生理学的に関連性のある疾患過程の治療といったいくつかの特に所望される治療最終結果を得ることもできる。２番目以降の追加の治療薬も、本発明の化合物、または当業界で知られている１種または複数のＴＮＦ阻害剤および／もしくはｐ３８阻害剤でよい。より典型的な例では、２番目以降の治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択される。
【０２２３】
本明細書では、「共投与」、「共投与される」、および「組み合わせて」という用語は、本発明の化合物および１種または複数の他の治療薬に関して、以下のものを意味し、指し、また含むものとする。
・治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの同時投与（その構成成分が単一剤形中に一緒に製剤され、その剤形が前記構成成分を前記患者に対して実質的に同時期に放出するとき）、
・治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの実質的な同時投与（その構成成分が別々の剤形中に互いに離れて製剤され、その剤形が前記患者によって実質的に同時期に服用され、その結果、前記構成成分が前記患者に対して実質的に同時期に放出されるとき）、
・治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの逐次投与（その構成成分が別々の剤形中に互いに離れて製剤され、その剤形が前記患者によって各投与間に有意な時間間隔を挟んで引き続いて服用され、その結果、前記構成成分が前記患者に対して実質的に異なる時期に放出されるとき）、ならびに
・治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの逐次投与（その構成成分が、単一剤形中に一緒に製剤され、その剤形が前記構成成分を制御された方式で放出し、その結果、各構成成分が、前記患者によって、並行し、連続し、かつ／またはオーバーラップして同時期および／または異なる時期に投与され、各部分が同じ経路または異なる経路で投与されてよいとき）。
【０２２４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物と組み合わせて使用することのできる他の治療薬の適切な例には、決して限定されないが以下のものが含まれる。
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を含むヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するための、α１およびα２アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経刺激薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、たとえば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤、非選択的および選択的の両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離型作動薬）などの経口および吸入式副腎皮質ステロイド、
（ｋ）内在性の炎症性実在物に対して有効なモノクローナル抗体、
（ｌ）長時間作用性のβ２作動薬を含むβ２作動薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１およびＢ２受容体拮抗薬、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
（ｔ）ウロキナーゼ阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、たとえばＤ２作動薬、
（ｖ）ＮＦκＢ経路のモジュレーター、たとえばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｓｙｋキナーゼ阻害剤やＪＡＫキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することのできる薬剤、および
（ｙ）抗生物質。
【０２２５】
本発明によれば、本発明の化合物と以下のもの、すなわち、
− Ｈ３拮抗薬、
− ムスカリンＭ３受容体拮抗薬、
− ＰＤＥ４阻害剤、
− 副腎皮質ステロイド、
− アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
− β２作動薬、
− ｓｙｋキナーゼなどの、サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、または
− ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）
との組合せが好ましい。
【０２２６】
本発明によれば、本発明の化合物と以下のもの、すなわち、
− プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、ならびにフロ酸モメタゾンおよびフロ酸モメタゾン一水和物を含む、副腎皮質ステロイド、特に、全身性副作用が低減されている吸入式の副腎皮質ステロイド、
− 特にイプラトロピウム塩、すなわち臭化イプラトロピウム、チオトロピウム塩、すなわち臭化チオトロピウム、オキシトロピウム塩、すなわち臭化オキシトロピウム、ペレンゼピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）、およびテレンゼピンを含む、ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
− またはサルメテロール、フォルモテロール、ＱＡＢ−１４９、およびＣＨＦ−４２２６を含む、β２作動薬、特に長時間作用性のβ２作動薬
との組合せがさらに好ましい。
【０２２７】
本発明の化合物は、ｐ３８に対してスローオフセット結合動態を示すことが好ましい。
【０２２８】
別の好ましい実施形態では、化合物が吸入経路によって投与されるとき、化合物は、肺の外に移動したときに急速に代謝される。
【０２２９】
本発明の化合物は、投与される化合物より活性の弱い化合物に代謝されることがより好ましい。
【０２３０】
本発明の別の実施形態では、実質的には本明細書で記載するような化合物、使用、方法、または組成物が提供される。
【０２３１】
アッセイ：ＴＮＦαスクリーン
本発明の化合物の抗炎症特性は、ヒト末梢血単核球からのＴＮＦα放出を阻害するその能力によって実証される。健常人から静脈血を採取し、単核細胞を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｆｉｃｏｌｌ）クッションを用いた遠心分離によって精製する。このような細胞からのＴＮＦα産生を、リポ多糖を加えて刺激する。ＬＰＳの存在下で１８時間インキュベートした後、細胞上清を除去し、上清中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡによって測定する。本発明の化合物を加えると、産生されるＴＮＦα量が減少する。ＬＰＳ刺激した対照ウェルと比べてＴＮＦα産生を５０％阻害する化合物濃度に相当する、ＩＣ５０を測定する。
【０２３２】
ｐ３８キナーゼアッセイ：
ヒトｐ３８ａのクローン化：
ヒト単球細胞系ＴＨＰ．１から単離したＲＮＡのＰＣＲ増幅によって、ヒトｐ３８ａｃＤＮＡのコード領域を得た。総ＲＮＡから、次のように第１鎖ＣＤＮＡを合成した。すなわち、１０μｌの反応液中で、２μｇのＲＮＡを、１０分間かけて７０℃に加熱した後、２分間氷上に置くことにより、１００ｎｇのランダムな六量体プライマーにアニールさせた。次いで、１μｌのＲＮＡｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国ウィスコンシン州マディソン）、２μｌの５０ｍＭ ｄＮＴＰ、４μｌの５倍緩衝液、２μｌの１００ｍＭ ＤＴＴ、および１μｌ（２００Ｕ）のＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ（商標）ＡＭＶ逆転写酵素を加えて、ｃＤＮＡを合成した。ランダムプライマー、ｄＮＴＰ、およびＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ（商標）試薬はすべて、Ｌｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国マサチューセッツ州ゲイサーズバーグから購入した。反応液を４２℃で１時間インキュベートした。ｐ３８ｃＤＮＡの増幅は、８０μｌのｄＨ２Ｏ、２μｌの５０ｍＭ ｄＮＴＰ、各１μｌの順方向および逆方向プライマー（５０ｐｍｏｌ／μｌ）、１０μｌの１０倍緩衝液、および１μｌのＥｘｐａｎｄ（商標）ポリメラーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含有する１００μｌのＰＣＲ反応液中に、５μｌの逆転写酵素反応液を等分することにより実施した。ＰＣＲプライマーは、増幅された断片の５’および３’末端にＢａｍＨＩ部位を組み込むものであり、Ｇｅｎｏｓｙｓから購入した。順方向プライマーおよび逆方向プライマーの配列は、それぞれ５’−ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＡＴＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡ−３’および５’ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣ−３’であった。ＰＣＲ増幅は、ＤＮＡサーマルサイクラー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において、９４℃で１分間、６０℃で１分間、および６８℃で２分間を３０サイクル繰り返して実施した。増幅した後、Ｗｉｚａｒｄ（商標）ＰＣＲ ｐｒｅｐ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、増幅された断片から過剰のプライマーおよび取り込まれないｄＮＴＰ’を除去し、ＢａｍＨＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）で消化した。ＢａｍＨＩで消化された断片を、Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓの「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」第２版（１９８９年）に記載されているように、Ｔ−４ ＤＮＡリガーゼ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、ＢａｍＨＩで消化されたｐＧＥＸ ２ＴプラスミドＤＮＡ（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ）に連結した。製造者の指示に従い、ライゲーション反応液を、Ｌｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した、化学的に応答能のある大腸菌ＤＨ１０Ｂ細胞に入れて形質転換した。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｗｉｚａｒｄ（商標）ミニプレップキットを使用して、得られる細菌コロニーからプラスミドＤＮＡを単離した。ＤＮＡサーマルサイクラー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において、Ｐｒｉｓｍ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）を用い、適切なＢａｍＨＩ断片を含んでいるプラスミドの配列を決定した。両方のヒトｐ３８ａアイソフォームをコードするｃＤＮＡクローンが同定されている（Ｌｅｅら、Ｎａｔｕｒｅ第３７２巻、７３９ページ）。ＰＧＥＸ ２Ｔのクローン化部位、すなわちＧＳＴコード領域の３’側にｐ３８ａ−２（ＣＳＢ−２）のｃＤＮＡが挿入されている一方のクローンを、ｐＭＯＮ３５８０２と称した。このクローンに対して得られる配列は、Ｌｅｅらによって報告されているｃＤＮＡクローンの正確な写しである。この発現プラスミドは、ＧＳＴ−ｐ３８ａ融合タンパク質の産生を可能にする。
【０２３３】
ヒトｐ３８ａの発現
大腸菌系統ＤＨ１０Ｂ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で、プラスミドｐＭＯＮ３５８０２からＧＳＴ／ｐ３８ａ融合タンパク質を発現させた。終夜培養物を、１００ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを含有するＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）中で増殖させた。翌日、５００ｍｌの新鮮なＬＢに１０ｍｌの終夜培養物を播種し、培養物が６００ｎｍで０．８の吸光度に到達するまで、２リットル容フラスコ中にて一定に振盪しながら３７℃で増殖させた。最終濃度０．０５ｍＭまでイソプロピルｂ−Ｄ−チオガラクトシダーゼ（ＩＰＴＧ）を加えて、融合タンパク質の発現を誘発した。培養物を室温で３時間振盪し、細胞を遠心分離によって収集した。タンパク質の精製まで、細胞ペレットを冷凍保存した。
【０２３４】
ｐ３８キナーゼαの精製
すべての化学物質は、特に言及しない限り、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．からのものである。５本の１Ｌ容振盪フラスコ発酵物から収集した２０グラムの大腸菌細胞ペレットを、２００ｍｌに達するまでの体積のＰＢＳ（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．３）に再懸濁した。細胞懸濁液を、２ＭのＤＴＴを用いて５ｍＭ ＤＴＴに調整し、次いで５本の５０ｍｌ容Ｆａｌｃｏｎコニカルチューブに等分した。細胞を、氷上にて１ｃｍのプローブで３×１分間（パルス処理）超音波処理した（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ モデルＷ３７５）。溶解した細胞材料を遠心分離（１２，０００×ｇ、１５分間）によって除去し、澄んだ上清をグルタチオン−セファロース樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にかけた。
【０２３５】
グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィー
１２ｍｌの５０％グルタチオンセファロース−ＰＢＳ懸濁液を、２００ｍｌの澄んだ上清に加え、室温で３０分間バッチ式にインキュベートした。樹脂を遠心分離（６００×ｇ、５分間）によって収集し、２×１５０ｍｌのＰＢＳ／１％トリトンＸ１００で洗浄した後、４×４０ｍｌのＰＢＳで洗浄した。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質からｐ３８キナーゼを切断するために、グルタチオン−セファロース樹脂を、２５０単位のトロンビンプロテアーゼ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、比活性＞７５００単位／ｍｇ）を含有する６ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、室温で４時間穏やかに混合した。グルタチオン−セファロース樹脂を遠心分離（６００×ｇ、５分間）によって除去し、ＰＢＳ（２×６ｍｌ）で洗浄した。ｐ３８キナーゼタンパク質を含有するＰＢＳ洗浄画分および消化物上清をプールし、０．３ｍＭ ＰＭＳＦに調整した。
【０２３６】
ＭｏｎｏＱ陰イオン交換クロマトグラフィー
トロンビンによって切断したｐ３８キナーゼを、ＦＰＬＣ−陰イオン交換クロマトグラフィーによってさらに精製した。トロンビンによって切断したサンプルを、緩衝液Ａ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのβグリセロリン酸、２ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセロール）で２倍希釈し、緩衝液Ａで平衡にしたＭｏｎｏＱ ＨＲ１０／１０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）陰イオン交換カラム上に注射した。カラムを、０．１Ｍ〜０．６Ｍの勾配のＮａＣｌ／緩衝液Ａ １６０ｍｌ（流速２ｍｌ／分）で溶出した。２００ｍＭのＮａＣｌでピーク溶出するｐ３８キナーゼを収集し、Ｆｉｌｔｒｏｎ１０濃縮装置（Ｆｉｌｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．）を用いて３〜４ｍｌに濃縮した。
【０２３７】
ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ１００ゲル濾過クロマトグラフィー
濃縮したＭｏｎｏＱ−ｐ３８キナーゼ精製サンプルを、ゲル濾過クロマトグラフィー（緩衝液Ｂ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセロール）で平衡にした、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＨｉＰｒｅｐ２６／６０ ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ１００カラム）によって精製した。緩衝液Ｂを流速０．５ｍｌ／分で用いてカラムからタンパク質を溶出し、２８０ｎｍでの吸光度によってタンパク質を検出した。（ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって検出されたｐ３８キナーゼを含有する画分）をプールし、−８０℃で凍結させた。５Ｌの大腸菌振盪フラスコ発酵物からの典型的な精製タンパク質の収量は、ｐ３８キナーゼ３５ｍｇであった。
【０２３８】
動態アッセイ
結合動態：
ＳＫＦ−８６００２（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍからのもの、ＫＤ約２００ｎＭ）は、（３４０ｎｍでの励起および４２０ｎｍでの発光によってモニターしたとき）ｐ３８ａに結合すると蛍光の増加を示す。ＳＫＦ−８６００２（１〜２ｕＭ）を、２０ｍＭのＢｉｓ−トリス、２ｍＭのＥＤＴＡ、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＮａＮ３、０．１５％のＮＯＧ、および５％のＤＭＳＯからなる緩衝液中で、ｐ３８ａ（２０〜６０ｎＭ）と共に室温で５〜１０分間プレインキュベートした。次いで、サンプル化合物（２０〜１００ｎＭ）を加え、蛍光の変化をモニターした。ＳＫＦがｐ３８ａ上のその結合部位から解離するにつれて、ＳＫＦがサンプル化合物に取って代わられ、化合物の結合速度に比例した時間尺度で蛍光の減少が認められた。ＳＫＦ−８６００２の既知の結合動態を使用して、化合物の結合速度を測定した。
【０２３９】
解離動態：
サンプル化合物（５０ｎＭまたは１００ｎＭ）を、２０ｍＭのＢｉｓ−トリス、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のＮａＮ３、０．１５％のＮＯＧ、５００ｍＭのＮａＣｌ、および５％のＤＭＳＯからなる緩衝液中で、ｐ３８ａ（活性部位滴定によって定量したとき３７ｎＭまたは２１ｎＭのタンパク質）と共に室温で終夜プレインキュベートした。翌日、ＳＫＦ８６００２を加えて最終濃度を５０ｕＭとした。ＳＫＦ８６００２がｐ３８ａに結合すると認められる蛍光の増加を、３４０ｎｍでの励起および４２０ｎｍでの発光によってモニターし、解離速度を測定した。
【０２４０】
溶解性アッセイ：
標準の平衡状態溶解性測定は、当業者によく知られている。
【０２４１】
データ：
本発明では、「活性のある」、「強力な」、または「効力」という用語は、本明細書に記載のＴＮＦアッセイによって測定したとき、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物のＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）が２００ｎＭ未満であることを意味する。
【０２４２】
本発明の化合物は、ＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）が１００ｎＭ未満であることが好ましい。
【０２４３】
実施例を上述のアッセイで試験し、ＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）が１０ｎＭ未満であることがわかった。
【０２４４】
【表１】
【０２４５】
実施例および調製例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ−４００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ−３００、またはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ３００分光計を使用して得たものであり、テトラメチルシランからの百万分率で示す。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＦｉｎｎｉｇａｎＭａｔ．ＴＳＱ７０００またはＦｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏ１０００によって得た。示したイオンの計算値および実測値は、最低質量の同位体組成を指す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーについては、別段の指定がない限り、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（ドイツ国ダルムシュタット）のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、２３０〜４００メッシュを使用した。ＴＬＣにはＥ．ＭｅｒｃｋのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４プレートを使用し、化合物は、紫外光、５％過マンガン酸カリウム水溶液、または（亜硝酸ナトリウム水溶液で上塗りした）ドラーゲンドルフ試薬を使用して可視化した。含水量は、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ＣＡ１００（Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ Ｔｉｔｒａｔｏｒ）で測定した。他の測定値は、標準の機器を使用して計った。
【０２４６】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２は、塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）の１：１ジクロロメタン錯体である。
【０２４７】
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【０２４８】
ＬＣＭＳ条件：カラム５０×２ｍｍ ＬｕｎａＩＩ Ｃ１８ ５μｍ、Ａは水＋０．１％のギ酸、Ｂはアセトニトリル＋０．１％のギ酸。勾配：５％のＢを０．３分間→９５％のＢを４．３分間、９５％のＢを０．１分間維持し、次いで５％のＢを０．１分間。流速：１ｍＬ／分。
【０２４９】
調製例１：塩酸２−クロロ−４−ヒドラジノフェノール
【０２５０】
【化１８】
４−アミノ−２−クロロフェノール（２５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を、窒素中にて−１０℃で水（４０ｍＬ）および濃塩酸（６３ｍＬ）に懸濁させた。亜硝酸ナトリウム（１２．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）溶液を滴下し、−１０℃で３０分間攪拌を続けた。塩化スズ（ＩＩ）（９８．１ｇ、４３５ｍｍｏｌ）の入った塩酸（６Ｍ、１００ｍＬ）を反応液中に注ぎ、攪拌しながら３．５時間かけて温度を０℃に上昇させた。混合物を濾過し、湿った白色固体を単離した。
【０２５１】
調製例２：４−（５−アミノ−３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノール
【０２５２】
【化１９】
調製例１を使用しながら、７の調製に使用した同様の手順を用いて調製すると、生成物を含有する固体（６５．７９ｇ、＞１００％）が得られた。
【０２５３】
調製例３：５−ｔ−ブチル−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロフェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２５４】
【化２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の調製例２（４０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をイミダゾール（１１．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２３．８、１５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。メタノール（４０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性物質を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出し直し、有機抽出物を合わせて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物を、クロマトグラフィー（１：６のヘキサン中酢酸エチル、および生成物の溶解性を促進するための少量のジクロロメタン）によって部分的に精製し、結晶化して（酢酸エチル／ヘキサン）、白色針状晶（９．６１ｇ、１７％）を得た。
【０２５５】
調製例４：｛５−ｔ−ブチル−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロフェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸フェニルエステル
【０２５６】
【化２１】
調製例３（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の入った無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に、０℃でクロロギ酸フェニル（１．８１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を３時間かけて室温に温め、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した後、粗製の油状物をヘプタン（約５０ｍＬ）で摩砕し、白色固体を濾別し、真空乾燥した（４．５ｇ、８６％）。
【０２５７】
調製例５：５−ブロモ−２−クロロ−フェノール
【０２５８】
【化２２】
５−ブロモ−２−クロロアニソール（２０ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かした、窒素中の０℃の溶液を、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１００ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の滴下によって２．５時間かけて処理した。１０分後、反応液を室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）および氷（２００ｍＬ）中に注ぎ、３０分間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機物質を分離した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し直した。有機物質を合わせて乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、白色固体（１８．３４ｇ、９８％）を得た。
【０２５９】
調製例６：ジｔ−ブチル１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２６０】
【化２３】
乾燥窒素中にある−７８℃の無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中に入った調製例５（９．３２ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４５ｍＬ、１１２．３ｍｍｏｌ）の滴下によって３０分間かけて処理した。この温度で１０分間攪拌した後、ジ−アゾジカルボン酸ｔ−ブチル（１０．３４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて３回で加え、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、溶液を−１０℃に温め、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、有機物質を分離し、水性物質を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し直し、有機物質を合わせて乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物を結晶化して（酢酸エチル）、白色の結晶（５．２４ｇ、３３％）を得た。
【０２６１】
調製例７：５−（５−アミノ−３−ｔ−ブチルピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノール
【０２６２】
【化２４】
調製例６（５．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（１．８３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、および濃塩酸（７ｍＬ）の入ったエタノール（５０ｍＬ）を、窒素中で３時間加熱還流した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム（約８０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン−メタノール（９：１）（６×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、クロマトグラフィー（６：１のジクロロメタン：ジエチルエーテル）によって精製して、緑色の固体（２．５５ｇ、６６％）を得た。
【０２６３】
調製例８：５−ｔ−ブチル−２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−クロロフェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２６４】
【化２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の調製例７（２．５４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をイミダゾール（９７６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（１：１のペンタン：ジクロロメタン）によって精製して、橙色の固体（２．６９ｇ、７４％）を得た。
【０２６５】
調製例９：｛５−ｔ−ブチル−２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−クロロフェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルバミン酸フェニルエステル
【０２６６】
【化２６】
調製例８を使用しながら調製例４の手順を使用して調製すると、白色固体（６．３８ｇ、８６％）が得られた。
【０２６７】
調製例１０：ジｔ−ブチル１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２６８】
【化２７】
（３−ブロモベンジル）ジメチルアミンを使用しながら調製例６の手順を使用して調製すると、白色固体（３．６０ｇ、９９％）が得られた。
【０２６９】
調製例１１：５−ｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２７０】
【化２８】
調製例１０を使用しながら調製例７の手順を使用して調製すると、橙色の油状物（１．１４ｇ、４３％）が得られた。
【０２７１】
調製例１２：（３−ヒドラジノベンジル）ジメチルアミン
【０２７２】
【化２９】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の調製例１０（１．９８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化水素（ｇ）を２０分間バブルした。攪拌を０℃で２時間および室温で２０時間続けた。塩化水素（ｇ）を再び室温でバブルし、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、エタノールおよびメタノールから蒸発にかけ直して、褐色の泡沫（１．３８ｇ、９１％）を残した。
【０２７３】
調製例１３：２，２−ジメチル−３−メチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステル
【０２７４】
【化３０】
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（１３．２ｇ、０．１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。次いで、塩化メタンスルホニル（１２．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で９０分間攪拌した。次いで、反応混合物を０．５Ｍの塩酸（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性物質をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンチオールナトリウム塩（７．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。次いで、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％のペンタン中ジクロロメタン）によって精製して、化合物を淡黄色の油状物（３．８５ｇ、２４％）として得た。
【０２７５】
調製例１４：４，４−ジメチル−５−メチルスルファニル−３−オキソ−ペンタンニトリル
【０２７６】
【化３１】
水素化ナトリウム（６０％の鉱油中分散液、１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を還流状態にした。調製例１３（３．８４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を３時間加熱還流した。次いで、冷却した反応混合物を水で希釈し、２Ｍの塩酸（３０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製して、化合物を淡黄色の油状物（２．７０ｇ、６７％）として得た。
【０２７７】
調製例１５：２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−５−（１，１−ジメチル−２−メチルスルファニルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２７８】
【化３２】
調製例１４および調製例１２を使用しながら調製例７の手順を使用して調製すると、橙色の油状物（４１７ｍｇ、５３％）が得られた。
【０２７９】
調製例１６：４−（３−ブロモベンジル）モルホリン
【０２８０】
【化３３】
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼン（１６ｇ、６４ｍｍｏｌ）をモルホリン（１９．５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）で処理し、得られる溶液を室温で１７時間攪拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にしてｐＨ１４とし、塩化ナトリウムで飽和させ、有機層で抽出し直した後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色の油状物（１６．４ｇ、１００％）を残した。
【０２８１】
調製例１７：ジｔ−ブチル１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２８２】
【化３４】
調製例１６を使用しながら調製例６の手順を使用して調製すると、橙色の油状物（８．２５ｇ、５２％）が得られた。
【０２８３】
調製例１８：（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）ヒドラジン三塩酸塩
【０２８４】
【化３５】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の調製例１７（４．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４℃に冷却し、塩化水素ガスで飽和させた。混合物を４℃で３時間および室温で１７時間攪拌した。溶媒を除去し、材料をメタノール（３回）と共沸させた後、ジエチルエーテルで摩砕して、黄色の固体（２．９６ｇ、９３％）を得た。
【０２８５】
調製例１９：５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２８６】
【化３６】
調製例１８を使用しながら調製例７の手順を使用して調製すると、白色固体（１．６５ｇ、５８％）が得られた。
【０２８７】
調製例２０：［２−（３−ブロモフェノキシ）エチル］ジメチルアミン
【０２８８】
【化３７】
３−ブロモフェノール（４．８０、３０．６ｍｍｏｌ）、クロロエチルジメチルアミン塩酸塩（８．６４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（１６．５６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の入ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を室温で２時間攪拌した。ヨウ化カリウム（３３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で２４時間、次いで４０℃で２４時間続けた。別の一定分量のクロロエチルジメチルアミン塩酸塩（８．６４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸カリウム（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）および水（１００ｍＬ）を加え、混合物を４時間かけて６０℃に加熱し、水（２０ｍＬ）を加え、加熱を２０時間続けた。冷却した反応液を酢酸エチルで希釈し、水、０．５Ｍの水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物（１．７６ｇ、２４％）を残した。
【０２８９】
調製例２１：ジｔ−ブチル１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【０２９０】
【化３８】
調製例２０を使用しながら調製例６の手順を使用して調製すると、褐色の泡沫（１．３８ｇ、９１％）が得られた。
【０２９１】
調製例２２：５−ｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２９２】
【化３９】
調製例２１を使用しながら調製例７の手順を使用して調製すると、橙色の油状物（５５５ｍｇ、８１％）が得られた。
【０２９３】
調製例２３：（５−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０２９４】
【化４０】
２−クロロ−５−ブロモピリジン（６４ｇ、３３３ｍｍｏｌ）をヒドラジン一水和物（２５０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を７０℃で７２時間加熱した。次いで、反応混合物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、得られる沈殿を濾別し、最初にトルエン（２回）、次いでジクロロメタン（２回）と共沸させて、表題化合物を淡褐色の固体（５２ｇ、８３％）として得た。
【０２９５】
調製例２４：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ’−（４−ジエトキシメチルベンジリデン）ヒドラジン
【０２９６】
【化４１】
４−ジエトキシメチルベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）および調製例２３（４．４７ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍｌ）中で３時間加熱還流した。混合物を冷まし、生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、黄色の固体（７．９２ｇ）を得た。ＮＭＲ分析では、生成物および類似の（無保護の）アルデヒド（１：１）が示される。
【０２９７】
調製例２５：６−ブロモ−３−（４−ジエトキシメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２９８】
【化４２】
ジクロロメタン（７５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の調製例２４（７．９２ｇ）に、ヨードベンゼン二酢酸（９．２９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去すると、橙色／黄色の固体が残り、これをクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して、淡黄褐色の固体（４．３９ｇ、予測収率の９８％）を表題化合物として、別の淡黄褐色の固体を４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（２．２１ｇ、予測収率の６６％）として得た。
【０２９９】
調製例２６：６−ブロモ−３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３００】
【化４３】
調製例２５のアルデヒド（１．１０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６３５ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した後、別の一定分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、有機物質を水酸化ナトリウム（１Ｍ、４０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、黄色の固体（１．２ｇ、８９％）を得た。
【０３０１】
調製例２７：｛２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］フェニル｝メタノール
【０３０２】
【化４４】
調製例２６（１．２０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液をＡｒで３０分間脱気した。２−メルカプトベンジルアルコール（６３１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間脱気し、次いで２．５時間かけて９０℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、有機物質にメタノール（８ｍＬ）を加え、これを次いでブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。材料をクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン中メタノール＋１％アンモニア）によって精製して、褐色の油状物（９２０ｍｇ、６７％）を得た。
【０３０３】
調製例２８：２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］−ベンジルアミン
【０３０４】
【化４５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の調製例２７（９２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸無水物（５５６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物をアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、３０ｍｌ）中に注ぎ、室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、得られる混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、褐色の油状物（３４０ｍｇ、３７％）を得た。
【０３０５】
調製例２９：５−ベンジルオキシ−２−クロロ安息香酸ベンジルエステル
【０３０６】
【化４６】
２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．０ｇ、１１．７０）、および炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）の入ったアセトニトリルを３時間加熱還流した。反応液を濾過し、溶媒を除去し、ジエチルエーテルで希釈し、１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、透明な油状物（若干の過剰な臭化ベンジルを含めて２．３ｇ）を残した。
【０３０７】
調製例３０：［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］メタノール
【０３０８】
【化４７】
調製例２９（２．３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン８ｍＬ中１Ｍ、８．０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。１時間後、反応液を、水（１ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１Ｍ、１ｍＬ）を加えて失活させ、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、透明な油状物を残した。蒸留（１００℃、０．０５ミリバール）によって生成物を得た（１．１２ｇ、７８％）。
【０３０９】
調製例３１：５−（ベンジルオキシ）−２−クロロベンズアルデヒド
【０３１０】
【化４８】
ジクロロメタン中の調製例３０（１８．５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を二酸化マンガン（３１．４ｇ、３６１ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させると油状物が残ったが、静置すると結晶化した。生成物を再結晶化した（ジイソプロピルエーテル、４０ｍＬ）（１２．３ｇ、５０％）。
【０３１１】
調製例３２：３−［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３１２】
【化４９】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物中の調製例３１（９．９８ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ）および調製例２３（７．７２ｇ、４１．０７ｍｍｏｌ）を２時間加熱した。反応液を冷却し、固体を濾別した。この固体を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、ヨードベンゼンジアセタート（１３．２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を除去した。生成物をジエチルエーテル（１０．２１ｇ、６０％）から摩砕した。
【０３１３】
調製例３３：｛２−［３−（５−ベンジルオキシ−２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］フェニル｝メタノール
【０３１４】
【化５０】
調製例３２を使用しながら調製例２７の手順を使用して調製すると、結晶（９．０ｇ、７１％）が得られた。
【０３１５】
調製例３４：６−｛［２−（アジドメチル）フェニル］チオ｝−３−［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３１６】
【化５１】
テトラヒドロフラン中の調製例３３（９．０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルホスホリルアジド（５．０ｍｌ、２２．７９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．４３ｍｌ、２２．７９ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌した。溶媒を除去し、粗製材料をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィー（２〜５％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、油状物（９．３ｇ、９１％）を残した。
【０３１７】
調製例３５：［２−（｛３−［５−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］アミン塩酸塩
【０３１８】
【化５２】
テトラヒドロフラン中の調製例３４（６．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を水（０．２７ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、９ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１８時間攪拌した。水を加え（１ｍＬ）、攪拌を７２時間続けた。混合物を濾別し、乾燥させた（３．６１ｇ、６１％）。
【０３１９】
調製例３６：３−［６−（２−アミノメチルフェニルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−４−クロロフェノール臭化水素酸塩
【０３２０】
【化５３】
調製例３５を使用しながら調製例４１の手順を使用して調製し、固体（８．８ｇ、＞１００％）を得た。
【０３２１】
調製例３７：Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−クロロベンジリデン）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０３２２】
【化５４】
調製例２３および２−ベンジルオキシ−５−クロロベンズアルデヒドを使用しながら調製例２４の手順を使用して調製し、白色固体（９４％）を得た。
【０３２３】
調製例３８：３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］−６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３２４】
【化５５】
調製例３７を使用しながら調製例２５の手順を使用し、化合物をジエチルエーテル（５．７ｇ、９２％）で摩砕して調製した。
【０３２５】
調製例３９：｛２−［３−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］フェニル｝メタノール
【０３２６】
【化５６】
調製例３８（３７％）を使用しながら調製例２７の手順を使用して調製した。
【０３２７】
調製例４０：［２−（｛３−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］アミン
【０３２８】
【化５７】
調製例３９を使用しながら、調製例２８に使用した同様の手順を使用して調製すると、淡褐色のゴム質（５２％）が得られた。
【０３２９】
調製例４１：２−（６−｛［２−（アミノメチル）フェニル］チオ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−クロロフェノール臭化水素酸塩
【０３３０】
【化５８】
調製例４０（１６．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の入った酢酸中臭化水素（３５ｍＬ）を室温で１８時間攪拌した。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、攪拌し、溶媒をデカントし、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）をさらに加え、混合物を５時間攪拌し、沈殿を濾過し、トルエン、エタノール、およびジエチルエーテルと共沸させた後、乾燥させた（Ｐ２Ｏ５）（１５．６ｇ、９５％）。
【０３３１】
調製例４２：Ｎ−（３−ベンジルオキシ−ベンジリデン）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラジン
【０３３２】
【化５９】
調製例２３および３−ベンジルオキシベンズアルデヒドを使用しながら調製例２４の手順を使用して調製すると、淡いピンク色の固体（１０．１７ｇ、８９％）が得られた。
【０３３３】
調製例４３：３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３３４】
【化６０】
調製例４２を使用しながら調製例２５の手順を使用して調製すると、結晶（９．１ｇ、８９％）が得られた。
【０３３５】
調製例４４：｛２−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］フェニル｝メタノール
【０３３６】
【化６１】
調製例４３を使用しながら調製例２７の手順を使用して調製すると、褐色の固体（７．３５ｇ、７１％）が得られた。
【０３３７】
調製例４５：２−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジルアミン
【０３３８】
【化６２】
調製例４４を使用しながら調製例２８の手順を使用して調製すると、褐色の泡沫（４．８７ｇ、６７％）が得られた。
【０３３９】
調製例４６：３−［６−（２−アミノメチルフェニルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］フェノール
【０３４０】
【化６３】
調製例４５（４．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、５４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を−７０℃で１０分間かけて加え、次いで０℃に温めた。混合物を−７０℃に冷却し直し、メタノール（２０ｍＬ）を加えた後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を中性ｐＨになるまで加えた。生成物をジクロロメタン−メタノール（８５：１５、５×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）暗色の油状物を残し、これを酢酸エチルで摩砕すると、粒状の褐色固体が残った。この材料を、クロマトグラフィー（０〜２０％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製すると、酢酸エチルで摩砕した後に褐色の固体が残った（５８０ｍｇ、１５％）。
【０３４１】
調製例４７：｛２−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３４２】
【化６４】
調製例４６（１．２８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で室温にて９０分間攪拌した。溶媒を除去し、混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、水酸化リチウム水和物（７７３ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸で酸性化し、分離し、有機物質をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ジオキサン（５０ｍＬ）、水（５０ｍｌ）、および炭酸ナトリウム（３．９０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間かけて７０℃に加熱した。クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、淡黄褐色の泡沫を残した。
【０３４３】
調製例４８：（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３４４】
【化６５】
調製例４７（６６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（６１２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の入ったＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を６時間かけて６０℃に加熱した。混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、褐色のゴム質（９００ｍｇ）を残した。
【０３４５】
調製例４９：２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジルアミン
【０３４６】
【化６６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の調製例４８（９００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、得られる混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗製材料をクロマトグラフィー（０〜４％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、褐色のゴム質（４７５ｍｇ、６９％）を得た。
【０３４７】
調製例５０：１−｛５−ｔ−ブチル−２−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）尿素
【０３４８】
【化６７】
調製例４９（２３５ｍｇ、５１０μｍｏｌ）および調製例４（２５５ｍｇ、５１０μｍｏｌ）の入ったジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を室温で２０時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗製材料をクロマトグラフィー（０〜５％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、淡黄褐色の泡沫（３１４ｍｇ、７１％）を得た。
【０３４９】
調製例５１：１−｛５−ｔ−ブチル−２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−クロロ−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）尿素
【０３５０】
【化６８】
調製例４９および調製例９を使用しながら調製例５０の手順を使用して調製すると、淡黄褐色の泡沫（３５５ｍｇ、８０％）が得られた。
【実施例】
【０３５１】
（実施例１）
１−｛５−ｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３５２】
【化６９】
無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の調製例２２（５５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸フェニル（３１３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の室温での滴下によって処理した。１時間攪拌した後、材料の４分の１を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中で調製例４１（２３１ｍｇ、４６０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１時間かけて６０℃に、次いで室温で７２時間加熱した。酢酸エチルを加え、有機物質を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜１５％の酢酸エチル中メタノールおよび１％のアンモニア）によって精製し、結晶化した（アセトン）（１２６ｍｇ、３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．１８（６Ｈ，ｓ）、２．６０（２Ｈ，ｔ）、４．０６（２Ｈ，ｔ）、４．３７（２Ｈ，ｄ）、６．２４（１Ｈ，ｓ）、６．８９〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．０７（４Ｈ，ｍ）、７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ／ＡＰＣＩ ７１１／７１３［ＭＨ］＋、７０９／７１１［Ｍ−Ｈ］−
【０３５３】
（実施例２）
１−｛２−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝−３−［２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−５−（１，１−ジメチル−２−メチルスルファニルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］尿素
【０３５４】
【化７０】
調製例３６および調製例１５を使用しながら実施例１の手順を使用して調製すると、白色固体（４６ｍｇ、６％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、２．１４（６Ｈ，ｓ）、２．７７（２Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｄ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｔ）、６．９７〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．４９（１０Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ）、８．１４〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、９．８２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ７２７／７２９［ＭＨ］＋、７２７／７２５［Ｍ−Ｈ］−
【０３５５】
（実施例３）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３５６】
【化７１】
調製例１１および調製例４１を使用しながら実施例１の手順を使用して調製すると、白色固体（１８７ｍｇ、２９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．１３（６Ｈ，ｓ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｄ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、６．９４〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｄ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２４〜８．３５（１Ｈ，ｂｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ６８１／６７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５７】
（実施例４）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３５８】
【化７２】
調製例１１および調製例３６を使用しながら実施例１の手順を使用して調製すると、白色固体（１３４ｍｇ、２１％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．１３（６Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｄ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、６．９４〜７．０１（１Ｈ，ｂｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、７．１８〜７．２９（７Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２８〜８．３５（１Ｈ，ｂｓ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ６７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５９】
（実施例５）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３６０】
【化７３】
調製例１９（３１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の入った無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を冷却し（氷水）、クロロギ酸フェニル（１２５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した後、混合物の半分を、調製例４１（２０８ｍｇ、３８０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ、３８０μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に加え、室温で２週間攪拌した。酢酸エチルを加え（３０ｍＬ）、有機物質を水（２×１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜２０％の酢酸エチル中メタノール＋２％のアンモニア）によって精製した（７．５ｍｇ、４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ）、２．３９〜２．４６（４Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．５９〜３．６４（４Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、７．２６〜７．４５（１０Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．７１（１Ｈ，ｄ）、７．８０〜７．８２（１Ｈ，ｂｓ）
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ７２３／７２５［ＭＨ］＋。
【０３６１】
（実施例６）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３６２】
【化７４】
調製例１９および調製例３６を使用しながら実施例５の手順を使用して調製した（７．６ｍｇ、４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ）、２．３８〜２．４９（４Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、３．５８〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、７．００〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４５（１０Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７１（１Ｈ，ｂｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ７２３／７２５［ＭＨ］＋。
【０３６３】
（実施例７）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３６４】
【化７５】
調製例２８（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および調製例９（１３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の入ったジメチルスルホキシド（２ｍｌ）を室温で２０時間攪拌した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機物質を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（０〜１０％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製して、白色固体（５０ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（９Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．５２（４Ｈ，ｂｓ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．６９〜３．７４（４Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ）、７．０１（１Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ）、７．２８〜７．４２（４Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ）、７．７４（２Ｈ，ｄ）、８．０６〜８．０９（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ７２１［Ｍ−Ｈ］−、ＲＴ＝２．４７分
【０３６５】
（実施例８）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
【０３６６】
【化７６】
調製例２８および調製例４を使用しながら実施例７の手順を使用して調製すると、白色固体（２０ｍｇ、９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２５（９Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．５２（４Ｈ，ｂｓ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．６９〜３．７４（４Ｈ，ｍ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、６．１６（１Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ）、７．２８〜７．４２（４Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ）、７．７４（２Ｈ，ｄ）、８．０６〜８．０８（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ７２１［Ｍ−Ｈ］−、ＲＴ＝２．６３分
【０３６７】
（実施例９）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）尿素
【０３６８】
【化７７】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の調製例５０（３１４ｍｇ、３６２μｍｏｌ）をトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１１３ｍｇ、７２４μｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。材料をクロマトグラフィー（０〜５％のジクロロメタン中メタノール＋１％のアンモニア）によって精製し、次いで結晶化して（ピリジン−水）、淡褐色の小板（１９７ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．７０（４Ｈ，ｂｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、３．７０〜３．７７（４Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｔ）、４．５８（２Ｈ，ｄ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ）、６．６１〜６．６８（１Ｈ，ｂｓ）、６．８９（２Ｈ，ｂｄ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．２１〜７．２８（３＞＞Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｂｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ７５３［Ｍ−Ｈ］−、ＲＴ＝２．４２分
【０３６９】
（実施例１０）
１−［５−ｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（２−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝ベンジル）尿素
【０３７０】
【化７８】
調製例５１を使用しながら実施例９の手順を使用して調製し、結晶化して（アセトン）、淡黄色の粉末（３５５ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ）、２．６９（４Ｈ，ｂｓ）、２．８６（２Ｈ，ｔ）、３．７２〜３．８０（４Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｔ）、４．６１（２Ｈ，ｄ）、６．３５（１Ｈ，ｓ）、６．７５〜６．８０（１Ｈ，ｂｓ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ）、６．８５〜６．９１（２Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ）、７．０２〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．２２〜７．４０（４Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｂｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳ ７５３［ＭＨ］＋、７５１［ＭＨ］−
【０３７１】
（実施例１１）
１−｛２−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝−３−［２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−５−（１，１−ジメチル−２−メチルスルファニルエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］尿素
【０３７２】
【化７９】
調製例４１および調製例１５を使用しながら実施例３の手順を使用して調製すると、白色固体（３２ｍｇ、５％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、２．１４（６Ｈ，ｓ）、２．７７（２Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｄ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｔ）、６．９８〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．４４（１０Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ）、８．１４〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、９．８２（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ／ＥＳ ７２７／７２９［ＭＨ］＋、７２７／７２５［Ｍ−Ｈ］−
【０３７３】
上で言及した実施例および調製例に記載の方法は、他の本発明の化合物の調製に使用してもよい。本発明の化合物の合成における任意の段階で、分子中の１個または複数の敏感な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐようにすることが必要または望ましい場合もあることは、当業者に理解されよう。当業者ならば、他の経路も同様に実行可能となり得ることがわかるであろう。
【０３７４】
本発明の別の実施形態では、以下のリスト１から選択される化合物が提供される。前記化合物は、本明細書に記載の方法を使用して調製することができる。
【０３７５】
リスト１：
１−｛５−ｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛２−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
１−［５−ｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛２−［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］ベンジル｝尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−｛２−［（３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛２−［（３−｛４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）チオ］ベンジル｝−３−［３−ｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
１−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−ｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−｛３−［１，１−ジメチル−２−（メチルチオ）エチル］−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−［３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛３−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル｝チオ）ベンジル］尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−（３−ｔ−ブチル−１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
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１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
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１−（２−｛［３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−［１−メチル−１−（メチルチオ）エチル］−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
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１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−［１−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（１，１−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−（２−｛［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）−３−｛３−（１，１−ジメチルプロピル）−１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素
１−｛３−ｔ−ブチル−１−［３−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（２−｛［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］チオ｝ベンジル）尿素
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物
【化１】
または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｈ、またはＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ１ａは、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、次式
【化２】
［式中、Ａは、ｘが２または３である−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−、およびｙが１、２、または３である−（ＣＨ２）ｙ−から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、メチル、エチル、およびプロピルからそれぞれ独立に選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニル環を形成している］であり、
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方はクロロおよびフルオロから選択される］、
または式（Ｉｂ）の化合物
【化３】
または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物［式中、
Ｒ７およびＲ８の一方はヒドロキシであり、他方はクロロおよびフルオロから選択され、
Ｒ９は、フェニル環の３位または４位にあり、次式
【化４】
［式中、Ａは、式（Ｉａ）について上で定義したとおりであり、Ｒ１０およびＲ１１は、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、およびフェニルエチルからそれぞれ独立に選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニル環を形成しており、前記ピペラジニル環は、４位がメチル、エチル、プロピル、またはベンジルで置換されていてもよく、前記ピロリジニルおよびピペリジニルはそれぞれ、フェニル環と縮合していてもよい］であり、
Ｒ１およびＲ１ａは、式（Ｉａ）について上で定義したとおりである］。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１ａがＣＨ３である、請求項１または請求項２に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項４】
Ａがエトキシまたはメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が両方ともメチルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルもしくはモルホリニル環を形成している、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、またはモルホリン−４−イルメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２がフェニル環の３位にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシであり、他方がクロロである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４がフェニル環の２位および５位にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８の一方がヒドロキシであり、他方がクロロである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ７およびＲ８がフェニル環の３位および４位にある、請求項１から４または１０のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ９がモルホリン−４−イルメチルまたはモルホリン−４−イルエトキシである、請求項１から４、１０または１１のいずれかに記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ９が４−（モルホリン−４−イルメチル）または３−（モルホリン−４−イルエトキシ）である、請求項１２に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１４】
遊離分子としての請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の塩形態。
【請求項１６】
塩が、酢酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、イセチオン酸塩、およびキシナホ酸塩から選択される、請求項１５に記載の塩形態。
【請求項１７】
医薬中に使用するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１８】
以下のものからなる群から選択される疾患、障害、または状態の治療において使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物：
・あらゆる種類、病因、または発生機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性のアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択される一員である喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、ならびに気腫、
・あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆる種類、病因、または発生機序の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息様気管支炎、湿性の気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌による気管支炎、ならびに肺胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管支炎、
・急性肺傷害、
ならびに
・あらゆる種類、病因、または発生機序の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択される一員である気管支拡張症。
【請求項１９】
疾患、障害、または状態が、あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患である、請求項１８に記載の使用のための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項２０】
疾患、障害、または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１９に記載の使用のための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項２１】
請求項１８、請求項１９、または請求項２０に記載の疾患、障害、または状態を治療するための医薬の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物の使用。
【請求項２２】
ＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態の治療において使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項２３】
ＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態を治療するための医薬の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物の使用。
【請求項２４】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物と、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳動物に、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、請求項１８、請求項１９、または請求項２０に記載の疾患、障害、または状態の治療方法。
【請求項２６】
本明細書で開示する化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物
【化１】
または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物［式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｈ、またはＣＨ２ＳＣＨ３であり、
Ｒ１ａは、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、次式
【化２】
［式中、Ａは、ｘが２または３である−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−、およびｙが１、２、または３である−（ＣＨ２）ｙ−から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、メチル、エチル、およびプロピルからそれぞれ独立に選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニル環を形成している］であり、
Ｒ３およびＲ４の一方はヒドロキシであり、他方はクロロおよびフルオロから選択される］、
または式（Ｉｂ）の化合物
【化３】
または薬学的に許容できるその塩および／もしくは（水和物を含む）溶媒和物［式中、
Ｒ７およびＲ８の一方はヒドロキシであり、他方はクロロおよびフルオロから選択され、
Ｒ９は、フェニル環の３位または４位にあり、次式
【化４】
［式中、Ａは、式（Ｉａ）について上で定義したとおりであり、Ｒ１０およびＲ１１は、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、およびフェニルエチルからそれぞれ独立に選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニル環を形成しており、前記ピペラジニル環は、４位がメチル、エチル、プロピル、またはベンジルで置換されていてもよく、前記ピロリジニルおよびピペリジニルはそれぞれ、フェニル環と縮合していてもよい］であり、
Ｒ１およびＲ１ａは、式（Ｉａ）について上で定義したとおりである］。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１ａがＣＨ３である、請求項１または請求項２に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項４】
Ａがエトキシまたはメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が両方ともメチルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルもしくはモルホリニル環を形成している、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、またはモルホリン−４−イルメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２がフェニル環の３位にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４の一方がヒドロキシであり、他方がクロロである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４がフェニル環の２位および５位にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８の一方がヒドロキシであり、他方がクロロである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ７およびＲ８がフェニル環の３位および４位にある、請求項１から４または１０のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ９がモルホリン−４−イルメチルまたはモルホリン−４−イルエトキシである、請求項１から４、１０または１１のいずれかに記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ９が４−（モルホリン−４−イルメチル）または３−（モルホリン−４−イルエトキシ）である、請求項１２に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１４】
遊離分子としての請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の塩形態。
【請求項１６】
塩が、酢酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、重硫酸塩／硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、イセチオン酸塩、およびキシナホ酸塩から選択される、請求項１５に記載の塩形態。
【請求項１７】
医薬中に使用するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項１８】
以下のものからなる群から選択される疾患、障害、または状態の治療において使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物：
・あらゆる種類、病因、または発生機序の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥ媒介性のアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択される一員である喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、ならびに気腫、
・あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆる種類、病因、または発生機序の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息様気管支炎、湿性の気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌による気管支炎、ならびに肺胞性気管支炎からなる群から選択される一員である気管支炎、
・急性肺傷害、
ならびに
・あらゆる種類、病因、または発生機序の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択される一員である気管支拡張症。
【請求項１９】
疾患、障害、または状態が、あらゆる種類、病因、または発生機序の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の激化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患である、請求項１８に記載の使用のための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項２０】
疾患、障害、または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１９に記載の使用のための請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項２１】
請求項１８、請求項１９、または請求項２０に記載の疾患、障害、または状態を治療するための医薬の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物の使用。
【請求項２２】
ＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態の治療において使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物。
【請求項２３】
ＴＮＦ媒介性の疾患、障害、もしくは状態、またはｐ３８媒介性の疾患、障害、もしくは状態を治療するための医薬の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物の使用。
【請求項２４】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、塩、および／または溶媒和物と、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳動物に、有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、請求項１８、請求項１９、または請求項２０に記載の疾患、障害、または状態の治療方法。
【請求項２６】
本明細書で開示する化合物、塩、および／または溶媒和物。
【公表番号】特表２００９−５２６０３７（Ｐ２００９−５２６０３７Ａ）
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５３８４６（Ｐ２００８−５５３８４６）
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０００２９１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９１１５２
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２９日（２００７．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０００２９１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９１１５２
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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